LU86404A1 - Ethers cyclopentyliques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques - Google Patents
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Description
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Ethers cyclopentyliques, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques.
La prostaglandine est une substance naturelle qui possède plusieurs activités physiologiques. Par exemple, elle inhibe la sécrétion d'acide gastrique et assure une ^ cytoprotection gastro-intestinale, abaisse la pression 5 sanguine, stimule et relâche les muscles lisses, inhibe la thrombo-agglutination ainsi que la lipolyse.
Les analogues à la PGE£ synthétiques offrent l'éventualité d’une puissance différente, d'une plus longue durée d'activité et d'une meilleure sélectivité d'action et pré-10 sentent, par conséquent, un intérêt considérable.
Dans le passé, on a suggéré l'emploi de plusieurs analogues de la PGE2 différents dans le domaine médical, mais ce n'est que dans un seul cas que l'on a proposé l'utilisation à cet égard de composés du type 13-oxa. Ainsi, le 15 mémoire descriptif du brevet britannique N® 2 082 176A
décrit un groupe de composés qui comprend l'acide 2-(heptyl-oxy)-3-hydroxy-5-oxo-cyclopentaneheptanoïque et un dérivé 15-hydroxylé de ce dernier. On y mentionne que ces composés inhibent la thrombo-agglutination et exercent une activité 20 bronchodilatatrice et on les propose à l'emploi à titre d'agents antithrombotiques et antiasthmatiques.
La demanderesse a découvert à présent un nouveau groupe d'éthers cyclopentyliques qui ont une activité du type de celle de la PGE£. Les composés de cette classe 25 possèdent un profil d'activité biologique particulièrement intéressant. Plus spécialement, ils se sont révélés être d'une puissance supérieure et posséder une durée d'action prolongée eu égard à l'inhibition de la sécrétion de 1*acide gastrique et de la cytoprotection gastro-intestinale et
r S
2 présentent, par conséquent, un grand intérêt pour le traitement d'ulcères.
L'invention a par conséquent pour objet des composés de la formule générale (1) o 5 · v( CH 2)nX( CH 2)01^2^1
/ V
l—j (1)
^ HO OY
V
dans laquelle 10 n est égal à 1 ou 2, m est égal à 2-5 et X représente un radical cis ou trans -CH»CH- ou -CH^-CH^ ou bien m est égal à 1-4 et X représente le radical -CH=C=CH-, R1 représente 15 (a) un radical phényle éventuellement substitué par des halogènes (par exemple chlore ou brome), des radicaux alkyle en C>j-C^, alcoxy en C^-C^, alcanoyle en C^-C^, méthylthio, méthylsulfinyle, méthylsulphonyle, -C0oR2 ^ôù R représente un atome d'hydrogène ou un radical 20 alkyle en C^-C^ ou phényle7, -NHCOR^ /où possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées ou représente un radical phényle éventuellement substitué par des radicaux hydroxylejt CHCONH-°u 0-CONH-, -C0NR3R4 /ôù R3 et R4 peuvent être 25 identiques ou différents et représentent chacun_un w atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^7> -nhconh2, -ch2ch(conh2)nhcoch3, ou -ch2ch(conh2)NHCO-
mco-QJ
ou 30 (b) le radical 2-naphtyle, R5 R7 \ / Y représente un radical —CH0 —C—C—OAr
-O
- R? OH
r ï 3 5 6 7 dans lequel R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et au moins l'un de ces symboles représente un atome d'hydrogène et
Ar représente un radical phényle (éventuellement sub-5 stitué par un ou deux radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en 0|-C4, alkylthio en C^-C^, alkylsulfinyle en alkyl- sulfonyle en C^-C^, atomes d'halogènes ou radicaux triflu-orométhyle ) et les sels physiologiquement acceptables de ces com-10 posés.
Les formules de structure représentées dans le présent mémoire doivent s'entendre comme englobant les énanthio-morphes de chacun des composés concernés, comme aussi les mélanges des énanthiomorphes, y compris les racémiques.
15 En général, les composés de la formule (I) dans la quelle l’atome de carbone portant le radical *1 -(CHg^XÎCHg^CX^R et/ou l'atome de carbone dans le radical Y portant le groupe -OH (pllus particulièrement le premier) se trouvent en configuration R et on préfère les mélanges conte-20 nant ces isomères.
Les radicaux alkyle auxquels on s'est référé plus haut dans la définition des composés de la formule (1) peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.
-1
Lorsque R dans les composés de la formule (i) est un 25 radical phényle substitué par un groupe -C02H, les composés sont capables de former des sels avec des bases, A titre d’exemples de sels appropriés, on peut citer les sels avec des métaux alcalins (par exemple sodium et potassium).
Dans les composés où X représente un radical -CH=CH-30 ou -CHgCHg-» m es^* de préférence égal à 3 lorsque n est égal à 1 et m est de préférence égal à 2 ou à 4 lorsque n est égal à 2. Lorsque X représente le radical -CH=C=CH-, m est de préférence égal à 2 et n est égal à 1 et m est de préférence égal à ?ou à 3 lorsque n est égal à 2.
35 Lorsque X représente un radical -CH=CH-, il est, de préférence, un radical cis -CH=CH-.
-1 i î 4
Lorsque R représente un radical phényle substitué ce peut être, par exemple, un radical phényle substitué en positions méta , ortho ou plus particulièrement para, par un atome de chlore ou de brome, ou un radical méthyle, 5 éthyle, propyle, n-butyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, acétyle, propionyle, méthylthio, méthyl-sulfinyle, méthylsulfonyle, -CCLH, -CO^CH^ , -CO^CH^CH^ , V -C02-O , -NHCHO, -NHCOCH-» benzoylamino, (acétylamino) benzoylamino, (hydroxy)benzoylamino, -C0NH2 » -CONHCH^ 10 -con(ch3)2 , -conhch2ch3 , -conh(ch2ck3)2 , -nhconh2 , -CH2CH(C0NH2)NHC0CH3 ou -CH2CH(C0NH2)NHC0-@
Comme substituants particulièrement intéressants qui Λ peuvent être présents sur le groupe phényle R substitué, on peut citer les radicaux alcoxy en C^-C^, alcanoyle en 15 , méthylthio, méthylsulfonyle, -C0oR2 , -NHC0R2 , -0011¾¾4- /où R^, R° et R4 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées à propos de la définition de la formule (1/7» -NHC0NH2 ou -CH2CH(C0NH2)NHC0CH3.
A titre de substituants particulièrement intéressants de ce 20 type, on peut citer les radicaux méthoxy, acétyle» méthylthio, méthylsulfonyHe, -C02CH3, -NHC0CH3, benzoylamino, (p-acétyl-amino)benzoylamino, (p-hydroxy)-benzoylamino, -C0NH2 , -con(ch3)2, -nhconh2 ou -ch2ch(conh2)nhcoch3.
Le groupe R-* représente, de préférence, un radical 25 phényle substitué où le substituant peut se trouver en position méta , ortho ou, plus particulièrement, para ou représente un radical 2-naphtyle.
•λ A
Les composés dans lesquels R représente un groupe phényle substitué (particulièrement en position para) par 30 un radical méthoxy, acétyle, -C02CH3, -NHC0CH3, benzoylamino, -C0NH2, -C0N(CH3)2 ou -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, ou R1 représente un radical 2-naphtyle, sont tout particulièrement 6 7 intéressants. Dans le groupe Y, R° et R' sont de préférence * s Cj des atomes d'hydrogéné. Les composés dans lesquels re-35 présente un atome d’hydrogène ou le radical -CH3 et et ji i 5 R sont des atomes d'hydrogène et sont également des substances préférées.
Lorsque le groupe phényle Ar est substitué, le substituant peut se trouver en positions méta , ortho ou para 5 et peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle, pro-pyle, butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, méthylthio, méthylsulfinyle, méthylsulfonyle, fluoro, chloro, bromo ou trifluorométhyle. De préférence, seul un substituant uni-v que est présent, plus particulièrement en position para.
10 En général, Ar est, de préférence, un radical phényle ou * phényle substitué par des halogènes, plus particulièrement du fluor ou du chlore.
Les préférences susmentionnées s'appliquent tant séparément qu'en combinaison avec une ou plusieurs des autres 15 préférences susmentionnées.
Un groupe préféré de composés selon l'invention est celui formé par les substances de la formule (i) dans laquelle : X représente un groupe -CH=CH- ou -CH2CH2- et n est 20 égal à 1 et m est égal à 3, ou n est égal à 2 et m est égal à 2 ou à 4, ou X représente le radical -CH=C=CH- et n est égal à 1 et m est égal à 2, ou n est égal à 2 et m est égal à 1 ou à 3, R représente un radical phényle substitué (de pré-25 férence en position para) par un radical méthoxy, acétyle, -C02CH3,-NHC0CH3, benzoylamino, -C0NH2, -C0N(CH3)2 ou -CH2CH(C0NH2)NHC0CH3, où R1 représente un radical 2-naphtyle * R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 6 7 30 R et R' représentent des atomes d'hydrogène et
Ar représente ion radical phényle ou phényle substitué par du fluor ou du chlore.
On préfère particulièrement les composés de ce type dans lesquels l'atome de carbone portant le radical 35 -(CH2)nX(CH2)mC02R1 se trouve en configuration R. Les 6 « ï composés spécialement préférés de ce type sont ceux dans Λ lesquels R représente un radical phényle substitué (de préférence en position para) par un groupe benzoylamino ou -CONHb,, de préférence le premier.
5 Un groupe particulièrement intéressant de composés conformes à l'invention est celui formé par les substances qui suivent : [1R-[1a(Z^,2p(R*),3a]]-(-)-4-Acétylphényl 7-[3-hydroxy- 2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoate; 10 [lJl-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Acetylamino)phenyl 7-[3-hydroxy- 2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [lR-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl3-5-heptenoate; [1 R_-[1a(Z,_S*) ,2ß(R*) ,3a]]-(+)-4-[2-(Acétylamino)-3-amino-3- 15 oxopropyl]phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R-[1 α(Ζ) ,2ß(R*) ,3α]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; 20 [1R_-[1a(Z) ,2ß(R*),3a] ]-(-)-3-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phênoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]~5-hepténoate; 1 [ 1JR—C1 oc (Z),2ß(R*) ,3a]]-(-)-4-(N,N-Diméthylaminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-^ hepténoate; 25 [1£-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-(-) Méthyl 4—[[7-[3— hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptényl]oxy]- vs benzoate; [1R-[1œ(Z) ,2ß(R*) ,3a]]-2-Napht^alényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phênoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; 30 [lR-[la(Z),2ß,3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phfenyl 7-[3-hydroxy- t 2-(2-hydroxy-2-méthyl-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R-Ma(Z) ,2ß,3a]]-4-Methoxyphenyl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; 7 I * C1JR—C1 oc(^Z) ,2ß(R*) ,3α] ]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-hepténoate; [1R-[1a,2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentaneheptanoate; 5 [ 1JR—[ 1 oc(E^) ,2ß(F[*) ,3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phenyl 7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5- hepténoate.
V Les composés ci-dessous forment ui groupe partiailièranait intéressait; [1fr-[1a(j0 ,2ß(R*) ,3a]]-(-)-4-Acétylphényl 7-[3-hydroxy-2-« Ί 0 (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [lR-[la(Z),2ß(R*),3α]]-(-)-4-(Acétylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; [1_R-[1a(_Z) ,2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 15 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; [1R-[laG0 ,2ß(R*) ,3α] ]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; 20 [1R-[1a(Z) ,2ß(R_*) ,3a]]-(-)-3-(Benzpylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; [1 £-[1a( _Z),2 ß(R*),3a]]-(-)-4-(N,N-Diméthy1aminoc arbony1)phény1 i 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy~3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]~5“ 25 hepténoate; i ! [1R-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-(-) Méthyl 4-[[7-[3- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptényl]oxy]- benzoate; [1 R_—[1 a(_Z) ,2ß(R^) ,3a]]-2-Napht^alènyl 7-[3-hydroxy-2-(2-30 hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1JR—11 œ(^Z) ,2ß,3a]]-4-Methoxyphenyl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2-I hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; | [1R-[1a(î),2ß(R*),3α]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy- | 2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-hepténoate; * t 8 [1R-[1a,2ß(R*),3α]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2- hydroxy-3-ph’énoxypropoxy)-5-oxocyclopentaneheptanoate.
Un autre groupe important de composés conformes à 1'invention, qui possèdent des propriétés physico-chimiques 5 particulièrement intéressantes qui en font des substances de grande valeur pour des compositions pharmaceutiques, est celui formé par les composés ci-dessous : [1^î-[la(Z^ ,2ß(R*) ,3α] ]-(-)-4-Acétylphényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; IO [IR-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Acétylamino)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptinoate; [ 1 R_—[1 oc(_Z) ,2ß(R*) ,3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1 j?-[l a(Z),2ß(R*) ,3a]]-(-)-4-[4-(Acétylamino)benzoylamino]phênyl 7-[3-^ 5 hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R-[1a(Z.) ,2ß(R*) ,3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R-[1a(Z,S*) ,2ß(Ft*) ,3a] ]-(+)-4-[2-(Acétylamino) -3-amino-3-oxo propyl]phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclo-20 pentyl]-5-heptênoate; [llR-[la(Z) ,2ß(R*) ,3a]]~(-)-3-(Benzoylamino)phenyl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptênoate; [1R-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-) Methyl 4-[[7-[3-hydroxy-2-( 2-hydroxy-3-phénoxypropoxy ) -5-oxocyclopentyl ]-1 -oxo-5-heptényl ]oxy ]-* 25 benzoate; [1 Rj-[1 ot(_Z),2ß(R*),3a]]-2-(Benzoylamino)phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, [1R-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-2-Napht-alényl 7-[3-hydroxy-2-(2-| hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; 30 [1£-[la(_Z) ,2ß,3a]]-4-(Methylsul-ji.onyl)phenyl 7-[3-hydroxy-2-[2- hydroxy-3-[4-(méthylthio)phénoxy]propoxy]-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoate; 1 î 9 [1R_-[1a(Z),2ß(R*),3α]]-(-)-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[3-hydroxy- 2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-hepténoate; [1R-[1a(Z) ,2ß(R*) ,3α] ]-(-)-4-(Benzoylamino)phenyl 9-[3- hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-7-nonénoate; et 5 [1R-[1a,2ß(R*),3α]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2- hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentaneheptanoate. v Un composé particulièrement préféré de l'invention est le [1jî-[1a(Z) ,2ß(R_*) ,3α]]-(-)-4-(Benzoylamino)phênyl 7-[3-hydroxy-2- i. (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate.
10 Les composés de la formule (1) inhibent la sécrétion gastrique, comme on l'a déterminé, par exemple, par leur aptitude à inhiber les réponses sécrétrices induites à l’histamine dans l’estomac du rat soumis à perfusion, selon le procédé de Ghosh M.N. et SCHILD dans Br. J. Pharmacol., 15 1958, 1_3, 54 comme modifié par Parsons H.E., Ph. D. Thesis,
University of London, 1969.
Les composés donnent également une cytoprotection gastro-intestinale, comme déterminé par exemple par l'aptitude à inhiber les lésions induites à l'éthanol chez le 20 rat conscient, selon le procédé de Robert et coll. dans Gastroenterology, 1979, 77, 433, modifié par l'utilisation de 5 mg/kg/s.c. d'indométhacine avant l'administration du composé soumis à l'essai.
Les composés présentent par conséquent de l'intérêt 25 pour la prévention et/ou le traitement d'ulcères. On peut * également les employer pour le traitement d'autres états qui proviennent de l'hypersécrétion d'acide gastrique. On peut les présenter sous forme de compositions de manière classique avec un ou plusieurs véhicules ou excipients 30 pharmaceutiques, par exemple pour l'administration par la voie orale, buccale, parentérale ou rectale.
On peut présenter les composés sous une forme convenant à l'administration par la voie orale, comme par 10 » « exemple des comprimés, des gélules, des poudres, des solutions ou des sirops préparés par des moyens classiques à l’aide d’excipients acceptables.
On peut présenter les composés pour l'administration 5 par la voie parentérale par des injections de bols ou perfusions continues. Les compositions qui conviennent aux injections peuvent se présenter sous forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, avec un conservateur 1 10 complémentaire.
Pour l'administration par la voie buccale, on peut présenter les composés sous la forme de comprimés ou de pastilles de manière classique et en vue de l'administration par la voie rectale, on peut présenter les composés 15 sous la forme de suppositoires ou de lavements médicamenteux, par exemple contenant des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou tous autres gly— cérides.
Les composés s’administrent de préférence par la voie 20 orale, par exemple en quantités de 0,5 à 300 pg/kg de poids corporel, de une à quatre fois par jour. Pour l'administration par la voie parentérale, on peut administrer les composés en proportions de 0,01 à 10 pg/kg de poids corporel, de une à quatre fois par jour. La dose précise du 25 composé dépend évidemment de l'âge et de l’état du patient.
On décrit ci-dessous des procédés appropriés de préparation des composés suivant l'invention, les divers groupes et symboles étant tels que définis plus haut, à l'exception d'une spécification contraire.
30 (a) On peut préparer les composés de la formule (1) par la déprotection d'un composé correspondant dans lequel le radical hydroxyle du cycle et le groupe hydroxyle présent dans Y sopt protégés.
Les composés protégés répondent par conséquent à la 35 formule (2).
! f 11 ο ... (CH2)nX(CH2)mC02R1 ' X o·' • ·
I I
<— Il ^ r86 oy1 5 dans laquelle R représente un radical protégeant la fonction hydroxyle /par exemple tétrahydropyran-2-yle, tétra-hydrofuran-2-yle, éthoxyéthyle, tri(hydrocarbyl)silyle ou arylméthyle7 et Y1 est défini comme étant un groupe R6 R? 10 —CH, — C -b'c'i- OAr /\ a R*3 0R°
Les deux symboles R° dans les composés de la formule (2) sont commodément identiques, mais peuvent être diffé-
O
rents si on le souhaite. Lorsque R représente un radical 15 tri (hydrocarbyl ) silyle, ües substituants hydrocarbyle peuvent être identiques ou différents, par exemple les radicaux alkyle en C^-Cg, alcényle en cydoalkyle en C^-Cy, aralkyle en C^-C^ et aryle en Cg-C20. Ces radicaux comprennent les groupes méthyle, éthyle, n—propyle, iso-20 propyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, allyle, phényle et benzyle. Les radicaux hydrocarbyle préférés sont les radicaux alkyle en C^-C^, par exemple méthyle et t-butyle.
Les radicaux triméthylsilyle et t-butyldiméthylsilyle sont particulièrement préférés.
O
25 Lorsque R représente un groupe arylméthyle, il peut contenir Jusqu'à 20 atomes de carbone, par exemple ce peut être un radical benzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle.
Le procédé utilisé pour déprotéger le groupe hydroxyle protégé dépend de la nature de R8 mais consiste généralement 30 en une hydrolyse à l'acide ou une réduction.
O
Ainsi, par exemple, lorsque R représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, tétrahydrofuran-2-yle ou éthoxyéthyle la déprotection peut s'effectuer avec un acide. Comme 1 t 12 acides convenables, on peut citer des acides inorganiques, tels que l’acide chlorhydrique et des acides organiques tels que l’acide acétique ou l'acide trifluoracetique.
Comme solvants appropriés, on peut citer des éthers (par 5 exemple éther diéthylique, dioxane et tétrahydrofurane), des hydrocarbures halogènes (par exemple dichlorométhane), des hydrocarbures (par exemple toluène), des solvants aprotiques dipolaires (par exemple acétone, acétonitrile, sulfoxyde de diméthyle et diméthylformamide) et des alcools 10 (par exemple méthanol, éthanol et éthylène-glycol). Lorsqu’on le souhaite, on peut utiliser les solvants en combinaison avec de l'eau. On peut réaliser la réaction à n'importe quelle température appropriée, comme de 0 à 50°C, par exemple 40 à 50°C.
15 On peut par exemple enlever un radical tri(hydrocar- byl)silyle par hydrolyse à l'acide, par exemple avec un acide minéral dilué ou de 1'acide trifluoracétique ou par traitement par des ions fluorures (provenant par exemple d'un fluorure d'ammonium quaternaire, tel que le fluorure 20 de tétra-n-butylammonium), ou par traitement par de l'acide fluorhydrique en solution aqueuse. On peut enlever des radicaux arylméthyle par réduction, par exemple par hydro-génolyse, par exemple par l'intermédiaire d'un catalyseur à métal noble, tel que le platine ou le palladium, ou par 25 traitement par un acide de Lewis (par exemple éthérate de trifluorure de bore), en présence d'un thiol (par exemple l'éthanethiol) dans un solvant approprié, tel que le di-c chlorométhane, par exemple à la température ambiante.
On peut préparer les composés de la formule (2) par 30 l'oxydation d'un composé de la formule (3)
OH
Λ (CHzinXi^îmCOzR1 • 1 \ + · #x y .
I I (3) Π r8o oy1 » i 13 avec, par exemple du chlorochromate de pyridinium, en présence d'un tampon (par exemple acétate de sodium) dans un solvant approprié (dichlorométhane) à une température convenable (par exemple de -10°C à la température ambiante).
5 En alternative, on peut aussi réaliser l'oxydation avec du sulfoxyde de diméthyle, du N,N'-dicyclohexylcarbo-diimide activé, en présence de trifluoracétate de pyridinium, v dans un solvant, tel que le dichlorométhane, à une tempéra ture qui varie de -10°C à la température ambiante. On peut 10 également utiliser d'autres procédés oxydants classiques, par exemple un réactif de Jones.
On peut préparer les composés intermédiaires de la formule (3) par les procédés généralement décrits dans le mémoire descriptif du brevet européen 160.495. Il faut bien 15 comprendre que le procédé de déprotection (a) s'applique habituellement en relation avec la formation par oxydation du groupe oxo du cycle cyclopentyle. Ainsi, on peut généralement préparer les composés de la formule (l) en oxydant un composé correspondant de la formule (3).
20 On peut cependant procéder à la formation du groupe oxo du cycle avant d'entreprendre l'introduction du radical R souhaité par estérification (par exemple par le procédé (b) ci-dessous) et enlever ensuite les radicaux protecteurs.
(b) On peut également préparer les composés de la for-25 mule (1) par l'estérification des acides carboxyliques correspondants, c'est-à-dire les composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, par des procédés classiques.
Ainsi, par exemple, on peut préparer un composé de la formule (1) par conversion de l'acide carboxylique corres-30 pondant en un dérivé activé (par exemple un anhydride mixte correspondant) formé par exemple par réaction avec un chloro-formiate d’alkyle (par exemple le chloroformiate d'isobutyle) ou un chlorure,,d'acide (par exemple le chlorure de pivaloyle) en présence d'une base appropriée (par exemple triéthylamine 35 ou pyridine). On peut ensuite faire réagir le dérivé activé
A X
14 sur un composé approprié R OH qui est un composé connu ou qui peut se préparer par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation de composés connus. Les solvants appropriés englobent des solvants aprotiques dipolaires 5 (par exemple acétone, acétonitrile et diméthylformamide) et des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane). On peut réaliser la réaction à n’importe quelle température appropriée, allant par exemple de 0°C à la température ήπιο iante.
10 On peut également préparer le même groupe de composés de la formule (1) en faisant d'abord réagir l'acide car-boxylique correspondant sur du dicyclohexylcarbodiimide en présence de 4-diméthylaminopyridine et en traitant ensuite le produit par un phénol R OH. Cette réaction se réalise 15 commodément à une température appropriée (par exemple 0°C à la température ambiante) dans un solvant tel que l'éther ou le dichlorométhane.
Les acides carboxyliques nécessaires à titre de matières de départ pour la mise en oeuvre de cette réaction 20 peuvent se préparer selon des procédés décrits dans leur ensemble dans le mémoire descriptif du brevet européen 160 495.
(c) On peut préparer les composés de la formule (1) dans laquelle X représente un groupe -CH2-CH2- par la ré- 25 duction d'un composé correspondant dans lequel X représente un groupe cis ou trans -CH=CH- ou un groupe acétylène. Les procédé appropriés de réduction comprennent l'utilisation d'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple le palladium, sur un support (par exemple carbone). Les 30 solvants appropriés englobent l'acétate d'éthyle, l'éthanol et le méthanol.
(d) On peut préparer les composés de la formule (1) dans laquelle" X représente un radical -CH=CH- par réduction sélective d'un composé correspondant dans lequel X repré- 35 sente un radical acétylène. Les procédés de réduction 15 » « appropriés comprennent l'emploi d'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium sur un support (par exemple CaCO^ ou BaSO^) et empoisonné par exemple au plomb ou à la quinoléine. Des solvants appropriés com-5 prennent l'acétate d'éthyle et le méthanol. La réaction convient tout particulièrement à la préparation de composés dans lesquels X représente un radical -CH=CH-.
Les acétylènes nécessaires à titre de matières de départ peuvent se préparer à partir des acides acétylé-10 niques correspondants par estérification en utilisant les procédés décrits plus haut. Les acides acétyléniques intermédiaires peuvent se préparer par les procédés décrits dans leur ensemble dans le mémoire descriptif du brevet européen N° 160 495.
15 (e) On peut préparer les composés de la formule (1) dans laquelle X représente un radical -CH=CH- par l'isomérisation du composé correspondant dans lequel X représente un radical cis -CH=CH-.
On peut procéder à l'isomérisation par exemple, en 20 traitant le composé cis correspondant par de l'acide toluène -p- suif inique dans du dioxane (par exemple au reflux) ou de l'azobisisobutyronitrile et du thiophénol, en utilisant par exemple un solvant hydrocarboné (par exemple benzène) à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'au 25 reflux.
On peut également appliquer les procédés des méthodes (b-e) aux composés de la formule (2) et de la formule (3) et on peut subséquemment convertir les produits en composés de la formule (1) par mise en oeuvre des procédés décrits 30 plus haut.
Lorsqu'un énantiomorphe spécifique de la formule (1) est nécessaire, il faut utiliser les matières de départ ayant la configuration stéréochimique souhaitée dans les procédés susmentionnés. Ces matières de départ peuvent se 35 préparer, par exemple, par les méthodes décrites dans le » t 16 mémoire descriptif du brevet européen 160 495» à partir d'un énantiomorphe intermédiaire, comme décrit dans le mémoire descriptif du brevet européen 74 856.
Les exemples qui suivent illustrent la présente in-5 vention.
Les températures y sont indiquées en degrés Celsius.
11 Séché1' se rapporte au séchage par du MgSO^ anhydre.
^ L'abréviation CCM désigne la chromatographie en couche mince sur silice. On a réalisé la chromatographie sur du 10 gel de silice.
On utilise également les abréviations qui suivent : ER = éther; ÏÏA = acétate d'éthyle; PE = éther de pétrole (point d'ébullition 60-80° sauf spécification contraire); DIBAL = hydrure de diisobutylaluminium; THF = tétra-15 hydrofurane; CR^Cl^ = dichlorométhane; CHCl^ = chloroforme; CHBr^ = bromoforme; DMF = diméthylformamide ; DMSO = sulfoxyde de diméthyle; EtOH = éthanol; MeOH = méthanol; CHXII = v acétonitrile; Et^N = triéthylamine ; N.P.P. = température et pression normales.
20 Intermédiaire 1
Acide/IS-ZlaCz) ,23(2S*) .5a.5a77-7-/5-hydroxy-2-/5-phénoxy-2- 7~( tétrahvdro-2H-pyran-2-vl ) oxv7nropoxy7-3-/T tétrahydro-2-H-pvran-2-vl )oxv7cvclopentyl7-5-hepténoïque.
Intermédiaire 2 ' 25 [lS-[le(Z),2β,3«,5α]]-(+) Methyl 7-[5-hydroxy-2-[2-méthyl-3-phenoxy-2- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy jcyclopentyl]-5-heptenoate i
Intermédiaire 3 30 [1S-[lg(Z) .2ß.3oct5oc]]-(>·)-Methyl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2- [(tétrahydro-2H-pyrar>-2-yl)oxy3propoxy]-5-hydroxy-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate • * 17 (b) [1S-[1«(Z) ,2ß,3g,5g]]-(+)-Methyl 7-[2-[3-(3-chlorophénoxy)..2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-hydroxy-3-[(tétrahydro~ 2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate (c) [1S-[1a(Z),2ßt3g,5«]]-(+)-Methyl 7-[5-Hydroxy-2-[3-[4- 5 (méthylthio)phénoxy]-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]- 3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate " intermédiaire 4 [3aR-[3ag.4g(2R*),5g,6ag]]-Hexahydro-4-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yX)oxy]-2H-10 cycIopenta[b]furan-2-ol
Intermédiaire 5 [1R-[1at3g,6g.8R*(R*)]]-8-(2-Hydroxy-3-phénoxypropoxy)-6-(ph^nylrnéthoxy)-2-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-one
Intermédiaire 6 15 [1S-[la(Z),2ß(2S*),3gf5aj]-(+)-Methyl 9-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy]-3-[(tétrahydro-2H~Pyran~^~yl)-oxy]cyclopentyl]-7-nonenoate
On a préparé les intermédiaires 1-6 selon les indications du mémoire descriptif du brevet européen N® 160 495.
20 Intermédiaire 7 Méthyl 4-/"(tétrahydro-1H-pyran-2-yl)oxy7benzoate On a traité une solution de méthyl-4-hydroxybenzoate (10 g) dans de 1ΈΑ (60 ml) contenant de l’HCl en solution éthérée saturée (3,5 ml) par du dihydropyrane (12 ml) et on 25 a laissé reposer la solution à la température ambiante pendant 24 heures. On a ajouté une quantité supplémentaire de dihydropyrane (12 ml) et de l'HCl éthéré (3,5 ml) et on a laissé reposer la solution pendant 17 heures. On a évaporé le solvant et^on a dissous le résidu dans de l’ER (100 ml) 30 et on a lavé la solution avec du NaOH 2N (2 x 50 ml), une là- 18 * * saumure (50 ml) et on l’a séchée ensuite. L'évaporation a donné un résidu dont la purification par chromatographie en utilisant un mélange d’SR et de toluène 3:97 à titre d’éluant a permis d’obtenir le composé indiqué dans le 5 titre sous la forme d’un solide blanc (10,2 g) P.F. 58-62°.
Intermédiaire 8
Acide 4-/r(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7benzoIque * On a agité une suspension de l’intermédiaire 7 (10,0 g) dans du MeOH (200 ml) et une solution de NaOH 5 N (30 ml) 10 à la température ambiante pendant 24 heures. On a évaporé la solution jusqu'à un volume d'environ 50 ml et on l’a diluée avec de l’eau (100 ml). On a filtré le mélange à travers de l'hyflo et on a lavé le filtrat avec de l’ER (2 x 30 ml) et on l'a acidifié par l'addition goutte à 15 goutte d'acide chlorhydrique 5N. On a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc (8,25 g) P.F. 138-139°.
Intermédiaire 9 20 N- (4-Hydroxyphényl ) -4 tétrahydro-2H-pyr an-2-yl ) oxy / henzamide
On a traité une solution de l'intermédiaire 8 (8,1 g) dans du THF sec (200 ml) à 0° par de l'Et^N (6,0 ml) et ensuite par du chlorure de pivaloyle (5,4 ml) et on a agité le mé-25 lange à 0° pendant 30 minutes. On a ajouté une solution de 4-aminophéno 1 (3,0 g) dans du DMF (30 ml) et on a agité le mélange pendant 17 heures à la température ambiante pendant 1,5 heure à 80°. On a filtré le mélange, on a évaporé le filtrat et on a dissous le résidu dans de l'ER (200 ml).
30 En versant le produit dans de l’eau (200 ml), on a obtenu un précipité que l’on a séparé par filtration et cristallisé dans un mélange EA-MeOH de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc (5,6 g) possédant un point de fusion de 173-174°.
» 1 19
Intermédiaire 10 (a) /1S-ΖΊ oc (Z) ,2ß(2S*) >5oc,5oc77-( + )-4-Acétylphényl 7-/5- hydroxy-2-/"5-phénoxy-2-Γ( tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7 propoxy7-3-/~( tétrahydro--2H-pvran-2-yl ) oxy7 cyclopentyl/-5 5-hepténoate
On a traité une solution de l'intermédiaire 1 (0,¾ g) dans du CH^CN sec (15 ml) à -10° par de l'Et^N (0,2 ml), puis par de l’isobutylchloroformiate (0,14 ml). Après une agitation de 45 minutes, on a ajouté de la p-hydroxyacéto-10 phénone (0,23 g). On a poursuivi l'agitation pendant 2 heures à une température de -10 à 0° et on a ensuite dilué le mélange par de l'eau et on l'a extrait par de l'BR (3 x 50 ml). On a lavé les extraits réunis avec une solution à 10 % de sulfate de cuivre (75 ml), de l'eau 15 (10 ml) et on les a séchés ensuite. L'évaporation a permis d'obtenir un résidu dont la purification par chromatographie en utilisant un mélange ER-PE 2:1 (40-60°) à titre d'éluant a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,43 g).
20 I.r. (CHBr3) 3550, 1753, 1678 cm”1, [ a 722 + 19,6° (MeOH)
On a obtenu les composés qui suivent d'une manière similaire à partir de l'intermédiaire 1 et du phénol approprié.
; [lS-[1a(2) ,2ß(2S*) ,3tt,5o03-(+)-4-(Acétylamino)phényl 7—[5— hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopenty1]-5-hepténoate I.r. (CHBr3) 3580, 3425, 1750, 1690cm“1, [a]22 + 7,9° (MeOH) (c) [1S-[1a(Z).28(2S*),3g,5q]]-(+)-4-[(AminocarbonyI)amino]phényl 7-[5-hydroxy-2-[3~phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy]propoxy]-3- [(tétrahYdro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate I.r. (CHBr3) 3510·, 3410, 1748, 1682cm-1, [a]22 + 15,4° (MeOH) » '* 20 (d) [15-[1α(Ζ),2ß(2S*),3g,5g3]-(+)-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[5- hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyjcyclopentyl]-5-heptenoate
On a ajouté du chlorure de pivaloyle (0,18 g) à une 5 solution de l’intermédiaire 1 (0,7 g) et d'St-,Ν (0,38 g) dans du DMF sec (5 ml) à 0°. Après 10 minutes, on a ajouté une solution de 4-benzoylamino)phénol (0,53 g) dans du DMP (2 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 6 heures à 0° et pendant 18 heures à la température ambiante. On a dilué 10 le mélange réactionnel avec de l'EA (150 ml) et on l'a lavé successivement avec de l'eau (2 x 50 ml), une solution à 10 c/o de sulfate de cuivre (2 x 50 ml), de l'eau (50 ml) et une saumure (50 ml). On a évaporé l'extrait organique séché jusqu'à obtenir un résidu que l'on a purifié par 15 chromatographie sur un mélange d'ÏÏt^N-silice désactivée en utilisant un mélange de cyclohexane et d'SA 1:1 comme éluant. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,55 g).
I.r. (CHBr3) 3520, 3425, 1750, 1673 cm-1, £aj^ + 20°(CHC13) 20 On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire à celle décrite à propos de l'intermédiaire 10 d, au départ de l'intermédiaire 1 et du phénol approprié.
(e) [1S-[1g(Z) .2β(25*),3α,5α]]-(+)-4-[4-(Acetylaminojbenzoyl- aminojphényl 7-[5-hydroxy-2-[3~phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-25 yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptdnoate I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670cm-1, [a]p0 + 20,6° (CHC13) 21 » · ’ » (f) [1S-[1a(Z) ,2ß(2S*) ,3g,5g]3-(+)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7—[5— hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyjpropoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoate I.r. (CHBr3) 3520, 3400, 1755, 1672cm-1, [g]^0 + 20° (CHC13) 5 (g) [1S-[1g(Z,R*),20(25*),3g,5g]3-(+)-4-[2-(Acétylamino)-3-amino-3-oxopropyl]phényl 7-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxyjpropoxyj-3-[(tétrahyHrn-7H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5- hepténoate - 2Π 10 I.r. (CHBr3) 3500, 3400, 1745, 1690, 1660cm-1, [a]p + 24° (CHC13) (h) [1S-[1«(Z).2ß(2S*),3g,5g]]-(+)-3-(Benzoylamino)phényl 7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3- [(tétrahydro-2|H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-5-heptenoate 15 I.r. (CHBr3) 3700-3100, 1755, 1677cm-1, + 27° (CHC13) (i) [lS-[1a(Z) ,2β(2£*),3g,5g]3-4-(N,N-Diméthylaminocarbonyl) phenyl 7-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy 3 propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate 20 I.r. (CHBr3) 3530, 1750, 1740, 1626cm“1 (j) [1S-[1g(Z),26(25*),3g,5q]] Methyl 4-[[7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pYran-2-yl)oxy3propoxy3-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-1-oxo-5-heptényl]oxy]benzoate 25 I.r. (CHBr3) 3590, 3520, 1750, 1715cm"1 (k) [1S-[1g(Z),2ß(2S*),3g,5g)-(+)-4-[[[4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenyl]carbonyl]amino]phenyl 7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy3-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) 30 oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir des intermédiaires 1 et 9. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1748, 1668cm-l, [ce]^° + 21° (CHC13) * * 22 (A) [1S-[la(z),2β(25*),3«,5α]]-2-(Benzoylamino)phényl 7-[5- hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro~2H-pyran_2-yl)oxyjcyclopentyl]-5-heptenoate I.r. (CHBr3) 3520, 3440, 1728, 1688, 1516cm-1 5 (m) [1S-[1g(Z) ,2ß(2S*) ,3g,5g]]-2-Naphb-alenyl 7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoate I.r. (CHBr3) 3530, 1750cm-1
IG
(n) [1S—[1g(Z),2ß,3g,5g]]-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[5-hydroxy-2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy3propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir de l’intermédiaire 12a.
15 I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1675cm“1 (o) [1S-[1g(Z),28,3g,5q]]-4-MethoxyphenyI 7-[2-[3-(4-fluoro phenoxy)-2-[(tetΓahydΓO-2^^-pyΓan-2-yl)oxy]pΓopoxy3-5-hydΓOxy-3- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-5-hepténoate, à partir de 2o ltotermâiiaLie 12b. I.r. (CHBr3) 3590, 3530, 1748cm'1 (p) [15-[1g(Z),2ß,3g,5g]]-4-(Methylthio)phenyl 7—[2—[3—(3— chlorophenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyjpropoxy]-5-hydroxy-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoate, à partir de 25 l’inbermsiaire 12β . I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 1750cm“1 (q) [1S—[1 g(|?_) >2B>3g,5g]]-4-(Methylsul ^onyDphenyl 7-[5- hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H_pyran-2-yl) oxy3propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy]cyclopentyl]-5- 30 heptenoate, à partir de l'intermédiaire 12d. I.r.(CHBr,) 3520, 1758 cm”'. -5 (r) [lS-[lg,2B(2S*) >3>g,5nt]]-4-(Aminocarbonyl)phenyl 7—[5— hy.droxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yI)0xy]prop0xy]-3-Utétrahydro-2H“Pyran-2-yl)oxy]cyciopentyl]-4,5-heptadie/noate, à partir 35 cèlîrtermédiaSre 12c. I.r. (CHBr3) 3520, 3405, 3600-3200, 1960, 1758, 1675cm“1 * 23 (s) [1S-[la(Z) ,2ß(2S*),3tt,5«33-4-(Benzoylamino)phényl 7-[5-hydroxy -2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yDoxyjpropoxyj^-LUétrahydro-ZH-pyran-Z-yl )oxy]cylopentyl3-4-heptenoate, à partir de Intermédiaire 12f. I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1678cm-1 (t) [1S-[1tt(Z).2ß(25*),3g,5g33-4-(Benzoylamino)phenyl 9-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahvdro-2|H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl]-7-nonénoate, à partir de * Intermédiaire 12g. I.r. (CHBr3) 3520, 3420, 1748, 1672cm-1
Intermédiaire 11 (a) [1R-[1a(Z),2ß(2R*),3°]]-(-)-4-Acétylphenyl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H~ pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-5-hepténoate
On a traité une solution agitée dé 1’intermédiaire 10a (0,39 g) dans du CH2C12 sec (4 ml) et du DMSO sec (0,4 ml) par du dicyclohexylcarbodiimide (0,5 g), puis par du pyridinium trifluoracétate (0,17 g). Après 5 heures à la température ambiante, on a versé le mélange dans de l’eau (50 ml) et on l’a extrait par de l’ER (3x 75 ml). L’évaporation des extraits séchés a permis d’obtenir un résidu que l’on a purifié par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une gomme incolore (0,27 g). I.r. (CHBr3) 1760, 1743, 1680 cm"1, /îx/q2’2 -13,7° (MeOH).
On a préparé le composé qui suit d'une manière similaire.
^k) Hjj-[1g(Z) t2ß(2R*),3g3]-(+)-4-(Acetylamino)phenyl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tetrahydro-2H~pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro —-Pyran-2-yl )oxyIcyclopentyl 3-5-heptenoate. à partir cfe l'mteniécliâre 12h. I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1685cm-1, [ajJ8*6 + 16,7° (MeOH) « * 24 (c) [1R-[1a(Z) T2ß(2R*)>3q3]-4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl 7-[5 oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl-5-hepténoate
On a traité une suspension agitée froide (0°) de 5 l’intermédiaire 10c (0,15 g) et d’acétate de sodium anhydre (0,05 g) dans du (2 ml) par du chlorochromate de pyridinium (0,13 g). On a agité le mélange à 0° pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 1 heure et on l’a ensuite purifié par chromatographie sur de la 10 silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant de l'EA comme éluant. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une gomme (0,09 g). C.C.M. EA Rf 0,3.
On a préparé les composés qui suivent d’une manière similaire : (d) C1R-[1«(Z),2ß(2R*),3«33-(-)-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[5-oxo- 2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2^~pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-5-hepténoate, à partir (¾ l'intermédiaire iTr. (CHBr3) 3430, 1740, 1675cm~l, [α]ρ0 -110 (CHC13) 10d* (e) [1R-[1g(Z) T2ß(2R*) ,3g]]-(-)-4-[4-(Acétylamino)benzoylaniino]-phényl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran~2-yl)oxy]propoxy] -3-[(tétrahYdro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopenty1]-5-hepténoate, à partir Φ l'intermédiaire 10e.
?n I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1690, 1670cm-l, Μ* -50 (CHC13) (f) [1R-[1a(Z),2B(2R*),3a]3-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyIpropoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate,à. partir de l’intermédiaire 10f. I.r. (CHBr^) 3525, 3405, 1742, 1675, 1599 cm"1 /q/g°-3,4e (CHC13) Λ J? 25 (g) [1R-[1a(Z.5*).2B(2R*),3g]]-(-)-4-[2-(Acétylamino)-3-amino-3- oxopropyl]phényl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxylpropoxy^-ECtetrahydro^H-pyran^-yDoxylcyclopentyl]^- heptenoate, à partir de 1 ' intermémdiaire 10g.
on I.r. (CHBr3) 3505, 3400, 1740, 1690, 1665cm-1, [g}^ -3,4° (CHC13) (h) [lR-[la(Z) ,2ß(2R*) ,3g3J-(-)-3-(Benzoylamino)phényl 7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pvran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H~pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-hepténoate, à partir cfe intermédiaire 10h. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1680, 1526cm-1, [«3^° -70 (CHCJj) (i) [1R-[1«(Z),2ß(2R*),3g33-4-(N,N-Diméthylaminocarbonyl) phényl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétΓahydΓo-2H-pyΓan-2-yl)oxy3pΓopoxy3-3- [ (tetrahydro-2H-.pyran-2-yl )oxy 3cyclopentyl]-5-heptenoate, à partir de l'irterméiiaire 10i.I.r. (CHBr3) 1740, 1622cm-1 (j) [1R-[1a(Z).2B(2R*),3g]3 Methyl 4-[[7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pvran-2-yi)oxy3propoxy3-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl]-1-oxo-5-heptényl3oxy3benzoate, à partir de l'intermédiaire 10j. I.r. (CHBr^) 1745» 1720cm”1 (k) [1R-[1a(Z),2ß(2R*),3g]]-(-)4-[[[4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phényl3carbonyl3amino]phényl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 10k.
I.r. (CHBrJ 3435, 1745, 1720, 1672cm"1 20 6 [a3D -8.9° (CHC13) 111) [1 R—[1g(Z).2ß(2R*)3g33-2-(Benzoylamino)phenyl 7-[5-oxo-2-[3- phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pYran-2-yi)oxy]propoxy3-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-hepténoate, a partir de l'intermédiaire I.r. (CHBr3) 3440, 1760, 1740, 1678cm"1 101, * * 26 llm) [1R-[lq(£) T2p(2R*) ,3gJj-2-Napht^alenyl 7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy jpropoxy]—3—[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 10m.
I.r. (CH8r3) 1745cm-1 lln) [1R-[1a(Z)>2B,3g]]-4-(Benzoylamino)phényl 7-[2-[2-méthyl-3- ! phénoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro -2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-5-hepbénoate. à partir de intermédiaire I.r. CCHBr3) 3430, 1740, 1672cm-1 llo) [1R-[1a(£) ,2B,3qJ3-4-Méthoxyphényl 7-[2-[3-(4-fluorophenoxy) -2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJpropoxyJ-5-oxo-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyI]-5-hepténoate, à partir de l’intermédiaire 10o. I.r. (CHBr^) 1744cm”1.
On a préparé les composés qui suivent d’une manière similaire à celle décrite à propos de l'intermédiaire 11a : 11 p) [ 1 R-[ 1 cc(Z) ,2ß,3q]]-4-(Methylthio)phenyl 7—[2—[3— (3-chlorophénoxy)-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJpropoxy3-5-OXO-3-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoate, à partir de l’intermédiaire 10p. I.r. (CHBr^) 1742cm (q) Γΐ£-Γΐα(£) ,2B,3g3]-4-(Méthylsul^ onyDphényl 7-[2-[3-[4-(méthylthio)phénoxy]-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5- oxo-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à i partir de l'intermédiaire 10q. I.r. (CHBr^) 1740cm”1
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire à celle décrite à propos de l'intermédiaire 11c : (r) [lR-[1g,2ß(2R*) ,3qJ3-4-(AminocarbonyDphényl 7-[5-oxo-2-[3- phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJpropoxy3-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-4,5-heptadiénoate,à partir cfe l'intermédiaire 10r. I.r. (CHBr3) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676cm"1.
/·* * Jf 27 (s) [1R-[1a(Z),2ß(2R*)>3q3]-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[5-oxo- 2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-4-hepténoate, à partir d e l’intermédiaire 10s. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1675cm“1.
5 (t) [1R-[1<x(Z)T28(2R*),3g]]-4-(Benzoylamino)phenyl 9-[5-oxo-2- [3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-Pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[ ( tétrahvdro-2H-pyran-2-yl ) oxy ]cyclopentyl]-7-nonénoate, à partir de l’intermédiaire 10t. I.r. (CHBr^) 3430, 1742, 1678cm 1.
Intermédiaire 12 10 (a) Acide /~1S-/1a(Z),23,3α,5α77-7-Γ5-hvdroχy-2-/~2-ïïIéthvl- 5--phénoxy-2-7 (tétrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxv7propoxv7"-3-tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/cyclopentyl/'-5-hepténoïque Ori a traité une solution de l’intermédiaire 2 (0,98 g) dans du MeOH (15 ml) par une solution de NaOH 5N (6 ml).
15 Après 30 minutes, on a versé le mélange dans de l'eau (100 ml) et on l'a extrait par de l’ER (ipO ml). On a acidifié la solution aqueuse par une solution saturée de NH^Cl (150 ml) et on l'a ensuite extraite par de l'EA (4 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a 20 évaporés de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,88 g). I.r. (CHBr^) 3510, 3400-2500, 1730, 1708cm”1.
On a préparé les composés qui suivent de manière similaire: (b) Acide p\Bp\α(ζ),23^5α,5tt77-7-/2-/3-(4-fluorophénoxv)-2^- 2 - A tétrahydro-2H-pyran-2-yl ) oxv7propoxv7-5--hvdroxv-3- /Ttétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cvclopentyl7-5-hepténoïque à partir de l'intermédiaire 3a. I.r. (CHBr^) 3510, 3400-! 2400, 1730, 1708cm”1.
i
* I
28 (c) .Acide /1S/~1a(Z) ,2ß,3cc. 5ct77-7-/2-/3-(5-chlorophénoxv)-2-/7 tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7propoxy7-5-hydroxy-3-/7tétrahydro-2H-pvran~2~yl)oxv7cvclopentvl7-5-hepténoîque à partir de l'intermédiaire 3b. i.r. (CHBr-.) 3590, 3510, 5 3700-2400, 1730, 1705cm“1. ° (d) Acide /ÎS-/l«(z) ,2ß,3a,5a77-7-/5-hydroxy-2-/3-/4--( (méthylthio )phénoxy7-2-7 ( tétrahvdro-2H-pyran-2-yl )oxv7 propoxy7-3-77tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentvl7- 5-hepténoIque, à partir de l'intermédiaire 3c. I.r.
10 (CHBr3) 3520, 3600-2500, 1730, 1708cm“1.
(e) Acide /lS-/~1a,2ß(2S*) t3a.5a77-7-/5-hydroxy-2-/3-phénoxy-2-/7tétrahvdro-2H-pvran-2-yl)oxy7propoxy7-5- /7 tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7-4,5-hepténoIque à partir de l’intermédiaire 15. I.r. (CHBr^) 3500, 1920, 15 1730cm“1.
(f ) Acide /ÏS-/~1a(z) ,23(2S*) ,3a,5a77-7-/5~hydroxy-2-/5-phénoxy-2-/7tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7propoxy7-3-/~ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7-4-hepténoIque On a agité du bromure de (3-carboxypropyl)triphénylphos-20 phonium (1,11 g) et de tert-butylate de potassium (0,58 g) dans du THF sec (10 ml) à la température ambiante pendant 45 minutes. On a ajouté une solution de l'intermédiaire 19 (0,58 g) dans du THF sec (10 ml) et on a poursuivi l’agitation à la température ambiante pendant 1 heure. 25 On a ajouté une quantité identique supplémentaire del'ylure au mélange réactionnel et on a poursuivi l'agitation pendant 1,5 heure. On a ajouté de l'eau (20 ml) et on a lavé le mélange par de l'ER (3 X 50 ml). On a réextrait les liqueurs de lavage, organiques par une solution à 8 % de 30 NaHCOj (2 x 20 ml). On a traité les extraits aqueux réunis par du NH^Cl saturé et on a extrait le produit par de l'ER
* * 29 (3 x 50 ml). On a lavé les extraits avec une saumure (15 ml), on les a séchés et concentrés sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une huile (0,55 g). I.r. (CHBr^) 3500, 3600-2300, 1728, 5 1710cm“1.
On a préparé le composé qui suit d’une manière similaire à celle décrite à propos de l’intermédiaire 12a : w (g) Acide /1S-/1a(2),2ß(2S*),3a.5a77-7-/5~hydroxy-2-/3- phénoxv-2-/~( tétrahvdro-2H-pyran-2-vl ) oxy7propoxv7-3-/~ 10 (tétrahydro-2H-pyran~2-yl )oxy7cyclopentyl7-7-nonénoïque, à partir de l’intermédiaire 6. I.r. (CHBr^) 3510, 3000-2500, 1730, 1710cm“1.
Intermédiaire 3 [1S-[l<t,2ß(25*),3«,5«]]-Héthyl 6-hydroxy-7-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2- ^ [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahvdro-2H- pyran-2-yl)oxy jcyclopentyl]-4-heptynoate
On a aajouté du n-butyllithium (1,6I-Ï dans de l'hexane, 61,5 ml) à une solution de diisopropylamine) (13,8 ml) et d'hexaméthylphosphoramide (17,5 ml) dans de l’ER 20 (140 ml) à 0° sous atmosphère d’azote. On a refroidi la solution jusqu’à -70° et on y a ajouté une solution d'acide 4-pentynoïque (4,87 g) dans du THF (50 ml). On a ensuite laissé le mélange se réchauffer jusqu’à la température ambiante et, après une période d'une heure, 25 on a ajouté une solution de l'intermédiaire 4 (3,5 g) dans de l'ER (60 ml). Après 18 heures, on a ajouté une solution d'acide oxalique dihydraté (14 g) dans de l'eau (200 ml) et on a séparé la phase organique. On a extrait la phase aqueuse par de l'EA (200 ml) et on a 30 séché et évaporé les phases organiques réunies. On a dissous le résidu dans du DMF (30 ml) et on l'a traité par de l'iodure de méthyle (12 ml) et du fluorure de potassium (8 g). Après 3 heures, on a dilué la solution par de l'EA (200 ml) et on l'a lavée avec de l'eau (3 x 35 200 ml) et une saumure (200 ml). On a réextrait les * * 30
liqueurs de lavage avec de 1 ΈΑ (200 ml) et on a séché et évaporé les phases organiques réunies. On a purifié le résidu par chromatographie en utilisant un mélange de ER et de EA 4:1 s'accroissant jusqu'à 2:1 à titre d'éluant 5 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (2,9 g). I.r. (CHBrv) 3580, 3500, 172Sciïf1. J
Intermédiaire 14 [1R-[1oc,2ß(2R*) ,3g,5g]]-Méthyl 6-acétyloxy-7-[5-acétyloxy-2-[3-10 phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-4-heptynoate
On a ajouté de la triéthylamine (8,2 ml) de l'anhydride acétique (6,7 ml) et de la 4-diméthylaminopyridine (70 rag) à une solution agitée de l'intermédiaire 13 (2,8 g) dans 15 du Ct^Clg (60 ml). On a chassé le solvant après 2 heures et la chromatographie du résidu réalisée en utilisant un mélange de ER et de PE 4:1 (40-60°) comme éluant a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (3,1 g). I.r. (CHBr^) 1728cm"1.
20 Intermédiaire 15 [1R-[1oc,2ß(2R*) ,3g,5g]]-Methyl 7-[5-acétyloxy-2-[3-phénoxy-2- [(tetrahydro-2H,pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]cyclopentyl]-4-5-heptadiénoate
On a ajouté du méthyllithium (1,6M dans de l'ER, 44,5 ml) 25 à une suspension agitée d'iodure cuivreux (6,8 g) dans de l'ER (120 ml) à -10°, sous atmoshpère d'azote. Une fois l'addition achevée, on a obtenu une solution limpide que l'on a alors refroidie jusqu'à -78° et additionnée d'une solution de l’intermédiaire 14 (0,85 g) dans de l'ER 30 (50 ml) à -78°*‘. Après 1,5 heure, on a ajouté une solution saturée de NH^Cl et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On a lavé les phases organiques 4 * 31 avec une saumure saturée (200 ml) et on a extrait la phase aqueuse par de l'ER (200 ml). On a évaporé des extraits organiques séchés et on a purifié le résidu par chromatographie en utilisant un mélange ER-PE 3:1 (40-60°) comme 5 éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,2 g). I.r. (CHBr7) I960, 1728cm'’1.
Intermédiaire 16
Lli^-[lg,5g,6gt8R*(R*) ] ]-8-(2-Hydroxy-3-phénoxypropoxy)-6-(phényl ,jq méthoxy)-2-oxabicyclo[ 3.2.1 joctan-3-ol
On a ajouté du DIBAL (1M dans de l’hexane, 10 ml) à une solution agitée et froide (-78°) de l'intermédiaire 5 (2,7 g) dans du CH^Cl^ (50 ml). Après 2 heures, on a ajouté une quantité supplémentaire de DIBAL (6,7 ml) et 15 on a poursuivi l'agitation pendant 2,5 heures. On a ajouté goutte à goutte du MeOH (20 ml) et on a ajouté de l'éther (60 ml) après 15 minutes à la température ambiante. On a filtré le mélange ainsi obtenu à travers de l'hyflo et on a évaporé le filtrat de façon à recueillir le com-20 posé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (2,6 g). I.r. (CHBr3) 3580, 2720, 1718cm“1.
Intermédiaire 17 [15-[1oc,2ß(5*) ,3ot,5oc]]-3-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-| (phénylméthoxy)cyclopentanepropanal 25 A une solution froide (0°) de tert-butylate de potassium (2,9 g) dans du THF (40 ml), on a ajouté, sous atmosphère d'azote, du chlorure de (méthoxyméthyl)triphénylphospho-nium (8,84 g). Après 5 minutes, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 16 (2,6 g) dans du THF (25 ml) et on a 30 agité le mélange à 0° pendant 30 minutes. On a ajouté une solution saturée de NH^Cl (50 ml) et on a extrait le mélange par de l'ER (3 x 60 ml). On a séché les extraits ♦ * 32 réunis et on les a évaporés jusqu'à obtenir une huile (9> 1 g). On a agité le produit brut dans un mélange d'acide sulfurique 0,25N et d'acétone 1:1 (80 ml) pendant 48 heures à la température ambiante. On a ensuite 5 chassé le solvant sous vide et on a extrait le résidu aqueux par de l'EA (3 x 50 ml), ûn a lavé les phases organiques réunies avec une saumure saturée (30 rnl), on les a séchées et évaporées. On a purifié le résidu par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant ^ de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,5 g). I.r. (CH3r?) 3580, 3460, 2720, 1718cm"1.
Intermédiaire 18 [1£-[1α,2β(25*),3g,5g]]-2-[3-Phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-1 5 yl)oxy]propoxy]-5-(phénylmethoxy)-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] cyclopentanepropanal
On a ajouté du dihydropyrane (0,95 ml) et du pyridinium toluène-p-sulfonate (0,1 g) à une solution agitée de l'intermédiaire 17 (1,44 g) dans du CH2C12 (40 ml) à 0°.
20 Après agitation à la température ambiante pendant 20 heures, on a lavé le mélange avec de l'eau (2x 10 ml), une solution de NaHCO^ à 8 % (2 x 10 ml) et une saumure (2 x 10 ml). On a évaporé le solvant et on a purifié le résidu par chromatographie en utilisant un mélange de ER et de PE 1:1 (40-60°) comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué 25 dans le titre sous la forme d'une gomme (1,9 g). I.r. (CHBr3) 2720, 1720cm"1.
Intermédiaire 19 j L^^~[4ag,5g(2R*) ,6ß,7a«3]-Octahydro-3-[3-phenoxy-2-[ (tétrahydro-I 2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy]-6-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy] 30 cyclopenta[b 3pyran-2-ol
On a hydrogéné, une solution de l'intermédiaire 18 (0,94 g) dans de 1ΈΑ (50 ml) sur du charbon de bois supportant 10 Jo de palladium préréduit (0,97 g) à la température et à la pression normales pendant 22 heures. On a séparé * i 0 Cf le catalyseur et on a chassé le solvant et on a purifié l’huile résiduelle (0,75 g) par chromatographie en utilisant un mélange ER-PE 3:1 (40-60°) comme éluent de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la 5 forme d’une huile (0,49 g). I.r. (CHBr^) 3570cm“1.
Dans les exemples qui suivent où les détails expérimentaux ne sont pas donnés, on a préparé les composés d’une manière similaire à ce^le décrite à propos du composé de l'exemple 1.
10 EXEMPLE 1 [IR-Γ 1«(Z) ,2ß(R*) ,3cQ3-(-)-4-Acétylphënyl 7-[3-hydroxy--2-(2-hydroxy- 3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyI]-5-hepténoate
On a chauffé une solution de l’intermédiaire 11a (0,24 g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (2,5 ml) 15 à 40° pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant un mélange ER-MeOH 75:1 comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc 20 (0,14 g), P.F. 55-56, 5°. La cristallisation dans un mélange d’acétate de méthyle et de PE a donné un solide blanc possédant un point de fusion de 64-65°, [a]^2'4 -18,1° (MeOH)
Analyse, trouvé : C,68,02; H,6,63.
C29H34°8 exiSe : c>68,22; H,6,71 %.
25 EXEMPLE 2, Î18-[ia(£)t2ß(R*),3g]3-(-)-A-(Acëtylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate
On a chauffé une solution de l’intermédiaire 11b (0,3 g) dans un mélange d’acide acétique-eau-THF 20:10:3 (3 ml) 30 à 40-43° pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a pürifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant de * * 34 l’EA comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,12 g) P.F. 60-63°. La cristallisation dans de l'éther t-butyl-méthylique a donné un solide blanc possédant un point de 5 fusion de 74,5-75°. /a7^0,9 -19,4° (MeOH)
Analyse, trouvé : C,65,86; H,6,71; N,2,66.
C29H35N08 exige : C’6Ô’27; H,6,71; N,2,57 c/o.
EXEMPLE 3 [1R-[1a(Z) .2ß(R*) ,3g]3-4-[(Aminocarbonyl)aiTiino]phényl 7-[3-hydroxy--jo 2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)--5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (0,04g) à partir de l'intermédiaire 11c (0,09g) purifié en utilisant EA-MeOH 20:1 comme éluant.
C.C.M. 20:1 EA-MeOH Rf 0,25. I.r. (CHBr^) 3570, 3500, 3400, 1740, 1680cm"1.
15 EXEMPLE 4 [lR-rig(Z)t2ß(R*).3g]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[5-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11d (0,24g) dans un mélange acide acétique-EA-THF 20:10:3 (3 ml) à 20 40-42° pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange ; EA-cyclohexane 7:1 comme éluant, de manière à obtenir, après trituration avec de l'ER, le composé indiqué dans 25 le titre, sous la forme d'une poudre blanche (0,07g), P.F. 125-127°. /α/β0 -29,3° (CHC13)
Analyse, trouvé : C,69,4; H,6,4; N,2,3.
C34H37N08 : C’69’5’* N,2,4 4* * J> 35 EXEMPLE 5 [1R-[lg(Z),2ß(R*),3g]]-(-)-4-[4-(Acétylamino)benzoylamino3phenyl 7—[3— hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11e (0,24g) 5 dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (3 ml) à 40-42° pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous : vide de façon à obtenir un résidu solide que l'on a puri fié par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant de l'EA comme éluant, de manière à 10 obtenir, après trituration avec de l'ER, le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche (0,06g), P.F. 150-154°, Zq7^° -10° (MeOH)
Analyse, trouvé : C,66,7; H,6,3; N,4,5 C36H40N209 exiSe :C,67,1; H,6,3; N,4,4 50.
15 EXEMPLE 6 [1R-[1<t(Z) ,2ß(R*) ,3<x]3-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11f (0,44g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (5 ml) à 20 40° pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en se servant d’un mélange d'EA-EtOH 95:5 comme éluant. La trituration par de l'ER suivie de la cristallisation de l’EA—PE a donné le composé 25 indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,14g), P.F. 104-105°, A7q0 -13,2° (EtOH)
Analyse, trouvé : 0,65,65; H,6,7; N,2,7.
C28H33N08 exige ** c>65>7; H,6,5; N,2,7 %.
EXEMPLE 7 - 30 Example 7 ! tlR|-[1g(£,S*) ,2ß(R*) ,3a] j-(+)-4-[2-(Acétylamino)-3 -amino-3-oxopropyl]- phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]- 5-hepténoate 36
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11 g (0,37g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (6 ml) à 40° pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié une partie du résidu (0,19 g) par chroma-5 tographie du gel de silice lavé à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange de CH2Cl2-Et0H 9:1 comme éluant. La trituration par de l'ER suivie de la cristallisation dans un mélange d'EA-PE a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,04g), P.F. 105°.
10 Ζ"α7β° +3,5° (StOH), I.r. (Nu^ol) 1740, 1720, 1660, 1645cm“1 .
EXEMPLE 8 [1R-[lg(Z),2ß(R*),3α]]-(-)-3-(Benzoylamino)phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11h (0,35g) 15 dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (5 ml) à 40-42° pendant 2,5 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange de EA cyclohexane 3:1 comme éluant de façon à obte-20 nir, après trituration avec de l'ER, le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche (0,16g) P.F. 89-91°, /q7p° -25,7° (CHC13)
Analyse,trouvé: C,69,3; H,6,4; N,2,2.
C^H^NOq exige: C,69,5; H,6,4; N,2,4 %.
25 EXEMPLE 9 [1R-[1g(Z),2ß(R*),3e]]-(-)-4-(N,N-Diméthylaminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate, ^ (0,08g) à partir de l'intermédiaire 11i 30 (0,24g) purifié en utilisant de l'EA comme éluant. I.r.
(CHBr3) 3580, 3420, 1745, 1624cm"1, -29° (CHClg)
Analyse, trouvé : C,66,53; H,7,04; N,2,53 C30H3N08 exiSe : C,66,77; H,6,91; N,2,60 %.
* 4 57 EXEMPLE 10 Γ1R-Γ1 Ct(Z) ,2ß(R*) ,3α]]-(-) Methyl 4-[[7-[3- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-3-oxocyclopentyl3-1-oxo-3-heptényl]oxy]- benzoate 5 On a chauffé une solution de l’intermédiaire 111 (0,19 g) . dans un mélange acide acétique-eau-THF (20:10:3)(10 ml) à 40° pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide " et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant de l'ER comme 10 éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc (0,1 g) P.F. 45-47°, -33° (CHC13)
Analyse, trouvé : C,66,25; H,6,63.
C29H34°9 exige : c’56’15; H»6»51 c/o.
15 EXEMPLE 11 [lR-[la(Z) ,2ß(R*) ,3<x]]-(-)-4-[4-(l-tydroxy)benzoylaroino]phényl 7-[3-20 hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-3-oxocyclopentyl]-3-hepténoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11k (0,57g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (10 ml) à 20 40° pendant 3,5 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-PE 4:1 comme éluant, de manière à obtenir, après v trituration par de l'ER, une poudre blanche (0,22g). La 25 cristallisation dans de 1ΈΑ-ΡΕ a donné le composé indi-r que dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,18g) P.F. 108-110°. /q7p° -13,9° (EtOH)
Analyse, trouvé : C,67,35; H,6,1; N,2,2.
C^j^H^yNOg exige · 0,67,65» H,6,2» N,2,3 /o.
30 EXEMPLE 12 ——————- 4, [1R-[ 1 a(Z)r2p(R*), 3 «]]-2-(Benzoy1amino)phény1 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (0j029g) 38 à partir de l’intermédiaire 111 (0,050g) purifié en utilisant de l'EA-cyclohexane 2:1 comme éluant. C.C.M. 2:1 ICA— cyclohexane Rf 0,2, I.r. (CHBr-,) 3580, 3440, 1742, 1675cm”1
O
EXEMPLE 13 ^ [1R-[1c(Z),2ß(R*),3«]]-2-Naphthalenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phénoxypropoxy)-3-oxocyclopentyl]-3-bepténoate
On a chauffé une solution de l’intermédiaire 11n (0,44g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (12 ml) à t. 40-42° pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide 10 et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'ER-EA 3:1 comme éluant de façon à obtenir, après trituration avec de l'ER, le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une poudre blanche (0,15 g), P.F. 71-73° fc 15 -350 (CHClJ.
O
Analyse, trouvé : C,71,79; H,6,60.
C31H3^07 exige : C,71,79; H,6,61 5°.
EXEMPLE 14 [1R-[1g(Z),2ß,3g]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3~hydroxy-2-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, 20 (0,06g) à partir de l'intermédiaire 11n (0,11g) purifié en utilisant de l'ER comme éluant. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1742, 1672cm”1, -7° (MeOH) * Analyse, trouvé : C,69,42; H,6,85; N,2,21.
C35H39N08 exige : c»69»67; H,6,53; N,2,3 %.
25 EXAMPLE 15 [1£-[1a(^Z) ,2ß,3oc]]-4-Methoxyphenyl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (0,06g) à partir de l'intermédiaire 11o (0,09g) purifié en utilisant de l’ER-MeOH 97:3 comme éluant. I.r. (CHBr3) 30 3580, 3450, 1745cm”1.
39
Analyse, trouvé : 0,64,75; H,6,59.
C28H33F08 exi®e : C,65,10; H,6,44 5'ô.
EXEMPLE 16 [1R-[1a(Z) ,2ß,3g3]-4-(Methylthio)phehyl 7-[2-[3-(4-chlOΓophénoxy)-2-5 hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5--oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (0,1 g) à partir de l'intermédiaire 11p (0,16g) purifié en utilisant de l'ER-MeOH 98:2 comme éluant. I.r. (CHBrv) 3580, 3440, 1742cm“1, T.L.c. 98:2 ER-MeOH Rf 0,25- EXEMPLE 17 Ί0 [1R-[1<l(Z) ,2ß>3g]]-4-(Methylsulphonyl)phenyl 7-[3-hydroxy-2-[2-hydroxy-3-[4-(méthylthio)phénoxy]propoxy]-5-oxocyclopentyl]-3-hepténoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11g (0,14g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (3 ml) à 15 40-42° pendant 3 heures, on a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-ER 75:25 s'accroissant jusqu'à 90:10 de façon à recueillir le composé décrit dans le titre sous la forme 20 d'un solide (0,09g) P.F- 73-76°. I.r. (CHBr-) 3580, 3440, 1742cm“1.
EXEMPLE 18 - [lR-(1gT2ß(R*),3g)]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-3-oxocyclopentyl]-4,5-heptadiénoate, 25 (0,19g) à partir de l'intermédiaire 11r (0,35g) purifié en utilisant de l'EA-CH^CN 3:2 comme éluant. C.C.M. 3:2 EA-CH3CN Rf 0,3, I.r. (GHBr^) 3580, 3520, 3400, I960, 1740, 1672cm“1, [aj*° -21,0° (CHClj).
EXEMPLE 19 30 i C1R-ritt(Z) ,2ß(R*) >3g]]~(-)-A-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-.2- (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-3-oxocyclopentyl]-4-hepténoate *> 40
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11s (0,17g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (10 ml)à 40° pendant 2 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la 5 silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-cyclohexane 2:1 comme éluant, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un soli-^ de (0,11g), P.F. 85-88°.
r I.r. (CHBr5) 3580, 3430, 1745, 1675, /oc/^0 -27° (CHCl^) 10 EXEMPLE 20 [1R-[1g(Z),2ß(R*),3g]3-(-)-4-(Benzoylamino)phehyl 9-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-pherioxypropoxy)-5-oxocyclopentylj-7-nonenoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11t (0,55g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (15 ml) 15 à 40° pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-cyclohexane 7:3, comme éluant, de manière à obtenir après trituration par de l’ER, le composé inscrit dans le 20 titre sous la forme d'un solide blanc (0,24g) P.F. 121- 122°. faj*°
Analyse, trouvé : C,70,23; H,6,66; N,2,17.
C36H41N08 exige : c’70’22» H,6,71; N,2,27 % - EXEMPLE 21 25 [1R-[lg,2ß(R*) ,3<*jj-(-)-4~(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2- hydroxy-3-phenoxypropoxy)-3-oxocyclopentaneheptanoate
On a hydrogéné une solution du composé de l'exemple 4 (0,1g) dans de l'EA (35 ml) sur du charbon de bois supportant 10 % de palladium préréduit (0,03g) à la tempé-30 rature et à la pression normales pendant 40 minutes et on a ensuite chassé le solvant et séparé le catalyseur.
On a ainsi obtenu le composé indiqué dans le titre sous 41 forme d’un solide blanc (0,06g) P.F. 127-150°.
-29,3° (CHC13)
Analyse, trouvé : C,69,38; H,6,69; N,2,15.
C34H39N08 exiSe : C,69,25; H,6,67; N,2,38 %.
5 EXEMPLE 22 [lR-[1a(E),2ß(R*),3g]]-(-)-A-(Aminocarbonyl)phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate “ On a agité une solution du composé de l’exemple 6 (0,15g) de thiophénol (0,46 ml) et d'azobisisobutyronitrile (0,1g) 10 dans du CH^CN (3 ml) et du benzène (3 ml) au reflux pendant 6,5 heures. La purification par chromatographie (x2) sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en se servant d'EA.-CHjCN 9:1 comme éluant, a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,13 g).
15 I.r. (CHBr,) 3580, 3515, 3400, 1742, 1672cm"1, -60°
O U
(chci3)
Analyse, trouvé ; 0,66,12; H,6,8; N,2,52.
C28H33N08 exige : 6,65,74; H,6,5; N,2,74 %.
EXEMPLE 23 2q [1R-[1tt(Z),2ß(R*)^gll-^-O-A-CBenzoylamincOphenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate
On a ajouté du chlorure de pivaloyle (0,01 ml) à une solution de l'intermédiaire 1 (0,03g) et d'E^N (0,01 ml) " dans du DMF sec (1 ml) à 0°. Après 10 minutes, on a ajou- 25 té une solution de 4-(benzoylamino)phénol (0,17g) et d'Et3N (0,01 ml) dans du DMF (1 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 2 heures à 0° et pendant 3,5 heures à la température ambiante. On a dilué le mélange réactionnel par de 1ΈΑ (30 ml) et on l'a successivement 30 lavé avec de l'eau (10 ml) une solution à 10 % de sulfate de cuivre (15 ml), de l'eau (10 ml) et une saumure (15 ml). On a évaporé l'extrait organique séché de façon à obtenir un résidu que l'on a purifié par chromatographie sur de
tS
42 la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant un mélange de cyclohexane-EA 1:1 comme éluant. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,05 g).
5 I.r. (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675cm"1, T.l.c. 1:1 Cyclohexane-EA Rf 0,15.
On donne ci-dessous des exemples de compositions pharma-^ ceutiques dans lesquelles interviennent les composés conformes à l’invention. Dans ces exemples, le terme 10 ''ingrédient actif'' s'utilise pour désigner un composé suivant l'invention, tel qu'un composé décrit dans les exemples précédents, par exemple le composé de l'exemple 4.
1. Comprimés
Ceux-ci peuvent être préparés par compression directe.
15 mg/comprimé
Ingrédient actif 0,015 à 0,2
Stéarate de magnésium, BP 1,5
Cellulose microcristalline, USP 150,0 jusqu'au poids après compression 20 BP - pharmacopée britannique USP = pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique.
On mélange l’ingrédient actif à environ 10 % de la cellulose microcristalline, puis on y mélange la cel- ^ lulose microcrystalline résiduelle et le stéarate de » * 25 magnésium. On comprime ensuite ce mélange en se servant d'un poinçon d'un diamètre de 6 mm de façon à fabriquer les comprimés à l'aide d’une machine appropriée.
On peut enrober les comprimés de matières filmogènes ou feuillogènes convenables, par exemple de la méthyl-30 cellulose ou de l'hydroxyméthylpropylcellulose en se servant de techniques classiques.
4 b V.
2. Gélules mg/gélule
Ingrédient actif 0,015 à 0,2
Stérarate de magnésium, BP 1,0 * Amidon 1500 100,0 pour remplir jusqu’au poids * Une forme d'amidon directement compressible.
^ On prémélange l'ingrédient actif avec une certaine " quantité de l'amidon 1500, puis on mélange ce prémélange à l'amidon 1500 résiduel et au stéarate de magnésium. On introduit ce mélange dans des coquilles de gélules en gélatine dure N° 2 en se servant d'une machine appropriée.
v »
Claims (10)
1. Composés de la formule générale (1) 0 5 ï (CH2)nXCCH2)mC02R1 / V' 1_\ (1) I i HO OY y dans laquelle 10. est égal à 1 ou 2, m est égal à 2-5 et X représente un radical cis ou trans -CH=CH- ou -CH2~CH2 ou bien m est égal à 1-4 et X représente le radical -CH=C=CH-, Λ R représente 15 (a) un radical phényle éventuellement substitué par des halogènes (par exemple chlore ou brome), des radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, alcanoyle en C^-C^, méthylthio, méthylsulfinyle, méthylsulphonyle, -C0oR2 /où R représente un atome d'hydrogène ou un radical 20 alkyle en C^-C^ ou phényle7, -NHC0R2 /où R2 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées ou représente un radical phényle éventuellement substitué par des radicaux hydroxyle/, CHCONH-ou ^j)-C0NH-, -C0NR3R4 /où R3 et R4 peuvent être 25 identiques ou différents et représentent chacun_un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C -NHCONHg * -CH2CH(C0NH2)NHC0CH3, ou -CH2CH(C0NH2)NHC0-‘ NHCO-0J ou 30 (b) le radical 2-naphtyle, R5 R7 Y représente un radical —CH0 —C—C—OAr R? OH * 45 5 6 7 dans lequel R , R et R représentent chacun un atome d’hydrogène ou le radical méthyle et au moins l’un de ces symboles représente un atome d'hydrogène et Ar représente un radical phényle (éventuellement sub-5 stitué par un ou deux radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, alkylthio en C^-C^, alkylsulfinyle en C^-C^, alkyl-sulfonyle en C^-C^, atomes d’halogènes ou radicaux triflu-- orométhyle) ο * et les sels des composés dans lesquels R représente un 10 atome d’hydrogène.
2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que X représente le radical -CH=CH- ou CH2-CH2- et m est égal à 3 lorsque n est égal à 1 et m est égal à 2 ou à 4 lorsque n est égal à 2, ou bien X représente le 15 radical -CH=C=CH- et m est égal à 2 lorsque n est égal à 1 et m est égal à 1 ou à 3 lorsque n est égal à 2.
3. Composés suivant l’une quelconque des revendica-tions 1 et 2, caractérisés en ce que R représente un radical phényle substitué par des radicaux alcoxy en C^-C^, 20 alcanoyle en C.-C^, méthylthio, méthylsulfonyle, -C02R , -NHC0R2, -CONR^R4, -NHC0NH2 ou -CH2CH(C0NH2)NHC0CH3 ou bien R** représente un radical 2-naphtyle,
4. Composés suivant l'une quelconque des revendica-tions 1 et 2, caractérisés en ce que R représente un ra- vr 25 dical phényle substitué par des radicaux méthoxy, acétyle, / “C02CH3 ’ benzoylamino, -C0NH2, -C0N(CH3)2 ou -CH2CH(C0NH2)NHC0CH3 ou bien R1 représente un radical 2-naphtyle.
5 -CH=C=CH- et n est égal à 1 et m est égal à 2 ou bien n est égal à 2 et ra est égal à 1 ou à 3, ] R représente un radical phényle substitué par un groupe méthoxy, acétyle, -CO2CH3> -NHCOCH^, benzoylamino, ^ -C0NH2, ~C0N(CH3)2 ou -CH2CH(C0NH2)NHC0CH3 ou bien R1 Γ 10 représente un radical 2-naphtyle, R représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, 6 7 R° et R' représentent des atomes d’hydrogène et Ar représente un radical phényle ou phényle substitué 15 par du fluor ou du chlore.
5. Composés suivant l'une quelconque des revendica-30 tions précédentes, caractérisés en ce que R^, RD et R^ représentent des atomes d'hydrogène et Ar représente un radical phényle ou phényle substitué par du fluor ou du chlore. V * 46
6. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un radical -CH=CH- ou et n est égal à 1 et ni est égal à 3 ou n est égal à 2 et m est égal à 2 ou à 4, ou bien X représente un radical
7. Composés suivant l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que l’atome de carbone qui porte le radical -(CH2)nX(CH2)mC02R se trouve en configuration R.
8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il est le [ΛR-/ïa(z),2ß(R*),3oçZ7-(-)-4-( benzoylamino )phényl 7-/3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)- 5-oxocyclopentyl7-5-hepténoate.
9. Compositions pharmaceutiques comprenant un composé 25 suivant l’une quelconque des revendications précédentes en même temps qu’un ou plusieurs excipients ou véhicules I pharmaceutiques.
10. Procédé de préparation d’un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que : 30 (a) on déprotège un composé correspondant dans lequel le radical hydroxyle du cycle et le radical hydroxyle dans Y sont protégés; (b) on estérifie un composé correspondant dans lequel R représente-»un atome d’hydrogène; 35 (c) lors de la préparation d’un composé dans lequel X représente le radical -CH2-CH2-, on réduit un composé ύ r t φ bl correspondant dans lequel X représente le radical -CH=CH-ou un radical acétylène; (d) lors de la préparation d’un composé dans lequel X représente le radical -CH=CH-, on réduit sélectivement 5 le composé correspondant dans lequel X représente un radical acétylène, ou (e) lors de la préparation d'un composé dans lequel X représente un radical trans -CH=CH- , on isomérise le composé correspondant dans lequel X représente un radical " cis -CH=CH-. w*
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