CH620675A5 - - Google Patents

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CH620675A5
CH620675A5 CH541177A CH541177A CH620675A5 CH 620675 A5 CH620675 A5 CH 620675A5 CH 541177 A CH541177 A CH 541177A CH 541177 A CH541177 A CH 541177A CH 620675 A5 CH620675 A5 CH 620675A5
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CH
Switzerland
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stage
formula
product
mixture
acid
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CH541177A
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Jean Buendia
Jeanine Nierat-Schalbar
Robert Deroy
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Roussel Uclaf
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Description

L'invention a pour objet des procédés de préparation des nouveaux dérivés de la 11-désoxyprostaglandine F2 de formule générale:
3
620 675
OH
(i)
Î-O-X
OH
R
2
représente un radical
-o-
GOgìile
(il)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle io ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, Ri et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et X représente un hétérocycle à 5 ou 6 sommets, le cas échéant substitué par un ou plusieurs radicaux choisis is dans le groupe formé par les radicaux alkyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène et le radical cyano, ou X
X! dans lequel Xx représente un dans laquelle aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R'i représente un groupement acyle, par un phos-phonate de formule:
Ri I
(aldO)2-P—CH2—C-C-O-X
i II I
O O R2
dans laquelle alci représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Ri, R2 et X ont la signification donnée précédemment, en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule:
Oli '
hétérocycle à 6 sommets, les traits ondulés signifient que les radicaux hydroxyles peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles, a ou ß, sur les atomes de carbone auxquels ils sont liés.
Parmi les radicaux que R peut représenter, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert.- 25 butyle.
R peut également représenter un équivalent de lithium, de sodium de potassium, de calcium, de magnésium ou d'une base organique aminée telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou le 30 tris(hydroxyméthyl)aminométhane.
Parmi les hétérocycles que X peut représenter, on peut citer les radicaux thiényle, furyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrimidyle. 35
Parmi les radicaux qui peuvent le cas échéant être substitués aux radicaux hétérocycliques ci-dessus, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ter.-butyle, pentyle, isopentyle, chloro, bromo ou fluoro.
Parmi les valeurs de Xj, on peut citer les radicaux tétrahydro- 40 pyrannyle, pyrannyle, pyridyle.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane, l'un des deux substituants Ri ou R2 représente un atome 45 d'hydrogène, X représente un radical thiényle, furyle, thiadiazolyle, thiazolyle, lesdits radicaux pouvant, le cas échéant, être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle et cyano et par l'atome de chlore, ou X représente un radical 4-(4'-tétrahydropyrannyl)phényle. 50
L'invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, l'un des deux substituants Ri ou R2 représente un atome d'hydrogène, X représente un radical thiényle, thiadiazolyle, 55 thiazolyle ou 4-(4'-tétrahydropyrannyl)phényle.
Parmi les produits obtenus par le procédé de l'invention, on peut citer en particulier ceux qui sont décrits dans les exemples et plus spécialement:
l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'- «o thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque et son sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane, ainsi que l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(5'-chloro)thiényl-oxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque et son sel de tris-(hydroxyméthyl)aminométhane. 65
Le procédé de préparation des nouveaux dérivés de la 11-désoxyprostaglandine F2 de formule lest caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:
(III)
C^ale
C-C-0--X
" l
0 l que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule:
0 -lì •,
(IV)
COgftlc
? Il,
oy
2
que l'on traite d'abord par une base puis par un agent acide pour obtenir un produit de formule:
OH R2
correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, produits de formule Y que l'on estérifie ou salifie si désiré, selon les méthodes usuelles, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou de base organique aminée.
Les phosphonates que l'on utilise pour préparer les produits de formule III à partir des produits de formule II sont de préférence ceux dans lesquels le substituant alci représente un radical méthyle. On peut cependant utiliser ceux dans lesquels alci représente un radical éthyle, propyle ou butyle.
La base forte que l'on utilise de préférence est l'hydrure de sodium, mais on peut également utiliser l'amidure de sodium, le tert.-amylate de sodium ou le butyllithium.
L'agent réducteur que l'on utilise de préférence pour transformer les produits de formule III en produits de formule IV est le bor-
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4
hydrure de sodium ou de zinc; on peut cependant utiliser le tris-méthoxyborhydrure de sodium ou le tris(sec.-butyl)borhydrure de lithium.
La transformation des produits de formule IV en produits de formule l'est effectuée de préférence par un traitement par la soude dans l'éthanol suivi d'une acidification par le phosphate mono-sodique.
On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la potasse, la baryte ou la lithine, et d'autres agents acides tels que les acides minéraux ou organiques usuels.
L'estérification et la salification des produits de formule l'peuvent être réalisées par les méthodes usuelles.
L'estérification peut être réalisée par traitement par l'alcool correspondant à l'ester désiré en présence d'un agent acide.
La salification peut être obtenue, par exemple, par action sur ces acides d'une base minérale telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou d'une base organique, comme la tri-éthylamine. Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou dans un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthy-lique, l'éthanol ou l'acétone.
Les produits de départ de formule II peuvent être préparés en faisant agir, en présence d'une base, un produit de formule Hai—CH2—C=C—(CH2)3C02alc dans laquelle Hai représente un atome d'halogène sur un produit de formule:
^CCUalc,,
s cLd dans laquelle alc2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule:
Colale£
CH0-C^C-(CH0 ).7 C0oalc 2 2 j 2
cn2-o que l'on traite par un réactif d'élimination du groupement alcoxy carbonyle pour obtenir un produit de formule:
ch2~c=c;~(ch2)5 co2aic
(vii)
CH.O
que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule:
/ \ / \/ \ 0 0 2 ä 1 c
(VIII)
\ CHp-O-^Q
produit de formule VIII que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule:
(v)
(VI)
CO— siXc
(IX)
dans laquelle le trait ondulé indique que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles, a ou ß, i5 produit de formule IX que l'on traite par un anhydride de formule (R'i)20 ou par un chlorure d'acide de formule R'iCl dans laquelle R'x représente un groupement acyle pour obtenir un produit de formule:
(x)
co2ale
30 dans laquelle le radical R'i représente un radical acyle, produit de formule X que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule:
ch., oh
C.
.CO 2 ale (XI)
produit de formule XI que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule II.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, l'halogénure de formule: Hai—CH2—C=C—(CH2)3C02alc que 45 l'on utilise de préférence est le bromure. On peut cependant utiliser le chlorure ou l'iodure.
La base que l'on utilise de préférence est le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser l'hydrure de potassium ou le tert.-butylate de potassium. Le réactif d'élimination du groupe-50 ment alcoxycarbonyle que l'on utilise de préférence pour transformer le produit de formule VI en produit de formule VII est le cyanure de sodium. On peut cependant utiliser le chlorure de lithium.
Le catalyseur d'hydrogénation que l'on utilise de préférence 55 pour transformer le produit de formule VII en produit de formule VIII est le palladium sur sulfate de baryum en présence de quinoléine. On peut cependant utiliser le palladium sur charbon actif ou le platine.
L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer les produits 60 de formule VIII en produits de formule IX est de préférence le tris-sec.-butylborhydrure de lithium. On peut cependant utiliser le bor-hydrure de sodium ou le trisméthoxyborhydrure de sodium.
Dans irn mode préféré de préparation des produits de formule X, on utilise l'anhydride acétique pour obtenir les produits 65 de formule X dans lesquels R'i représente un radical acétyle. On peut cependant utiliser d'autres groupements acyles et on peut utiliser, pour préparer les produits de formule X, des chlorures tels que le chlorure de benzoyle.
5
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L'acide que l'on utilise de préférence pour obtenir les produits de formule XI est l'acide chlorhydrique, mais on peut également utiliser les acides acétique, oxalique ou sulfurique.
L'agent d'oxydation que l'on utilise pour préparer les produits de formule II à partir du produit de formule XI est, par exemple, le complexe oxyde de chrome dans la pyridine, mais on peut également utiliser l'oxyde de chrome dans la triéthylamine ou dans une collidine.
Les produits de formules IX, X, XI, II et III comportent un groupement hydroxyle libre ou protégé qui peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles, a et ß, sur l'atome de carbone auquel ce groupement est lié. Ces produits se présentent donc sous forme de mélanges qui peuvent être séparés par les méthodes physiques usuelles, en particulier la Chromatographie.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on effectue la séparation des isomères de formule IX par Chromatographie. On obtient en poursuivant le procédé, à partir de produits de formule IX ne comportant qu'un seul isomère, des produits de formule III ne comportant également qu'un seul isomère.
Les produits de formules IV et I' comportent un deuxième groupement hydroxyle. Dans le mode préféré ci-dessus, la transformation des produits de formule III en produits de formule IV donne naissance à un mélange de deux isomères.
On effectue alors de préférence une deuxième séparation par Chromatographie des produits de formule IV et obtient de cette façon, à partir des produits de formule IV séparés, des produits de formule l'ne comportant qu'un seul isomère. On trouvera plus loin dans la partie expérimentale des exemples de telles séparations.
Les produits de formule générale I peuvent exister sous formes racémiques ou optiquement actives. Les isomères optiquement actifs peuvent être séparés par les méthodes habituellement employées ; on peut citer, par exemple, le dédoublement des acides à l'aide des sels formés avec des bases optiquement actives ; il en est de même des produits de départ.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé, le radical acyle R'j est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, trichloroacétyle et benzoyle.
Les produits de formule I manifestent en pharmacologie des activités hypotensive et contracturante de la musculature lisse.
En particulier, l'activité hypotensive des produits de formule I est pour certains d'entre eux plus durable que l'activité hypotensive des Prostaglandines naturelles.
Les propriétés pharmacologiques des produits de formule I rendent ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables aptes à être utilisés comme médicaments, notamment dans le traitement de l'hypertension et des troubles circulatoires ou comme ocy-tociques.
De plus, les produits de formule I présentent une activité lutéo-lytique intéressante.
Les propriétés lutéolytiques des produits de formule I rendent ceux qui sont pharmaceutiquement acceptables aptes à être utilisés dans la synchronisation de l'œstrus chez différentes espèces .animales, et notamment chez la vache, la brebis ou la jument.
Parmi les médicaments qui ont été cités ci-dessus, on peut nommer, en particulier, les produits de formule I' décrits dans les exemples et plus spécialement l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque et son sel de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane, ainsi que l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(5'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétra-norprosta 5,13-diénoïque et son sel de tris(hydroxyméthyl)amino méthane.
Lorsqu'il s'agit de l'application des produits de formule I' à la synchronisation de l'œstrus chez les mammifères élevés en agriculture, on utilisera notamment l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque et son sel de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane et l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-di-
hydroxy 16-[3'-(5'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranor-prosta 5,13-diénoïque et son sel de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane.
Les nouveaux dérivés de la 11-désoxyprostaglandine F2 de 5 formule I, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits dérivés.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale ou rectale, par voie parentérale ou par voie 10 locale, en aérosol.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine et vétérinaire, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les pré-u parations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux 20 ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et les produits considérés. Elle 25 peut être, par exemple, comprise entre 50 |ig et 10 mg avec les deux produits nommés ci-dessus sous forme de sel de tris(hydroxy-méthyl)aminométhane, administrés par voie injectable, par exemple en perfusion lente, chez l'homme.
La voie d'administration préférée en médecine vétérinaire est la 30 voie intramusculaire.
C'est ainsi que l'on peut administrer une dose de 5 mg chez le bovin dans le but d'obtenir la lutéolyse.
Constituent des produits industriels nouveaux utiles pour la préparation des produits de formule I, les composés de formule 35 générale:
OR,
CO^alc
45 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou R'i, R'i représentant un radical acyle, R3 représente un groupement a-tétra-hydropyrannyloxyméthyle, un radical hydroxyméthyle ou un radical formyle, et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R2 représente un 50 atome d'hydrogène, R3 représente un groupement a-tétrahydro-pyrannyloxyméthyle; ainsi que les composés de formule générale:
0
A
3K2-<LC-(CH2)5
.C0oalc
S c-
-0-
0.
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement C02alc2 dans lequel alc2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les symboles A représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une troisième liaison 65 entre les carbones qui les portent, aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que R4 représente un atome d'hydrogène lorsque les symboles A représentent chacun un atome d'hydrogène.
620 675
6
Les produits de formule générale V utilisés pour préparer les produits de départ du procédé peuvent être préparés comme suit: on soumet le produit de formule:
ch2-ch-ch2-oh
O
à l'action du dihydropyranne, en présence d'un acide tel que l'acide paratoluènesulfonique pour obtenir le produit de formule:
CH2-^H-CH2-0
que l'on traite par un acétylacétate d'alkyle de formule:
CH3CO-CH2OT2alc2
alc2 ayant la signification donnée précédemment, en présence d'une base forte telle que le mélange hydrure de sodium/butyllithium pour obtenir un produit de formule:
a.lc2020
citée et alc3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, sur le produit de formule: (alciO)2 —P — CH3 en pré-
•L o
5 sence d'une base forte.
Les produits de formule:
Ri
X—O — C—C02alc3 qui ne sont pas connus peuvent être pré-
10 R.2
parés par exemple par action d'un produit de formule X—OH sur un produit de formule
Ri
15 I
Hai — C—C02alc3, formule dans laquelle Hai représente un atome que l'on traite par une base telle que le bicarbonate de sodium, pour obtenir un produit de formule:
alc202û
produit que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon pour obtenir un produit de formule V.
Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule:
Ri I
(alcjO)2 - P-CH2-C-C-0-X I II I
o o R2
peuvent être préparés par action du produit de formule:
Ri
I
X—O — C—C02alc3 dans lequel Rj, R2 et X ont la signification pré-R2
d'halogène ou par action d'un produit de formule XBr sur un produit de formule:
Ri
I
HO—C—C02alc3
dans laquelle le trait ondulé signifie que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles sur le carbone auquel il est lié, produit que l'on traite par un réactif d'oxydation tel que le complexe acide chromique/pyridine, pour obtenir un produit de formule:
&lco0oC
Des exemples de telles préparations sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Dans l'exemple 1, le procédé selon l'invention débute au stade H.
30
Exemple 1 :
Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque,
35 acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque,
acide (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque et acide (8RS, 9RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 40 16-[3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
Stade A: (l'RS et SR, 5'SR) 7-[l'-carboxyméthyl 2'-oxo
5'-(a-tétrahydropyrannyloxyméthyl)cyclopentane]
5-heptynoate d'éthyle
On agite 1 h à température ambiante et sous azote 201 mg de 45 (1RS, 5SR)-2-oxo 5-(a-tétrahydropyrannyloxyméthyl)cyclo-pentanecarboxylate de méthyle, 10 cm3 d'acétone anhydre et 130 mg de carbonate de potassium anhydre, et on ajoute 219,5 mg de 7-bromoheptyne 5-oate d'éthyle dans 1 cm3 d'acétone anhydre. On porte 3 lA h à reflux, chasse l'acétone sous pression réduite, reprend so par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et obtient 393 mg de produit brut que l'on Chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle 60-40 à 0,1% de triéthylamine).
On obtient 274,5 mg de produit attendu pur.
55
Stade B: (l'RS, 5'SR) 7-[2'-oxo 5'-(a-tétrahydropyrannyloxy-
méthyl)cyclopentane] 5-heptynoate d'éthyle
On chauffe à 75° sous léger courant d'azote un mélange de264mg de produit préparé au stade A dans 10 cm3 d'hexaméthylphosphoro-60 triamide anhydre et 64 mg de cyanure de sodium. On laisse 3 h à 75° C. On refroidit, dépose sur une colonne de silice et élue avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60-40 à 0,1% de triéthylamine.
On récupère 183,2 mg de produit pur attendu.
65
Stade C: (l'RS, 5'SR) (5Z) 7-\2'-oxo 5'-(oL-tétrahydropyrannyl-
oxyméthyl)cyclopentane] 5-hepténoate d'éthyle
On hydrogène à pression ordinaire 183,2 mg de produit pré
7
620 675
paré au stade B dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle et 3 cm3 de méthanol en présence de 65 mg de catalyseur (palladium à 5% sur sulfate de baryum empoisonné par 4 gouttes de quinoléine).
L'hydrogénation est rapide (environ 15 mn).
On filtre, lave le catalyseur à l'acétate d'éthyle, sépare la quinoléine par Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 70-30 à 0,1% de triéthylamine.
On récupère 159,7 mg de produit attendu pur.
Stade D: {l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-[2'-hydroxy 5'-(<x-tétra-hydropyrannyloxyméthyl)cyclopentane] 5-hepténoate d'éthyle
On place à — 78° sous azote une solution de 125,9 mg de produit préparé au stade C dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute lentement 0,4 cm3 d'une solution molaire de tris-sec.-butyl-borhydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On agite 45 mn à —78° C. On hydrolyse par 0,5 cm3 d'une solution saturée de phosphate monosodique. On reprend par de l'eau saturée de chlorure de sodium, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave, sèche, évapore les solvants, obtient 206,5 mg de produit brut que l'on Chromatographie sur silice avec un éluant constitué par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60-40 à 0,1% de triéthylamine.
On obtient 111,5 mg de produit attendu.
Stade E: (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-[2-acétoxy 5'-(ct-tétra-hydropyrannyloxyméthyl)cyclopentane] 5-hepténoate d'éthyle
On agite pendant 1 h sous azote à température ambiante 0,285 mmol, soit 100,9 mg, de produit obtenu au stade D dans 3 cm3 de chlorure de méthylène, 0,1 cm3 d'anhydride acétique, 0,2 cm3 de triéthylamine et quelques cristaux de diméthylamino-pyridine. On ajoute une solution saturée de phosphate monosodique en agitant, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore les solvants. Les 127,6 mg d'huile brute obtenue sont chromato-graphiés sur silice par élution avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60-40 à 0,1% de triéthylamine.
On récupère 107,2 mg de produit pur.
Stade F: (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-hydroxy-méthylcyclopentane) 5-hepténoate d'éthyle
On chauffe à 55°C sous azote pendant 5 h environ 131 mg de produit préparé au stade E en solution dans 2 cm3 d'éthanol, 0,2 cm3 de dioxanne, 0,2 cm3 d'eau et quelques gouttes d'acide chlorhydrique normal de manière à amener le pH à 2. Lorsque la réaction est terminée, on amène à pH 4 par addition de quelques gouttes de phosphate disodique. On chasse les solvants, reprend le résidu à l'eau salée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore le solvant. Le résidu est purifié par Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60-40.
On obtient 86 mg de produit attendu.
Stade G: (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle
A une solution de 1,496 g de pyridine anhydre dans 20 cm3 de chlorure de méthylène sous azote et à température ambiante, on ajoute par petites portions 945 mg d'oxyde de chrome. On agite ensuite Vi h.
On ajoute en une fois, à la solution précédente, 459,3 mg de produit obtenu au stade F dans 1 cm3 de chlorure de méthylène, on rince avec 1 cm3 supplémentaire.
On agite fortement à température ambiante pendant 45 mn. On ajoute de la célite tout en continuant à agiter, dilue à l'éther,
filtre sur sulfate de magnésium, lave à l'éther.
On obtient 439,9 mg de produit utilisé brut à l'étape suivante.
Stade H: (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
1) On met en suspension, sous atmosphère d'azote, 88 mg d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile dans 7 cm3 de diméthyl-formamide et ajoute goutte à goutte 475 mg de 2-oxo-3-(3-thiényl-oxy)propylphosphonate de diméthyle dans 5 cm3 de diméthyl-formamide. On agite 45 mn à température ambiante.
2) A la solution précédente chauffée à 45° C, on ajoute goutte à goutte 439,9 mg de produit préparé au stade G en solution dans 4 cm3 de diméthylformamide.
On continue d'agiter à 45° C pendant 4 h. On refroidit la solution et la verse dans une solution concentrée et glacée de phosphate monosodique. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore le solvant. On obtient 1,14 g de résidu sur lequel on effectue directement la réduction.
3) On porte à 0°C, sous azote, 1,14 g de la solution précédente dans 40 cm3 d'éthanol et 4 cm3 d'eau. On ajoute peu à peu 135 mg de borhydrure de sodium, agite 1 h à 0°C, puis ajoute 0,5 cm3 d'acétone et une solution concentrée de phosphate monosodique de façon à amener le pH à 6. On chasse l'éthanol, dilue avec de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, réextrait, sèche, chasse le solvant, Chromatographie sur silice en éluant par un mélange de benzène/acétate d'éthyle 85-15 à 0,1% de triéthylamine.
On obtient:
76,8 mg d'isomère 15SR,
60,5 mg d'isomère 15RS,
62.8 mg de mélange.
Une deuxième Chromatographie permet de séparer à nouveau: 10 mg d'isomère 15SR,
28.9 mg d'isomère 15RS,
soit en tout 13,6% d'isomère 15SR et 14% d'isomère RS.
Stade I: Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E)
9,15-dihydroxy 16-{3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On dissout sous azote 86,8 mg d'isomère 15SR obtenu au stade H dans 3 cm3 d'éthanol. On ajoute goutte à goutte 1 cm3 de soude normale. Après 1 h, on ajoute 0,5 cm3 de soude normale et 0,5 cm3 d'eau. On évapore l'éthanol, reprend par une solution concentrée de phosphate monosodique de façon à amener la solution jusqu'à pH 3, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et obtient 82 mg de produit purifié par Chromatographie sur silice en • éluant par de l'acétate d'éthyle.
On obtient 65,8 mg de produit pur.
Ultraviolet (éthanol)
Xmax=219nm s=4900 Xmax=251nm e=4100
Infrarouge (chloroforme)
>C=0 1728 cm-1 1715 cm-1
C=C hétérocycle 1543 cm"1; OH libre 3605 cm-1; ^C=C^ trans 973 cm-1.
Stadeh : Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E)
9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
En opérant comme au stade I à partir de 89,4 mg de l'isomère 15RS obtenu au stade H.
On obtient 64,7 mg de produit pur désiré.
Ultraviolet (éthanol)
Xmax=219nm e=4500 Xmax=251 nm s=3900.
Infrarouge (chloroforme)
;C=0 1743 cm"1 1709 cm-1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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8
C=C 1543 cm"1 1500 cm"1 OH libre 3601 cm"1 ^C=C^__ trans 972 cm"1.
Le (1RS, 5SR) 2-oxo 5-(a-tétrahydropyrannyloxyméthyl)-cyclopentanecarboxylate de méthyle utilisé au départ du stade A a été préparé comme suit:
Stade A : 1,2-époxy 3-a.-tétrahydropyrannyloxypropane
On chauffe à 40° C une solution de 3,9 g de glycidol (2,3-époxy 1-propanol), 18,5 cm3 de dihydropyranne et 150 mg d'acide para-toluènesulfonique.
Après 30 mn, on ajoute 150 mg d'acide paratoluènesulfonique puis, après 15 mn, on neutralise à température ambiante par du carbonate de potassium. On filtre, lave à l'acétate d'éthyle, chasse les solvants sous pression réduite.
On obtient 8,48 g de produit attendu. Rf=0,6 (cyclohexane/ acétate d'éthyle 8-2).
Stade B: 3-céto 6-hydroxy 7-a-tétrahydropyrannyloxyheptanoate de méthyle
On ajoute en 30 mn une solution renfermant 8 cm3 d'acétyl-acétate de méthyle et 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre dans une suspension maintenue à 0° C de 3,554 g d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile, dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
On introduit en 30 mn à 0°C, 39 cm3 de butyllithium dans le mélange. On agite Vi h, puis maintient à — 70° C.
La solution est introduite en 45 mn dans une solution à 0°C contenant 5,8 g de 1,2-époxy 3-a-tétrahydropyrannyloxypropane préparé au stade a) et 16 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 3 Vi h. On verse dans un excès d'une solution concentrée et glacée de phosphate monosodique, agite 10 mn, puis extrait à l'acétate d'éthyle et lave jusqu'à neutralité. Après évaporation du solvant, on obtient 16,9 g d'huile, purifie ensuite sur silice (cyclohexane/ acétate d'éthyle 6-4).
On récupère 8,02 g de produit pur. Rf=0,15.
Stade C: 3,6-dioxo 7-a-tétrahydropyrannyloxyheptanoate de méthyle
On introduit lentement 6 g d'acide chromique dans une solution de 9,7 cm3 de pyridine, dans 148 cm3 de chlorure de méthylène.
On agite 15 mn. On introduit ensuite 1,1 g du produit obtenu au stade B en solution dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Après 15 mn, on ajoute 150 cm3 d'éther, filtre le précipité, lave à l'éther et évapore les solvants. On obtient 1,3 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 8-2).
On obtient 473 mg de produit pur. Rf=0,45.
Stade D: 2-(a.-tétrahydropyrannyloxyméthyl) 5-oxo 1-cyclo-pentènecarboxylate de méthyle
On agite vigoureusement 291 mg de bicarbonate de potassium en solution dans 72 cm3 d'eau distillée et 220 mg de produit brut obtenu au stade C en solution dans 2,4 cm3 de chlorure de méthylène. Après lA h, on acidifie à pH 3 par l'acide oxalique, puis sature au chlorure de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation, on obtient 205 mg de produit attendu.
Stade E: (1RS, 5SR) 2-oxo 5-(<x-tétrahydropyrannyloxyméthyl) cyclopentanecarboxylate de méthyle
On agite, sous atmosphère d'hydrogène, une solution renfermant 215 mg de produit obtenu au stade D, 10 cm3 de méthanol et 21 mg de palladium à 10% sur charbon. Le volume théorique est absorbé en 40 mn, on filtre, lave à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 172 mg d'une huile que l'on Chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 50-50).
On obtient 122 mg de produit attendu.
Le 2-oxo 3-(3-thiényloxy)propylphosphonate de diméthyl utilisé dans le stade H a été préparé comme suit:
On refroidit à — 70° C, 89 g de diméthylméthylphosphonate placés dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne et sous gaz inerte.
On ajoute goutte à goutte 220 cm3 d'une solution à 20% de butyllithium dans l'hexane. Après 2 lA h, on ajoute goutte à goutte 40,6 g de 3-thiényloxyacétate de méthyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne à — 70°C. On agite 2 h. On neutralise avec 52 cm3 d'acide acétique glacial. On évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu au chloroforme, lave, sèche et distille le résidu sous vide. On obtient 70,2 g d'une huile que l'on Chromatographie en éluant au toluène/acétate d'éthyle 1-1.
On obtient 42 g de produit attendu.
Stade D': (l'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z) 7-[2'-hydroxy 5'-a.-tétra-hydropyrannyloxyméthyl)cyclopentyl] 5-hepténoate d'éthyle et (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-[2'-hydroxy 5'\<x-tétrahydro-pyrannyloxyméthyl)cyclopentyl] 5-hepténoate d'éthyle
On refroidit à 0°C un mélange comprenant 3,269 g de cétone obtenue au stade C dans 120 cm3 d'éthanol et 12 cm3 d'eau. On ajoute par fractions 546 mg de borhydrure de sodium. Après 2 h, on ajoute de l'acétone puis amène à pH 7 à l'aide d'une solution de phosphate monosodique. On concentre, reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 3,399 g d'huile brute que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (70-30).
On obtient 0,711 g d'isomère 2'SR identique à celui obtenu au stade D et 2,053 g d'isomère 2'RS.
Stade E': (l'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z) 7-[2'-acétoxy 5'-(<x.-tétra-hydropyrannyloxyméthyl)cyclopentyï\ 5-hepténoate d'éthyle
En opérant comme au stade E à partir de 2,011 de produit 2'RS préparé au stade D'et sans effectuer de Chromatographie, on obtient 2,249 g de produit attendu.
Stade F': (l'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-hydroxy-méthylcyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle
En opérant comme au stade F à partir de 1,875 g de produit obtenu au stade E', on obtient 1,27 g de produit attendu.
Stade G': (l'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle
En opérant comme au stade G à partir de 199,5 mg de produit obtenu au stade F', on obtient 200 mg de produit brut utilisé directement pour l'étape suivante.
Stade H': (8RS, 9RS, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-thiényloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
En opérant comme au 1) du stade H, on prépare l'anion obtenu à partir de 212 mg de diméthyl 2-oxo 3-(3-thiényloxy)propyl-phosphonate.
On ajoute ensuite goutte à goutte 200 mg de produit obtenu au stade G' en opérant comme au 2) du stade H. Le produit brut obtenu (430 mg) est purifié par filtration sur florisil en éluant avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (85-15) à 0,1% de triéthylamine. On obtient 126,3 mg de produit attendu.
Stade H\ : (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-thiényloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-thiényloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
En opérant comme au 3) du stade H, au départ de 126,3 mg de produit obtenu au stade H', on obtient:
35 mg de l'isomère 15SR,
19 mg de l'isomère 15RS,
35 mg du mélange.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
620 675
On effectue une nouvelle Chromatographie sur les 35 mg de mélange; on obtient de nouveau:
4,2 mg de l'isomère 15 SR,
9,6 mg de l'isomère 15RS.
Stade Acide (8RS, 9RS, 12RS, 1SSR) (SZ, 13E) 9,15-dihydroxy 16-thiényloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
En opérant comme au stade I au départ de 44,3 mg d'isomère 15SR, obtenu au stade H'i, on obtient 31,1 mg de produit pur.
Infrarouge (chloroforme)
>C=0 1723 cm"1 1709 cm"1 C=C 1543 cm"1 OH 3600 cm"1.
Stade I\: Acide (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-thiényloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
En opérant comme précédemment au départ de 44,6 mg d'isomère 15RS obtenu au stade H'j, on obtient 33,5 mg de produit pur.
Infrarouge (chloroforme)
>C=0 1723 cm"1 1709 cm"1 C=C 1543 cm"1 OH 3600 cm"1
Exemple 2:
Acides (8RS, 9SR, 12RS, 15SR et 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy] 17,18,19,20-tétra-norprosta 5,13-diénoïque et acides (8RS, 9RS, 12RS, 15SR et 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[4'-(4"-tétrahydro-pyrannyl)phénoxy~\ 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
Stade A: (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-[4'-{4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy] 17,18,19,20-tétra-norprosta 5,13-diénoate d'éthyle
1) On met en suspension sous azote 17,5 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile dans 3 cm3 de glyme anhydre et on ajoute goutte à goutte 126,5 mg de 2-oxo 3-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)-phénoxy]propylphosphonate de diméthyle dans 1 cm3 de glyme.
On agite l'A h à température ambiante.
2) On ajoute à température ambiante à la suspension précédente, sous azote, 77,5 mg de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle, préparé au stade G de l'exemple 1, dans 1,5 cm3 de glyme et 1 cm3 de glyme de rinçage. On chauffe 8 h à 50° C. On verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche, chasse le solvant et obtient 185,4 mg de produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclo/hexane-acétate d'éthyle 60-40.
On obtient 63,2 mg de produit attendu.
Le 2-oxo 3-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy]propyl-phosphate de diméthyle utilisé au départ du stade A a été préparé comme suit:
1) 4-{4'-tétrahydropyrannyî)phénoxyacétate d'éthyle
On introduit 1,15 g de sodium dans 100 cm3 d'éthanol anhydre; après 1 h, on introduit une suspension de 8,9 g de 4-(4'-tétrahydro-pyrannyl)phénol dans 50 cm3 d'éthanol. On agite 2 h à température ambiante, refroidit à 0° C et ajoute goutte à goutte 6,6 cm 3 de bromo-acétate d'éthyle. On agite 2 h à température ambiante puis 2 h au reflux.
On concentre l'éthanol, reprend à l'éther et à l'eau contenant 10% d'acide chlorhydrique 2N, décante, lave à la soude 2N, sèche, évapore à sec et obtient 14 g d'une huile que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 90-10.
On obtient 9,221 g de produit pur.
2) 2-oxo 3-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy\propyl-phosphonate de diméthyle
On introduit 13,8 cm3 de butyllithium à 1,1 mol/1 dans une solution à — 70° C de 1,876 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
On agite 2 h à —70° C et ajoute 4 g de produit obtenu en 1) dans 40 cm3 de détrahydrofuranne anhydre. On agite l'A h à — 70° C, laisse revenir à 0°C, hydrolyse, acidifie par du phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à sec.
On obtient 5,624 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice avec un éluant constitué par de l'acétate d'éthyle/méthanol (96-4).
On obtient 3,13 g d'huile pure.
Stade B: (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy
15-hydroxy 16-[4'-{4"-tétrahydropyrannyï)phénoxy]
17,18,19, 20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy
16-[4'-{4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
1) On met en suspension sous gaz inerte 14 g de chlorure de zinc dans 225 cm3 de glyme anhydre. On refroidit au bain de glace et ajoute peu à peu 7,6 g de borhydrure de sodium. On agite à température ambiante pendant lA h et filtre l'insoluble sous gaz inerte.
2) On dissout 291 mg de produit préparé au stade A dans 3 cm3 de glyme et ajoute sous gaz inerte à 0° C, 5,5 cm3 de la solution précédente dans le glyme. On laisse revenir à température ambiante et agite 4 h en ajoutant 0,5 cm3 de borhydrure de zinc au bout de 3 h. On verse dans une solution concentrée de phosphate monosodique glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore le solvant.
On obtient 297,5 mg de produit brut que l'on Chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 60-40).
On obtient:
60,5 mg de l'isomère 15SR,
49,8 mg de l'isomère 15RS et 74,7 mg de mélange.
Les 74,7 mg de mélange sont rechromatographiés et permettent d'obtenir de nouveau:
21.5 mg d'isomère 15SR et
34.6 mg d'isomère 15RS, soit en tout:
82 mg d'isomère 15 SR et
84,4 mg d'isomère 15 RS.
Stade C: Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) {5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[4' -(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On dissout 82 mg d'isomère 15SR obtenus au stade B dans 2,5 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'eau. On ajoute sous azote à température ambiante 1 cm3 de soude normale. On agite à température ordinaire pendant 4 lA h en ajoutant 1 cm3 de soude normale après 1 h de réaction. On chasse l'éthanol, amène à pH 4 en ajoutant du phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche, évapore le solvant et obtient 89,5 g de produit brut. Le produit est chromato-graphié sur silice en éluant par l'acétate d'éthyle.
On obtient 71 mg de produit pur.
Infrarouge (chloroforme)
5 C=0 1709 cm"1,1724 cm-1; aromatique: 1609 cm"1, 1582 cm"1,1511 cm"1.
Stade Ci : Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[4'-{4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy~\ 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On dissout 84,4 mg d'isomère 15RS obtenus au stade B dans 2,5 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau. On ajoute goutte à goutte sous azote à température ambiante 1 cm3 de soude normale et, en opérant comme au stade C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620675
10
On obtient 55 mg de produit pur dont le spectre infrarouge est identique à celui du produit obtenu au stade C.
Stade A': (8RS, 9RS, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-[4'-[4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On introduit une solution de 0,769 g de 2-oxo 3-[4'-(4"-tétra-hydropyrannyl)phénoxy]propylphosphonate de diméthyle préparé selon le procédé indiqué au stade A dans 5 cm3 de glyme distillé, dans une suspension de 108 mg d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile dans 15 cm3 de glyme.
On agite une l'A h puis introduit une solution de 0,465 g de (l'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle préparé au stade G' de l'exemple 1 dans 3 cm3 de glyme. On chauffe 3 h 30 à 50° C puis laisse une nuit à température ambiante. On hydrolyse, acidifie jusqu'à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 1,12 g d'une huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (6-4).
On obtient 362 mg de produit attendu.
Stade B': (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy
15-hydroxy 16-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-[4'-(4"-tétra-hydropyrannyl)phénoxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On refroidit à 0°C un mélange renfermant 300 mg de produit obtenu au stade A' dans 4 cm3 de glyme redistillé, puis on ajoute lentement 7,8 cm3 d'une solution de borhydrure de zinc dans le glyme à 0,2 mol/1.
On laisse revenir à 20° C, agite 1 h, verse lentement dans une solution de phosphate monosodique de façon à amener la solution à pH 3, extrait à l'acétate d'éthyle et obtient 470 mg d'une huile que l'on purifie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (90-10).
On obtient 159 mg de mélange des deux isomères.
Après plusieurs séparations sur plaques de silice dans le même mélange, on obtient:
30 mg de l'isomère 15 RS, Rf=0,32,
27 mg de l'isomère 15 SR, Rf=0,35.
Stade C' : Acide (8RS, 9RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy
16-[4'-{4"-tétrahydropyrannyï)phénoxy\ 17,18,19,20-tétra-norprosta 5,13-diénoïque
On dissout 24,8 mg de l'isomère 15SR obtenu au stade B' dans 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau. On ajoute sous azote 0,4 cm3 de soude normale. On agite à température ambiante pendant 4'A h. On amène à pH 3 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et obtient 22 mg de produit pur.
Stade C\: Acide (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-di-hydroxy 16-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy} 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
En opérant comme au stade C', au départ de 23,2 mg de l'isomère 15RS obtenu au stade B', on obtient 20,1 mg de produit pur.
Exemple 3 :
Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-thiazolyloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque et acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-thiazolyloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
Stade A: (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-thiazolyloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle On introduit goutte à goutte une solution de 915 mg de 2-oxo-
propyl 3-(2'-thiazolyloxy)phosphonate de diméthyle et 10 cm3 de glyme dans une suspension renfermant 167 mg d'hydrure de sodium et 25 cm3 de glyme. On agite VA h à température ambiante, puis on introduit 717 mg de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl)-5-hepténoate d'éthyle préparé selon le stade G de l'exemple 1.
On chauffe à 50° C pendant 4 h. On acidifie à pH 5 à l'aide d'une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore les solvants et obtient 1,6 g d'huile que l'on purifie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 60-40.
On récupère 0,53 g de produit attendu.
Le 2-oxopropyl 3-(2'-thiazolyloxy)phosphonate de diméthyle utilisé au départ du stade A a été préparé comme suit:
A) 2!-thiazolyloxyacétate d'éthyle
On refroidit à 0° C une suspension de 2,4 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile dans 50 cm3 de diméthylformamide, puis coule en 35 mn une solution de 5,2 g de glycolate d'éthyle dans 10 cm3 de diméthylformamide. On laisse une nuit sous agitation et ajoute 5,05 g de bromothiazole en solution dans 10 cm3 de diméthylformamide. On porte à 65° C pendant 24 h puis extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche. On chasse le solvant à pression atmosphérique. On obtient 21,7 g d'huile que l'on Chromatographie sur silice avec un éluant constitué par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80-20).
On obtient 3,211 g d'huile constituant le produit attendu.
B) 2-oxopropyl 3-{2'-thiazolyloxy)phosphonate de diméthyle
On porte à — 70° C une solution de 3,283 g de méthylphospho-nate de diméthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, puis ajoute goutte à goutte en lA h une solution de 13,5 cm3 de butyllithium dans l'hexane. On agite à — 70° C pendant 1 h, puis coule lentement une solution renfermant 3,283 g de 2'-thiazolyloxyacétate d'éthyle dans 32 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation à — 70° C pendant 3 h, laisse revenir à 20° C, verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 5,1 g d'huile que l'on purifie en chroma-tographiant sur silice avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol (96-4).
On obtient 2,58 g d'une huile incolore.
Stade B: (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy
15-hydroxy 16-thiazolyloxy 17,18,19,20-tétranorprosta
5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E)
9-acétoxy 15-hydroxy 16-thiazolyloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On ajoute goutte à goutte 7,5 cm3 de borhydrure de zinc dans le glyme (titre=0,2 mol/1), préparé selon le procédé décrit au stade B de l'exemple 2, dans une solution maintenue à 0° C de 350mg de produit préparé au stade A dans 7 cm3 de glyme. On laisse remonter la température, agite pendant 1 h, acidifie à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, puis extrait à l'acétate d'éthyle. On chasse le solvant, obtient 450 mg d'huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (60-40). On récupère un mélange des deux isomères.
On opère une nouvelle Chromatographie sur silice et obtient: 68,5 mg d'isomère 15SR,
44.1 mg d'isomère 15RS, et 61,8 mg de mélange.
Les 61,8 mg de mélange sont rechromatographiés et on obtient:
15,7 mg d'isomère 15SR et
18.4 mg d'isomère 15RS,
soit en tout:
84.2 mg d'isomère 15SR et
62.5 mg d'isomère 15RS.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
620 675
Stade C: Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy Stade C: Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-thiazolyloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On dissout 84,2 mg de l'isomère 15SR préparé au stade B dans 2,5 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau, puis on ajoute sous azote 1,5 cm3 de soude normale et agite 5 h à température ambiante. On neutralise et amène à pH 4 par du phosphate monosodique, chasse l'éthanol, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et on obtient 74,2 mg de produit brut. Le produit est chromatographié sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle.
On obtient 40,2 mg de produit pur.
Stade C: Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-thiazolyloxy 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
En opérant comme au stade C au départ de 62,5 mg de l'isomère 15RS préparé au stade B, on obtient 36 mg d'acide pur.
Infrarouge (chloroforme)
OH 3606 cm"1; >C=0 1711 cm"1,1722 cm"1; C=C; C=N 1521 cm"1.
Exemple 4:
Acides (8RS, 9SR, 12RS, 15RS et 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(l '-thia 2',5'-diazolyloxy)~\ 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
Stade A: (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-\_3'-(l'-thia 2',5'-diazolyloxy)'] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On introduit en 30 mn 745 mg de 2-oxo 3-[3'-(l'-thia 2',5'-diazolyloxy)]propylphosphonate de diméthyle en solution dans 5 cm3 de glyme dans une suspension renfermant 138 mg d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile) dans 15 cm3 de glyme. On verse dans la solution 750 mg de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle préparé au stade G de l'exemple 1 dans 5 cm3 de glyme. On porte à 58° C pendant lA h. On hydrolyse, acidifie à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle et obtient 1,366 g de produit que l'on Chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (60-40).
On obtient 720 mg de produit attendu.
Le 2-oxo 3-[3'-(l'-thia 2',5'-diazoIyloxy)]propylphosphonate de diméthyle utilisé au stade A a été préparé comme suit:
1) 3-méthoxycarbéthoxy 1,2,5-thiadiazole
On introduit 48,8 g de 3-hydroxy 1,2,5-thiadiazole dans 400 cm3 de diméthylformamide. On ajoute 19,2 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. On laisse revenir à température ambiante et on ajoute 83,5 mg de bromoacétate d'éthyle dans 80 cm3 de diméthylformamide. On agite 3 h à température ambiante. On reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 78 g d'une huile que l'on distille pour obtenir 57 g de produit attendu.
2) 2-oxo 3-[3'-(l'-thia 2',5'-diazolyloxy]propylphosphonate de diméthyle
On introduit en lA h 7,4 cm3 de butyllithium en solution à 1,35 mol/1 dans l'hexane dans une solution à — 70° C renfermant 1,24 g de méthylphosphonate de méthyle dans 12 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 2 h à — 70° C.
On introduit en 1 h à — 70° C, 1,882 g de produit obtenu en 1) ci-dessus. On agite 1 lA h à — 70° C, laisse revenir à 20° C, hydrolyse, acidifie à pH 5 par du phosphate monosodique saturé, extrait à l'acétate d'éthyle, obtient 3 g d'une huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/ méthanol (96-4).
On obtient 1,825 g d'une huile pure.
Stade B: (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy
15-hydroxy 16-[3'-(l'-thia 2',5'-diazolyloxy)'] 17,18,19,20-tétra-norprosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-[3'-(l'-thia 2',5'-diazolyl-oxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On refroidit à 0°C une solution de 690 mg de produit obtenu au stade A dans 10 cm3 de glyme, puis verse 14 cm3 de borhydrure de zinc en solution à 0,22 mol/1 dans le glyme. On laisse revenir à température ambiante, agite 1V* h, verse sur de la glace, acidifie à pH 5 par une solution de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre, obtient 1 g d'huile brute que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70-30).
On obtient:
94 mg de l'isomère 15RS et 104 mg de l'isomère 15SR.
Stade C : Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy
16-[3'-(l'-thia 2',5'-diazolyloxy)] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On agite à température ambiante pendant 8 Vi h, un mélange de 94 mg de l'isomère 15RS, obtenu au stade B, 2 cm3 d'éthanol, 3,4 cm3 d'eau et 1,6 cm3 de soude normale. On concentre sous pression réduite, acidifie à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant et obtient 75 mg d'huile que l'on purifie sur silice en éluant par de l'acétate d'éthyle.
On obtient 35 mg de produit attendu.
Infrarouge (chloroforme)
C=0 1711 cm-1; C=C 1621 cm-1; C=N (hétérocycle) 1515 cm"1; OH 3606 cm"1, 3580 cm"1.
Stade C' : Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(r-thia 2',5'-diazolyloxyj] 17,18,19,20-tétranor-prosta 5,13-diénoïque
Au départ des 104 mg de l'isomère 15SR obtenus au stade B et en opérant dans des conditions identiques à celles du stade C ci-dessus, on obtient le produit attendu.
Exemple 5 :
Acides (8RS, 9SR, 12RS, 15RS, 16RS et 16SR) (5Z-13E) 9,15-dihydroxy 16-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy\ 18,19,20-trinorprosta 5,13-diénoïque et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR, 16RS, 16SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[4'-(4"-tétrahydro-pyrannyt)phénoxy] 18,19,20-trinorprosta 5,13-diénoïque
Stade A: (8RS, 9SR, 12RS, 16RS, 16SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy] 18,19,20-trinorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
1) On place sous atmosphère d'azote 138 mg d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile en suspension dans 11 cm3 de diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte 1,02 g de 2-oxo 3-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy]butylphosphonate de diméthyle en solution dans 10 cm3 de diméthylformamide. On agite 20 mn à température ambiante.
2) On introduit goutte à goutte et sous azote 745 mg de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle préparé au stade G de l'exemple 1) en solution dans
8 cm3 de diméthylformamide.
On chauffe à 50° C pendant 4 h puis laisse une nuit à température ambiante. On verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore à sec et obtient 1,743 g de produit brut. Le produit est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (80-20). On recueille 178 mg de produit pur.
Le 2-oxo 3-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy]butyl-phosphonate de diméthyle utilisé au départ du stade A a été préparé ainsi:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620 675
12
30
1) 2-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy]propanoate d'éthyle
On traite 100 cm3 d'éthanol par 1,15 g de sodium et ajoute une suspension contenant 8,9 g de 4-(p-hydroxyphényl)tétrahydro-pyranne dans 50 cm3 d'éthanol. On agite à température ambiante pendant 2 h, refroidit à 0°C et ajoute 7,82 cm3 de 2-bromopropa-noate d'éthyle. On laisse revenir à température ambiante et porte au reflux pendant 5 h. On concentre et dissout le résidu dans un mélange de 100 cm3 d'éther, 45 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide chlor-hydrique 2N. On décante la phase aqueuse et lave la phase organique à la soude 2N. On sèche, concentre et distille le produit obtenu sous pression réduite.
On obtient 7,9 g de 2-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy]-propanoate d'éthyle.
Eb-0,05 mm/Hg= 138-140° C.
2) 2-oxo 3-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy]butyl-phosphonate de diméthyle
On introduit 11 cm3 de butyllithium à 1,8 mol/1 dans une solution à — 70° C de 2,481 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite à — 70° pendant 2 h puis ajoute en 20 mn une solution de 5,6 g de 2-[4-(4'-tétrahydropyrannyl)phénoxy]propanoate d'éthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite à — 70° C pendant 1 Vi h, laisse revenir à 20° C, hydrolyse, acidifie à pH 5 par addition d'une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à sec et obtient 8,276 g d'une huile brute que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol (96-4).
On obtient 3,35 g de produit attendu.
Stade B: (8RS, 9SR, 12RS, 15RS etlSSR, 16RS, 16SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-[4'-(4"-tétrahydropyrannyl)-phénoxy] 18,19,20-trinorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On dissout 170 mg de produit obtenu au stade A dans 3 cm3 de glyme. On refroidit à 0°C et ajoute 4,8 cm3 de borhydrure de zinc à 0,22 mol/1 dans le glyme. On laisse revenir à température ambiante, agite 1 lA h, verse dans une solution saturée de phosphate monosodique jusqu'à obtention du pH 5, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore à sec et obtient 213 mg de produit brut.
On Chromatographie deux fois sur silice en éluant avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (80-20) et obtient:
34 mg de l'isomère 15SR et 38 mg de l'isomère 15RS.
Stade C: Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS, 16RS, 16SR) (5Z, 13E) 4 9,15-dihydroxy 16-[4'-(4"-tétrahydropyrannyï)phénoxy\ 18,19,20-trinorprosta 5,13-diénoïque
On dissout les 38 mg de l'isomère 15RS obtenus au stade B dans 1 cm3 d'éthanol contenant 0,1 cm3 d'eau. On ajoute sous azote 0,28 cm3 de soude normale. On agite à température ambiante pen- 5 dant 6V2 h, évapore à sec, reprend par un mélange eau/acétate d'éthyle saturé de phosphate monosodique. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 51 mg d'acide brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle pur.
On obtient 15 mg d'acide pur. 5
Stade C': Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR, 16RS, 16SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[4'-(4"-tétrahydropyrannyt)phénoxy] 18,19,20-trinorprosta diénoïque
En opérant comme au stade C au départ des 34 mg de l'isomère 6 15SR obtenus au stade B, on obtient le produit attendu.
Exemple 6:
Sel de tris(hydroxyméthyl)méthylamine de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On dissout dans un mélange de 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau,
35,7 mg de l'acide obtenu su stade de l'exemple 1 et 11,4 mg de tris-(hydroxyméthyl)aminométhane. On laisse en contact pendant 'A h et évapore à sec l'éthanol et l'eau.
On obtient 47,1 g de sel désiré.
Exemple 7:
En opérant dans des conditions identiques à celles décrites à l'exemple 6, on a réalisé les sels de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane suivants:
Acide utilisé
Quantité
Quantité de
d'acide tris(hydroxy-
(mg)
méthyl)-
amino-
méthane (mg)
Acide décrit à l'exemple 1 stade I
36,7
11,7
Acide décrit à l'exemple 1 stade 1'!
33,5
10,6
Acide décrit à l'exemple 1 stade I'
31,1
9,9
Acide décrit à l'exemple 2 stade Ci
23,7
6,2
Acide décrit à l'exemple 2 stade C
25,2
6,65
Acide décrit à l'exemple 3 stade C'
28
8,9
Acide décrit à l'exemple 5 stade C
15
3,8
65
Exemple 8:
Acides (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-{5'-chloró)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
Stade A: (8RS, 9SR, 12RS) {5Z, 13E) 9-acétoxy 15-céto 16-[3'-{5'-chloro)thiényloxy\ 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On place 1,017 g de 2-oxo 3-(2-chloro 4-thiényloxy)propyl-phosphonate de diméthyle dans 15 cm3 de diméthoxyéthane. On ajoute en 5 mn 170 mg d'hydrure de sodium à 51 % dans l'huile. On laisse 45 mn à température ambiante, amène à 50° C et introduit 1,5 g de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclo-pentyl) 5-hepténoate d'éthyle, préparé au stade G de l'exemple 1, dans 15 cm3 de diméthoxyéthane. On laisse 3 h à 50° C, concentre à sec, reprend à l'éther, acidifie avec 25 cm3 de phosphate monosodique à 100 g/1 et 50 cm3 d'eau. On décante, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre. On recueille 2 g d'une huile que l'on Chromatographie sur silice et élue avec un mélange benzène/acétate d'éthyle 85-15.
On recueille 0,437 g de produit attendu sous forme d'huile.
Stade B: (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-[3'-{5'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-[3'-(5'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On place sous azote 0,426 g de produit obtenu au stade A dans
5 cm3 de diméthoxyéthane. On ajoute goutte à goutte entre 20 et 25° C, 5,9 cm3 d'une solution à 0,4N dans le diméthoxyéthane de borhydrure de zinc. On agite 1 h à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'acétone et évapore. On reprend dans un mélange de 50 cm3 de phosphate monosodique saturé et 50 cm3 d'eau. On extrait à l'éther et recueille 449 mg d'un produit que l'on Chromatographie avec le mélange benzène/acétate d'éthyle (85-15).
On recueille 93 mg de l'isomère a (15RS) et 90 mg de l'isomère ß (15SR).
Stade C: Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(5'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On dissout dans 2 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'eau 93 mg de l'iso-
13
620 675
mère 15RS obtenu au stade B. On ajoute 3 cm3 de soude normale et on porte à 45° C pendant 4 h. On évapore l'éthanol sous vide et on acidifie avec 11 cm3 d'une solution de phosphate monosodique à 100 g/1. On extrait à l'éther, sèche et concentre. On obtient 84 mg d'une huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle.
On recueille finalement 47 mg de produit attendu (Rf=0,25).
Stade C : Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy
16-[3'-(5'-chloró)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta
5,13-diénoïque
En opérant comme au stade C à partir de 90 mg de l'isomère 15SR, on obtient 47 mg de produit attendu.
Le 2-oxo 3-(2-chloro 4-thiényloxy)propylphosphonate de diméthyle utilisé au départ de l'exemple 8 a été préparé comme suit:
Stade A: 2-éthoxycarbonyl 3-hydroxy 5-chlorothiophène
On place 4 g de dichloroacrylate d'éthyle dans 50 cm3 d'éthanol et ajoute en 5 mn à 30° C une solution de 23,6 mmol de sel de sodium de thioglycolate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol. On agite 15 mn entre 25 et 30° C, laisse revenir à température ambiante. On ajoute 3,22 g d'éthylate de sodium dans 75 cm3 d'éthanol et agite 18 h. On concentre, verse dans l'eau, lave à l'éther, acidifie par l'acide chlor-hydrique, extrait à l'éther, sèche, concentre et chromatographié les
4.2 g de produit brut obtenu sur silice en éluant par le benzène.
On obtient 1,75 g de produit attendu (Rf= 0,4-0,5).
Stade B: (2-éthoxycarbonyl 5-chloro 3-thiényî)oxyacétate d'éthyle
On dissout 1,6 g de produit obtenu au stade A dans 50 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute 1,07 g de carbonate de potassium et
1.3 g de bromacétate d'éthyle. On porte au reflux 1 h, ramène à 30° C, filtre, concentre, reprend à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, et concentre.
On obtient 2,3 g de produit attendu.
Stade C: Acide (2-carboxy 5-chloro 3-thiénytjoxyacétique
On porte au reflux sous azote pendant 45 mn un mélange de 2,26 g de produit préparé au stade B et 40 cm3 de soude 2N. On refroidit à 20°C et ajoute 12 cm3 d'acide chlorhydrique 10N. On essore le précipité, le lave deux fois à l'eau glacée.
On recueille 1,66 g de produit attendu (F=214°C).
Stade D: Acide 2-chloro 4-thiényloxy acétique
On porte à 200° C un mélange de 1,63 g de produit préparé au stade C, 3,5 cm3 de quinoléine et 0,24 g de cuivre de Gattermann sous atmosphère d'azote. On recueille 165 cm3 de gaz carbonique sur la cuve à eau. On verse le mélange dans l'eau glacée, ajoute 5,6 cm3 d'acide chlorhydrique 10N. On extrait à l'éther, sèche et concentre. On délite les cristaux dans l'éther de pétrole (Eb: 60-80° C).
On obtient 1,2 g de produit attendu (F = 119° C).
Stade E: 2-chloro 4-thiényloxyacétate de méthyle
On dissout 1,1 g de produit préparé au stade D dans 30 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0° C et ajoute en 5 mn 20 cm3 d'une solution normale de diazométhane dans le chlorure de méthylène. On laisse réagir 15 mn à 0°C et concentre.
On obtient 1,2 g de produit attendu.
Stade F: 2-oxo 3-[2-chloro 4-thiényloxy)propylphosphonate de méthyle
On place sous azote 0,9 g de méthylphosphonate de méthyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à — 63 ° C et ajoute en 1 h 4,53 cm3 de butyllithium dans l'hexane 1,6N. On laisse sous agitation une heure à —63°C, ajoute 1,2 g de produit préparé au stade précédent dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse revenir à 10° C, verse dans un mélange de 50 cm3 de phosphate monosodique et 50 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre et obtient 2,2 g d'une huile qu'on Chromatographie sur silice en éluant par l'acétate d'éthyle pur (Rf=0,2).
On obtient 1,094 g de produit attendu.
Exemple 9:
Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-{2'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
Stade A: (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-céto 16-[3'-(2'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On place 5 cm3 de diméthoxyéthane et 954 mg de 2-oxo 3-(2-chloro 3-thiényloxy)propylphosphonate de méthyle. On ajoute 160 mg d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. On laisse V* h à 30° C. On rajoute 3,2 mmol de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle dans 5 cm3 de diméthoxyéthane. On chauffe à 65°C pendant 2Vi h. On évapore à sec, reprend à l'éther et avec 50 cm3 d'une solution de phosphate monosodique à 50 g/1. On décante, lave à l'eau, sèche, concentre, obtient 1,5 g d'une huile brune que l'on Chromatographie sur silice avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (85-15).
On recueille 686 mg d'une huile claire.
Stade B: {8 RS, 9SR, 12RS, 15RS) ( 5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-[3'-{2'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-\3'-(2'-chloro)thiényloxy\ 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On place sous azote 620 mg de produit obtenu au stade A dans 5 cm3 de diméthoxyéthane. On ajoute à température ambiante 8 cm3 de borhydrure de zinc à 0,4N dans le diméthoxyéthane. On agite 3 h à température ambiante. On verse dans 20 cm3 de phosphate monosodique à 10% dans l'eau. On extrait 3 fois à l'éther, sèche, filtre, évapore.
On recueille 710 mg d'une huile jaune que l'on Chromatographie sur silice.
On obtient, après élution avec un mélange benzène/acétate d'éthyle 85-15,108 mg d'isomère 15RS et 80 mg d'isomère 15SR.
Stade C : Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-\3'-(2'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On agite pendant 2 h à température ambiante un mélange de 108 mg d'isomère 15RS obtenu au stade B, 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 de soude normale. On rajoute 2 cm3 de soude normale et on agite 3 h.
On évapore l'éthanol sous vide, ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 5 cm3 d'eau. On extrait à l'éther, sèche, filtre, évapore à sec. On obtient 101 mg d'une huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle (Rf=0,2).
On recueille 61 mg de produit attendu sous forme d'une huile. Le 2-oxo 3-(2-chloro 3-thiényloxy)propylphosphonate de méthyle utilisé au départ de l'exemple 9 a été préparé comme suit:
Stade A : Acide 2-chloro 3-thiényloxyacétique
On porte au reflux pendant 1 h un mélange de 4,8 g d'acide 3-thiényloxyacétique dans 50 cm3 de tétrachlorure de carbone et 2,8 cm3 de chlorure de sulfuryle. On ajoute du charbon actif, filtre à chaud, et concentre.
On obtient 5,3 g de produit attendu (F=85°C).
Stade B: 2-chloro 3-thiényloxyacétate de méthyle
On porte au reflux pendant 24 h le mélange de 1,93 g de produit préparé au stade A, 25 cm3 de méthanol, 0,75 g de méthylate de potassium et 25 cm3 d'iodure de méthyle. On évapore à sec, reprend à l'éther, lave avec une solution diluée de carbonate acide de sodium, sèche, traite au charbon actif, filtre et évapore à sec.
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On obtient 1,79 g de produit attendu.
Stade C: 2-oxo 3-(2-chloro 3-thiényloxy)propylphosphonate de méthyle
On place sous azote 0,992 g de méthylphosphonate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à — 50° C et ajoute goutte à goutte 6,2 cm3 de butyllithium 1,3N dans l'hexane. On ajoute à - 50° C 1,64 g de produit préparé au stade B dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite Vi h à — 50° C, laisse revenir à —20° C et verse dans 50 cm3 de phosphate monosodique à 100 g/1. On extrait à l'éther, sèche, filtre, évapore, recueille 2,1 g d'une huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle pur. On obtient 1,59 g de produit attendu.
Exemple 10:
Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) {5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(4'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
Stade A: (8RS, 9SR, 12RS) {5Z, 13E) 9-acétoxy 15-cèto 16-[3'-(4'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On place sous azote 1,704 g de 2-oxo 3-(3-chloro 4-thiényloxy) propylphosphonate de méthyle dans 15 cm3 de diméthoxyéthane anhydre. On ajoute 285 mg d'hydrure de sodium à 51% dans l'huile. On laisse 45 mn à température ambiante.
On introduit ensuite 1,8 g de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle dans 15 cm3 de diméthoxyéthane. On porte à 60° C pendant 3 h. On évapore, reprend à l'éther, verse sur du phosphate monosodique, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche, concentre et obtient 3,4 g d'une huile que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec le système benzène/acétate d'éthyle 9-1. On recueille 1,18 g d'une huile claire (Rf=0,4).
Stade B: (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy
15-hydroxy 16-[3'-(4'-chloro)thiényloxy~\ 17,18,19,20-tétra-norprosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-\3'-(4'-chloro)thiényloxy\ 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On dilue sous azote 1,16 g de produit obtenu au stade A dans 10 cm3 de diméthoxyéthane. On ajoute goutte à goutte 16 cm3 d'une solution 0,4N de borhydrure de zinc dans le diméthoxyéthane. On agite l'A h à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'acétone, concentre, reprend à l'éther, lave avec une solution acide, extrait, sèche et obtient 1,2 g du mélange des deux isomères. On effectue une Chromatographie avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (85-15). On obtient 240 mg d'isomère 15RS et 154 mg d'isomère 15SR.
Stade C : Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy
16-[3'-(4'-chloro)thiényloxy\ 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On dissout 230 mg de produit obtenu au stade B dans 5 cm3 d'éthanol. On rajoute 5 cm3 d'eau et 2 cm3 de soude normale. Après dissolution, on ajoute 5 cm3 de soude. On agite 3 h puis 1 h à 40-50° C. On élimine l'éthanol sous vide. On ajoute 25 cm3 de phosphate monosodique à 100 g/1. On extrait à l'éther, sèche, concentre et obtient 300 mg d'une huile claire que l'on Chromatographie sur silice dans l'acétate d'éthyle pur (Rf=0,25).
On obtient 155 mg de produit attendu. Le 2-oxo 3-(3-chloro 4-thiényloxy)propylphosphonate de méthyle utilisé au départ de l'exemple 10 a été préparé comme suit:
Stade A: 2,4-dichloro 2-méthoxycarbonyl 3-oxo 2,3-dihydrothio-phène
On dissout 31,63 g de 2-méthoxycarbonyl 3-hydroxythiophène dans 150 cm3 d'acide acétique. Après dissolution, on ajoute 66,77 g de N-chlorosuccinimide et on maintient à 85e pendant 4 h. On refroidit, verse dans 500 cm3 d'eau glacée, extrait à l'éther. On lave au carbonate acide de potassium et sèche.
On obtient une huile qui cristallise (F:<50°C).
Stade B: 2-méthoxycarbonyl 3-hydroxy 4-chlorothiophène
On place 10,78 g de zinc en poudre dans 30 cm3 d'éther anhydre et un cristal d'iode. On introduit ensuite goutte à goutte une solution de 34 g de produit préparé au stade A dans 100 cm3 d'éther. On porte 5 h au reflux et ajoute 100 cm3 d'éther. On verse le tout dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique 10N dissous dans 11 d'eau. On agite Vi h, extrait à l'acétate d'éthyle, purifie le produit par passage au sel de sodium soluble dans l'eau. On acidifie la solution aqueuse, extrait à l'éther, sèche, concentre et recueille 19 g d'une huile qui cristallise. On Chromatographie sur silice.
On obtient 13 g de produit attendu (F=78°C).
Stade C: [3-{2-méthoxycarbonyle 4-chloro)thiényï]oxyacétate d'éthyle
On dissout 3 g de produit préparé au stade B dans 150 cm3 d'acétone et 25 cm3 de méthyléthyleétone. Après dissolution, on introduit 2,16 g de carbonate de potassium anhydre et 2,6 g de brom-acétate d'éthyle. On agite 4 h au reflux, laisse revenir à température ambiante, filtre, évapore l'acétone. On reprend l'huile obtenue dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave avec de la soude diluée puis à l'eau, sèche et concentre. Les cristaux obtenus sont délités dans l'éther de pétrole (Eb: 60-80° C).
On obtient 3,4 g de produit attendu (F=58°C).
Stade D: Acide [3-(2-carboxy 4-chloro)thiényl]oxyacétique
Dans 11,2 g de produit obtenu au stade C, on introduit 200 cm3 d'une solution de soude 2N. On porte au reflux pendant 45 mn. On refroidit et acidifie par 60 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité formé est essoré puis lavé à l'eau glacée et séché.
On obtient 9,1 g de produit attendu (F = 198° C).
Stade E: Acide 4-chloro 3-thiényloxyacétique
On mélange 17,5 cm3 de quinoléine, 8 g de produit obtenu au stade D et 1,2 g de cuivre de Gattermann. On place l'ensemble sous azote et chauffe à 200° à l'aide d'un bain métallique. On recueille rapidement 720 cm3 de gaz carbonique. Après 15 mn, on verse sur de la glace pilée contenant 28 cm3 d'acide chlorhydrique 10N. On extrait à l'éther, sèche, concentre et recueille 6,5 g d'une huile qui se solidifie et qu'on délite dans l'éther de pétrole (Eb: 40-70°C).
On recueille 5 g de produit attendu (F=123° C).
Stade F: 4-chloro 3-thiényloxyacétate de méthyle
On place 5 g de produit préparé au stade E dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0°C et ajoute en 15 mn 200 cm3 d'une solution N/5 de diazométhane dans le chlorure de méthylène. On laisse 1 h à température ambiante. On concentre à 40° C sous vide et recueille 5,7 g d'une huile qu'on Chromatographie sur silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8-2).
On obtient 3,8 g de produit attendu (Rf=0,35).
Stade G: 2-oxo 3-(3-chloro 4-thiényloxy)propylphosphonate de méthyle
On place à — 65° C 2,22 g (1,93 cm3) de méthylphosphonate de diméthyle dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute en 1 h 13,77 cm3 de butyllithium (solution 1,3M) dans l'hexane). On dilue avec 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On agité 45 mn et ajoute 3,7 g de produit obtenu au stade F dissous dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse 1 h à — 65° C, concentre, verse sur 50 cm3 d'une solution diluée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre et Chromatographie sur silice (Rf=0,25 dans l'acétate d'éthyle pur).
On obtient 2,2 g de produit attendu.
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Exemple 11 :
Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(2'-cyano 5'-méthyl)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
Stade A: (8RS, 9SR, 12RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-céto 16-[3'-(2'-cyano 5'-méthyl)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle
On place sous azote 92 mg d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile, 7 cm3 de diméthoxyéthane et ajoute lentement 582 mg de 2-oxo 3-(2-cyano 5-méthyl 3-thiényloxy)propylphosphonate de diméthyle. On agite 1 h à température ambiante. On ajoute ensuite 489 mg de (l'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl l'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle dans 5 cm3 de diméthoxyéthane anhydre. On chauffe 4 h à 50° C puis 2 h à 70° C. On refroidit, verse sur une solution saturée de phosphate monosodique et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, évapore et obtient 991 mg de produit brut. On Chromatographie sur silice.
On obtient, après élution au cyclohexane/acétate d'éthyle 60-40, 199 mg de produit désiré.
Stade B: (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9-acétoxy
15-hydroxy 16-[3'-(2'-cyano 5'-méthyl)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9-acétoxy 15-hydroxy
16-[3'-(2'-cyano 5'-méthyl)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranor-prosta 5,13-diénoate d'éthyle
On dissout 332 mg de produit obtenu au stade A dans 16,5 cm3 de diméthoxyéthane anhydre. On refroidit à 0°C sous azote et on ajoute goutte à goutte 1,15 cm3 de borohydrure de zinc à 0,22 M/1 dans le diméthoxyéthane. On agite 2 h à 0° C, verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 365 mg de produit brut. On Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène/acétate d'éthyle (80-20) puis sur plaque avec un éluant constitué par un mélange benzène-acétate d'éthyle (60-40).
On obtient 66 mg de l'isomère a (15RS) et 85 mg de l'isomère ß (15SR).
Stade C : Acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(2'-cyano 5'-méthyl)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
64 mg de l'isomère a (15RS) préparé au stade B sont dissous dans 2 cm3 d'éthanol et 0,2 cm3 d'eau. On ajoute 0,522 cm3 de soude normale. On agite une nuit à température ambiante sous azote puis évapore à sec. On reprend à l'acétate d'éthyle, ajoute une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore. On obtient 69 mg de produit brut que l'on Chromatographie sur silice avec de l'acétate d'éthyle pur.
On recueille finalement 40 mg de produit attendu (Rf=0,15) (acétate d'éthyle pur).
Le 2-oxo 3-(2-cyano 5-méthyl 3-thiényloxy)propylphosphonate de diméthyle utilisé au départ de l'exemple 11 a été préparé comme suit:
Stade A: (2-cyano 5-méthyl 3-thiényl)oxyacétate d'éthyle
On dissout 13,9 g de 2-cyano 3-hydroxy 5-méthylthiophène dans 150 cm3 de méthanol anhydre. On ajoute 7,2 g de méthylate de potassium. On laisse revenir à température ambiante. On concentre, lave trois fois le précipité à l'éther et sèche. On place les 19,5 g de sel obtenu ci-dessus dans 50 cm3 de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte 11,13 cm3 de bromoacétate d'éthyle. On laisse 20 mn à 50° C et agite 24 h à température ambiante. On verse dans 200 cm3 d'eau glacée, essore le précipité, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et concentre. Après recristallisation dans l'éther isopropylique. On obtient 15,5 g de produit attendu (F=58°C).
Stade B: 2-oxo 3-(2-cyano 5-méthyl 3-thiényloxy)propylphospho-nate de diméthyle
On place sous azote 5,78 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à — 60° C. On ajoute 50 cm3 de butyllithium IN dans l'hexane. On agite 1 h à —60° C et introduit à cette température une solution de 10,5 g de produit obtenu au stade A en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 'A h à —60° C, on concentre sous vide à 40° C. On reprend le résidu avec 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle, on acidifie à pH=4,5. On décante, on sèche et on concentre. L'huile brune obtenue est chromatographiée sur silice avec un mélange acétone/chloroforme (1-1).
Le produit de Rf=0,3 est le produit attendu (2 g).
Exemple 12:
Stade A: Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(5'-chloro)thiényloxy\ 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque On dissout 50 mg d'acide obtenu au stade C de l'exemple 8 dans 12 cm3 d'une solution N/100 de tris(hydroxyméthyl)méthylamine dans un mélange éthanol/eau (50-50). On laisse en contact 15 mn puis évapore à sec le solvant.
On obtient le sel désiré.
Stade B: Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(5'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On opère comme indiqué au stade A au départ de 50 mg de l'acide obtenu au stade C' de l'exemple 8.
Stade C: Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-{2'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On opère comme indiqué au stade A au départ de 50 mg d'acide obtenu à l'exemple 9.
Stade D: Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-\3'-(4'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On opère comme indiqué au stade A au départ de 50 mg de produit obtenu à l'exemple 10.
Exemple 13:
Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(2'-cyano 5'-méthyï)thiényloxy\ 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On dissout 20 mg d'acide obtenu à l'exemple 11 dans 1 cm3 d'éthanol. On ajoute 5,75 mg de tris(hydroxyméthyl)aminométhane en solution dans 1 cm3 d'eau. On agite 15 mn à température ambiante et évapore à sec.
On obtient 26 mg de sel attendu.
Exemple 14:
Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(l-thia 2',5'-diazolyloxy)] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque
On dissout 22 mg d'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(l'-thia 2',5'-diazolyloxy)] 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque obtenu au stade C de l'exemple 4, dans un mélange de 7 mg de tris(hydroxyméthyl)aminométhane dans 1 cm3 d'eau et 1 cm3 d'éthanol. On laisse 15 mn en contact et évapore à sec.
On obtient le sel attendu.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R

Claims (7)

  1. 620 675
    2
    revendications
    1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la 11-désoxyprostaglandine F2 de formule:
    0-R
    (I')
    C02alc (iv)
    dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et X représente un hétérocycle à 5 ou 6 sommets, non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène et le radical cyano, ou X représente un radical o
    dans lequel Xx représente un hétérocycle à 6 sommets, les traits ondulés signifient que les radicaux hydroxyles peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles, a ou ß sur les atomes de carbone auxquels ils sont liés,
    et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:
    20
    (II)
    C02alc
    CHO
    dans laquelle aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R'i représente un groupement acyle, par un phospho-nate de formule:
    Ri que l'on traite d'abord par une base puis par un agent acide pour obtenir le produit de formule I'.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus, de formule I', en leurs sels de
    15 métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée par salification au moyen d'une base minérale ou organique correspondante.
  3. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule l'dans laquelle l'un des symboles ri ou r2 représente un atome d'hydrogène et X représente un radical thiényle, furyle, thiadiazolyle ou thiazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux méthyle et cyano et l'atome de chlore, ou X représente un radical 4-(4'-tétrahydropyrannyl)phényle, ou leurs
    25 sels de tris(hydroxyméthyl)aminométhane.
  4. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I' dans laquelle l'un des symboles Rx ou R2 représente un atome d'hydrogène et X repré-
    30 sente un radical thiényle, thiadiazolyle, thiazolyle ou 4-(4'-tétra-hydropyrannyl)phényle, ou leurs sels de tris(hydroxyméthyl)amino-méthane.
  5. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-di-
    35 hydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17,18,19,20-tétranorprosta 5,13-diénoïque et son sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane.
  6. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-[3'-(5'-chloro)thiényloxy] 17,18,19,20-
    40 tétranorprosta 5,13-diénoïque et son sel de tris(hydroxyméthyl)-aminométhane.
  7. 7. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la 11-désoxyprostaglandine F2 de formule:
    45
    (alClO)2-P-O
    -ch2-c-c-o-x II I o r2
    dans laquelle alci représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ri, r2 et X ont la signification ci-dessus, en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule:
    )R''' (HI)
    C02alc
    (I")
    55 dans laquelle Rt, R2 et X ont la signification indiquée à la revendication 1 et R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, des acides carboxyliques de formule l'telle que définie à la revendication 1, puis on estérifie au moyen d'un agent 60 propre à introduire lé radical R.
    que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule:
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