HU199411B - Process for producing cyclopentyl ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing cyclopentyl ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU199411B HU199411B HU864173A HU417386A HU199411B HU 199411 B HU199411 B HU 199411B HU 864173 A HU864173 A HU 864173A HU 417386 A HU417386 A HU 417386A HU 199411 B HU199411 B HU 199411B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- phenyl
- compound
- oxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical class C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- -1 hydroxy - Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 20
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004326 2H-pyran-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])(*)O1 0.000 description 2
- UWAOHFMOWBQIJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanal Chemical compound O=CCCC1CCCC1 UWAOHFMOWBQIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIDLWOPUFGMILA-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-2-yloxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1OCCCC1 GIDLWOPUFGMILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OOKSYCBCCXZJHD-UHFFFAOYSA-N 7-(2-heptoxy-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl)heptanoic acid Chemical compound CCCCCCCOC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O OOKSYCBCCXZJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKESHWHAHJPLSR-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1OCC(O)COC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)COC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 KKESHWHAHJPLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZSKZXUDGLALTQ-UHFFFAOYSA-N [Li][C] Chemical compound [Li][C] YZSKZXUDGLALTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229940093495 ethanethiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDMICHPWNLJREW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(oxan-2-yloxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1OCCCC1 KDMICHPWNLJREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical compound OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFKOOMCUROAVJQ-UHFFFAOYSA-N phenyl 7-[5-hydroxy-3-(oxan-2-yloxy)-2-[2-(oxan-2-yloxy)-3-phenoxypropoxy]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound OC1CC(C(C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1)OCC(COC1=CC=CC=C1)OC1OCCCC1)OC1OCCCC1 RFKOOMCUROAVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű ciklopentil-éter-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A prosztaglandin E2 egy természetben előforduló vegyület, .amely számos fiziológiai hatással rendelkezik. Például meggátolja a gyomorsav kiválasztást, és a gyomor és bélrendszerben sejtvédő hatást fejt ki, csökkenti a vérnyomást, stimulálja és relaxálja a simaizmot, meggátolja a vérlemezke aggregációt, és meggátolja a lipolízist.
A szintetikus PGE2 analógok különböző hatással, nagyobb hatástartammal, és megnővekedett hatás szelektivitással rendelkeznek, és ezért jelentős érdeklődésre tarthatnak számot.
igen sok különböző PGE2-származékot javasoltak gyógyszerként, de csak egy esetben javasoltak 13-oxa-vegyületeket erre a célra. így például a 2 028 21 76A számú nagy-britanniai leírás olyan vegyü letcsoportot ír le, melybe beletartozik a 2-(heptiloxi) -3-hidroxi-5-oxo-ciklopentán-heptánsav és ennek 15-hidroxi-származéka. A leírás szerint ezek a vegyületek vérlemezke aggregáció gátló hatásúak, ezenkívül köhögéscsillapító hatásúak is, ezért anti-trombotikus és anti-asztmatikus szerként javasolták őket felhasználni.
A találmány kidolgozása során olyan új típusú ciklopentil-étereket találtunk, melyek hatása a PGE2-éhez hasonló. Az ilyen típusú vegyületek különösen hatékony biológiai aktivitással rendelkeznek. Közelebbről, amikor a gyomorsav kiválasztódás gátlására és a gyomor- és bélrendszeri sejtvédelemre alkalmaztuk őket, akkor nagy aktivitást és nyújtott hatástartamot tapasztaltunk, és ezért különösen alkalmasnak találtuk őket fekélyek kezelésére.
A találmány szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyek képletében n jelentése 1 vagy 2, m jelentése 2—5,
X jelentése cisz vagy transz konfigurációjú -CH=CH- vagv -CH2-CH2- csoport, vagy m jelentése 1—4, és ekkor
X jelentése -CH=C=CH- csoport,
R' jelentése
a) 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, metil-szulfonil-csoporttal, halogénatommal, (például klórvagy brómatommal), -COOR2’ csoporttal (ahol R2’ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkílcsoport), -NHCOR2 csoporttal (ahol R2 jelentése az előző, vagy adott esetben hidroxi lcsoporttal szubsztituált fenilcsoport), -CONR3R4 csoporttal (ahol R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel), -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
b) 2-naftil-csoport,
Y jelentése -CH2C(R5) (OH)-CH2-OAr általános képletű csoport, mely képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Árjelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-, csoporttal, vagy halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport.
A fentiekben (I) általános képlettel jelölt vegyület az enantiomerekre, valamint az enantiomerek keverékeire, többek között a racemátokra is vonatkozik.
Általában az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a -(CH2)nX(CH2)mCO2R' csoporttal helyettesített szénatom és/vagy a hidroxilcsoportot tartalmazó szénatom az Y csoportban (különösen az előbbi) R-konfigurációjúak, és ezeket az izomereket tartalmazó keverékek különösen előnyösek.
A fenti (I). általános képletben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Amikor a fenti (I) általános képletben R' jelentése -COOH csoporttal helyettesített fenilcsoport, a vegyületek bázisokkal sókat képezhetnek. A megfelelő sókra példaként az alkálifém (például nátrium- és kálium-) sókat említhetjük.
Azokban a vegyületekben, ahol X jelentése -CH=CH- vagy -CH2CH2-, m jelentése előnyösen 3, ha n jelentése 1, és m jelentése előnyösen 2 vagy 4, ha n jelentése 2. Amennyiben X jelentése -CH=C=CH-, m jelentése előnyösen 2, és n jelentése 1, és m jelentése 1 vagy 3, ha π jelentése 2.
Ha X jelentése -CH=CH-, az előnyösen cisz -CH=CH-t jelent.
Amikor R1 jelentése helyettesített fenilcsoport, ez például méta-, orto- vagy különösen előnyösen para-helyzetben helyettesített fenilcsoport lehet, ahol a helyettesítők lehetnek klór- vagy brómatoni, vagy metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, acetil-, propionil-, metil-szulfonil-, -CO2H, CO2CH3, -CO2CH2CH3, -NHCHO, -NHCOCHj, benzoil-amino-, (hidroxi)-benzoil-amino-, -CONH2, -CONHCHj, -CON (CH3) 2, -CONHCH2CH3, -CON(CH2CH3)2, vagy -CH2CH(CONH2)NHCOCHj-fenil-csoport.
Amennyiben R, jelentése helyettesített fenilcsoport, különösen előnyös helyettesítők az 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, metil-szulfonil-, -CO,R2’, -NHCOR2, -CONR3R4 (ahol R2, R3, R* és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott), vagy -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 csoportok. Az ilyen típusú szubsztituensek közül különösen előnyösek a metoxi-, acetil-, metil-szulfonil-, -CO2CH3, -NHCOCH3, benzoil-amino-, (p-acetil-amino) -benzoil-amino-, (p-hidroxi) -benzoil-amino-, -CONH2, -CON(CH3) 2, vagy. -CH2CH (CONH2) NHCOCH3-csoportok.
Az R1 csoport jelentése előnyösen olyan helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő méta-, orto-' vagy előnyösen para-hely3
-3HU 199411 Β zetű, vagy R1 jelentése előnyösen 2-naftil-csoport.
Különösen előnyös R'-nek az a jelentése, amikor egy előnyösen para-helyzetben met; oxi-, acetil-, -CO2CH3, -NHCOCH3, benzoil-amino-, -CONH2, -CON(CH3)2 vagy -CH2CH-(CONH2)NHCOCH3 csoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy 2-naftil-csoportot jelent.
Amikor az Ar helyén álló fenilcsoport helyettesített, a helyettesítő méta-, orto- vagy para-helyzetű lehet, és például metil-tio-csoport vagy fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Előnyösen a fenil-gyűrűt csak egy csoport helyettesíti, különösen előnyösen a para-helyzetben. Általában Ar jelentése előnyösen fenilcsoport vagy halogénatommal, előnyösen fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport.
A fentiekben előnyösként jelzett csoportok akkor is előnyösek, ha csak egyedül vannak jelen, vagy kombinációban a többi előnyösként jelölt csoporttal. Ezért a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek egyik előnyös csoportját olyan vegyületek képezik, melyek képletében
X jelentése -CH=CH- vagy -CH2CH2- csoport, n jelentése 1 és m jelentése 3, vagy n jelentése 2, és m jelentése 2 vagy 4, vagy
X jelentése -CH=C=CH- és n jelentése 1, m jelentése 2, vagy n jelentése 2 és m jelentése 1 vagy 3,
R1 jelentése fenilcsoport, mely előnyösen a para-helyzetben metoxi-, acetil-, -CO2CH3, -NHCOCHj, benzoil-amino-, -CONH2, -CON(CH3)2 vagy -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 csoporttal helyettesített vagy
R1 jelentése 2-naftil-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Ar jelentése fenilcsoport vagy fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport. Az ilyen típusú vegyületek, melyekben a
-(CH2)„X(CH2)mCO2R-vei helyettesített szénatom R konfigurációjú, különösen előnyösek. Különösen előnyös vegyületek ezek közül azok, melyekben Rl jelentése előnyösen a para-helyzetben benzoil-amino- vagy karboxamidocsoporttal helyettesített fenilcsoport, különösen előnyös a benzoil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik az előnyös fizikokémiai tulajdonságaik miatt, melyek révén gyógyászati készítményekben különösen előnyösen használhatók fel, a következő vegyületek:
[ÍR-[la(Z),26(R*),3a] ]-(—)-4-acetil-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentilJ-5-heptenoát;
[ÍR-[la(Z),26(R*),3a] ]-(—)-4-(acetil-amino) -fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát; 4 [ 1R- [ 1 α (Ζ) ,2β (R*) ,3a j j - (-)-4- (benzoilamino) -fenil-7- [3-h id r oxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát;
(1R- [1 α (Ζ) ,2β (R*) ,3a] ] - (—) -4- [4-Acetil-amíno) -benzoil-amino]-fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil]-5-heptenoát;
[1R- [ 1 α (Ζ) ,2β(Ε*) ,3α] ] - (-) -4- (Amino-karbonil) -fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil]-5-heptenoát;
UR-[la(Z,S*)^(R*),3al]-( + )-4-(2- (Acetil-amino) -3-amino-3-oxo-propil] -fenil-7- [3-h i dr oxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát;
[ÍR-[la(Z),26(R*),3a] ] -(—)-3-(benzoil-amino) -fenil-7- [3-Tndroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát;
[ÍR- [la (2),2β(Β*),3a] ]-( —)-metil-4- [ [7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil] -Ι-οχο-5-heptenÍl] -oxi] -benzoát;
[ ÍR- [ 1 ά (Ζ) ,2β (R*) ,3a] ] - (-) -4- [4- (hidroxi) -benzoil-amino] -fenil-7- [3-hi d roxi-2- (2· -hidroxi-3-fenoxi-propoxi-5- oxo-ciklopentil] -5-heptenoát;
[ÍR- [la(Z),2fl(R*),3a] ] -2-naftalenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát;
[ÍR- [la(Z),26(R*),3a] ]-4-(metil-szuifonil)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3- [4-(metil-tio)-fenoxi ]-propoxi] -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát:
[ÍR- [1α(Ζ),2β(Κ*),3α]]-(—)-4-(benzoil-amino)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxj-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -4-heptenoát;
]1R- [1α(Ζ),2β(Κ*),3α] ]-(—)-4-(benzoil-amino)-fenil-9- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil]-7-nonenoát; és [ 1R- [ 1 α (Ζ) ,2β (R*) ,3α] ] - (-) -4- (benzoil-amino)-fenil-3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi- propoxi) -5-oxo-ciklopentán-heptenoát.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyös az [ÍR- [la(Z),26(R*),3a] ] - (—)-4-(benzoilamino)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát.
Az (I) általános képletü vegyületek meggátolják a gyomorsav kiválasztódást, mint azt Ghosh és Schild módszerével [Br. J. Pharmacol., 1958, 13, 54 és modified by Parsons Μ. E., Ph. D. Thesis, University of London, 1969) bebizonyítottuk. A vizsgálat szerint az (I) általános képletü vegyületek meggátolják a hisztaminnal indukált kiválasztódási válaszokat a perfúziós patkánygyomor ecetén.
A találmány szerinti vegyületek a gyomor- és bélrendszerben sejtvédő hatásúak, melyet Róbert és társai módszerével (Gastroenterology, 1979, 77, 433) vizsgáltunk oly módon, hogy 5 mg/kg/s.c. indometacint adtunk a vizsgált vegyület beadagolása előtt. A vizsgálat során a találmány szerinti ve-4HU 199411 Β gyületek hatását vizsgáltuk, hogy mennyire képesek meggátolni az ingerelt patkányokban etanollal indukált léziókat (sérüléseket).
A találmány szerinti vegyületek éppen ezért fekélyek megelőzésében és/vagy kezelésében alkalmazhatók. Olyan betegségek kezelésére is alkalmasak, amelyek a gyomorsav kiválasztódás megnövekedéséből származnak. A vegyületeket szokványok módon egy vagy több gyógyászatilag alkalmas hordozószerrel formázhatjuk, például orális, parenterális, rektális kezelés céljára.
A találmány szerinti vegyületeket orális kezelés céljára például tablettákká, kapszulákká, porokká, oldatokká vagy szirupokká készíthetjük ki a megfelelő segédanyagokkal ismert módón.
A találmány szerinti vegyületeket parenterális kezelés céljára nagyméretű injekciók vagy folytonos infúziók formájában készíthetjük ki. Az injekciós készítmények ampullák dózisegységei vagy több dózisegységet tartalmazó egységek lehetnek, melyek tartósítóanyagot is tartalmaznak.
Orális kezelés céljára a találmány szerinti vegyületeket tablettákká vagy pirulákká készíthetjük ki a szokványos módon, míg rektális kezelés céljára kúpkészítményeket vagy késleltetett beöntéseket állíthatunk elő, például amelyek szokványos kúpbázisokat, mint például kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan alkalmazhatjuk, például 0,5— 300 pg/testtőmeg kg, naponta 1—4 alkalommal, parenterális kezelés céljára a találmány szerinti vegyületeket 0,01 —10 pg/testtömeg kg mennyiségben használjuk naponta 1—4 alkalommal. A pontos dózis természetesen a beteg korától és állapotától függ.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük, a különböző csoportok és jelölések a fentiekben megadottakat jelentik, amennyiben másképpen nem jelöljük.
a) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő védett vegyületből, amelyben a gyűrűhöz kapcsolódó hidroxilcsoport és az Y csoportban lévő hidroxilcsoport védett, a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Az ilyen vegyületek a (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében R8 jelentése megfelelő hidroxil-védócsoport, például tetrahidropirán-2.-il-, tetrahidrofurán-2-Π-, etoxi-etil-, tri-(hidrokarbil)-szilil- vagy aril-metil-csoport, és Y’ jelentése -CH2-C(R5) (OR8)-C(R6)(R7)-OAr.
A (11) általános képletű vegyületben a két R8 csoport jelentése előnyösen azonos, de kívánt esetben különbözőek is lehetnek.
Ha R8 jelentése tri(szénhidrogén)-szilil-csoport, a szénhidrogén-helyettesítők azonosak vagy különbözőek lehetnek, például 1—6 szénatomos, alkil-, 2—'6 szénatomos alkenil-,
3—7 szénatomos cikloalkil-, 7—20 szénato6 mos aralkil- vagy 6—20 szénatomos árucsoportot képviselhetnek. Ilyen csoportokra példaként a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, ízobutil-, t-butil-, allil-, fenil- és benzilcsoportot említhetjük. Előnyős, szénhidrogéncsoportok az 1—4 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, és t-butil-csoport. A trimetil-szilil- és t-butil-dimetil-szilil-csoportok különösen előnyösek.
Amennyiben R8 jelentése aril-metil-csaport, maximum 20 szénatomot tartalmazhat, például benzil-, difenil-metil-, vagy trifenil-metil-csoport lehet.
A védett hidroxilcsoportokról a védőcsoport eltávolítása az R8 csoport természetétől függ, de általában savas hidrolízist vagy redukciót alkalmazunk.
így akkor például, ha R8 jelentése tetrahidropirán-2-il-, tetrahidrofurán-2-il- vagy etoxi-etil-csoport, a védőcsoport eltávolítását egy sav segítségével hajthatjuk végre. Megfelelő savak a szervetlen savak, például a sósav, és a szerves savak, mint például az ecetsav vagy a trifluor-ecetsav. Megfelelő oldószerek például az éterek (például dietil-éter, dioxán és tetrahidrofurán), halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán), szénhidrogének (például toluol), dipoláris aprotikus oldószerek (például aceton, acetonitril, dimetil-szulfoxid és dimetil-formamid), valamint az alkoholok (például metanol, etanol és etilén-glikol). Kívánt esetben az oldószereket vízzel elegyítve alkalmazhatjuk. A reakciót bármely megfelelő hőmérsékleten, például 0—50°C-on, előnyösen 40—50°C hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A tri (szénhidrogén)-szilil-csoportot például savas hidrolízissel hasíthatjuk le, például híg ásványi sav vagy trifluor-ecetsav segítségével, vagy fluorid ionokkal (például egy kvaterner ammónium-fluoridból, például tetra(n-butil-ammónium-fluorid) való kezeléssel, vagy vizes hidrogén-fluoriddal való kezeléssel. Az aril-metil-csoportokat redukcióval távolíthatjuk el, például hidrogénül ízissel, például úgy, hogy egy nemesfém katalizátort, például platinát vagy palládiumot alkalmazunk, vagy egy Lewis-savval való kezeléssel (például bór-trifluorid-éteráttal) egy tiol (például etán-tiol) jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, például szobahőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületeket egy (III) általános képletű vegyület oxidációjával állíthatjuk elő, például piridinium-klór-kromát segítségével, egy puffer (például nátrium-acetát) jelenlétében, egy megfelelő oldószerben (például diklór-metánban), a megfelelő hőmérsékleten (például —10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten).
Ügy is eljárhatunk, hogy az oxidációt dimetil-szulfoxiddal hajtjuk végre, melyet N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel aktiválunk, és az oxidációt piridínium-triíluor-acetát jelenlétében végezzük el oldószerben, például diklór-5HU 199411 Β
-metánban, —10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
Egyéb szokványos oxidációs módszerek szintén alkalmazhatók például Jones reagenst is használhatunk.
A (III) általános képletű intermedier vegyületeket a 160 495 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
A védőcsoport eltávolítási eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására akkor alkalmazhatjuk, hogyha a ciklopentilcsoport oxocsoportját előzetesen oxidációval alakítjuk ki. így az (I) általános, képletű vegyületek általában egy megfelelő (III) általános képletű vegyület oxidálásával, majd a védőcsoportok eltávolításával állíthatók elő.
A gyűrűn lévő oxocsoport képzését a kívánt R1 csoport észterezéssel (például az alábbiakban leírt b eljárás szerint) való bevitele előtt hajthatjuk végre, és a védőcsoportokat a későbbiekben távolíthatjuk el.
b) Az (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő karbonsavakat, vagyis az olyan vegyületeket, melyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, szokványos módszerekkel észterezzük.
így például az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő karbonsavat egy aktivált származékká — például a megfelelő kevert anhidriddé — alakítjuk, például egy alkil-kloroformiáttal (például izobutil-kloroformiáttal), vagy egy savkloriddal (például pivaloil-kloriddal) való reakcióban egy megfelelő bázis (például trietil-amin vagy piridin) jelenlétében. Az aktivált származékot ezután a megfelelő R'OH áJtalános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melyek vagy ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületek előállítására ismert analóg módszerekkel előállíthatok. A reakcióban megfelelő oldószerek a dipoláris aprotikus oldószerek (például aceton, acetonitril és dimetil-formamid), valamint a halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán). A reakciót bármely megfelelő hőmérsékleten, például 0°C és szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az ugyanilyen (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy először a megfelelő karbonsavat diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk 4-dimetil-amino-pirídin jelenlétében, majd a kapott terméket egy R’OH általános képletű fenollal reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen megfelelő hőmérsékleten (például 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten) hajtjuk végre egy oldószerben, például egy éterben vagy diklór-metánban.
Az ebben a reakcióban alkalmazott karbonsavak például a 160 495 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében X jelentése -CH26
-CH2- csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése cisz- vagy transz -CH=CH- csoport vagy acetiléncsoport, redukálunk. A redukcióhoz például hidrogént alkalmazhatunk, és egy katalizátort, például hordozóra (például szénre) felvitt palládiumot. Megfelelő oldószerek az etil-acetát, etanol és metanol.
Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, melyek képletében X jelentése transz -CH=CH- csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő vegyületet — ahol X jelentése cisz -CH=CH- csoport, izomerizáÍjuk.
Az izomerizációt például úgy hajthatjuk végre, hogy a megfelelő cisz-vegyületet toluol-p-szulfinsavval kezeljük dioxánban, például az elegy reflux hőmérsékletén), vagy azo-bisz-izobutironitrillel és tiofenollal, például benzolt) alkalmazva bármely megfelelő hőmérsékleten, maximum az elegy reflux hőmérsékletén.
A fenti eljárásokat a (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítására is alkalmazhatjuk, és a kapott vegyületeket ezután alakíthatjuk át (I) általános képletű vegyületekké a fentiekben leírt módon.
Amikor az (I) általános képletű vegyület speciális enantiomerjét kívánjuk előállítani, a fenti eljárásokban a kívánt sztereokémiái konfigurációval rendelkező kiindulási anyagokat kell alkalmazni. Az ilyen kiindulási anyagokat például a 160 495 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő, oly módon, hogy a 74 856 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett enantiomer intermediert alkalmazzuk.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. A példákban a „szárítjuk kifejezés arra az eljárásra vonatkozik, amikor a terméket vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szilícium-dioxidon végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot jelent. A kromatográfiás vizsgálatokat szilikagélen hajtottuk végre.
1. intermedier [1S-] 1 α (Z) ,2β (2S*) ,3a,5a] ] -7- ]5-h i d roxi-2- [3-fenoxi-2- ](tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2JH-pirán-i 1 )-oxi] -ciklopentil] -5-hepténsav
2. intermedier [IS- [1α(Ζ),2β,3α,5α] ]-( + )-metil-7- [5-hicTroxi-2^2-metil-3-fenoxi-2- [ (tetrahid ro-2ü-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetr ahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát
3. intermedier [ÍR- ]la,5a,6a,8£*(g*)] ] -8-(2-hidro.xi-3-fenoxi-propoxi)-6-(fenil-metoxi) -2-oxabiciklo [3.2.1 ] oktán-3-on
-6HU 199411 Β
4. intermedier [1S-[t α (Z) ,2β (2S*) ,3a,5a] J - (+) -metil-9- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- {(tetrahidro-2ü-pirán-2-il)-oxi] -propoxi] -3- ] (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-ciklopentil]-7-nonenoát
Az 1—4. intermediereket a 160 495 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottuk elő.
5. intermedier
Metil-4-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-benzoát g 4-hidroxi-benzoát és 60 ml etil-acetát, mely 3,5 ml telített éteres. sósav oldatot tartalmazott, elegyéhez 12 ml dihidropiránt adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán keresztül állni hagyjuk. További 12 ml dihidropiránt és 3,5 ml éteres sósavat adunk a reakcióelegyhez, és az elegyet 17 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 100 ml éterben oldjuk fel, majd 2X50 ml 2n nátrium-hidroxid oldattal, majd 50 ml sóoldattal mossuk, és szárítjuk. A maradékról az oldószert lepároljuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, éter és toluol 3:97 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 10,2 g fehér szilárd anyagot kapunk.
Op.: 58—62°C.
6. intermedier
4- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -benzoésav
200 ml metanol, 30 ml 5n nátrium-hidroxid és 10,0 g 5. intermedier szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül. A kapott oldatot körülbelül 50 ml-re pároljuk be, és 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet hyflo-n szűrjük keresztül, a szűrletet 2X30 ml éterrel mossuk, és cseppenként 5 n sósav oldattal savanyítjuk meg. A kapott csapadékot leszűrve a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (8,25 g).
Op.: 138—309°C.
7. intermedier
N-(4-hidroxi-fenil)-4- j(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -benzamid
200 ml vízmentes tetrahidrofuránban 8,0 g
6. intermediert oldunk, majd 0°C hőmérsékleten 6,0 ml trietil-amint, majd 5,4 ml pivaloil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet 0°C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 30 ml dimetil-formamidban oldott 3,0 g 4-aminorfenolt adunk hozzá, és az elegyet 17. órán keresztül szobahőmérsékleten, majd
1,5 órán keresztül 80°C-on keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 200 ml éterben oldjuk fel. 200 ml vízbe öntve csapadékot kapunk, melyet leszűrünk, és etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában (5,6 g).
O.p.: 173—174°C.
8. intermedier
a) [ 1S- [ 1 α(Z) ,2β(2S*),3a,5a] ] - (+) -4-Acetil-fenil-7- [5-hidroxi-2- (3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- ((tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil ] -5-heptenoát ml acetonitrilben 0,45 g 1. intermediert oldunk, majd — 10°C hőmérsékleten 0,2 ml trietil-amint majd 0,14 ml izobutil-kloroform iá tót adunk hozzá. 45 perces keverés után 0,23 g p-hidroxi-acetofenont adunk a reakcióelegyhez. A keverést 2 órán keresztül — 10°C—0°C közötti hőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyhez vizet adunk, és 3X50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10%-os réz-szulfát oldattal (75 ml), vízzel (10 ml) mossuk, majd megszárítjuk. A maradékról az oldószert lepároljuk, és a kapott anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként éter és petroléter 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így a cim szerinti vegyületet kapjuk gumi formájában (0,43 g). ÍR (CHBr3): 3550, 1753, 1678 cm-'.
[a]g2= 4-19,6° (MeOH).
A kővetkező vegyületet a megfelelő fenolból és az 1. intermedierből állítottuk elő hasonló módon.
b) ]1^.-[1α(Ζ),2β(25.*),3α,5α]J-(4-)-4-(Acetil-amino) -fenil-7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-propoxi]-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát
IR (CHBr3) 3580, 3425, 1750, 1690 cm-', [a]» =+7,9° (MeOH)
c) [ 1S- (1 α (Z) ,2β (2S*) ,3a,5a] ] - (+)-4- (Benzoil-aminq) -fenil 7- [5-hidroxi-2- ]3-fenoxi-2- j(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -propoxi]-3- ](tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-ciklopentil ] -5-heptenoát
0,18 g pivaloil-kloridot adunk 0,7 g 1. intermedier, 0,38 g trietil-amin és 5 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához 0°C hőmérsékleten. 10 perc elteltével 2 ml dimetil-formamidban oldott 0,53 g 4-(benzoil-amino)-fenolt adunk hoz?á, és a keverést 6 órán keresztül 0°C hőmérsékleten, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk.t A reakcióelegyhez 150 ml etil-acetátot adunk, majd egym᧠után 2X50 ml vízzel, 2X50 ml 10%-os réz-szulfát oldattal, 50 ml vízzel, maj<] 50 ml sóoldattal mossuk. A megszáritott szerves extraktumokat bepároljuk, és az így kapott maradékot kromatográfiásan, tisztítjuk trietil-aminnal dezaktivált szilícium-dioxidon, ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. így a cím szerinti vegyületet kapjuk gumi formájában (0,55 g).
ÍR spektrum (CHBr3): 3520, 3425, 2750,
1673 cm-1, ]α]2θ=+20° (CHC13)
A következő vegyületeket az 1. intermedierből és a megfelelő fenolból állítottuk elő a 8 c) intermedierhez hasonló módon.
d) [1 £- [2α (Z) ,2β (2S*) ,3β5α] ] - (+) -4- (Amino-karbonil)-fenil 7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-7HU 199411 Β 11
-2- ί (tétrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxiJ-3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxij-ciklopentil-5-heptenoát
IR spektrum (CHBr3): 3520, 3400, 1755,
1672 cm-1, [ajő°=+20° (CHC13) í e) [ IS- (la(Z,R_*),2p(2S·) ,3a,5a] ]-( + )-4r - [2-(Acetil-amino)-3-amino-3-oxo-propilj íj' -fenil 7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxl-2- [(tetraj hidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-propoxi]-3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-ciklopentil]-5-heptenoát íj IR spektrum (CHBr3) 3500, 3400, 1745, 1690,
1660 cm1, í [a]20=+24° (CHCI,)
I f) ílS-]la(Z),2p(2S*),3a,5a]]-(+)-3-(Benzoil-amino)-fenil 7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxií -2- [3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-piran-2-il) j -oxij -propoxi] -3- [(tetrahidro-2H-pirán-2í -il) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát
IR (CHBr3) 3700-3100, 1755, 1677 cm[α]-έ°==4-27° (CHC13) .
g) [lS-[la(Z),2p(2S*),3a,5a]]-4-(N,N-di' metil-amino-karbonil)-fenil 7-[5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát
IR (CHBr3) 3530, 1750, 1740, 1626 cm1
h) [lS-[la(Z),2p(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[[[4- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -fenil j-karbonil] -amino] -fenil-7- [5-hidr oxi-2- [3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-ciklopentil]-5-heptenoát, az 1. és 7. intermedierekből
ÍR (CHBr3) 3580, 3420, 1748, 1668 cm1, [a]u=+21° (CHC13)
i) [IS- [la(Z),2p(2S*),3a,5a] ]-2-Naftalenil 7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-ciklopentil]-5-heptenoát
IR (CHBr3) 3530, 1750 cm1
j) [IS- [ 1α(Ζ),2β,3α,5α] ] -4- (Benzoil-amino) -fenil-7- [5-hidroxi-2- [2-metil-3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát, a 10a. intermedierből
IR (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1675 cm1
k) [IS- [Ια(Ζ) ,2β,3α,5α] ] -4- (Metil-szulfonil)-fenil-7- [5-hidroxi-2- [3- [4- (metil-tio) · -fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -propoxi]-3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi]-ciklopentil]-5-heptenoát, a 10b. intermedierből
ÍR (CHBr3) 3520, 1758 cm1
l) [UL-[la(Z),2p(2S*),3a,5a] ]-4-(Benzoil-amino) -fenil-7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi]-3-[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -ciklopentil] -4-heptenoát a. 10b. intermedierből.
IR (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1678 cm1 8
m) [lfL- [1α(1),2β(2£*),3α,5α] ]-4-(Benzoil-amino) -fenil-9- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- l(tetrahidro-2fi-pirán-2-il)-oxi] -propoxi]-3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) :oxi] -ciklo5 pentil] -7-nonenoát a 10c. intermedierből IR (CHBr3) 3520, 3420, 1748, 1672 cm1
A következő vegyületeket az 1. intermedierből és a megfelelő fenolból állítottuk elő a 8a. intermedierhez hasonló módon.
n) [IS-[ Ια (Ζ) ,2β(2ί>*) ,3a,5a] ]- (+)-4- [(Amino-karbonil)-amino] -fenil-7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát 15 IR (CHBr3) 3510, 3410, 1748, 1682 cm1, [a]»=+15,4° (MeOH)
p) [ 1S,- [ 1 α (Z) ,2β (2S*) ,3α,5a] ] -4- (N.N-Dimétil-amino-karbonil)-fenil-7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)20 oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-211) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát
ÍR spektrum (CHBr3) 3530, 1750, 1740,
1626 cm-1.
• 9) [IS-[1α(Ζ],2β,3α,5α] ] -4-(Benzoil-ami25 no) -fenil-7- [5-hidroxi-2- [2-metil-3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pir án-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát
IR spektrum (CHBr3) 3520, 3430, 1750, .y. 1675 cm-1
r) [IS- [1α(Ζ),2β,3α,5α] ] -4-Metoxi-fenil-7- [2-‘[3-(4-fluor-fenoxi)-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -5-hidroxi-3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -ciklopentil] -5oc -heptenoát
IR spektrum (CHBr3) 3590, 3530, 1748 cm-1
s) [IS- [1α,2β(2ί>*),3α,5α] ] -4-(Ámino-karbonil) -fenil-7- [5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [ (tetrahid ro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -340 - [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] •ciklopentil] -4,5-heptadienoát
IR spektrum (CHBr3) 3520,3405,3600—3200, 1960, 1758, 1675 cm-'.
9. intermedier
a) [ÍR-[1α(Ζ),2β(2£*),3α]]-(-)-4-Acetil-fenil 7- [5-OXO-2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidr o-2JH - p i r án-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-hepteς noát 0 4 ml vízmentes diklór-metán, 0,4 ml dimetil-szulfoxid és 0,39 g 8a. intermedier kevert oldatához Ö,5 g diciklohexil-karbodiimidet, majd 0,17 g piridínium-trlfluoracetátot adunk. Miután a reakcióelegyet 5 órán ke55 resztül szobahőmérsékleten kevertük, 50 ml vízbe öntjük, és 3X75 ml éterrel extraháljuk. A megszárított extraktumok bepárlása után kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, savval mosott (pH=3,8) szilícium60 -dioxidon. A cím szerinti vegyületet színtelen gumi formájában kapjuk (0,27 g).
IR (CHBr3) 1760, 1743, 1680 cm-', [«]£·*=_ 13,7° (MeOH)
A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő:
-8HU 199411 Β
b) [ÍR-[1α(Ζ),2β(2Β*),3α]]-(+)-4-(Acetii-amino) -fenil 7- [5-oxo-2- (3-íenoxi-2- ((tetrahidro-2H-p,iráií-2-il)-oxi] -propoxi]-3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát, a 8b. intermedierből
IR (CHBr3) 3420, 1740, 1685 cm1, [a]i86=+16,7° (MeOH)
c) [1JR- [la(Z),2fí(2R*),3a] ] -4- ((Amino-karbonil)-amino] -fenil 7- (5-oxo-2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-propoxi]-3- f (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxí] -ciklopentil] -5-heptenoát
A 8n intermedier (0,15 g) és 2 ml diklór-metánban oldott, 0,05 g vízmentes nátrium-acetát kevert oldatához 0°C hőmérsékleten 0,13 g piridínium-klór-kromátot adunk. Az elegyet 0°C-on 30 percig keverjük, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, etil-acetátot alkalmazva eluensként. A cím szerinti vegyűletet gumi formájában kapjuk (0,09 g). Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, eluensként etil-acetátot alkalmazva: R/=0,3.
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő:
d) [lR-(la(Z),2^(2R*),3a])-(-)-4-(Benzoil-amino)-fenil-7- (5-oxo-2- [3-fenoxi-2- ((tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi]-3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-iI) -oxi] -ciklopentil]-5-heptenoát, a 8c. intermedierből
IR (CHBr3) 3430, 1740, 1675 cm-', [a]*»=_ir (chci3)
e) HR- [ 1 α(Z) ,2β(2R*) ,3a] ] - (-) -4- (Ami-no-karbonil)-fenil-7- (5-oxo-2- [3-fenoxi-2-((tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -propoxi]-3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil]-5-heptenoát, a 8d. intermedierből
IR (CHBr3) 3525,3405, 1742, 1675,1599cm-', [a]20——16,3° (CHC13)
f) (1R- (la(Z,S*),2β(2R*) ,3a] ] - (-)-4- (2-(Acetil-amino)-3-amino-3-oxo-propil] -fenil-7- (5-OXO-2- [3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -própoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát, a 8e. intermedierből
IR (CHBr3) 3505,3400, 1740, 1690, 1665 cm1, [a]a=—3,4° (CHC13)
g) [ÍR- [Ια(Z),2β(2R*),3a] ] -(-)-3- (Benzoil-amino)-fenil-7- [5-oxo-2- (3-fenoxi-2- {(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-propoxi]-3- ((tetrahidro-2H_-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil]-5-heptenoát, a 8f. intermedierből.
IR (CHBr3) 3430, 1742, 1680, 1526 cm-', [α]ο=—7° (CHCI3)
h) [lR-[la(Z),2p(2R_*),3a]]-3-(N,N-Dimetil-amino-karbonil)-feni!-7- [5-oxo-2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -propoxi]-3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il )-oxi]-ciklopentil]-5-heptenoát, 8g. intermedierből
IR (CHBr3) 1740, 1622 cm”1
i) [ÍR- (1α(Ζ) ,2β(2K^*),3a] ] - (-) -4- [ [ [4-[(Tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -fenil] karbonil]-amino]-fenil 7-[5-oxo-2- [3-fen14 oxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) - oxi] -propoxi] -3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi]-ciklopentil]-5-heptenoát, a 8h. intermedierből
ÍR (CHBr3) 3435, 1745, 1720, 1672 cm1 [«]*=—8,9° (CHC13)
j) [1Κ-[1α(Ζ),2β(2Κ*),3α] ]-2-Naftalenil 7- [5-oxo-2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi]-3- [ (tetrafiidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát, a 8i. intermedierből
IR (CHBr3) 1745 cm1
k) [ÍR- (1α(Ζ) ,2β,3α] ] -4-JBenzoil-amino) -feniI-7- [2- [2-metil-3-fenoxi-2- ((tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -5-oxo-3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -ciklopentil]-5-heptenoát, a 8j. intermedierből
IR (CHBr3) 3430, 1740, 1672 cm'
A következő vegyűletet a 9a. intermedierhez hasonló módon állítjuk elő:
l) [ÍR- [1α(Ζ),2β,3α] ]-4-(Metil-szulfonil) -feni 1-7- [2- [3- (4- (metil-tio)-fenoxi] -2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -propoxi]-5-ΟΧΟ-3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -ciklopentil]-5-heptenoát, a 8k. intermedierből.
ÍR (CHBr3) 1740 cm-'.
A következő vegyületeket a 9c. intermedierhez hasonló módon állítjuk elő:
m) [ÍR- [Ια(Z),2β(2EJ*),3a] ] -4-(Benzoil-ami no) -fenil-7- [5-oxo-2- |3-fenoxi-2-1 (tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi] -propoxi]-3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -4-heptenoát, a 81. intermedierből.
IR (CHBr3) 3430, 1742, 1675 cm1 n) ŰR- [1α(Ζ),2β(2^*),3α] ] -4-(Benzoil-amino) -fenil-?- [5-oxo-2- [3-fenoxi-2- [ (tét ra hidro-2H-pirán-2-i 1) -oxi] -propoxi] -3- [(tetrahidro-2H-pirán-2-iI) -oxi] -ciklopentil ] -7-nonenoát, a 8m. intermedierből.
IR (CHBr3) 3430, 1742, 1678 cm-'.
P) ŰR- [1α(Ζ),2β(2£*),3α] ] -4-(N.N-Dimetil-amino-karbonil)-fenil-7- [5-oxo-2- [3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-tl) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirá π-2-i I) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát
IR spektrum (CHBr3) 1740, 1622 cm-1. A 8 p) intermedierből.
q) [ÍR- [I«(Z) ,2β,3α] ] -4-(Benzoil-amino) -fenil-7- [2- [2-metil-3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-214-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -5-oxo-3- [(tetrahidror2H-pirán-2-il)-oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát
IR spektrum (CHBr3) 3430, 1740, 1672 cm-1. A 8q) intermedierből.
r) [ÍR- [1α(Ζ),2β,3α] ]-4-Metoxi-fenil-7- (2- [3-(4-fluor-fenoxi) -2- [(tetrahidro-2ü-pirán-2-il)-oxi] -propoxi] -5-oxo-3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-heptenoát
A 8r) intermedierből.
IR spektrum (CHBr3) 1744 cm-1
s) [ÍR- [ 1α,2β (2.R*) ,3α] ] -4- (Amino-karbonil) -fenil-7- [5-OXO-2- [3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) joxi] -propoxi] -3- [ (tet9
-9HU 199411 Β rahidro-2H-pirán-2-iI)-oxi] -ciklopentil] -4,5-heptadienoát.
A 8s) intermedierből,
ÍR spektrum (CHBr3) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676 cm ’.
10. intermedier
a) [IS- [1α(Ζ),2β,3α,5α] ] -7- [5-hidroxi-2- [2-metil-3-íenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -5-hepténsav ml metanol és 0,98 g 2. intermedier oldatához 6 ml 5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk. 30 perc elteltével az elegyet 100 ml vízbe öntjük, és 150 ml éterrel extraháljuk.
A vizes oldatot telített ammónium-klorid oldattal (150 ml) savanyítjuk meg, majd etil-acetáttal (4X50 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat megszáritjuk, és az oldószert lepárolva a cím szerinti anyagot kapjuk gumi formájában (0,88 g).
ÍR (CHBr3) 3510,3400—2500, 1730, 1708 cm’1
b) [1£-[la(Z),2p(2S*),3a,5al 1-7-[5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [ (tetrahidro-2£J-pir án-2-iI) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentil] -4-hepténsav
1,11 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfónium-bromidot, 0,58 g kálium-terc-butoxidot és 10 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezután 10 ml tetrahidrofuránban oldott 0,58 g 14. intermediert adunk a reakcióelegyhez, és a keverést szobahőmérsékleten I órán keresztül tovább folytatjuk. Ezután további azonos mennyiségű, előzetesen előállított ilidet adunk a reakcióelegyhez, és a keverést 1,5 órán keresztül folytatjuk. Ezután vizet (20 ml) adunk hozzá, az elegyet 3X50 ml éterrel mossuk.
A szerves mosófolyadékokat 8%-os nátrium-hidrokarbonát oldattal (2X20 ml) visszaextraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat telített ammónium-klorid (30 ml) oldattal mossuk, majd a terméket 3X50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat 15 ml sóoldattal mossuk, megszárítjuk, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában (0,55 g).
IR (CHBr3) 3500,3600—2300, 1728, 1710 cmA következő vegyületet a 10a. intermedierhez hasonló módon állítjuk elő.
c) [IS.-[1α(Ζ),2β(2ί>*),3α,5α]]-7-[5-hidroxi-2- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi] -3- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi]-ciklopentil]-7-nonénsav, a 4. intermedierből
ÍR (CHBr3) 3510,3000—2500, 1730, 1710 cm-1
11. intermedier [ÍR- [la,5a,6a,8R* (R*) ] ] -8- (2-Hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -6- (Tenil-metoxi) -2-oxabiciklo [3.2.1 ] oktán-3-ol ml 1 N-os diizobutil-alumínium-oldatot adunk a 3. számú intermedier (2,7 g) és 50 ml diklór-metán kevert, hideg, (—78°C) oldatához. 2 óra elteltével további 6,7 ml diizobutil-alumínium-hidridet adunk a reak10 cióelegyhez, és a keverést 2,5 órán keresztül folytatjuk. Ezután 20 ml metanolt adunk cseppenként az elegyhez, és 15 perc elteltével szobahőmérsékleten 60 ml étert adunk hozzá. A kapott elegyet hyflon keresztül szűrjük, és a szűrletet bepárolva a cím szerinti termék 2,6 g-ját kapjuk gumi formájában. IR (CHBr3) 3580, 2720, 1718 cm1.
12. intermedier [IS- [Ia,2p(S.*),3a,5a] ] -3-Hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-fenil-metoxi) -ciklopentán-propanál mi ‘tetrahidrofurán és 2,9 g kálium-terc-butoxid hideg (0°C) oldatához nitrogén atmoszférában 8,84 g (metoxi-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot adunk. 5 perc elteltével 2,6 g 11. intermedier'és 25 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk a reakcióelegyhez, és további 30 percig keverjük 0°C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk, és az elegyet 3X60 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat megszárítjuk, és bepárolva 9,1 g olajat kapunk.
A nyersterméket 80 ml 0,25 n kénsav és aceton 1:1 térfogatarányú elegyében keverjük 48 órán keresztül szobahőmérsékleten. Ezután a szerves oldószert vákuumban lepároljuk, és a vizes maradékot 3X50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, étert alkalmazva eluensként, így 1,5 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
ÍR (CHBr3) 3580, 3460, 2720, 1718 cm-*.
13. Intermedier [IS- [ 1α,2β (2S*),3α,5a] ] -2- [3-Fenoxi-2- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -propoxi]-5-(fenil-metoxi)-3- ] (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi] -ciklopentán-propanál
0,95 ml dihidropiránt és 0,1 g piridínium-toluol-p-szulfonátot adunk 1,44 g 12. intermedier és 40 ml diklór-metán kevert oldatához 0°C hőmérsékleten. Miután a reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, az elegyet 2X10 ml vízzel, majd 2X10 ml 8%-os ’nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 2X10 ml sóoldattal mossuk. Az oldószert ezután lepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítva éter és petroléter (40—60°C) 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként, a cím szerinti termék 1,9 g-ját kapjuk gumi formájában. ÍR (CHBr3) 2720, 1720 cm1.
14. intermedier [4aR- [4aa,5a (2R*) ,6β,78α] ] -Oktahidro-5- [3-fenoxi-2- [(tetrahidro-2H.-pirán-2-il)-oxi] -propoxi] -6- [ (tetrahidro-2H-pirán-2-il) -oxi) -ciklopenta [b] pirán-2-ol ml etil-acetátban oldott 0,94 g 13. intermediert hidrogénezünk 0,97 g 10%-os pal-10HU 199411 Β ládium-csontszén-katalizátoron, melyet előzetesen előkezeltünk 22 órán keresztül környezeti nyomáson. A katalizátort és az oldószert ezután elválasztjuk, és a maradék 0,27 g olajat kromatográfiásan tisztítjuk éter és petroléter (40—60°C) 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként, így a'cím szerinti termék 0,49 g-ját kapjuk olaj formájában. ÍR (CHBr3) 3570 cm-‘
A következő példákban, amennyiben a kísérleti körülményeket nem jelöljük, a vegyületeket az 1. példa szerinti módon állítjuk elő.
1. példa (1R- [ 1 a (Z) ,2β (R*) ,3a] ] - (—) -4-Acetil-fenil 7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát A 9a. intermedier 0,24 g-ját és 2,5 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán 20:10:3 arányú elegyét 40°C hőmérsékleten tartjuk 4 órán keresztül. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, eluensként éter és metanol 75:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, és így 0,14 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
O.p.: 55—56,5°C.
A metil-acetát és petroléter elegyéből való átkristályosítás után fehér szilárd anyagot kapunk.
Op.: 54—65°C.
[aUM=—18,1° (MeOH)
Elemanalízis a C29H34O8 összegképlet alapján:
számított: C%=68,22, H%=6,71; talált: C%=68,02, H%=6,63.
2. példa [ÍR- (la(Z),2fi(R*),3a] ]-(-)-4-(Acetil-amino)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát
A 9b. intermedier 0,3 g-ját és 3 ml ecetsav: :víz:tetrahidrofurán 20:10:3 arányú elegyét 40—43°C hőmérsékleten tartjuk 4 órán keresztül. A maradékot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, eluensként etil-acetátot alkalmazva. Így 0,12 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 60—63°C.
Terc-butil-metil-éterből való átkristályosítás után fehér szilárd anyagot kapunk.
Op.: 74,5—75°C.
[α]β,9=—19,4° (metanol)
Elemanalízis a C29H35NO8 összegképlet alapján:
számított: C%=66,27, H%=6,71, N%=2,57 talált: C%=65,86, H%=6,71, N%=2,66
3. példa [ÍR- [Ια (Z),2fi(R*),3a] ]-(-)-4-(Benzoil-amino)-fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-318
-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát
A 9d. intermedier 0,24 g-ját és 3 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán 20:10:3 arányú elegyét 40—42°C hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, etil-acetát és ciklohexán 7:3‘térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. Efil-acetáttal való eldörzsölés után 0,07 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.
Op.: 127—127°C.
|a]20=-29,3° (CHCI3)
Elemzési eredmények a C34H37NOg összegképlet alapján:
számított: C%=69,5, H%=6.4, N%=2.4; talált: C%=69,4, H%=6,4. N%=2,3.
4. példa [1£-[Ια(Ζ),2β(5*),3α]]-(-)-4-(ΑΓηΐπο-karbonil)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát
A 9e. intermedier 0,44 g-ját ecetsav:víz: tetrahidrofurán 20:10:3 arányú elegyében (5 ml) tartjuk 40°C hőmérsékleten 3 órán keresztül. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, eluensként etil-acetát és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Éterrel való eldörzsölés, majd etil-acetát és petroléter elegyéből való átkristályosítás után a cím szerinti vegyület 0,14 g-ját kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 104—105°C.
[a]£°=—13,2° (etanol)
Elemzési eredmények a C28H33NO8 összegképlet alapján:
számított: C%=65,7, H%=6,5, N%=2,7; talált: C%=65,65, H%=6,7, N%=2.7.
5. példa [1J+[la(Z,S*),2β (R*) ,3a] ]-( + )-4-[2-(Acetil-amino)-3-amino-3-oxo-propilJ -fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát A 9f. intermedier 0,37 g-ját ecetsav:viz:
tetrahidrofurán 20:10:3 arányú elegyében (6 ml) tartjuk 40°C hőmérsékleten 3 órán keresztül. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a maradék egy részét (0,18 g) savval mosott szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk diklór-metán és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. Éterrel való eldörzsölés, majd etil-acetát és petroléter elegyéből való átkristályosítás után a cím ’ szerinti vegyület 0,04 g-ját kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 105°C.
[a]90=+3,5° (etanol)
IR spektrum (Nujol) 1740, 1720, 1660, 1645 cm-1.
II
-11HU 199411 Β
6. példa ] 1R- [ 1 α(Z),2β(R*) ,3α] ] - (—) -3- (benzoil-amino) 4enil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-hepténoát
A 9g. intermedier 0,35 g-ját 5 ml ecetsav: :víz:tetrahidrofurán 20:10:3 térfogatarányú elegyében 40—42°C hőmérsékleten tartjuk
2,5 órán keresztül. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Éterrel való eldörzsölés után a cím szerinti vegyület 0,16 g-ját kapjuk fehér por formájában.
Op.:89—91 °C.
[ag°=-25,7° (CHC13)
Élemzési eredmények a C34H37NOg összegképlet alapján:
számított: C%=69,5, H%=6,4, N%=2,4; talált: C%=69,3, H%=6,4, N%=2,2.
7. példa [lg- [Ια(Z),2β(Κ*),3a] ]-( — )-(Metil-4- [ [7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil ] -1 -οχο-5-heptenil ] -oxi] -benzoát
A 9h. intermedier 0,19 g-ját 10 ml ecetsav:víz-tetrahidrofurán 20:10:3 térfogatarányú elegyében tartjuk 40°C hőmérsékleten 3 órán keresztül. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, étert alkalmazva eluensként. így a cím szerinti termék 0,1 g-ját kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 45—47°C.
[a]&°=-33° (CHC13)
Elemzési eredmények a C29H34O9 összegképlet alapján:
számított: C%=66,15, H%=6,51, talált: C%=66,25, H%=6,63.
8. példa [lR-[l<x(Z),2p(R*),3a]]-(-)-4-[4-(Hidroxi) -benzoil-amino] -feniI-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil]-5-heptenoát
A9i. intermedier 0,57 g-ját ecetsav:víz:tetrahidrofurán 20:10:3 térfogatarányú elegyében (10 ml) tartjuk 40°C hőmérsékleten 3,5 órán keresztül. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, eluensként etil-acetát és petroléter 4:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Éterrel való eldörzsölés után 0,22 g fehér port kapunk. Etil-acetát és petroléter elegyéből való átkristályosítás után a cím szerinti termék 0,18 g-ját kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 108— 110°C.
[«]*>=—13,9° (EtOH)
Elemzési eredmények a C34H37NO9 összegképlet alapján:
számított: C%=67,65, H%=6,2, N%=2,3; talált: C%=67,35, H%=6,1, N%=2,2.
9. példa [lg- ]la(Z),2f$(g*),3a] ] -2-Naftil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát
A 9j. intermedier 0,44 g-ját 12 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán 20:10:3 térfogatarányú elegyében 40—42°C hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, eluensként éter és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Éterrel való eldörzsölés után a cím szerinti vegyület 0,15 g-ját kapjuk fehér por formájában.
Op.: 71—73°C.
[a]£°=—35° (CHC13)
Elemzési eredmények a C3IH34O7 összegképlet alapján:
számított: C%=71,79, H%=6,61, talált: C%=71,79, H%=6,60.
10. példa [ÍR- [1α(Ζ),2β,3α] ] -4-(Metil-szulfonil)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3- [4-(metil-tio) -fenoxi-propoxi] -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát
A 91. intermedier 0,14 g-ját 3 ml ecetsav: :víz:tetrahidrofurán 20:10:3 arányú elegyében 40—42°C hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, eluensként etil-acetát és éter 75:25 — 90:10 térfogatarányú elegyét alkalmazva úgy, hogy az etil-acetát növekedjen, így a cím szerinti termék 0,09 g-ját kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 73—76°C.
IR (CHBr3) 3580, 340, 1742 cm11. példa [ÍR; [ 1«(Z),2β(g*),3a] ]-(—)-4-(Benzoil-amino)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil] -4-heptenoát
A 9m. intermedier 0,17 g-ját 10 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán 20:10:3 arányú elegyében oldjuk, majd az oldatot 40°C hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH==3,8) szilícium-dioxidon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti termék 0,11 g-ját kapjuk szilárd anyag formájában.
Op.: 85—88°C.
IR (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675,. [a]p°=—27° (CHC13)
-12HU 199411 Β
12. példa [ 1R- ] 1 α (Z) ,2β(£*) ,3a] J - (-) -4- (Benzoil-amino)-fenil-9-[3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil] -7-nonenoát
A 9n. intermedier 0,55 g-ját 15 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán 20:10:3 térfogatarányú elegyében oldjuk, majd az elegyet 40°C hőmérsékleten tártjuk 4 órán keresztül. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Éterrel való eldörzsölés után a cím szerinti vegyület 0,24 g-ját kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 121 —122°C.
[a]£°=—34° (kloroform)
Elemzési eredmények a C36H4)NO8 összegképlet alapján:
számított: C%=70,22, H%=6,71, N%=2,27 talált: C%=70,23, H%=6,66, N%=2,17
13. példa llR.-]la,2fi(R*),3a] ]-(-)-4- (Benzoil·
-amino)-fenil-3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentán-heptenoát A 3. példa szerinti vegyület 0,1 g-ját 35 ml etil-acetátban oldjuk, majd 0,03 g előzetesen redukált 10%-os palládium-csontszén katalizátoron hidrogénezzük környezeti nyomáson 40 percig, majd ezután az oldószert és a katalizátort eltávolítjuk belőle. A cím szerinti vegyület 0,07 g-ját kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 127—130°C.
[a]“=—29,3° (CHCI3)
Elemzési eredmények a C34H39NO8 összegképlet alapján:
számított: C%=69,25, H%=6,67, N%=2,38 talált: C%=69,38, H%=6,69, N%=2,15
14. példa [1R- [1 α (Ε) ,2β (£.*) ,3a] ] - (-) -4- (Amino-karbonil) -fenil-7- ]3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil] - 5 -heptenoát
A 4. példa szerinti vegyület 0,15 g-ját, 0,46 ml tiofenolt és 0,1 g azobiszizobutironitrilt 3 ml acetonitrilben és 3 ml benzolban oldunk, majd az elegyet refluxfeltét alatt forraljuk 6,5 órán keresztül. A kapott terméket kétszer savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluensként etil-acetát és acetonitril 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, így a cím szerinti termék 0,13 g-ját kapjuk gumi formájában.
IR (CHBr3) 3580,3515,3400, 1742, 1672 cm-', [a]20=-30° (CHC13)
Elemanalízis talált:
C%=66,12, H%=6,8, N%=2,52.
15. példa
ΙΈ- [1α(Ζ),2β(Κ*),3α] ]-(-)-4-(Benzoil-amino) -fenil-7- ]3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát
0,01 ml pivaloil-kloridot adunk 0,03 g [ 1R- (1 α (Ζ) ,2β (£*) ,3α] ] -7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil] -5-heptánsavhoz (melyet a 160 495 számú európai szabadalmi leírás szerint állítottunk elő) és 0,01 ml trietil-amin,valamint I ml vízmentes dimetil-formamid oldatához 0°C hőmérsékleten. 10 perc elteltével 4-(benzoil-amino)-fenol (0,17 g) és 0,01 ml trietil-amin l ml dimetil-formamidos oldatát adjuk a reakcióelegyhez, és a keverést 2 órán keresztül 0°C hőmérsékleten, majd 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 30 ml etil-acetátot adunk, és egymás után 10 ml vízzel, 15 ml 10%-os réz-szulfát oldattal, 10 ml vízzel és 15 ml sóoldattal mossuk. A megszárított szerves extraktumokat bepárolva a kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk savval mosott (pH=3,8) szilícium-dioxidon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyület 0,05 g-ját kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
IR (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675 cmVékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: Rf= =0,15.
Futtatószer: ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye.
16. példa [lR-]la(Z),2fi(R*),3a]]-(-)-4-(N,N-Dimetil-amino-karbonil)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil]-5-heptenoát (0,08 g)
0,24 g 9p) intermedierből állítjuk elő és etil-acetát eluálószerrel tisztítjuk.
IR spektrum (CHBr3) 3580, 3420, 1745, 1624 cm-1.
[aj£°=—29° (CHCI3)
Elemanalízis a C30H37NOg összegképlet alapján:
talált: C66,53% H 7,04% N2,53%;
számított: C 66,77% H6,91% N 2,60%.
17. példa [ÍR.- [ 1 α (Ζ) ,2β,3α] ] - (—)-4- (Benzoil-aminő)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-2-metil-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát (0,06 g)
0,11 g 9q) intermedierből állítjuk elő, éterrel eluálva tisztítjuk.
IR spektrum (CHBr3) 3580, 3420, 1742, 1672 cm-1 [a]20=—7° (MeOH)
Elemanalízis a C35H39NO8 összegképlet alapján:
talált: C69,42% H 6,85% N2,21% számított: C 69,87% H 6,53% N 2,3%
18. példa [1£- [ I α (Ζ) ,2β,3α] ] -4-Metoxi-fenil-7- [2- [3- (4-fluor-fenoxi) -2-hidroxi-propoxi] -3-hidroxi-5-ciklopentil] -5-heptenoát (0,06 g)
0,09 g 9r) · intermedieréből állítjuk elő, éter/metil-alkohol 97:3 arányú keverékével eluálva tisztítjuk.
-13HU 199411 Β
ÍR spektrum (CHBr3) 3580, 3450, 1745 cm-1. Elemanalízis a C28H33FOg összegképlet alapján:
talált: C 64,75% H 6,59% számított: C 65,10% H 6,44%
19. példa [1β;(1α,2β (R*),3a)]-(—)-4-(Amino-karbonil) -fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil]-4,5-heptadienoát (0,19 g)
0,35 g 9s) intermedierből állítjuk elő, tisztításnál eluálöszerként etil-acetát/CH3CN 3:2 arányú keverékét használjuk.
Vékony réteg-kromatográfia: etil-acetát/ /CH3CN 3:2 arányú keverékével: Rf=0,3. IR spektrum (CHBr3) 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cm1, [a]20 -21,0° (CHC13).
A kővetkezőkben a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A példákban a „hatóanyag” kifejezés alatt egy találmány szerinti vegyületet értünk, például az előző példák szerint előállított vegyületet, mint például a 3. példa szerint előállított vegyületet.
1. formázási példa
Tabletták
A tablettákat a következő komponensek közvetlen összenyomásával állítjuk elő:
mg/tabletta
Hatóanyag 0,015—0,2
Magnézium-sztearát, BP 1,5
Mikrokristályos cellulóz, USP 150,0
A hatóanyagot a mikrokristályos cellulóz körülbelül 10%-ával keverjük össze, majd hozzáadjuk a maradék mikrokristályos cellulózt és magnézium-sztearátot. A keveréket ezután összenyomjuk egy megfelelő gépen, melynek 6 mm átmérőjű nyomó fejrészei vannak.
A tablettákat megfelelő filmképző anyagokkal, például metil-cellulózzal vagy hidroxipropil-metil-cellulózzal filmmel vonhatjuk be, szokványos technikákat alkalmazva.
2. formázási példa
Kapszulák mg/tabletta
Hatóanyag 0,015—0,2
Magnézium-sztearát, BP 1,0
Keményítő 1500 (közvetlenül összenyomható) 100,0 (töltési térfogatig)
A hatóanyagot előzetesen 1500-as keményítővel keverjük össze, majd az előzetes keverékhez hozzáadjuk a maradék 1500-as keményítőt és a magnézium-sztearátot. A keveréket ezután 2-es méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük egy megfelelő gépen.
Farmakológiai vizsgálatok
A találmány szerint előállított vegyületek képességét a hisztamin által kiváltott gyomorsav-kiválasztás gátlására a perfúziós patkány-vizsgálattal mutattuk ki, amelyet Ghosh 14
Μ. N. és Schild (Br. J. Pharmacoí., 13, 54 /1958/) dolgozott ki és Parsons M.E. (Ph.D. Thesis, University of London, 1969) módosított. A sav-kiválasztás gátlásának ED^ értékeit úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálandó vegyületből legalább három különböző nagyságú dózist adagolunk legalább négy patkányból álló csoportoknak. A kapott eredményekből a legkisebb négyzetek szokásos módszerével számítjuk ki az ED50 értéket minden egyes dózis-válasz görbénél. így például a 2, 3, 4, 5, 6, 16, 7, 17, 18, 10, 11, és 14. példa szerint előállított vegyületek EDM értéke 0,02—0,4 mikrogramm/kg/min közötti (30 perc). Ezen belül a 3, 4 és 11. példában előállított vegyületek EDso értéke sorrendben 0,25, 0,35 és 0,021 mikrogramm/kg/min (30 perc).
A vegyületek a gyógyászatban használatos dózisoknál általában nem toxikusak. A
3. példában előállított vegyület például orális adagolás esetén patkányoknál nem okoz káros hatást még 2 mg/kg adagolásakor sem.
Claims (8)
1. Eljárás új, (1) általános képletű vegyületek, mely képletben n jelentése 1 vagy 2, m jelentése 2—5,
X jelentése cisz vagy transz konfigurációjú -CH=CH- vagy -CH2-CH2- csoport, vagy m jelentése 1—4, és ekkor
X jelentése -CH=C=CH- csoport,
R1 jelentése
1— 4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, metil-szulfonil-csopórttal, halogénatommal, -COOR2’ csoporttal — ahol
R2' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport —, -NHCOR2 csoporttal — ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben hidroxiltsoporttal helyettesített fenilcsoport’ —, -CONR3R4 csoporttal — ahol
R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző lehet, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel —, -CH2CH- (CONH2) NHCOCH3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
2- naftil-csoport,
Y jelentése -CH2-C(R5) (OH) -CH2-OAr általános képletű csoport, amely képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Ar jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy al) egy (111) általános képletű vegyületet, amely képletben
R8 jelentése hidroxil-védőcsoport, előnyösen tetrahidro-piran-2-il-, tetrahidro-14HU 199411 Β
25 26
-furan-2-il-, etoxi-etil- vagy aril-metil-csoport,
Y1 jelentése hidroxil-védőcsoporttal védett Y csoport, n, m, X, R‘ jelentése az 1. igénypontban megadott, — előnyösen piridinium-klór-kromáttal, puffer jelenlétében — oxidálunk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületről, ahol Yl és R8 jelentése a (III), n, m, X és R* jelentése az (I) általános képletnél megadott, a hidroxilcsoportot védő csoportokat savas hidrolízissel vagy redukcióval eltávolítjuk vagy a2) egy (II) általános képletű vegyületről, ahol
Y1 és R8 jelentése a (III), n, m, X és R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, a hidroxilcsoportokat védő csoportokat savas hidrolízissel vagy redukcióval eltávolítjuk, vagy
b) egy (I) általános képletű vegyülettől csak R* helyén eltérő, ott hidrogénatomot tartalmazó vegyületet észterezünk, és kívánt esetben X helyén -CH2-CH2- csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására a kapott X helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezéssel, katalizátor, előnyösen csontszénre vitt palládium jelenlétében redukáljuk, vagy
X helyén transz-CH=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására a kapott, X helyén cisz -CH=CHcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet azo-bisz-izobutironitrillel és tiofenollal izomerizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben
X jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2-, és m jelentése 3, ha n jelentése 1, és m jelentése 2 vagy 4, ha n jelentése 2, vagy X jelentése -CH=C=CH- csoport, és m jelentése 2, ha n jelentése 1, és m jelentése 1 vagy 3, ha n jelentése 2,
R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal·.jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, metil-szulfonil-, -COOR2, -NHCOR2, -CONR3R4, vagy -CH2CH (CONH2) NHCOCH3 csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 2-naftil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben
R‘ jelentése metoxi-, acetil-, metoxi-karbonil-,
-NHCOCH3, benzoil-amino-, -CONH2, -CON(CH3)2 vagy
-CH2CH (CONHj) nhcoch3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
5 2-naftil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
« 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű ve10 gyületek, mely képletben R5 jelentése hidrogénatom, Ar jelentése fenil- vagy· fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
15
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, melyek képletében
X jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CH2-csoport,
20 n jelentése 1 és m jelentése 3, vagy n jelentése 2 és m jelentése 2 vagy 4, vagy X jelentése -CH=C=CH-, és n jelentése 1,
25 m jelentése 2, vagy n jelentése 2, és m jelentése 1 vagy 3,
R1 jelentése metoxi-, acetil-, -COOCHj, -NHCOCHj, benzoil-amino-, -CONH2, -CON(CH3)2. vagy
30 -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
2-naftil-csoport,
Ar jelentése fenilcsoport vagy fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport,
35 előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben az -(CH2)„X(CH2)mCO
40 R1 csoporthoz kapcsolódó szénatom R-konfigurációjú, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás [1R- [ 1 α. (Z) ,2β (R*) ,3ct] J -(—)-4-(benzoil-amino)-fenil-7- f3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-prop oxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
ςη 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás [1R- [1α(Ζ},2β(Ι£*),3α]] - (—)-4-(benzoil-amino)-fenil-7- (3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopéntilj -4-heptenoát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
55 10. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, amely képletben X, n, m, R1 és Y jelentése az 1. igénypont60 bán megadott, egy vagy több gyógyászatilag alkalmas hordozóval és/vagy segédanyaggal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858510277A GB8510277D0 (en) | 1985-04-23 | 1985-04-23 | Carbocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45010A HUT45010A (en) | 1988-05-30 |
| HU199411B true HU199411B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=10578043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864173A HU199411B (en) | 1985-04-23 | 1986-10-03 | Process for producing cyclopentyl ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249951A (hu) |
| KR (1) | KR860008132A (hu) |
| CN (1) | CN1011783B (hu) |
| AT (1) | AT395421B (hu) |
| AU (1) | AU593797B2 (hu) |
| BE (1) | BE904656A (hu) |
| CA (1) | CA1275094A (hu) |
| CH (1) | CH667265A5 (hu) |
| DE (1) | DE3613573A1 (hu) |
| DK (1) | DK183986A (hu) |
| ES (3) | ES8802137A1 (hu) |
| FI (1) | FI85368C (hu) |
| FR (1) | FR2580632B1 (hu) |
| GB (2) | GB8510277D0 (hu) |
| GR (1) | GR861060B (hu) |
| HK (1) | HK51691A (hu) |
| HU (1) | HU199411B (hu) |
| IL (1) | IL78552A (hu) |
| IT (1) | IT1190277B (hu) |
| LU (1) | LU86404A1 (hu) |
| MY (1) | MY100829A (hu) |
| NL (1) | NL8601025A (hu) |
| NO (1) | NO165069C (hu) |
| NZ (1) | NZ215910A (hu) |
| PH (1) | PH23597A (hu) |
| PT (1) | PT82440B (hu) |
| SE (1) | SE460193B (hu) |
| SG (1) | SG92990G (hu) |
| ZA (1) | ZA863006B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8625322D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4847369A (en) * | 1986-10-22 | 1989-07-11 | Glaxo Group Limited | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation |
| GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8625326D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8625325D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JP2696933B2 (ja) * | 1987-06-16 | 1998-01-14 | 日産化学工業株式会社 | 置換環状ケトン及び置換環状エノン並びにそれらの製造法 |
| US5254708A (en) * | 1987-06-16 | 1993-10-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5231208A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5227505A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| GB8822141D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6232344B1 (en) | 1997-12-22 | 2001-05-15 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-Oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| EP1661580B1 (en) | 2003-07-25 | 2014-01-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for cartilage-related diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2082176B (en) * | 1980-08-12 | 1984-07-11 | Sanofi Sa | Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them |
| NZ197729A (en) * | 1980-08-12 | 1985-03-20 | Sanofi Sa | 13-oxaprostanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8410396D0 (en) * | 1984-04-24 | 1984-05-31 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
-
1985
- 1985-04-23 GB GB858510277A patent/GB8510277D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-21 IL IL78552A patent/IL78552A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 NZ NZ215910A patent/NZ215910A/xx unknown
- 1986-04-22 GB GB08609821A patent/GB2174702B/en not_active Expired
- 1986-04-22 KR KR1019860003086A patent/KR860008132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 AU AU56461/86A patent/AU593797B2/en not_active Ceased
- 1986-04-22 BE BE0/216578A patent/BE904656A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 FR FR868605781A patent/FR2580632B1/fr not_active Expired
- 1986-04-22 FI FI861687A patent/FI85368C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 CN CN86102778A patent/CN1011783B/zh not_active Expired
- 1986-04-22 LU LU86404A patent/LU86404A1/fr unknown
- 1986-04-22 AT AT0106986A patent/AT395421B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 PT PT82440A patent/PT82440B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 CA CA000507274A patent/CA1275094A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-22 SE SE8601852A patent/SE460193B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 CH CH1622/86A patent/CH667265A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 IT IT47919/86A patent/IT1190277B/it active
- 1986-04-22 DK DK183986A patent/DK183986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 GR GR861060A patent/GR861060B/el unknown
- 1986-04-22 DE DE19863613573 patent/DE3613573A1/de not_active Withdrawn
- 1986-04-22 ES ES554238A patent/ES8802137A1/es not_active Expired
- 1986-04-22 ZA ZA863006A patent/ZA863006B/xx unknown
- 1986-04-22 PH PH33693A patent/PH23597A/en unknown
- 1986-04-22 NL NL8601025A patent/NL8601025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 NO NO861584A patent/NO165069C/no unknown
- 1986-04-23 JP JP61092446A patent/JPS61249951A/ja active Pending
- 1986-10-03 HU HU864173A patent/HU199411B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MYPI86000259A patent/MY100829A/en unknown
-
1987
- 1987-08-12 ES ES557659A patent/ES8900044A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-04-12 ES ES557828A patent/ES9000022A1/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-15 SG SG929/90A patent/SG92990G/en unknown
-
1991
- 1991-07-04 HK HK516/91A patent/HK51691A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4543353A (en) | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins | |
| HU199411B (en) | Process for producing cyclopentyl ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4837363A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| NO763451L (hu) | ||
| WO1983004021A1 (en) | 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylene-prostacycline-i2 analogues, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4338332A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| US4400393A (en) | Novel bicyclooctane compounds | |
| US4089896A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives | |
| US4055593A (en) | Alkyl diethers of prostaglandins | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| US4824993A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4296121A (en) | Novel prostaglandin derivatives of the Δ2-PGF2 and Δ2-PGE2 series and process for their manufacture | |
| US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
| US4115545A (en) | Pharmaceutical composition containing prostadienoic acid for regulating gastric secretion | |
| US4847370A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| KR960001207B1 (ko) | 벤조디옥산 프로스타시클린 유사체 | |
| US4425359A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4067891A (en) | 2A,2B-Dihomo-16,16-dimethyl-PGF2 analogs | |
| US4379164A (en) | Vasodilative 4-thia-PGI1 and 4-sulfinyl-PGI1 and derivatives thereof | |
| EP0022443B1 (en) | N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides | |
| US4847369A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| EP0136589B1 (en) | 12, 16-difluoroprostaglandin f2 alpha compounds | |
| US4414407A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US4133829A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives | |
| JPS63122663A (ja) | シクロペンチルエーテル，その製法およびその医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |