LU86404A1 - CYCLOPENTYL ETHERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents
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Description
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Ethers cyclopentyliques, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques.Cyclopentyl ethers, their preparation process and pharmaceutical compositions.
La prostaglandine est une substance naturelle qui possède plusieurs activités physiologiques. Par exemple, elle inhibe la sécrétion d'acide gastrique et assure une ^ cytoprotection gastro-intestinale, abaisse la pression 5 sanguine, stimule et relâche les muscles lisses, inhibe la thrombo-agglutination ainsi que la lipolyse.Prostaglandin is a natural substance that has several physiological activities. For example, it inhibits the secretion of gastric acid and provides gastrointestinal cytoprotection, lowers blood pressure, stimulates and relaxes smooth muscles, inhibits thromboagglutination as well as lipolysis.
Les analogues à la PGE£ synthétiques offrent l'éventualité d’une puissance différente, d'une plus longue durée d'activité et d'une meilleure sélectivité d'action et pré-10 sentent, par conséquent, un intérêt considérable.Synthetic PGE £ analogs offer the potential for different potency, longer potency, and better selectivity of action and are therefore of considerable interest.
Dans le passé, on a suggéré l'emploi de plusieurs analogues de la PGE2 différents dans le domaine médical, mais ce n'est que dans un seul cas que l'on a proposé l'utilisation à cet égard de composés du type 13-oxa. Ainsi, le 15 mémoire descriptif du brevet britannique N® 2 082 176AIn the past, the use of several different PGE2 analogues has been suggested in the medical field, but it is only in one case that the use of compounds of the type 13- has been proposed in this regard. oxa. Thus, the specification of British patent N® 2,082,176A
décrit un groupe de composés qui comprend l'acide 2-(heptyl-oxy)-3-hydroxy-5-oxo-cyclopentaneheptanoïque et un dérivé 15-hydroxylé de ce dernier. On y mentionne que ces composés inhibent la thrombo-agglutination et exercent une activité 20 bronchodilatatrice et on les propose à l'emploi à titre d'agents antithrombotiques et antiasthmatiques.describes a group of compounds which includes 2- (heptyl-oxy) -3-hydroxy-5-oxo-cyclopentaneheptanoic acid and a 15-hydroxylated derivative thereof. It is mentioned therein that these compounds inhibit thromboagglutination and exert a bronchodilator activity and they are proposed for use as antithrombotic and antiasthmatic agents.
La demanderesse a découvert à présent un nouveau groupe d'éthers cyclopentyliques qui ont une activité du type de celle de la PGE£. Les composés de cette classe 25 possèdent un profil d'activité biologique particulièrement intéressant. Plus spécialement, ils se sont révélés être d'une puissance supérieure et posséder une durée d'action prolongée eu égard à l'inhibition de la sécrétion de 1*acide gastrique et de la cytoprotection gastro-intestinale etThe Applicant has now discovered a new group of cyclopentyl ethers which have an activity of the type of that of PGE £. Compounds of this class have a particularly interesting biological activity profile. More specifically, they have been found to be of greater potency and to have a prolonged duration of action with regard to the inhibition of the secretion of gastric acid and of gastrointestinal cytoprotection and
r Sr S
2 présentent, par conséquent, un grand intérêt pour le traitement d'ulcères.2 are therefore of great interest for the treatment of ulcers.
L'invention a par conséquent pour objet des composés de la formule générale (1) o 5 · v( CH 2)nX( CH 2)01^2^1The invention therefore relates to compounds of the general formula (1) o 5 · v (CH 2) nX (CH 2) 01 ^ 2 ^ 1
/ V/ V
l—j (1)l — j (1)
^ HO OY^ HO OY
VV
dans laquelle 10 n est égal à 1 ou 2, m est égal à 2-5 et X représente un radical cis ou trans -CH»CH- ou -CH^-CH^ ou bien m est égal à 1-4 et X représente le radical -CH=C=CH-, R1 représente 15 (a) un radical phényle éventuellement substitué par des halogènes (par exemple chlore ou brome), des radicaux alkyle en C>j-C^, alcoxy en C^-C^, alcanoyle en C^-C^, méthylthio, méthylsulfinyle, méthylsulphonyle, -C0oR2 ^ôù R représente un atome d'hydrogène ou un radical 20 alkyle en C^-C^ ou phényle7, -NHCOR^ /où possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées ou représente un radical phényle éventuellement substitué par des radicaux hydroxylejt CHCONH-°u 0-CONH-, -C0NR3R4 /ôù R3 et R4 peuvent être 25 identiques ou différents et représentent chacun_un w atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^7> -nhconh2, -ch2ch(conh2)nhcoch3, ou -ch2ch(conh2)NHCO-in which 10 n is equal to 1 or 2, m is equal to 2-5 and X represents a cis or trans radical -CH »CH- or -CH ^ -CH ^ or else m is equal to 1-4 and X represents the radical -CH = C = CH-, R1 represents (a) a phenyl radical optionally substituted by halogens (for example chlorine or bromine), alkyl radicals C> jC ^, alkoxy C ^ -C ^, alkanoyl in C ^ -C ^, methylthio, methylsulfinyl, methylsulphonyl, -C0oR2 ^ where R represents a hydrogen atom or a alkyl radical in C ^ -C ^ or phenyl7, -NHCOR ^ / where has the meanings which have been given to it previously assigned or represents a phenyl radical optionally substituted by hydroxyl radicals CHCONH- ° or 0-CONH-, -C0NR3R4 / where R3 and R4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group -C ^ 7> -nhconh2, -ch2ch (conh2) nhcoch3, or -ch2ch (conh2) NHCO-
mco-QJmco-QJ
ou 30 (b) le radical 2-naphtyle, R5 R7 \ / Y représente un radical —CH0 —C—C—OAror (b) the 2-naphthyl radical, R5 R7 \ / Y represents a —CH0 —C — C — OAr radical
-O-O
- R? OH- R? OH
r ï 3 5 6 7 dans lequel R , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et au moins l'un de ces symboles représente un atome d'hydrogène etr ï 3 5 6 7 in which R, R and R each represent a hydrogen atom or the methyl radical and at least one of these symbols represents a hydrogen atom and
Ar représente un radical phényle (éventuellement sub-5 stitué par un ou deux radicaux alkyle en C^-C^, alcoxy en 0|-C4, alkylthio en C^-C^, alkylsulfinyle en alkyl- sulfonyle en C^-C^, atomes d'halogènes ou radicaux triflu-orométhyle ) et les sels physiologiquement acceptables de ces com-10 posés.Ar represents a phenyl radical (optionally substituted by one or two C 1 -C 4 alkyl radicals, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkyl sulfonyl alkylsulfinyl , halogen atoms or trifluoromethyl radicals) and the physiologically acceptable salts of these compounds.
Les formules de structure représentées dans le présent mémoire doivent s'entendre comme englobant les énanthio-morphes de chacun des composés concernés, comme aussi les mélanges des énanthiomorphes, y compris les racémiques.The structural formulas represented in the present specification must be understood to include the enanthio-morphs of each of the compounds concerned, as also the mixtures of the enanthiomorphs, including the racemates.
15 En général, les composés de la formule (I) dans la quelle l’atome de carbone portant le radical *1 -(CHg^XÎCHg^CX^R et/ou l'atome de carbone dans le radical Y portant le groupe -OH (pllus particulièrement le premier) se trouvent en configuration R et on préfère les mélanges conte-20 nant ces isomères.In general, the compounds of formula (I) in which the carbon atom carrying the radical * 1 - (CHg ^ XÎCHg ^ CX ^ R and / or the carbon atom in the radical Y carrying the group - OH (more particularly the first) are in the R configuration and the mixtures containing these isomers are preferred.
Les radicaux alkyle auxquels on s'est référé plus haut dans la définition des composés de la formule (1) peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.The alkyl radicals referred to above in the definition of the compounds of formula (1) may be straight chain or branched chain.
-1-1
Lorsque R dans les composés de la formule (i) est un 25 radical phényle substitué par un groupe -C02H, les composés sont capables de former des sels avec des bases, A titre d’exemples de sels appropriés, on peut citer les sels avec des métaux alcalins (par exemple sodium et potassium).When R in the compounds of formula (i) is a phenyl radical substituted by a group —CO 2 H, the compounds are capable of forming salts with bases, As examples of suitable salts, the salts with alkali metals (e.g. sodium and potassium).
Dans les composés où X représente un radical -CH=CH-30 ou -CHgCHg-» m es^* de préférence égal à 3 lorsque n est égal à 1 et m est de préférence égal à 2 ou à 4 lorsque n est égal à 2. Lorsque X représente le radical -CH=C=CH-, m est de préférence égal à 2 et n est égal à 1 et m est de préférence égal à ?ou à 3 lorsque n est égal à 2.In compounds where X represents a radical -CH = CH-30 or -CHgCHg- »m es ^ * preferably equal to 3 when n is equal to 1 and m is preferably equal to 2 or 4 when n is equal to 2. When X represents the radical -CH = C = CH-, m is preferably equal to 2 and n is equal to 1 and m is preferably equal to? Or to 3 when n is equal to 2.
35 Lorsque X représente un radical -CH=CH-, il est, de préférence, un radical cis -CH=CH-.When X represents a radical -CH = CH-, it is preferably a cis radical -CH = CH-.
-1 i î 4-1 i î 4
Lorsque R représente un radical phényle substitué ce peut être, par exemple, un radical phényle substitué en positions méta , ortho ou plus particulièrement para, par un atome de chlore ou de brome, ou un radical méthyle, 5 éthyle, propyle, n-butyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, acétyle, propionyle, méthylthio, méthyl-sulfinyle, méthylsulfonyle, -CCLH, -CO^CH^ , -CO^CH^CH^ , V -C02-O , -NHCHO, -NHCOCH-» benzoylamino, (acétylamino) benzoylamino, (hydroxy)benzoylamino, -C0NH2 » -CONHCH^ 10 -con(ch3)2 , -conhch2ch3 , -conh(ch2ck3)2 , -nhconh2 , -CH2CH(C0NH2)NHC0CH3 ou -CH2CH(C0NH2)NHC0-@When R represents a substituted phenyl radical, it may be, for example, a phenyl radical substituted in meta, ortho or more particularly para positions, by a chlorine or bromine atom, or a methyl, ethyl, propyl, n-butyl radical. , t-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, acetyl, propionyl, methylthio, methyl-sulfinyl, methylsulfonyl, -CCLH, -CO ^ CH ^, -CO ^ CH ^ CH ^, V -C02-O, -NHCHO , -NHCOCH- »benzoylamino, (acetylamino) benzoylamino, (hydroxy) benzoylamino, -C0NH2» -CONHCH ^ 10 -con (ch3) 2, -conhch2ch3, -conh (ch2ck3) 2, -nhconh2, -CH2CH (C0NH2) NHC0CH3 or -CH2CH (C0NH2) NHC0- @
Comme substituants particulièrement intéressants qui Λ peuvent être présents sur le groupe phényle R substitué, on peut citer les radicaux alcoxy en C^-C^, alcanoyle en 15 , méthylthio, méthylsulfonyle, -C0oR2 , -NHC0R2 , -0011¾¾4- /où R^, R° et R4 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées à propos de la définition de la formule (1/7» -NHC0NH2 ou -CH2CH(C0NH2)NHC0CH3.As particularly interesting substituents which Λ may be present on the substituted phenyl group R, mention may be made of C 1 -C 4 alkoxy, 15-alkanoyl, methylthio, methylsulfonyl, -C0oR2, -NHC0R2, -0011¾¾4- / where R ^ , R ° and R4 have the meanings which have been previously assigned to them with regard to the definition of the formula (1/7 "-NHC0NH2 or -CH2CH (C0NH2) NHC0CH3.
A titre de substituants particulièrement intéressants de ce 20 type, on peut citer les radicaux méthoxy, acétyle» méthylthio, méthylsulfonyHe, -C02CH3, -NHC0CH3, benzoylamino, (p-acétyl-amino)benzoylamino, (p-hydroxy)-benzoylamino, -C0NH2 , -con(ch3)2, -nhconh2 ou -ch2ch(conh2)nhcoch3.As particularly interesting substituents of this type, mention may be made of the methoxy, acetyl "methylthio, methylsulfonyHe, -C02CH3, -NHC0CH3, benzoylamino, (p-acetyl-amino) benzoylamino, (p-hydroxy) -benzoylamino radicals, - C0NH2, -con (ch3) 2, -nhconh2 or -ch2ch (conh2) nhcoch3.
Le groupe R-* représente, de préférence, un radical 25 phényle substitué où le substituant peut se trouver en position méta , ortho ou, plus particulièrement, para ou représente un radical 2-naphtyle.The group R- * preferably represents a substituted phenyl radical in which the substituent can be in the meta, ortho or, more particularly, para position or represents a 2-naphthyl radical.
•λ A• λ A
Les composés dans lesquels R représente un groupe phényle substitué (particulièrement en position para) par 30 un radical méthoxy, acétyle, -C02CH3, -NHC0CH3, benzoylamino, -C0NH2, -C0N(CH3)2 ou -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, ou R1 représente un radical 2-naphtyle, sont tout particulièrement 6 7 intéressants. Dans le groupe Y, R° et R' sont de préférence * s Cj des atomes d'hydrogéné. Les composés dans lesquels re-35 présente un atome d’hydrogène ou le radical -CH3 et et ji i 5 R sont des atomes d'hydrogène et sont également des substances préférées.The compounds in which R represents a phenyl group substituted (particularly in the para position) by a methoxy, acetyl, -C02CH3, -NHC0CH3, benzoylamino, -C0NH2, -C0N (CH3) 2 or -CH2CH (CONH2) NHCOCH3 radical, or R1 represents a 2-naphthyl radical, are very particularly interesting. In the group Y, R ° and R 'are preferably * s Cj hydrogen atoms. Compounds in which re-35 has a hydrogen atom or the radical -CH3 and and i 5 R are hydrogen atoms and are also preferred substances.
Lorsque le groupe phényle Ar est substitué, le substituant peut se trouver en positions méta , ortho ou para 5 et peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle, pro-pyle, butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, méthylthio, méthylsulfinyle, méthylsulfonyle, fluoro, chloro, bromo ou trifluorométhyle. De préférence, seul un substituant uni-v que est présent, plus particulièrement en position para.When the phenyl group Ar is substituted, the substituent can be in the meta, ortho or para 5 positions and can be, for example, a methyl, ethyl, pro-pyle, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, methylthio radical, methylsulfinyl, methylsulfonyl, fluoro, chloro, bromo or trifluoromethyl. Preferably, only a uni-v substituent is present, more particularly in the para position.
10 En général, Ar est, de préférence, un radical phényle ou * phényle substitué par des halogènes, plus particulièrement du fluor ou du chlore.In general, Ar is preferably a phenyl or phenyl radical substituted by halogens, more particularly fluorine or chlorine.
Les préférences susmentionnées s'appliquent tant séparément qu'en combinaison avec une ou plusieurs des autres 15 préférences susmentionnées.The aforementioned preferences apply both separately and in combination with one or more of the other aforementioned preferences.
Un groupe préféré de composés selon l'invention est celui formé par les substances de la formule (i) dans laquelle : X représente un groupe -CH=CH- ou -CH2CH2- et n est 20 égal à 1 et m est égal à 3, ou n est égal à 2 et m est égal à 2 ou à 4, ou X représente le radical -CH=C=CH- et n est égal à 1 et m est égal à 2, ou n est égal à 2 et m est égal à 1 ou à 3, R représente un radical phényle substitué (de pré-25 férence en position para) par un radical méthoxy, acétyle, -C02CH3,-NHC0CH3, benzoylamino, -C0NH2, -C0N(CH3)2 ou -CH2CH(C0NH2)NHC0CH3, où R1 représente un radical 2-naphtyle * R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, 6 7 30 R et R' représentent des atomes d'hydrogène etA preferred group of compounds according to the invention is that formed by the substances of formula (i) in which: X represents a group -CH = CH- or -CH2CH2- and n is equal to 1 and m is equal to 3 , or n is 2 and m is 2 or 4, or X represents the radical -CH = C = CH- and n is 1 and m is 2, or n is 2 and m is equal to 1 or 3, R represents a phenyl radical substituted (preferably in the para position) by a methoxy, acetyl radical, -C02CH3, -NHC0CH3, benzoylamino, -C0NH2, -C0N (CH3) 2 or - CH2CH (C0NH2) NHC0CH3, where R1 represents a 2-naphthyl radical * R represents a hydrogen atom or a methyl radical, 6 7 30 R and R 'represent hydrogen atoms and
Ar représente ion radical phényle ou phényle substitué par du fluor ou du chlore.Ar represents a phenyl or phenyl radical substituted by fluorine or chlorine.
On préfère particulièrement les composés de ce type dans lesquels l'atome de carbone portant le radical 35 -(CH2)nX(CH2)mC02R1 se trouve en configuration R. Les 6 « ï composés spécialement préférés de ce type sont ceux dans Λ lesquels R représente un radical phényle substitué (de préférence en position para) par un groupe benzoylamino ou -CONHb,, de préférence le premier.Particularly preferred are compounds of this type in which the carbon atom carrying the radical 35 - (CH2) nX (CH2) mCO2R1 is found in configuration R. The 6 «especially preferred compounds of this type are those in which R represents a phenyl radical substituted (preferably in the para position) by a benzoylamino group or -CONHb, preferably the first.
5 Un groupe particulièrement intéressant de composés conformes à l'invention est celui formé par les substances qui suivent : [1R-[1a(Z^,2p(R*),3a]]-(-)-4-Acétylphényl 7-[3-hydroxy- 2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoate; 10 [lJl-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Acetylamino)phenyl 7-[3-hydroxy- 2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [lR-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl3-5-heptenoate; [1 R_-[1a(Z,_S*) ,2ß(R*) ,3a]]-(+)-4-[2-(Acétylamino)-3-amino-3- 15 oxopropyl]phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R-[1 α(Ζ) ,2ß(R*) ,3α]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; 20 [1R_-[1a(Z) ,2ß(R*),3a] ]-(-)-3-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phênoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]~5-hepténoate; 1 [ 1JR—C1 oc (Z),2ß(R*) ,3a]]-(-)-4-(N,N-Diméthylaminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-^ hepténoate; 25 [1£-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-(-) Méthyl 4—[[7-[3— hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptényl]oxy]- vs benzoate; [1R-[1œ(Z) ,2ß(R*) ,3a]]-2-Napht^alényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phênoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; 30 [lR-[la(Z),2ß,3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phfenyl 7-[3-hydroxy- t 2-(2-hydroxy-2-méthyl-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R-Ma(Z) ,2ß,3a]]-4-Methoxyphenyl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; 7 I * C1JR—C1 oc(^Z) ,2ß(R*) ,3α] ]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-hepténoate; [1R-[1a,2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentaneheptanoate; 5 [ 1JR—[ 1 oc(E^) ,2ß(F[*) ,3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phenyl 7- [3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5- hepténoate.5 A particularly interesting group of compounds according to the invention is that formed by the following substances: [1R- [1a (Z ^, 2p (R *), 3a]] - (-) - 4-Acetylphenyl 7- [ 3-hydroxy- 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; 10 [1Jl- [1a (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4 - (Acetylamino) phenyl 7- [3-hydroxy- 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; [1R- [1a (Z), 2ß (R *), 3a] ] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl3-5-heptenoate; [1 R _- [1a (Z, _S * ), 2ß (R *), 3a]] - (+) - 4- [2- (Acetylamino) -3-amino-3- 15 oxopropyl] phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3 -phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -5-heptenoate; [1R- [1 α (Ζ), 2ß (R *), 3α]] - (-) - 4- (Aminocarbonyl) phenyl 7- [3-hydroxy- 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; 20 [1R _- [1a (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 3- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy -2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] ~ 5-heptenoate; 1 [1JR — C1 oc (Z), 2ß (R *), 3a]] - - ( -) - 4- (N, N-Dimethylaminocarbonyl) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5- ^ heptenoate; 25 [1 £ - [1a (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) Methyl 4 - [[7- [3— hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] - vs benzoate; [1R- [1œ (Z), 2ß (R *), 3a]] - 2-Napht ^ alenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5- heptenoate; 30 [1R- [la (Z), 2ß, 3a]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phfenyl 7- [3-hydroxy-t 2- (2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; [1R-Ma (Z), 2ß, 3a]] - 4-Methoxyphenyl 7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; 7 I * C1JR — C1 oc (^ Z), 2ß (R *), 3α]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -4-heptenoate; [1R- [1a, 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentaneheptanoate; 5 [1JR— [1 oc (E ^), 2ß (F [*), 3a]] - (-) - 4- (Aminocarbonyl) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy ) -5-oxocyclopentyl] -5- heptenoate.
V Les composés ci-dessous forment ui groupe partiailièranait intéressait; [1fr-[1a(j0 ,2ß(R*) ,3a]]-(-)-4-Acétylphényl 7-[3-hydroxy-2-« Ί 0 (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [lR-[la(Z),2ß(R*),3α]]-(-)-4-(Acétylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; [1_R-[1a(_Z) ,2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 15 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; [1R-[laG0 ,2ß(R*) ,3α] ]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; 20 [1R-[1a(Z) ,2ß(R_*) ,3a]]-(-)-3-(Benzpylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; [1 £-[1a( _Z),2 ß(R*),3a]]-(-)-4-(N,N-Diméthy1aminoc arbony1)phény1 i 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy~3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]~5“ 25 hepténoate; i ! [1R-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-(-) Méthyl 4-[[7-[3- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptényl]oxy]- benzoate; [1 R_—[1 a(_Z) ,2ß(R^) ,3a]]-2-Napht^alènyl 7-[3-hydroxy-2-(2-30 hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1JR—11 œ(^Z) ,2ß,3a]]-4-Methoxyphenyl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2-I hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; | [1R-[1a(î),2ß(R*),3α]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy- | 2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-hepténoate; * t 8 [1R-[1a,2ß(R*),3α]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2- hydroxy-3-ph’énoxypropoxy)-5-oxocyclopentaneheptanoate.V The compounds below form a partial group of interest; [1fr- [1a (d0, 2ß (R *), 3a]] - - (-) - 4-Acetylphenyl 7- [3-hydroxy-2- "Ί 0 (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl ] -5-heptenoate; [1R- [la (Z), 2ß (R *), 3α]] - (-) - 4- (Acetylamino) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3 -phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; [1_R- [1a (_Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 15 7- [3-hydroxy- 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; [1R- [laG0, 2ß (R *), 3α]] - (-) - 4- (Aminocarbonyl) phenyl 7- [ 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; 20 [1R- [1a (Z), 2ß (R_ *), 3a]] - (-) - 3 - (Benzpylamino) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; [1 £ - [1a (_Z), 2 ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (N, N-Dimethy1aminoc arbony1) pheny1 i 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy ~ 3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] ~ 5 “25 heptenoate; i ! [1R- [1a (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) Methyl 4 - [[7- [3- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl ] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] - benzoate; [1 R _— [1 a (_Z), 2ß (R ^), 3a]] - 2-Napht ^ alenyl 7- [3-hydroxy-2- (2- Hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; [1JR — 11 œ (^ Z), 2ß, 3a]] - 4-Methoxyphenyl 7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-I hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5-oxocyclopentyl] -5- heptenoate; | [1R- [1a (î), 2ß (R *), 3α]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy- | 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -4-heptenoate; * t 8 [1R- [1a, 2ß (R *), 3α]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 3-hydroxy-2- (2- hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentaneheptanoate .
Un autre groupe important de composés conformes à 1'invention, qui possèdent des propriétés physico-chimiques 5 particulièrement intéressantes qui en font des substances de grande valeur pour des compositions pharmaceutiques, est celui formé par les composés ci-dessous : [1^î-[la(Z^ ,2ß(R*) ,3α] ]-(-)-4-Acétylphényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; IO [IR-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Acétylamino)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptinoate; [ 1 R_—[1 oc(_Z) ,2ß(R*) ,3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1 j?-[l a(Z),2ß(R*) ,3a]]-(-)-4-[4-(Acétylamino)benzoylamino]phênyl 7-[3-^ 5 hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R-[1a(Z.) ,2ß(R*) ,3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R-[1a(Z,S*) ,2ß(Ft*) ,3a] ]-(+)-4-[2-(Acétylamino) -3-amino-3-oxo propyl]phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclo-20 pentyl]-5-heptênoate; [llR-[la(Z) ,2ß(R*) ,3a]]~(-)-3-(Benzoylamino)phenyl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptênoate; [1R-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-) Methyl 4-[[7-[3-hydroxy-2-( 2-hydroxy-3-phénoxypropoxy ) -5-oxocyclopentyl ]-1 -oxo-5-heptényl ]oxy ]-* 25 benzoate; [1 Rj-[1 ot(_Z),2ß(R*),3a]]-2-(Benzoylamino)phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, [1R-[1a(Z),2ß(R*),3a]]-2-Napht-alényl 7-[3-hydroxy-2-(2-| hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; 30 [1£-[la(_Z) ,2ß,3a]]-4-(Methylsul-ji.onyl)phenyl 7-[3-hydroxy-2-[2- hydroxy-3-[4-(méthylthio)phénoxy]propoxy]-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoate; 1 î 9 [1R_-[1a(Z),2ß(R*),3α]]-(-)-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[3-hydroxy- 2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-hepténoate; [1R-[1a(Z) ,2ß(R*) ,3α] ]-(-)-4-(Benzoylamino)phenyl 9-[3- hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-7-nonénoate; et 5 [1R-[1a,2ß(R*),3α]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2- hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentaneheptanoate. v Un composé particulièrement préféré de l'invention est le [1jî-[1a(Z) ,2ß(R_*) ,3α]]-(-)-4-(Benzoylamino)phênyl 7-[3-hydroxy-2- i. (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate.Another important group of compounds according to the invention, which have particularly advantageous physicochemical properties which make them substances of great value for pharmaceutical compositions, is that formed by the compounds below: [la (Z ^, 2ß (R *), 3α]] - (-) - 4-Acetylphenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate ; IO [IR- [1a (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (Acetylamino) phenyl 7- [3-hydroxy -2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -5-heptinoate; [1 R _— [1 oc (_Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy -2- ( 2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; [1 j? - [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- [4- (Acetylamino ) benzoylamino] phenyl 7- [3- ^ 5 hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; [1R- [1a (Z.), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (Aminocarbonyl) phenyl 7- [3-hydroxy -2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; [1R- [1a (Z, S *), 2ß (Ft *), 3a]] - (+) - 4- [2- (Acetylamino) -3-amino- 3-oxo propyl] phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclo-20 pentyl] -5-heptenate; [llR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] ~ (-) - 3- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy -2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -5-heptenate; [1R- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) Methyl 4 - [[7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] - * 25 benzoate; [1 Rj- [1 ot (_Z), 2ß (R *), 3a]] - 2- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate, [1R- [1a (Z), 2ß (R *), 3a]] - 2-Napht-alenyl 7- [3-hydroxy-2- (2- | hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oxocyclopentyl] -5-heptenoate; 30 [1 £ - [la (_Z), 2ß, 3a]] - 4- (Methylsul-ji.onyl) phenyl 7- [3-hydroxy-2- [2- hydroxy-3- [4- (methylthio) phenoxy ] propoxy] -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate; 1 î 9 [1R _- [1a (Z), 2ß (R *), 3α]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy- 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -4-heptenoate; [1R- [1a (Z), 2ß (R *), 3α]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 9- [3- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -7-nonenoate; and 5 [1R- [1a, 2ß (R *), 3α]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 3-hydroxy-2- (2- hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentaneheptanoate. A particularly preferred compound of the invention is [1jî- [1a (Z), 2ß (R_ *), 3α]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy-2- i . (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate.
10 Les composés de la formule (1) inhibent la sécrétion gastrique, comme on l'a déterminé, par exemple, par leur aptitude à inhiber les réponses sécrétrices induites à l’histamine dans l’estomac du rat soumis à perfusion, selon le procédé de Ghosh M.N. et SCHILD dans Br. J. Pharmacol., 15 1958, 1_3, 54 comme modifié par Parsons H.E., Ph. D. Thesis,The compounds of formula (1) inhibit gastric secretion, as has been determined, for example, by their ability to inhibit the secretory secretory responses induced to histamine in the stomach of the infused rat, according to the method by Ghosh MN and SCHILD in Br. J. Pharmacol., 15 1958, 13, 54 as modified by Parsons HE, Ph. D. Thesis,
University of London, 1969.University of London, 1969.
Les composés donnent également une cytoprotection gastro-intestinale, comme déterminé par exemple par l'aptitude à inhiber les lésions induites à l'éthanol chez le 20 rat conscient, selon le procédé de Robert et coll. dans Gastroenterology, 1979, 77, 433, modifié par l'utilisation de 5 mg/kg/s.c. d'indométhacine avant l'administration du composé soumis à l'essai.The compounds also provide gastrointestinal cytoprotection, as determined for example by the ability to inhibit ethanol induced damage in the conscious rat, according to the method of Robert et al. in Gastroenterology, 1979, 77, 433, modified by the use of 5 mg / kg / s.c. indomethacin before administration of the test compound.
Les composés présentent par conséquent de l'intérêt 25 pour la prévention et/ou le traitement d'ulcères. On peut * également les employer pour le traitement d'autres états qui proviennent de l'hypersécrétion d'acide gastrique. On peut les présenter sous forme de compositions de manière classique avec un ou plusieurs véhicules ou excipients 30 pharmaceutiques, par exemple pour l'administration par la voie orale, buccale, parentérale ou rectale.The compounds are therefore of interest for the prevention and / or treatment of ulcers. They can * also be used for the treatment of other conditions which arise from hypersecretion of gastric acid. They can be presented in the form of compositions in conventional manner with one or more pharmaceutical vehicles or excipients, for example for administration by the oral, buccal, parenteral or rectal route.
On peut présenter les composés sous une forme convenant à l'administration par la voie orale, comme par 10 » « exemple des comprimés, des gélules, des poudres, des solutions ou des sirops préparés par des moyens classiques à l’aide d’excipients acceptables.The compounds may be presented in a form suitable for administration by the oral route, as for example "tablets, capsules, powders, solutions or syrups prepared by conventional means using excipients acceptable.
On peut présenter les composés pour l'administration 5 par la voie parentérale par des injections de bols ou perfusions continues. Les compositions qui conviennent aux injections peuvent se présenter sous forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, avec un conservateur 1 10 complémentaire.The compounds can be presented for parenteral administration by bowel injections or continuous infusions. Compositions suitable for injections may be presented as unit doses in ampoules or in containers which contain multiple doses thereof, with a complementary preservative.
Pour l'administration par la voie buccale, on peut présenter les composés sous la forme de comprimés ou de pastilles de manière classique et en vue de l'administration par la voie rectale, on peut présenter les composés 15 sous la forme de suppositoires ou de lavements médicamenteux, par exemple contenant des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou tous autres gly— cérides.For oral administration, the compounds may be presented in the form of tablets or lozenges in a conventional manner and for administration by the rectal route, the compounds may be presented in the form of suppositories or medicated enemas, for example containing bases for conventional suppositories, such as cocoa butter or any other glycerides.
Les composés s’administrent de préférence par la voie 20 orale, par exemple en quantités de 0,5 à 300 pg/kg de poids corporel, de une à quatre fois par jour. Pour l'administration par la voie parentérale, on peut administrer les composés en proportions de 0,01 à 10 pg/kg de poids corporel, de une à quatre fois par jour. La dose précise du 25 composé dépend évidemment de l'âge et de l’état du patient.The compounds are preferably administered orally, for example in amounts of 0.5 to 300 pg / kg of body weight, from one to four times a day. For parenteral administration, the compounds can be administered in amounts of 0.01 to 10 pg / kg of body weight, from one to four times a day. The precise dose of the compound obviously depends on the age and condition of the patient.
On décrit ci-dessous des procédés appropriés de préparation des composés suivant l'invention, les divers groupes et symboles étant tels que définis plus haut, à l'exception d'une spécification contraire.Described below are suitable methods for preparing the compounds according to the invention, the various groups and symbols being as defined above, except for a specification to the contrary.
30 (a) On peut préparer les composés de la formule (1) par la déprotection d'un composé correspondant dans lequel le radical hydroxyle du cycle et le groupe hydroxyle présent dans Y sopt protégés.(A) The compounds of formula (1) can be prepared by deprotection of a corresponding compound in which the hydroxyl radical of the ring and the hydroxyl group present in Y sopt protected.
Les composés protégés répondent par conséquent à la 35 formule (2).The protected compounds therefore correspond to formula (2).
! f 11 ο ... (CH2)nX(CH2)mC02R1 ' X o·' • ·! f 11 ο ... (CH2) nX (CH2) mC02R1 'X o ·' • ·
I II I
<— Il ^ r86 oy1 5 dans laquelle R représente un radical protégeant la fonction hydroxyle /par exemple tétrahydropyran-2-yle, tétra-hydrofuran-2-yle, éthoxyéthyle, tri(hydrocarbyl)silyle ou arylméthyle7 et Y1 est défini comme étant un groupe R6 R? 10 —CH, — C -b'c'i- OAr /\ a R*3 0R°<- Il ^ r86 oy1 5 in which R represents a radical protecting the hydroxyl function / for example tetrahydropyran-2-yl, tetra-hydrofuran-2-yl, ethoxyethyl, tri (hydrocarbyl) silyl or arylmethyl7 and Y1 is defined as being a group R6 R? 10 —CH, - C -b'c'i- OAr / \ a R * 3 0R °
Les deux symboles R° dans les composés de la formule (2) sont commodément identiques, mais peuvent être diffé-The two symbols R ° in the compounds of formula (2) are conveniently identical, but may be different
OO
rents si on le souhaite. Lorsque R représente un radical 15 tri (hydrocarbyl ) silyle, ües substituants hydrocarbyle peuvent être identiques ou différents, par exemple les radicaux alkyle en C^-Cg, alcényle en cydoalkyle en C^-Cy, aralkyle en C^-C^ et aryle en Cg-C20. Ces radicaux comprennent les groupes méthyle, éthyle, n—propyle, iso-20 propyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, allyle, phényle et benzyle. Les radicaux hydrocarbyle préférés sont les radicaux alkyle en C^-C^, par exemple méthyle et t-butyle.if you wish. When R represents a tri (hydrocarbyl) silyl radical, the hydrocarbyl substituents may be identical or different, for example C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C aralkyl and aryl in Cg-C20. These radicals include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, allyl, phenyl and benzyl. The preferred hydrocarbyl radicals are C 1 -C 4 alkyl radicals, for example methyl and t-butyl.
Les radicaux triméthylsilyle et t-butyldiméthylsilyle sont particulièrement préférés.The trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl radicals are particularly preferred.
OO
25 Lorsque R représente un groupe arylméthyle, il peut contenir Jusqu'à 20 atomes de carbone, par exemple ce peut être un radical benzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle.When R represents an arylmethyl group, it may contain up to 20 carbon atoms, for example it may be a benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl radical.
Le procédé utilisé pour déprotéger le groupe hydroxyle protégé dépend de la nature de R8 mais consiste généralement 30 en une hydrolyse à l'acide ou une réduction.The process used to deprotect the protected hydroxyl group depends on the nature of R8 but generally consists of acid hydrolysis or reduction.
OO
Ainsi, par exemple, lorsque R représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, tétrahydrofuran-2-yle ou éthoxyéthyle la déprotection peut s'effectuer avec un acide. Comme 1 t 12 acides convenables, on peut citer des acides inorganiques, tels que l’acide chlorhydrique et des acides organiques tels que l’acide acétique ou l'acide trifluoracetique.Thus, for example, when R represents a tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl or ethoxyethyl group, the deprotection can be carried out with an acid. As 1 to 12 suitable acids, there may be mentioned inorganic acids, such as hydrochloric acid and organic acids such as acetic acid or trifluoroacetic acid.
Comme solvants appropriés, on peut citer des éthers (par 5 exemple éther diéthylique, dioxane et tétrahydrofurane), des hydrocarbures halogènes (par exemple dichlorométhane), des hydrocarbures (par exemple toluène), des solvants aprotiques dipolaires (par exemple acétone, acétonitrile, sulfoxyde de diméthyle et diméthylformamide) et des alcools 10 (par exemple méthanol, éthanol et éthylène-glycol). Lorsqu’on le souhaite, on peut utiliser les solvants en combinaison avec de l'eau. On peut réaliser la réaction à n'importe quelle température appropriée, comme de 0 à 50°C, par exemple 40 à 50°C.Suitable solvents include ethers (e.g. diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran), halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane), hydrocarbons (e.g. toluene), dipolar aprotic solvents (e.g. acetone, acetonitrile, sulfoxide dimethyl and dimethylformamide) and alcohols (e.g. methanol, ethanol and ethylene glycol). When desired, solvents can be used in combination with water. The reaction can be carried out at any suitable temperature, such as from 0 to 50 ° C, for example 40 to 50 ° C.
15 On peut par exemple enlever un radical tri(hydrocar- byl)silyle par hydrolyse à l'acide, par exemple avec un acide minéral dilué ou de 1'acide trifluoracétique ou par traitement par des ions fluorures (provenant par exemple d'un fluorure d'ammonium quaternaire, tel que le fluorure 20 de tétra-n-butylammonium), ou par traitement par de l'acide fluorhydrique en solution aqueuse. On peut enlever des radicaux arylméthyle par réduction, par exemple par hydro-génolyse, par exemple par l'intermédiaire d'un catalyseur à métal noble, tel que le platine ou le palladium, ou par 25 traitement par un acide de Lewis (par exemple éthérate de trifluorure de bore), en présence d'un thiol (par exemple l'éthanethiol) dans un solvant approprié, tel que le di-c chlorométhane, par exemple à la température ambiante.A tri (hydrocarbyl) silyl radical can, for example, be removed by acid hydrolysis, for example with dilute mineral acid or trifluoroacetic acid, or by treatment with fluoride ions (for example from a fluoride quaternary ammonium, such as tetra-n-butylammonium fluoride), or by treatment with hydrofluoric acid in aqueous solution. Arylmethyl radicals can be removed by reduction, for example by hydro-genolysis, for example via a noble metal catalyst, such as platinum or palladium, or by treatment with Lewis acid (for example boron trifluoride etherate), in the presence of a thiol (for example ethanethiol) in a suitable solvent, such as di-c chloromethane, for example at room temperature.
On peut préparer les composés de la formule (2) par 30 l'oxydation d'un composé de la formule (3)The compounds of formula (2) can be prepared by the oxidation of a compound of formula (3)
OHOH
Λ (CHzinXi^îmCOzR1 • 1 \ + · #x y .Λ (CHzinXi ^ îmCOzR1 • 1 \ + · #x y.
I I (3) Π r8o oy1 » i 13 avec, par exemple du chlorochromate de pyridinium, en présence d'un tampon (par exemple acétate de sodium) dans un solvant approprié (dichlorométhane) à une température convenable (par exemple de -10°C à la température ambiante).II (3) Π r8o oy1 »i 13 with, for example pyridinium chlorochromate, in the presence of a buffer (for example sodium acetate) in a suitable solvent (dichloromethane) at a suitable temperature (for example -10 ° C at room temperature).
5 En alternative, on peut aussi réaliser l'oxydation avec du sulfoxyde de diméthyle, du N,N'-dicyclohexylcarbo-diimide activé, en présence de trifluoracétate de pyridinium, v dans un solvant, tel que le dichlorométhane, à une tempéra ture qui varie de -10°C à la température ambiante. On peut 10 également utiliser d'autres procédés oxydants classiques, par exemple un réactif de Jones.Alternatively, it is also possible to carry out the oxidation with dimethyl sulfoxide, of activated N, N'-dicyclohexylcarbo-diimide, in the presence of pyridinium trifluoroacetate, v in a solvent, such as dichloromethane, at a temperature which varies from -10 ° C to room temperature. Other conventional oxidative methods can also be used, for example a Jones reagent.
On peut préparer les composés intermédiaires de la formule (3) par les procédés généralement décrits dans le mémoire descriptif du brevet européen 160.495. Il faut bien 15 comprendre que le procédé de déprotection (a) s'applique habituellement en relation avec la formation par oxydation du groupe oxo du cycle cyclopentyle. Ainsi, on peut généralement préparer les composés de la formule (l) en oxydant un composé correspondant de la formule (3).The intermediate compounds of formula (3) can be prepared by the methods generally described in the specification of European patent 160,495. It should be understood that the deprotection process (a) usually applies in connection with the oxidation formation of the oxo group of the cyclopentyl ring. Thus, the compounds of formula (1) can generally be prepared by oxidizing a corresponding compound of formula (3).
20 On peut cependant procéder à la formation du groupe oxo du cycle avant d'entreprendre l'introduction du radical R souhaité par estérification (par exemple par le procédé (b) ci-dessous) et enlever ensuite les radicaux protecteurs.It is however possible to proceed with the formation of the oxo group of the ring before beginning the introduction of the desired radical R by esterification (for example by method (b) below) and then removing the protective radicals.
(b) On peut également préparer les composés de la for-25 mule (1) par l'estérification des acides carboxyliques correspondants, c'est-à-dire les composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, par des procédés classiques.(b) The compounds of formula (1) can also be prepared by the esterification of the corresponding carboxylic acids, that is to say the compounds in which R1 represents a hydrogen atom, by conventional methods .
Ainsi, par exemple, on peut préparer un composé de la formule (1) par conversion de l'acide carboxylique corres-30 pondant en un dérivé activé (par exemple un anhydride mixte correspondant) formé par exemple par réaction avec un chloro-formiate d’alkyle (par exemple le chloroformiate d'isobutyle) ou un chlorure,,d'acide (par exemple le chlorure de pivaloyle) en présence d'une base appropriée (par exemple triéthylamine 35 ou pyridine). On peut ensuite faire réagir le dérivé activéThus, for example, a compound of formula (1) can be prepared by conversion of the corresponding carboxylic acid into an activated derivative (for example a corresponding mixed anhydride) formed for example by reaction with a chloroformate of alkyl (for example isobutyl chloroformate) or an acid chloride (for example pivaloyl chloride) in the presence of a suitable base (for example triethylamine or pyridine). We can then react the activated derivative
A XA X
14 sur un composé approprié R OH qui est un composé connu ou qui peut se préparer par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation de composés connus. Les solvants appropriés englobent des solvants aprotiques dipolaires 5 (par exemple acétone, acétonitrile et diméthylformamide) et des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane). On peut réaliser la réaction à n’importe quelle température appropriée, allant par exemple de 0°C à la température ήπιο iante.14 on an appropriate compound R OH which is a known compound or which can be prepared by methods analogous to those used for the preparation of known compounds. Suitable solvents include dipolar aprotic solvents (e.g. acetone, acetonitrile and dimethylformamide) and halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane). The reaction can be carried out at any suitable temperature, for example ranging from 0 ° C to anteπιο iante temperature.
10 On peut également préparer le même groupe de composés de la formule (1) en faisant d'abord réagir l'acide car-boxylique correspondant sur du dicyclohexylcarbodiimide en présence de 4-diméthylaminopyridine et en traitant ensuite le produit par un phénol R OH. Cette réaction se réalise 15 commodément à une température appropriée (par exemple 0°C à la température ambiante) dans un solvant tel que l'éther ou le dichlorométhane.The same group of compounds of formula (1) can also be prepared by first reacting the corresponding carboxylic acid on dicyclohexylcarbodiimide in the presence of 4-dimethylaminopyridine and then treating the product with a phenol R OH. This reaction is conveniently carried out at an appropriate temperature (eg 0 ° C at room temperature) in a solvent such as ether or dichloromethane.
Les acides carboxyliques nécessaires à titre de matières de départ pour la mise en oeuvre de cette réaction 20 peuvent se préparer selon des procédés décrits dans leur ensemble dans le mémoire descriptif du brevet européen 160 495.The carboxylic acids necessary as starting materials for carrying out this reaction can be prepared according to methods described as a whole in the specification of European Patent 160,495.
(c) On peut préparer les composés de la formule (1) dans laquelle X représente un groupe -CH2-CH2- par la ré- 25 duction d'un composé correspondant dans lequel X représente un groupe cis ou trans -CH=CH- ou un groupe acétylène. Les procédé appropriés de réduction comprennent l'utilisation d'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple le palladium, sur un support (par exemple carbone). Les 30 solvants appropriés englobent l'acétate d'éthyle, l'éthanol et le méthanol.(c) The compounds of formula (1) in which X represents a group -CH2-CH2- can be prepared by the reduction of a corresponding compound in which X represents a cis or trans group -CH = CH- or an acetylene group. Suitable reduction methods include the use of hydrogen in the presence of a catalyst, for example palladium, on a support (for example carbon). Suitable solvents include ethyl acetate, ethanol and methanol.
(d) On peut préparer les composés de la formule (1) dans laquelle" X représente un radical -CH=CH- par réduction sélective d'un composé correspondant dans lequel X repré- 35 sente un radical acétylène. Les procédés de réduction 15 » « appropriés comprennent l'emploi d'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium sur un support (par exemple CaCO^ ou BaSO^) et empoisonné par exemple au plomb ou à la quinoléine. Des solvants appropriés com-5 prennent l'acétate d'éthyle et le méthanol. La réaction convient tout particulièrement à la préparation de composés dans lesquels X représente un radical -CH=CH-.(d) The compounds of formula (1) in which "X represents a radical -CH = CH- can be prepared by selective reduction of a corresponding compound in which X represents an acetylene radical. "" Appropriate include the use of hydrogen in the presence of a catalyst, for example palladium on a support (for example CaCO ^ or BaSO ^) and poisoned for example with lead or quinoline. Suitable solvents com-5 take ethyl acetate and methanol The reaction is particularly suitable for the preparation of compounds in which X represents a radical -CH = CH-.
Les acétylènes nécessaires à titre de matières de départ peuvent se préparer à partir des acides acétylé-10 niques correspondants par estérification en utilisant les procédés décrits plus haut. Les acides acétyléniques intermédiaires peuvent se préparer par les procédés décrits dans leur ensemble dans le mémoire descriptif du brevet européen N° 160 495.The acetylenes required as starting materials can be prepared from the corresponding acetylenic acids by esterification using the methods described above. Intermediate acetylenic acids can be prepared by the methods described as a whole in the specification of European Patent No. 160,495.
15 (e) On peut préparer les composés de la formule (1) dans laquelle X représente un radical -CH=CH- par l'isomérisation du composé correspondant dans lequel X représente un radical cis -CH=CH-.(E) The compounds of formula (1) in which X represents a radical -CH = CH- can be prepared by the isomerization of the corresponding compound in which X represents a cis -CH = CH- radical.
On peut procéder à l'isomérisation par exemple, en 20 traitant le composé cis correspondant par de l'acide toluène -p- suif inique dans du dioxane (par exemple au reflux) ou de l'azobisisobutyronitrile et du thiophénol, en utilisant par exemple un solvant hydrocarboné (par exemple benzène) à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'au 25 reflux.Isomerization can be carried out, for example, by treating the corresponding cis compound with toluene -p-tallow acid in dioxane (e.g. at reflux) or azobisisobutyronitrile and thiophenol, using e.g. a hydrocarbon solvent (e.g. benzene) at any suitable temperature up to reflux.
On peut également appliquer les procédés des méthodes (b-e) aux composés de la formule (2) et de la formule (3) et on peut subséquemment convertir les produits en composés de la formule (1) par mise en oeuvre des procédés décrits 30 plus haut.The methods of methods (be) can also be applied to the compounds of formula (2) and of formula (3) and the products can subsequently be converted into compounds of formula (1) by carrying out the methods described more high.
Lorsqu'un énantiomorphe spécifique de la formule (1) est nécessaire, il faut utiliser les matières de départ ayant la configuration stéréochimique souhaitée dans les procédés susmentionnés. Ces matières de départ peuvent se 35 préparer, par exemple, par les méthodes décrites dans le » t 16 mémoire descriptif du brevet européen 160 495» à partir d'un énantiomorphe intermédiaire, comme décrit dans le mémoire descriptif du brevet européen 74 856.When a specific enantiomorph of formula (1) is required, the starting materials having the desired stereochemical configuration should be used in the above-mentioned methods. These starting materials can be prepared, for example, by the methods described in "specification 16 of European patent 160 495" from an intermediate enantiomorph, as described in specification of European patent 74 856.
Les exemples qui suivent illustrent la présente in-5 vention.The following examples illustrate the present invention.
Les températures y sont indiquées en degrés Celsius.The temperatures are indicated in degrees Celsius.
11 Séché1' se rapporte au séchage par du MgSO^ anhydre.11 Dried1 'refers to drying with anhydrous MgSO 4.
^ L'abréviation CCM désigne la chromatographie en couche mince sur silice. On a réalisé la chromatographie sur du 10 gel de silice.^ The abbreviation CCM designates thin layer chromatography on silica. Chromatography was performed on silica gel.
On utilise également les abréviations qui suivent : ER = éther; ÏÏA = acétate d'éthyle; PE = éther de pétrole (point d'ébullition 60-80° sauf spécification contraire); DIBAL = hydrure de diisobutylaluminium; THF = tétra-15 hydrofurane; CR^Cl^ = dichlorométhane; CHCl^ = chloroforme; CHBr^ = bromoforme; DMF = diméthylformamide ; DMSO = sulfoxyde de diméthyle; EtOH = éthanol; MeOH = méthanol; CHXII = v acétonitrile; Et^N = triéthylamine ; N.P.P. = température et pression normales.The following abbreviations are also used: ER = ether; ÏÏA = ethyl acetate; PE = petroleum ether (boiling point 60-80 ° unless otherwise specified); DIBAL = diisobutylaluminum hydride; THF = tetra-15 hydrofuran; CR ^ Cl ^ = dichloromethane; CHCl ^ = chloroform; CHBr ^ = bromoform; DMF = dimethylformamide; DMSO = dimethyl sulfoxide; EtOH = ethanol; MeOH = methanol; CHXII = v acetonitrile; Et ^ N = triethylamine; N.P.P. = normal temperature and pressure.
20 Intermédiaire 120 Intermediate 1
Acide/IS-ZlaCz) ,23(2S*) .5a.5a77-7-/5-hydroxy-2-/5-phénoxy-2- 7~( tétrahvdro-2H-pyran-2-vl ) oxv7nropoxy7-3-/T tétrahydro-2-H-pvran-2-vl )oxv7cvclopentyl7-5-hepténoïque.Acid / IS-ZlaCz), 23 (2S *) .5a.5a77-7- / 5-hydroxy-2- / 5-phenoxy-2- 7 ~ (tetrahvdro-2H-pyran-2-vl) oxv7nropoxy7-3- / T tetrahydro-2-H-pvran-2-vl) oxv7cvclopentyl7-5-heptenoic.
Intermédiaire 2 ' 25 [lS-[le(Z),2β,3«,5α]]-(+) Methyl 7-[5-hydroxy-2-[2-méthyl-3-phenoxy-2- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy jcyclopentyl]-5-heptenoate iIntermediate 2 '25 [lS- [le (Z), 2β, 3 «, 5α]] - (+) Methyl 7- [5-hydroxy-2- [2-methyl-3-phenoxy-2- [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy jcyclopentyl] -5-heptenoate i
Intermédiaire 3 30 [1S-[lg(Z) .2ß.3oct5oc]]-(>·)-Methyl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2- [(tétrahydro-2H-pyrar>-2-yl)oxy3propoxy]-5-hydroxy-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate • * 17 (b) [1S-[1«(Z) ,2ß,3g,5g]]-(+)-Methyl 7-[2-[3-(3-chlorophénoxy)..2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-hydroxy-3-[(tétrahydro~ 2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate (c) [1S-[1a(Z),2ßt3g,5«]]-(+)-Methyl 7-[5-Hydroxy-2-[3-[4- 5 (méthylthio)phénoxy]-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]- 3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate " intermédiaire 4 [3aR-[3ag.4g(2R*),5g,6ag]]-Hexahydro-4-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yX)oxy]-2H-10 cycIopenta[b]furan-2-olIntermediate 3 30 [1S- [lg (Z) .2ß.3oct5oc]] - (> ·) -Methyl 7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2- [(tetrahydro-2H-pyrar> -2 -yl) oxy3propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate • * 17 (b) [1S- [1 «(Z), 2ß, 3g, 5g]] - (+) - Methyl 7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) .. 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro ~ 2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate (c) [1S- [1a (Z), 2ßt3g, 5 "]] - (+) - Methyl 7- [5- Hydroxy-2- [3- [4- 5 (methylthio) phenoxy] -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] - 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate "intermediate 4 [3aR- [3ag.4g (2R *), 5g, 6ag]] - Hexahydro-4- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2- yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yX) oxy] -2H-10 cycIopenta [b] furan-2-ol
Intermédiaire 5 [1R-[1at3g,6g.8R*(R*)]]-8-(2-Hydroxy-3-phénoxypropoxy)-6-(ph^nylrnéthoxy)-2-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-oneIntermediate 5 [1R- [1at3g, 6g.8R * (R *)]] - 8- (2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy) -6- (ph ^ nylrnethoxy) -2-oxabicyclo [3.2.1] octan-3 -one
Intermédiaire 6 15 [1S-[la(Z),2ß(2S*),3gf5aj]-(+)-Methyl 9-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy]-3-[(tétrahydro-2H~Pyran~^~yl)-oxy]cyclopentyl]-7-nonenoateIntermediate 6 15 [1S- [la (Z), 2ß (2S *), 3gf5aj] - (+) - Methyl 9- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) oxy3propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H ~ Pyran ~ ^ ~ yl) -oxy] cyclopentyl] -7-nonenoate
On a préparé les intermédiaires 1-6 selon les indications du mémoire descriptif du brevet européen N® 160 495.Intermediates 1-6 were prepared according to the indications in the specification of European patent N® 160 495.
20 Intermédiaire 7 Méthyl 4-/"(tétrahydro-1H-pyran-2-yl)oxy7benzoate On a traité une solution de méthyl-4-hydroxybenzoate (10 g) dans de 1ΈΑ (60 ml) contenant de l’HCl en solution éthérée saturée (3,5 ml) par du dihydropyrane (12 ml) et on 25 a laissé reposer la solution à la température ambiante pendant 24 heures. On a ajouté une quantité supplémentaire de dihydropyrane (12 ml) et de l'HCl éthéré (3,5 ml) et on a laissé reposer la solution pendant 17 heures. On a évaporé le solvant et^on a dissous le résidu dans de l’ER (100 ml) 30 et on a lavé la solution avec du NaOH 2N (2 x 50 ml), une là- 18 * * saumure (50 ml) et on l’a séchée ensuite. L'évaporation a donné un résidu dont la purification par chromatographie en utilisant un mélange d’SR et de toluène 3:97 à titre d’éluant a permis d’obtenir le composé indiqué dans le 5 titre sous la forme d’un solide blanc (10,2 g) P.F. 58-62°.Intermediate 7 Methyl 4 - / "(tetrahydro-1H-pyran-2-yl) oxy7benzoate A solution of methyl-4-hydroxybenzoate (10 g) was treated in 1ΈΑ (60 ml) containing HCl in ethereal solution saturated (3.5 ml) with dihydropyran (12 ml) and the solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours. Additional dihydropyran (12 ml) and ethereal HCl (3 , 5 ml) and the solution was allowed to stand for 17 hours, the solvent was evaporated and the residue was dissolved in ER (100 ml) and the solution was washed with 2N NaOH (2 x 50 ml), one 18 * * brine (50 ml) and then dried. Evaporation gave a residue, the purification of which by chromatography using a mixture of SR and toluene 3:97 as eluent allowed to obtain the compound indicated in the title 5 in the form of a white solid (10.2 g) PF 58-62 °.
Intermédiaire 8Intermediate 8
Acide 4-/r(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7benzoIque * On a agité une suspension de l’intermédiaire 7 (10,0 g) dans du MeOH (200 ml) et une solution de NaOH 5 N (30 ml) 10 à la température ambiante pendant 24 heures. On a évaporé la solution jusqu'à un volume d'environ 50 ml et on l’a diluée avec de l’eau (100 ml). On a filtré le mélange à travers de l'hyflo et on a lavé le filtrat avec de l’ER (2 x 30 ml) et on l'a acidifié par l'addition goutte à 15 goutte d'acide chlorhydrique 5N. On a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc (8,25 g) P.F. 138-139°.4- / r (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7benzoic acid * A suspension of intermediate 7 (10.0 g) was stirred in MeOH (200 ml) and a 5N NaOH solution (30 ml) 10 at room temperature for 24 hours. The solution was evaporated to a volume of about 50 ml and diluted with water (100 ml). The mixture was filtered through hyflo and the filtrate was washed with ER (2 x 30 ml) and acidified by the dropwise addition of 5N hydrochloric acid. The precipitate thus obtained was separated by filtration so as to collect the compound indicated in the title in the form of a white solid (8.25 g) m.p. 138-139 °.
Intermédiaire 9 20 N- (4-Hydroxyphényl ) -4 tétrahydro-2H-pyr an-2-yl ) oxy / henzamideIntermediate 9 20 N- (4-Hydroxyphenyl) -4 tetrahydro-2H-pyr an-2-yl) oxy / henzamide
On a traité une solution de l'intermédiaire 8 (8,1 g) dans du THF sec (200 ml) à 0° par de l'Et^N (6,0 ml) et ensuite par du chlorure de pivaloyle (5,4 ml) et on a agité le mé-25 lange à 0° pendant 30 minutes. On a ajouté une solution de 4-aminophéno 1 (3,0 g) dans du DMF (30 ml) et on a agité le mélange pendant 17 heures à la température ambiante pendant 1,5 heure à 80°. On a filtré le mélange, on a évaporé le filtrat et on a dissous le résidu dans de l'ER (200 ml).A solution of intermediate 8 (8.1 g) in dry THF (200 ml) at 0 ° was treated with Et ^ N (6.0 ml) and then with pivaloyl chloride (5, 4 ml) and the mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes. A solution of 4-aminopheno 1 (3.0 g) in DMF (30 ml) was added and the mixture was stirred for 17 hours at room temperature for 1.5 hours at 80 °. The mixture was filtered, the filtrate was evaporated and the residue was dissolved in ER (200 ml).
30 En versant le produit dans de l’eau (200 ml), on a obtenu un précipité que l’on a séparé par filtration et cristallisé dans un mélange EA-MeOH de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc (5,6 g) possédant un point de fusion de 173-174°.By pouring the product into water (200 ml), a precipitate was obtained which was filtered off and crystallized from an EA-MeOH mixture so as to collect the title compound in the form of '' a white solid (5.6 g) having a melting point of 173-174 °.
» 1 19»1 19
Intermédiaire 10 (a) /1S-ΖΊ oc (Z) ,2ß(2S*) >5oc,5oc77-( + )-4-Acétylphényl 7-/5- hydroxy-2-/"5-phénoxy-2-Γ( tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7 propoxy7-3-/~( tétrahydro--2H-pvran-2-yl ) oxy7 cyclopentyl/-5 5-hepténoateIntermediate 10 (a) / 1S-ΖΊ oc (Z), 2ß (2S *)> 5oc, 5oc77- (+) -4-Acetylphenyl 7- / 5- hydroxy-2 - / "5-phenoxy-2-Γ ( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7 propoxy7-3- / ~ (tetrahydro - 2H-pvran-2-yl) oxy7 cyclopentyl / -5 5-heptenoate
On a traité une solution de l'intermédiaire 1 (0,¾ g) dans du CH^CN sec (15 ml) à -10° par de l'Et^N (0,2 ml), puis par de l’isobutylchloroformiate (0,14 ml). Après une agitation de 45 minutes, on a ajouté de la p-hydroxyacéto-10 phénone (0,23 g). On a poursuivi l'agitation pendant 2 heures à une température de -10 à 0° et on a ensuite dilué le mélange par de l'eau et on l'a extrait par de l'BR (3 x 50 ml). On a lavé les extraits réunis avec une solution à 10 % de sulfate de cuivre (75 ml), de l'eau 15 (10 ml) et on les a séchés ensuite. L'évaporation a permis d'obtenir un résidu dont la purification par chromatographie en utilisant un mélange ER-PE 2:1 (40-60°) à titre d'éluant a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,43 g).A solution of intermediate 1 (0.1 g) was treated in dry CH ^ CN (15 ml) at -10 ° with Et ^ N (0.2 ml), then with isobutylchloroformate (0.14 ml). After stirring for 45 minutes, p-hydroxyaceto-10 phenone (0.23 g) was added. Stirring was continued for 2 hours at a temperature of -10 to 0 ° and the mixture was then diluted with water and extracted with BR (3 x 50 ml). The combined extracts were washed with 10% copper sulfate solution (75 ml), water (10 ml) and then dried. Evaporation made it possible to obtain a residue, the purification of which by chromatography using an ER-PE 2: 1 mixture (40-60 °) as eluent gave the compound indicated in the title in the form of a gum (0.43 g).
20 I.r. (CHBr3) 3550, 1753, 1678 cm”1, [ a 722 + 19,6° (MeOH)20 I.r. (CHBr3) 3550, 1753, 1678 cm ”1, [a 722 + 19.6 ° (MeOH)
On a obtenu les composés qui suivent d'une manière similaire à partir de l'intermédiaire 1 et du phénol approprié.The following compounds were obtained in a similar manner from intermediate 1 and the appropriate phenol.
; [lS-[1a(2) ,2ß(2S*) ,3tt,5o03-(+)-4-(Acétylamino)phényl 7—[5— hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopenty1]-5-hepténoate I.r. (CHBr3) 3580, 3425, 1750, 1690cm“1, [a]22 + 7,9° (MeOH) (c) [1S-[1a(Z).28(2S*),3g,5q]]-(+)-4-[(AminocarbonyI)amino]phényl 7-[5-hydroxy-2-[3~phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy]propoxy]-3- [(tétrahYdro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate I.r. (CHBr3) 3510·, 3410, 1748, 1682cm-1, [a]22 + 15,4° (MeOH) » '* 20 (d) [15-[1α(Ζ),2ß(2S*),3g,5g3]-(+)-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[5- hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyjcyclopentyl]-5-heptenoate; [lS- [1a (2), 2ß (2S *), 3tt, 5o03 - (+) - 4- (Acetylamino) phenyl 7— [5— hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H -pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopenty1] -5-heptenoate Ir (CHBr3) 3580, 3425, 1750, 1690cm “1, [a] 22 + 7.9 ° (MeOH) (c) [1S- [1a (Z) .28 (2S *), 3g, 5q]] - ( +) - 4 - [(AminocarbonyI) amino] phenyl 7- [5-hydroxy-2- [3 ~ phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yI) oxy] propoxy] -3- [(tetrahYdro -2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate Ir (CHBr3) 3510 ·, 3410, 1748, 1682cm-1, [a] 22 + 15.4 ° (MeOH) "'* 20 (d) [15- [1α (Ζ), 2ß (2S *), 3g, 5g3] - (+) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [5- hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyjcyclopentyl] -5-heptenoate
On a ajouté du chlorure de pivaloyle (0,18 g) à une 5 solution de l’intermédiaire 1 (0,7 g) et d'St-,Ν (0,38 g) dans du DMF sec (5 ml) à 0°. Après 10 minutes, on a ajouté une solution de 4-benzoylamino)phénol (0,53 g) dans du DMP (2 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 6 heures à 0° et pendant 18 heures à la température ambiante. On a dilué 10 le mélange réactionnel avec de l'EA (150 ml) et on l'a lavé successivement avec de l'eau (2 x 50 ml), une solution à 10 c/o de sulfate de cuivre (2 x 50 ml), de l'eau (50 ml) et une saumure (50 ml). On a évaporé l'extrait organique séché jusqu'à obtenir un résidu que l'on a purifié par 15 chromatographie sur un mélange d'ÏÏt^N-silice désactivée en utilisant un mélange de cyclohexane et d'SA 1:1 comme éluant. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,55 g).Pivaloyl chloride (0.18 g) was added to a solution of intermediate 1 (0.7 g) and St-, Ν (0.38 g) in dry DMF (5 ml) to 0 °. After 10 minutes, a solution of 4-benzoylamino) phenol (0.53 g) in DMP (2 ml) was added and stirring was continued for 6 hours at 0 ° and for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (150 ml) and washed successively with water (2 x 50 ml), 10 c / o solution of copper sulfate (2 x 50 ml), water (50 ml) and brine (50 ml). The dried organic extract was evaporated until a residue was obtained, which was purified by chromatography on a mixture of deactivated I-N-silica using a mixture of cyclohexane and 1: 1 AS as eluent. The title compound was obtained in the form of a gum (0.55 g).
I.r. (CHBr3) 3520, 3425, 1750, 1673 cm-1, £aj^ + 20°(CHC13) 20 On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire à celle décrite à propos de l'intermédiaire 10 d, au départ de l'intermédiaire 1 et du phénol approprié.I.r. (CHBr3) 3520, 3425, 1750, 1673 cm-1, £ aj ^ + 20 ° (CHC13) The following compounds were prepared in a similar manner to that described for intermediate 10 d, initially of intermediate 1 and the appropriate phenol.
(e) [1S-[1g(Z) .2β(25*),3α,5α]]-(+)-4-[4-(Acetylaminojbenzoyl- aminojphényl 7-[5-hydroxy-2-[3~phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-25 yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptdnoate I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670cm-1, [a]p0 + 20,6° (CHC13) 21 » · ’ » (f) [1S-[1a(Z) ,2ß(2S*) ,3g,5g]3-(+)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7—[5— hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyjpropoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoate I.r. (CHBr3) 3520, 3400, 1755, 1672cm-1, [g]^0 + 20° (CHC13) 5 (g) [1S-[1g(Z,R*),20(25*),3g,5g]3-(+)-4-[2-(Acétylamino)-3-amino-3-oxopropyl]phényl 7-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxyjpropoxyj-3-[(tétrahyHrn-7H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5- hepténoate - 2Π 10 I.r. (CHBr3) 3500, 3400, 1745, 1690, 1660cm-1, [a]p + 24° (CHC13) (h) [1S-[1«(Z).2ß(2S*),3g,5g]]-(+)-3-(Benzoylamino)phényl 7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3- [(tétrahydro-2|H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-5-heptenoate 15 I.r. (CHBr3) 3700-3100, 1755, 1677cm-1, + 27° (CHC13) (i) [lS-[1a(Z) ,2β(2£*),3g,5g]3-4-(N,N-Diméthylaminocarbonyl) phenyl 7-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy 3 propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate 20 I.r. (CHBr3) 3530, 1750, 1740, 1626cm“1 (j) [1S-[1g(Z),26(25*),3g,5q]] Methyl 4-[[7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pYran-2-yl)oxy3propoxy3-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-1-oxo-5-heptényl]oxy]benzoate 25 I.r. (CHBr3) 3590, 3520, 1750, 1715cm"1 (k) [1S-[1g(Z),2ß(2S*),3g,5g)-(+)-4-[[[4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenyl]carbonyl]amino]phenyl 7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy3-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) 30 oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir des intermédiaires 1 et 9. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1748, 1668cm-l, [ce]^° + 21° (CHC13) * * 22 (A) [1S-[la(z),2β(25*),3«,5α]]-2-(Benzoylamino)phényl 7-[5- hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro~2H-pyran_2-yl)oxyjcyclopentyl]-5-heptenoate I.r. (CHBr3) 3520, 3440, 1728, 1688, 1516cm-1 5 (m) [1S-[1g(Z) ,2ß(2S*) ,3g,5g]]-2-Naphb-alenyl 7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoate I.r. (CHBr3) 3530, 1750cm-1(e) [1S- [1g (Z) .2β (25 *), 3α, 5α]] - (+) - 4- [4- (Acetylaminojbenzoyl- aminojphenyl 7- [5-hydroxy-2- [3 ~ phenoxy -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-25 yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptdnoate Ir (CHBr3) 3580, 3520 , 3425, 1745, 1690, 1670cm-1, [a] p0 + 20.6 ° (CHC13) 21 "· '" (f) [1S- [1a (Z), 2ß (2S *), 3g, 5g] 3 - (+) - 4- (Aminocarbonyl) phenyl 7— [5— hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyjpropoxy] -3 - [(tetrahydro-2H -pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate Ir (CHBr3) 3520, 3400, 1755, 1672cm-1, [g] ^ 0 + 20 ° (CHC13) 5 (g) [1S- [1g ( Z, R *), 20 (25 *), 3g, 5g] 3 - (+) - 4- [2- (Acetylamino) -3-amino-3-oxopropyl] phenyl 7- [5-hydroxy-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) oxyjpropoxyj-3 - [(tetrahyHrn-7H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5- heptenoate - 2Π 10 Ir (CHBr3) 3500 , 3400, 1745, 1690, 1660cm-1, [a] p + 24 ° (CHC13) (h) [1S- [1 «(Z) .2ß (2S *), 3g, 5g]] - (+) - 3- (Benzoylamino) phenyl 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3- [(tetrahydro-2 | H-pyran -2-yl) oxy] cyclopen tyl3-5-heptenoate 15 I.r. (CHBr3) 3700-3100, 1755, 1677cm-1, + 27 ° (CHC13) (i) [lS- [1a (Z), 2β (2 £ *), 3g, 5g] 3-4- (N, N -Dimethylaminocarbonyl) phenyl 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 3 propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl ) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate 20 Ir (CHBr3) 3530, 1750, 1740, 1626cm “1 (j) [1S- [1g (Z), 26 (25 *), 3g, 5q]] Methyl 4 - [[7- [5-hydroxy-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pYran-2-yl) oxy3propoxy3-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] benzoate 25 Ir (CHBr3) 3590, 3520, 1750, 1715cm "1 (k) [1S- [1g (Z), 2ß (2S *), 3g, 5g) - (+) - 4 - [[[4 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oxy] phenyl] carbonyl] amino] phenyl 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy3-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) 30 oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediates 1 and 9. Ir (CHBr3) 3580, 3420, 1748, 1668cm-l, [ce] ^ ° + 21 ° (CHC13) * * 22 (A) [1S- [la (z), 2β (25 *), 3 ", 5α]] - 2- (Benzoylamino) phenyl 7- [5- hydroxy-2- [3- phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro ~ 2H-pyran_2-yl) oxyjcyclopentyl] -5-heptenoate Ir (CHBr3) 3520, 3440, 1728, 1688 , 1516cm-1 5 (m) [1S- [1g (Z), 2ß (2S *), 3g, 5g]] - 2-Naphb-alenyl 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate Ir (CHBr3) 3530, 1750cm-1
IGIG
(n) [1S—[1g(Z),2ß,3g,5g]]-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[5-hydroxy-2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy3propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir de l’intermédiaire 12a.(n) [1S— [1g (Z), 2ß, 3g, 5g]] - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [5-hydroxy-2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yI) oxy3propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, starting from intermediate 12a.
15 I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1675cm“1 (o) [1S-[1g(Z),28,3g,5q]]-4-MethoxyphenyI 7-[2-[3-(4-fluoro phenoxy)-2-[(tetΓahydΓO-2^^-pyΓan-2-yl)oxy]pΓopoxy3-5-hydΓOxy-3- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-5-hepténoate, à partir de 2o ltotermâiiaLie 12b. I.r. (CHBr3) 3590, 3530, 1748cm'1 (p) [15-[1g(Z),2ß,3g,5g]]-4-(Methylthio)phenyl 7—[2—[3—(3— chlorophenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyjpropoxy]-5-hydroxy-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoate, à partir de 25 l’inbermsiaire 12β . I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 1750cm“1 (q) [1S—[1 g(|?_) >2B>3g,5g]]-4-(Methylsul ^onyDphenyl 7-[5- hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H_pyran-2-yl) oxy3propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy]cyclopentyl]-5- 30 heptenoate, à partir de l'intermédiaire 12d. I.r.(CHBr,) 3520, 1758 cm”'. -5 (r) [lS-[lg,2B(2S*) >3>g,5nt]]-4-(Aminocarbonyl)phenyl 7—[5— hy.droxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yI)0xy]prop0xy]-3-Utétrahydro-2H“Pyran-2-yl)oxy]cyciopentyl]-4,5-heptadie/noate, à partir 35 cèlîrtermédiaSre 12c. I.r. (CHBr3) 3520, 3405, 3600-3200, 1960, 1758, 1675cm“1 * 23 (s) [1S-[la(Z) ,2ß(2S*),3tt,5«33-4-(Benzoylamino)phényl 7-[5-hydroxy -2-[3-phenoxy-2-[ (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yDoxyjpropoxyj^-LUétrahydro-ZH-pyran-Z-yl )oxy]cylopentyl3-4-heptenoate, à partir de Intermédiaire 12f. I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1678cm-1 (t) [1S-[1tt(Z).2ß(25*),3g,5g33-4-(Benzoylamino)phenyl 9-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahvdro-2|H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl]-7-nonénoate, à partir de * Intermédiaire 12g. I.r. (CHBr3) 3520, 3420, 1748, 1672cm-115 I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1675cm “1 (o) [1S- [1g (Z), 28.3g, 5q]] - 4-MethoxyphenyI 7- [2- [3- (4-fluoro phenoxy) - 2 - [(tetΓahydΓO-2 ^^ - pyΓan-2-yl) oxy] pΓopoxy3-5-hydΓOxy-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl3-5-heptenoate, from 2o ltotermâiiaLie 12b. I.r. (CHBr3) 3590, 3530, 1748cm'1 (p) [15- [1g (Z), 2ß, 3g, 5g]] - 4- (Methylthio) phenyl 7— [2— [3— (3— chlorophenoxy) - 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyjpropoxy] -5-hydroxy-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, from 25 l 12β inbermsiary. I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 1750cm “1 (q) [1S— [1 g (|? _)> 2B> 3g, 5g]] - 4- (Methylsul ^ onyDphenyl 7- [5- hydroxy-2- [3 - [4- (methylthio) phenoxy] -2 - [(tetrahydro-2H_pyran-2-yl) oxy3propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yI) oxy] cyclopentyl] -5- heptenoate, to from intermediate 12d. Ir (CHBr,) 3520, 1758 cm ”. -5 (r) [lS- [lg, 2B (2S *)> 3> g, 5nt]] - 4- (Aminocarbonyl) phenyl 7— [5— hy.droxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahvdro-2H-pyran-2-yI) 0xy] prop0xy] -3-Utétrahydro-2H “Pyran-2-yl) oxy] cyciopentyl ] -4,5-heptadie / noate, from 35 celtermediaSre 12c. I.r. (CHBr3) 3520, 3405, 3600-3200, 1960, 1758, 1675cm “1 * 23 (s) [1S- [la (Z), 2ß (2S *), 3tt, 5“ 33-4- (Benzoylamino) phenyl 7- [5-hydroxy -2- [3-phenoxy-2- [(tetrahydro-ZH-pyran-Z-yDoxyjpropoxyj ^ -LUétrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxy] cylopentyl3-4-heptenoate Intermediate 12f. I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1678cm-1 (t) [1S- [1tt (Z) .2ß (25 *), 3g, 5g33-4- (Benzoylamino) phenyl 9- [5-hydroxy-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahvdro-2 | H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl] -7-nonenoate, from * Intermediate 12g. I.r. (CHBr3) 3520, 3420, 1748, 1672cm-1
Intermédiaire 11 (a) [1R-[1a(Z),2ß(2R*),3°]]-(-)-4-Acétylphenyl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H~ pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-5-hepténoateIntermediate 11 (a) [1R- [1a (Z), 2ß (2R *), 3 °]] - (-) - 4-Acetylphenyl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H ~ pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl3-5-heptenoate
On a traité une solution agitée dé 1’intermédiaire 10a (0,39 g) dans du CH2C12 sec (4 ml) et du DMSO sec (0,4 ml) par du dicyclohexylcarbodiimide (0,5 g), puis par du pyridinium trifluoracétate (0,17 g). Après 5 heures à la température ambiante, on a versé le mélange dans de l’eau (50 ml) et on l’a extrait par de l’ER (3x 75 ml). L’évaporation des extraits séchés a permis d’obtenir un résidu que l’on a purifié par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une gomme incolore (0,27 g). I.r. (CHBr3) 1760, 1743, 1680 cm"1, /îx/q2’2 -13,7° (MeOH).A stirred solution of intermediate 10a (0.39 g) in dry CH2Cl2 (4 ml) and dry DMSO (0.4 ml) was treated with dicyclohexylcarbodiimide (0.5 g), then with pyridinium trifluoroacetate (0.17 g). After 5 hours at room temperature, the mixture was poured into water (50 ml) and extracted with ER (3x 75 ml). Evaporation of the dried extracts gave a residue which was purified by chromatography on silica washed with acid (pH 3.8). The compound indicated in the title was obtained in the form of a colorless gum (0.27 g). I.r. (CHBr3) 1760, 1743, 1680 cm "1, / îx / q2’2 -13.7 ° (MeOH).
On a préparé le composé qui suit d'une manière similaire.The following compound was prepared in a similar manner.
^k) Hjj-[1g(Z) t2ß(2R*),3g3]-(+)-4-(Acetylamino)phenyl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tetrahydro-2H~pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro —-Pyran-2-yl )oxyIcyclopentyl 3-5-heptenoate. à partir cfe l'mteniécliâre 12h. I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1685cm-1, [ajJ8*6 + 16,7° (MeOH) « * 24 (c) [1R-[1a(Z) T2ß(2R*)>3q3]-4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl 7-[5 oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl-5-hepténoate^ k) Hjj- [1g (Z) t2ß (2R *), 3g3] - (+) - 4- (Acetylamino) phenyl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H ~ pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro —-Pyran-2-yl) oxyIcyclopentyl 3-5-heptenoate. from midday 12 noon. I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1685cm-1, [ajJ8 * 6 + 16.7 ° (MeOH) “* 24 (c) [1R- [1a (Z) T2ß (2R *)> 3q3] -4 - [( Aminocarbonyl) amino] phenyl 7- [5 oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl ) oxy] cyclopentyl-5-heptenoate
On a traité une suspension agitée froide (0°) de 5 l’intermédiaire 10c (0,15 g) et d’acétate de sodium anhydre (0,05 g) dans du (2 ml) par du chlorochromate de pyridinium (0,13 g). On a agité le mélange à 0° pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 1 heure et on l’a ensuite purifié par chromatographie sur de la 10 silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant de l'EA comme éluant. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une gomme (0,09 g). C.C.M. EA Rf 0,3.A cold stirred suspension (0 °) of intermediate 10c (0.15 g) and anhydrous sodium acetate (0.05 g) in (2 ml) was treated with pyridinium chlorochromate (0, 13 g). The mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes and at room temperature for 1 hour and then purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using EA as eluent. The title compound was obtained in the form of a gum (0.09 g). C.C.M. EA Rf 0.3.
On a préparé les composés qui suivent d’une manière similaire : (d) C1R-[1«(Z),2ß(2R*),3«33-(-)-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[5-oxo- 2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2^~pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-5-hepténoate, à partir (¾ l'intermédiaire iTr. (CHBr3) 3430, 1740, 1675cm~l, [α]ρ0 -110 (CHC13) 10d* (e) [1R-[1g(Z) T2ß(2R*) ,3g]]-(-)-4-[4-(Acétylamino)benzoylaniino]-phényl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran~2-yl)oxy]propoxy] -3-[(tétrahYdro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopenty1]-5-hepténoate, à partir Φ l'intermédiaire 10e.The following compounds were prepared in a similar manner: (d) C1R- [1 "(Z), 2ß (2R *), 3" 33 - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [5- oxo- 2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2 ^ ~ pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl3-5-heptenoate , from (¾ the intermediary iTr. (CHBr3) 3430, 1740, 1675cm ~ l, [α] ρ0 -110 (CHC13) 10d * (e) [1R- [1g (Z) T2ß (2R *), 3g ]] - (-) - 4- [4- (Acetylamino) benzoylaniino] -phenyl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran ~ 2-yl) oxy] propoxy ] -3 - [(tetrahYdro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopenty1] -5-heptenoate, starting at intermediate 10e.
?n I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1690, 1670cm-l, Μ* -50 (CHC13) (f) [1R-[1a(Z),2B(2R*),3a]3-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyIpropoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate,à. partir de l’intermédiaire 10f. I.r. (CHBr^) 3525, 3405, 1742, 1675, 1599 cm"1 /q/g°-3,4e (CHC13) Λ J? 25 (g) [1R-[1a(Z.5*).2B(2R*),3g]]-(-)-4-[2-(Acétylamino)-3-amino-3- oxopropyl]phényl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxylpropoxy^-ECtetrahydro^H-pyran^-yDoxylcyclopentyl]^- heptenoate, à partir de 1 ' intermémdiaire 10g.? n I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1690, 1670cm-l, Μ * -50 (CHC13) (f) [1R- [1a (Z), 2B (2R *), 3a] 3 - (-) - 4- (Aminocarbonyl ) phenyl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyIpropoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl ] -5-heptenoate, to. from intermediary 10f. I.r. (CHBr ^) 3525, 3405, 1742, 1675, 1599 cm "1 / q / g ° -3.4e (CHC13) Λ J? 25 (g) [1R- [1a- (Z.5 *). 2B (2R *), 3g]] - (-) - 4- [2- (Acetylamino) -3-amino-3-oxopropyl] phenyl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H -pyran-2-yl) - oxylpropoxy ^ -ECtetrahydro ^ H-pyran ^ -yDoxylcyclopentyl] ^ - heptenoate, from the intermediate 10g.
on I.r. (CHBr3) 3505, 3400, 1740, 1690, 1665cm-1, [g}^ -3,4° (CHC13) (h) [lR-[la(Z) ,2ß(2R*) ,3g3J-(-)-3-(Benzoylamino)phényl 7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pvran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H~pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-hepténoate, à partir cfe intermédiaire 10h. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1680, 1526cm-1, [«3^° -70 (CHCJj) (i) [1R-[1«(Z),2ß(2R*),3g33-4-(N,N-Diméthylaminocarbonyl) phényl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétΓahydΓo-2H-pyΓan-2-yl)oxy3pΓopoxy3-3- [ (tetrahydro-2H-.pyran-2-yl )oxy 3cyclopentyl]-5-heptenoate, à partir de l'irterméiiaire 10i.I.r. (CHBr3) 1740, 1622cm-1 (j) [1R-[1a(Z).2B(2R*),3g]3 Methyl 4-[[7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pvran-2-yi)oxy3propoxy3-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl]-1-oxo-5-heptényl3oxy3benzoate, à partir de l'intermédiaire 10j. I.r. (CHBr^) 1745» 1720cm”1 (k) [1R-[1a(Z),2ß(2R*),3g]]-(-)4-[[[4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phényl3carbonyl3amino]phényl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 10k.on I.r. (CHBr3) 3505, 3400, 1740, 1690, 1665cm-1, [g} ^ -3.4 ° (CHC13) (h) [lR- [la (Z), 2ß (2R *), 3g3J - (-) -3- (Benzoylamino) phenyl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pvran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H ~ pyran- 2-yl) oxy3cyclopentyl3-5-heptenoate, from this intermediate 10h. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1680, 1526cm-1, ["3 ^ ° -70 (CHCJj) (i) [1R- [1" (Z), 2ß (2R *), 3g33-4- (N, N -Dimethylaminocarbonyl) phenyl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tétΓahydΓo-2H-pyΓan-2-yl) oxy3pΓopoxy3-3- [(tetrahydro-2H-.pyran-2-yl) oxy 3cyclopentyl] -5-heptenoate, from the iriermium 10i.Ir (CHBr3) 1740, 1622cm-1 (j) [1R- [1a (Z) .2B (2R *), 3g] 3 Methyl 4 - [[7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pvran-2-yi) oxy3propoxy3-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl3oxy3benzoate, starting from intermediate 10j. I.r. (CHBr ^) 1745 "1720cm” 1 (k) [1R- [1a (Z), 2ß (2R *), 3g]] - (-) 4 - [[[4 - [(Tetrahydro-2H-pyran-2 -yl) oxy] phenyl3carbonyl3amino] phenyl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy3cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 10k.
I.r. (CHBrJ 3435, 1745, 1720, 1672cm"1 20 6 [a3D -8.9° (CHC13) 111) [1 R—[1g(Z).2ß(2R*)3g33-2-(Benzoylamino)phenyl 7-[5-oxo-2-[3- phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pYran-2-yi)oxy]propoxy3-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-hepténoate, a partir de l'intermédiaire I.r. (CHBr3) 3440, 1760, 1740, 1678cm"1 101, * * 26 llm) [1R-[lq(£) T2p(2R*) ,3gJj-2-Napht^alenyl 7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy jpropoxy]—3—[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 10m.I.r. (CHBrJ 3435, 1745, 1720, 1672cm "1 20 6 [a3D -8.9 ° (CHC13) 111) [1 R— [1g (Z) .2ß (2R *) 3g33-2- (Benzoylamino) phenyl 7- [5 -oxo-2- [3- phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pYran-2-yi) oxy] propoxy3-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-5-heptenoate of intermediate Ir (CHBr3) 3440, 1760, 1740, 1678cm "1 101, * * 26 llm) [1R- [lq (£) T2p (2R *), 3gJj-2-Napht ^ alenyl 7- [5- oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy jpropoxy] —3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, from the intermediate 10m.
I.r. (CH8r3) 1745cm-1 lln) [1R-[1a(Z)>2B,3g]]-4-(Benzoylamino)phényl 7-[2-[2-méthyl-3- ! phénoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro -2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-5-hepbénoate. à partir de intermédiaire I.r. CCHBr3) 3430, 1740, 1672cm-1 llo) [1R-[1a(£) ,2B,3qJ3-4-Méthoxyphényl 7-[2-[3-(4-fluorophenoxy) -2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJpropoxyJ-5-oxo-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyI]-5-hepténoate, à partir de l’intermédiaire 10o. I.r. (CHBr^) 1744cm”1.I.r. (CH8r3) 1745cm-1 lln) [1R- [1a (Z)> 2B, 3g]] - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [2- [2-methyl-3-! phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro -2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl3-5-hepbenoate. from intermediate I.r. CCHBr3) 3430, 1740, 1672cm-1 llo) [1R- [1a (£), 2B, 3qJ3-4-Methoxyphenyl 7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran -2-yl) oxyJpropoxyJ-5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyI] -5-heptenoate, starting from intermediate 10o. I.r. (CHBr ^) 1744cm ”1.
On a préparé les composés qui suivent d’une manière similaire à celle décrite à propos de l'intermédiaire 11a : 11 p) [ 1 R-[ 1 cc(Z) ,2ß,3q]]-4-(Methylthio)phenyl 7—[2—[3— (3-chlorophénoxy)-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJpropoxy3-5-OXO-3-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoate, à partir de l’intermédiaire 10p. I.r. (CHBr^) 1742cm (q) Γΐ£-Γΐα(£) ,2B,3g3]-4-(Méthylsul^ onyDphényl 7-[2-[3-[4-(méthylthio)phénoxy]-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5- oxo-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à i partir de l'intermédiaire 10q. I.r. (CHBr^) 1740cm”1The following compounds were prepared in a similar manner to that described in connection with intermediate 11a: 11 p) [1 R- [1 cc (Z), 2ß, 3q]] - 4- (Methylthio) phenyl 7 - [2— [3— (3-chlorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyJpropoxy3-5-OXO-3 - [(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl ] -5-heptenoate, from intermediate 10p. I.r. (CHBr ^) 1742cm (q) Γΐ £ -Γΐα (£), 2B, 3g3] -4- (Methylsul ^ onyDphenyl 7- [2- [3- [4- (methylthio) phenoxy] -2 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5- oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, starting from intermediate 10q. Ir (CHBr ^) 1740cm ”1
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire à celle décrite à propos de l'intermédiaire 11c : (r) [lR-[1g,2ß(2R*) ,3qJ3-4-(AminocarbonyDphényl 7-[5-oxo-2-[3- phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJpropoxy3-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-4,5-heptadiénoate,à partir cfe l'intermédiaire 10r. I.r. (CHBr3) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676cm"1.The following compounds were prepared in a similar manner to that described in connection with intermediate 11c: (r) [1R- [1g, 2ß (2R *), 3qJ3-4- (AminocarbonyDphenyl 7- [5-oxo -2- [3- phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyJpropoxy3-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl3-4,5-heptadienoate, from see intermediary 10r. Ir (CHBr3) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676cm "1.
/·* * Jf 27 (s) [1R-[1a(Z),2ß(2R*)>3q3]-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[5-oxo- 2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-4-hepténoate, à partir d e l’intermédiaire 10s. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1675cm“1./ · * * Jf 27 (s) [1R- [1a (Z), 2ß (2R *)> 3q3] -4- (Benzoylamino) phenyl 7- [5-oxo- 2- [3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -4-heptenoate, from intermediate 10s. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1675cm “1.
5 (t) [1R-[1<x(Z)T28(2R*),3g]]-4-(Benzoylamino)phenyl 9-[5-oxo-2- [3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-Pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[ ( tétrahvdro-2H-pyran-2-yl ) oxy ]cyclopentyl]-7-nonénoate, à partir de l’intermédiaire 10t. I.r. (CHBr^) 3430, 1742, 1678cm 1.5 (t) [1R- [1 <x (Z) T28 (2R *), 3g]] - 4- (Benzoylamino) phenyl 9- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro- 2H-Pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3- [(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -7-nonenoate, starting from intermediate 10t. I.r. (CHBr ^) 3430, 1742, 1678cm 1.
Intermédiaire 12 10 (a) Acide /~1S-/1a(Z),23,3α,5α77-7-Γ5-hvdroχy-2-/~2-ïïIéthvl- 5--phénoxy-2-7 (tétrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxv7propoxv7"-3-tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/cyclopentyl/'-5-hepténoïque Ori a traité une solution de l’intermédiaire 2 (0,98 g) dans du MeOH (15 ml) par une solution de NaOH 5N (6 ml).Intermediate 12 10 (a) Acid / ~ 1S- / 1a (Z), 23,3α, 5α77-7-Γ5-hvdroχy-2- / ~ 2-ïïIéthvl- 5 - phenoxy-2-7 (tetrahvdro-2H- pyran-2-yl) oxv7propoxv7 "-3-tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy / cyclopentyl / '- 5-heptenoic Ori treated a solution of intermediate 2 (0.98 g) in MeOH ( 15 ml) with 5N NaOH solution (6 ml).
15 Après 30 minutes, on a versé le mélange dans de l'eau (100 ml) et on l'a extrait par de l’ER (ipO ml). On a acidifié la solution aqueuse par une solution saturée de NH^Cl (150 ml) et on l'a ensuite extraite par de l'EA (4 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a 20 évaporés de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,88 g). I.r. (CHBr^) 3510, 3400-2500, 1730, 1708cm”1.After 30 minutes, the mixture was poured into water (100 ml) and extracted with ER (ipO ml). The aqueous solution was acidified with a saturated NH 4 Cl solution (150 ml) and then extracted with EA (4 x 50 ml). The combined extracts were dried and evaporated to give the title compound as a gum (0.88 g). I.r. (CHBr ^) 3510, 3400-2500, 1730, 1708cm ”1.
On a préparé les composés qui suivent de manière similaire: (b) Acide p\Bp\α(ζ),23^5α,5tt77-7-/2-/3-(4-fluorophénoxv)-2^- 2 - A tétrahydro-2H-pyran-2-yl ) oxv7propoxv7-5--hvdroxv-3- /Ttétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cvclopentyl7-5-hepténoïque à partir de l'intermédiaire 3a. I.r. (CHBr^) 3510, 3400-! 2400, 1730, 1708cm”1.The following compounds were prepared in a similar manner: (b) Acid p \ Bp \ α (ζ), 23 ^ 5α, 5tt77-7- / 2- / 3- (4-fluorophenoxv) -2 ^ - 2 - A tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxv7propoxv7-5 - hvdroxv-3- / Ttétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7cvclopentyl7-5-heptenoic from intermediate 3a. I.r. (CHBr ^) 3510, 3400-! 2400, 1730, 1708cm ”1.
ii
* I* I
28 (c) .Acide /1S/~1a(Z) ,2ß,3cc. 5ct77-7-/2-/3-(5-chlorophénoxv)-2-/7 tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7propoxy7-5-hydroxy-3-/7tétrahydro-2H-pvran~2~yl)oxv7cvclopentvl7-5-hepténoîque à partir de l'intermédiaire 3b. i.r. (CHBr-.) 3590, 3510, 5 3700-2400, 1730, 1705cm“1. ° (d) Acide /ÎS-/l«(z) ,2ß,3a,5a77-7-/5-hydroxy-2-/3-/4--( (méthylthio )phénoxy7-2-7 ( tétrahvdro-2H-pyran-2-yl )oxv7 propoxy7-3-77tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentvl7- 5-hepténoIque, à partir de l'intermédiaire 3c. I.r.28 (c). Acid / 1S / ~ 1a (Z), 2ß, 3cc. 5ct77-7- / 2- / 3- (5-chlorophenoxv) -2- / 7 tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7propoxy7-5-hydroxy-3- / 7tétrahydro-2H-pvran ~ 2 ~ yl) oxv7cvclopentvl7 -5-heptenoic from intermediate 3b. i.r. (CHBr-.) 3590, 3510, 5 3700-2400, 1730, 1705cm “1. ° (d) Acid / ÎS- / l "(z), 2ß, 3a, 5a77-7- / 5-hydroxy-2- / 3- / 4 - ((methylthio) phenoxy7-2-7 (tetrahvdro-2H -pyran-2-yl) oxv7 propoxy7-3-77tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7cyclopentvl7- 5-heptenoic, from intermediate 3c. I.r.
10 (CHBr3) 3520, 3600-2500, 1730, 1708cm“1.10 (CHBr3) 3520, 3600-2500, 1730, 1708cm “1.
(e) Acide /lS-/~1a,2ß(2S*) t3a.5a77-7-/5-hydroxy-2-/3-phénoxy-2-/7tétrahvdro-2H-pvran-2-yl)oxy7propoxy7-5- /7 tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7-4,5-hepténoIque à partir de l’intermédiaire 15. I.r. (CHBr^) 3500, 1920, 15 1730cm“1.(e) Acid / lS- / ~ 1a, 2ß (2S *) t3a.5a77-7- / 5-hydroxy-2- / 3-phenoxy-2- / 7tétrahvdro-2H-pvran-2-yl) oxy7propoxy7-5 - / 7 tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7cyclopentyl7-4,5-heptenoic from intermediate 15. Ir (CHBr ^) 3500, 1920, 15 1730cm “1.
(f ) Acide /ÏS-/~1a(z) ,23(2S*) ,3a,5a77-7-/5~hydroxy-2-/5-phénoxy-2-/7tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7propoxy7-3-/~ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7-4-hepténoIque On a agité du bromure de (3-carboxypropyl)triphénylphos-20 phonium (1,11 g) et de tert-butylate de potassium (0,58 g) dans du THF sec (10 ml) à la température ambiante pendant 45 minutes. On a ajouté une solution de l'intermédiaire 19 (0,58 g) dans du THF sec (10 ml) et on a poursuivi l’agitation à la température ambiante pendant 1 heure. 25 On a ajouté une quantité identique supplémentaire del'ylure au mélange réactionnel et on a poursuivi l'agitation pendant 1,5 heure. On a ajouté de l'eau (20 ml) et on a lavé le mélange par de l'ER (3 X 50 ml). On a réextrait les liqueurs de lavage, organiques par une solution à 8 % de 30 NaHCOj (2 x 20 ml). On a traité les extraits aqueux réunis par du NH^Cl saturé et on a extrait le produit par de l'ER(f) Acid / ÏS- / ~ 1a (z), 23 (2S *), 3a, 5a77-7- / 5 ~ hydroxy-2- / 5-phenoxy-2- / 7tetrahydro-2H-pyran-2-yl ) oxy7propoxy7-3- / ~ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7cyclopentyl7-4-heptenoIc (3-carboxypropyl) triphenylphos-20 phonium bromide (1.11 g) and tert-butylate were stirred potassium (0.58 g) in dry THF (10 ml) at room temperature for 45 minutes. A solution of intermediate 19 (0.58 g) in dry THF (10 ml) was added and stirring was continued at room temperature for 1 hour. An additional identical amount of ylide was added to the reaction mixture and stirring was continued for 1.5 hours. Water (20 ml) was added and the mixture was washed with ER (3 X 50 ml). The organic wash liquors were re-extracted with an 8% NaHCO 3 solution (2 x 20 ml). The combined aqueous extracts were treated with saturated NH 4 Cl and the product was extracted with ER
* * 29 (3 x 50 ml). On a lavé les extraits avec une saumure (15 ml), on les a séchés et concentrés sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une huile (0,55 g). I.r. (CHBr^) 3500, 3600-2300, 1728, 5 1710cm“1.* * 29 (3 x 50 ml). The extracts were washed with brine (15 ml), dried and concentrated in vacuo to give the title compound as an oil (0.55 g). I.r. (CHBr ^) 3500, 3600-2300, 1728, 5 1710cm “1.
On a préparé le composé qui suit d’une manière similaire à celle décrite à propos de l’intermédiaire 12a : w (g) Acide /1S-/1a(2),2ß(2S*),3a.5a77-7-/5~hydroxy-2-/3- phénoxv-2-/~( tétrahvdro-2H-pyran-2-vl ) oxy7propoxv7-3-/~ 10 (tétrahydro-2H-pyran~2-yl )oxy7cyclopentyl7-7-nonénoïque, à partir de l’intermédiaire 6. I.r. (CHBr^) 3510, 3000-2500, 1730, 1710cm“1.The following compound was prepared in a similar manner to that described with respect to intermediate 12a: w (g) Acid /1S-/1a(2),2ß(2S*),3a.5a77-7-/ 5 ~ hydroxy-2- / 3- phenoxv-2- / ~ (tetrahvdro-2H-pyran-2-vl) oxy7propoxv7-3- / ~ 10 (tetrahydro-2H-pyran ~ 2-yl) oxy7cyclopentyl7-7-nonenoic, from intermediary 6. Ir (CHBr ^) 3510, 3000-2500, 1730, 1710cm “1.
Intermédiaire 3 [1S-[l<t,2ß(25*),3«,5«]]-Héthyl 6-hydroxy-7-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2- ^ [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahvdro-2H- pyran-2-yl)oxy jcyclopentyl]-4-heptynoateIntermediate 3 [1S- [l <t, 2ß (25 *), 3 ", 5"]] - Hethyl 6-hydroxy-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2- ^ [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahvdro-2H- pyran-2-yl) oxy jcyclopentyl] -4-heptynoate
On a aajouté du n-butyllithium (1,6I-Ï dans de l'hexane, 61,5 ml) à une solution de diisopropylamine) (13,8 ml) et d'hexaméthylphosphoramide (17,5 ml) dans de l’ER 20 (140 ml) à 0° sous atmosphère d’azote. On a refroidi la solution jusqu’à -70° et on y a ajouté une solution d'acide 4-pentynoïque (4,87 g) dans du THF (50 ml). On a ensuite laissé le mélange se réchauffer jusqu’à la température ambiante et, après une période d'une heure, 25 on a ajouté une solution de l'intermédiaire 4 (3,5 g) dans de l'ER (60 ml). Après 18 heures, on a ajouté une solution d'acide oxalique dihydraté (14 g) dans de l'eau (200 ml) et on a séparé la phase organique. On a extrait la phase aqueuse par de l'EA (200 ml) et on a 30 séché et évaporé les phases organiques réunies. On a dissous le résidu dans du DMF (30 ml) et on l'a traité par de l'iodure de méthyle (12 ml) et du fluorure de potassium (8 g). Après 3 heures, on a dilué la solution par de l'EA (200 ml) et on l'a lavée avec de l'eau (3 x 35 200 ml) et une saumure (200 ml). On a réextrait les * * 30N-Butyllithium (1.6I-H in hexane, 61.5 ml) was added to a solution of diisopropylamine) (13.8 ml) and hexamethylphosphoramide (17.5 ml) in ER 20 (140 ml) at 0 ° under nitrogen atmosphere. The solution was cooled to -70 ° and a solution of 4-pentynoic acid (4.87 g) in THF (50 ml) was added. The mixture was then allowed to warm to room temperature and, after a period of one hour, a solution of intermediate 4 (3.5 g) in ER (60 ml) was added . After 18 hours, a solution of oxalic acid dihydrate (14 g) in water (200 ml) was added and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with EA (200 ml) and the combined organic phases were dried and evaporated. The residue was dissolved in DMF (30 ml) and treated with methyl iodide (12 ml) and potassium fluoride (8 g). After 3 hours, the solution was diluted with EA (200 ml) and washed with water (3 x 35 200 ml) and brine (200 ml). We have re-extracted the * * 30
liqueurs de lavage avec de 1 ΈΑ (200 ml) et on a séché et évaporé les phases organiques réunies. On a purifié le résidu par chromatographie en utilisant un mélange de ER et de EA 4:1 s'accroissant jusqu'à 2:1 à titre d'éluant 5 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (2,9 g). I.r. (CHBrv) 3580, 3500, 172Sciïf1. Jwash liquors with 1 ΈΑ (200 ml) and the combined organic phases were dried and evaporated. The residue was purified by chromatography using a mixture of ER and EA 4: 1 increasing to 2: 1 as eluent 5 so as to obtain the compound indicated in the title in the form of a oil (2.9 g). I.r. (CHBrv) 3580, 3500, 172Sciïf1. J
Intermédiaire 14 [1R-[1oc,2ß(2R*) ,3g,5g]]-Méthyl 6-acétyloxy-7-[5-acétyloxy-2-[3-10 phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-4-heptynoateIntermediate 14 [1R- [1oc, 2ß (2R *), 3g, 5g]] - Methyl 6-acetyloxy-7- [5-acetyloxy-2- [3-10 phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl3-4-heptynoate
On a ajouté de la triéthylamine (8,2 ml) de l'anhydride acétique (6,7 ml) et de la 4-diméthylaminopyridine (70 rag) à une solution agitée de l'intermédiaire 13 (2,8 g) dans 15 du Ct^Clg (60 ml). On a chassé le solvant après 2 heures et la chromatographie du résidu réalisée en utilisant un mélange de ER et de PE 4:1 (40-60°) comme éluant a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (3,1 g). I.r. (CHBr^) 1728cm"1.Triethylamine (8.2 ml) of acetic anhydride (6.7 ml) and 4-dimethylaminopyridine (70 rag) were added to a stirred solution of intermediate 13 (2.8 g) in 15 Ct ^ Clg (60 ml). The solvent was removed after 2 hours and the chromatography of the residue carried out using a mixture of ER and PE 4: 1 (40-60 °) as eluent allowed the title compound to be obtained in the form of an oil (3.1 g). I.r. (CHBr ^) 1728cm "1.
20 Intermédiaire 15 [1R-[1oc,2ß(2R*) ,3g,5g]]-Methyl 7-[5-acétyloxy-2-[3-phénoxy-2- [(tetrahydro-2H,pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]cyclopentyl]-4-5-heptadiénoateIntermediate 15 [1R- [1oc, 2ß (2R *), 3g, 5g]] - Methyl 7- [5-acetyloxy-2- [3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H, pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] cyclopentyl] -4-5-heptadienoate
On a ajouté du méthyllithium (1,6M dans de l'ER, 44,5 ml) 25 à une suspension agitée d'iodure cuivreux (6,8 g) dans de l'ER (120 ml) à -10°, sous atmoshpère d'azote. Une fois l'addition achevée, on a obtenu une solution limpide que l'on a alors refroidie jusqu'à -78° et additionnée d'une solution de l’intermédiaire 14 (0,85 g) dans de l'ER 30 (50 ml) à -78°*‘. Après 1,5 heure, on a ajouté une solution saturée de NH^Cl et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On a lavé les phases organiques 4 * 31 avec une saumure saturée (200 ml) et on a extrait la phase aqueuse par de l'ER (200 ml). On a évaporé des extraits organiques séchés et on a purifié le résidu par chromatographie en utilisant un mélange ER-PE 3:1 (40-60°) comme 5 éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,2 g). I.r. (CHBr7) I960, 1728cm'’1.Methyllithium (1.6M in ER, 44.5 ml) was added to a stirred suspension of cuprous iodide (6.8 g) in ER (120 ml) at -10 °, under nitrogen atmosphere. When the addition was complete, a clear solution was obtained which was then cooled to -78 ° and added with a solution of intermediate 14 (0.85 g) in ER 30 ( 50 ml) at -78 ° * '. After 1.5 hours, saturated NH 4 Cl solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The organic phases 4 * 31 were washed with saturated brine (200 ml) and the aqueous phase was extracted with ER (200 ml). Dried organic extracts were evaporated and the residue was purified by chromatography using an ER-PE 3: 1 mixture (40-60 °) as eluent so as to obtain the title compound as a oil (1.2 g). I.r. (CHBr7) I960, 1728cm''1.
Intermédiaire 16Intermediate 16
Lli^-[lg,5g,6gt8R*(R*) ] ]-8-(2-Hydroxy-3-phénoxypropoxy)-6-(phényl ,jq méthoxy)-2-oxabicyclo[ 3.2.1 joctan-3-olLli ^ - [lg, 5g, 6gt8R * (R *)]] -8- (2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy) -6- (phenyl, jq methoxy) -2-oxabicyclo [3.2.1 joctan-3-ol
On a ajouté du DIBAL (1M dans de l’hexane, 10 ml) à une solution agitée et froide (-78°) de l'intermédiaire 5 (2,7 g) dans du CH^Cl^ (50 ml). Après 2 heures, on a ajouté une quantité supplémentaire de DIBAL (6,7 ml) et 15 on a poursuivi l'agitation pendant 2,5 heures. On a ajouté goutte à goutte du MeOH (20 ml) et on a ajouté de l'éther (60 ml) après 15 minutes à la température ambiante. On a filtré le mélange ainsi obtenu à travers de l'hyflo et on a évaporé le filtrat de façon à recueillir le com-20 posé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (2,6 g). I.r. (CHBr3) 3580, 2720, 1718cm“1.DIBAL (1M in hexane, 10 ml) was added to a stirred cold (-78 °) solution of intermediate 5 (2.7 g) in CH ^ Cl ^ (50 ml). After 2 hours, an additional amount of DIBAL (6.7 ml) was added and stirring continued for 2.5 hours. MeOH (20 ml) was added dropwise and ether (60 ml) was added after 15 minutes at room temperature. The mixture thus obtained was filtered through hyflo and the filtrate was evaporated so as to collect the placed com-20 indicated in the title in the form of a gum (2.6 g). I.r. (CHBr3) 3580, 2720, 1718cm “1.
Intermédiaire 17 [15-[1oc,2ß(5*) ,3ot,5oc]]-3-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-| (phénylméthoxy)cyclopentanepropanal 25 A une solution froide (0°) de tert-butylate de potassium (2,9 g) dans du THF (40 ml), on a ajouté, sous atmosphère d'azote, du chlorure de (méthoxyméthyl)triphénylphospho-nium (8,84 g). Après 5 minutes, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 16 (2,6 g) dans du THF (25 ml) et on a 30 agité le mélange à 0° pendant 30 minutes. On a ajouté une solution saturée de NH^Cl (50 ml) et on a extrait le mélange par de l'ER (3 x 60 ml). On a séché les extraits ♦ * 32 réunis et on les a évaporés jusqu'à obtenir une huile (9> 1 g). On a agité le produit brut dans un mélange d'acide sulfurique 0,25N et d'acétone 1:1 (80 ml) pendant 48 heures à la température ambiante. On a ensuite 5 chassé le solvant sous vide et on a extrait le résidu aqueux par de l'EA (3 x 50 ml), ûn a lavé les phases organiques réunies avec une saumure saturée (30 rnl), on les a séchées et évaporées. On a purifié le résidu par chromatographie en utilisant de l'ER comme éluant ^ de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,5 g). I.r. (CH3r?) 3580, 3460, 2720, 1718cm"1.Intermediate 17 [15- [1oc, 2ß (5 *), 3ot, 5oc]] - 3-Hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- | (phenylmethoxy) cyclopentanepropanal To a cold solution (0 °) of potassium tert-butoxide (2.9 g) in THF (40 ml), (methoxymethyl) triphenylphospho chloride was added under a nitrogen atmosphere -nium (8.84 g). After 5 minutes, a solution of intermediate 16 (2.6 g) in THF (25 ml) was added and the mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes. Saturated NH 4 Cl solution (50 ml) was added and the mixture was extracted with ER (3 x 60 ml). The combined ♦ * 32 extracts were dried and evaporated until an oil (9> 1 g) was obtained. The crude product was stirred in a mixture of 0.25N sulfuric acid and 1: 1 acetone (80ml) for 48 hours at room temperature. The solvent was then removed in vacuo and the aqueous residue was extracted with EA (3 x 50 ml), the combined organic phases were washed with saturated brine (30 rnl), dried and evaporated . The residue was purified by chromatography using ER as the eluent, so as to obtain the title compound as an oil (1.5 g). I.r. (CH3r?) 3580, 3460, 2720, 1718cm "1.
Intermédiaire 18 [1£-[1α,2β(25*),3g,5g]]-2-[3-Phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-1 5 yl)oxy]propoxy]-5-(phénylmethoxy)-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] cyclopentanepropanalIntermediate 18 [1 £ - [1α, 2β (25 *), 3g, 5g]] - 2- [3-Phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-1 5 yl) oxy] propoxy] -5 - (phenylmethoxy) -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentanepropanal
On a ajouté du dihydropyrane (0,95 ml) et du pyridinium toluène-p-sulfonate (0,1 g) à une solution agitée de l'intermédiaire 17 (1,44 g) dans du CH2C12 (40 ml) à 0°.Dihydropyran (0.95 ml) and pyridinium toluene-p-sulfonate (0.1 g) were added to a stirred solution of intermediate 17 (1.44 g) in CH2Cl2 (40 ml) at 0 ° .
20 Après agitation à la température ambiante pendant 20 heures, on a lavé le mélange avec de l'eau (2x 10 ml), une solution de NaHCO^ à 8 % (2 x 10 ml) et une saumure (2 x 10 ml). On a évaporé le solvant et on a purifié le résidu par chromatographie en utilisant un mélange de ER et de PE 1:1 (40-60°) comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué 25 dans le titre sous la forme d'une gomme (1,9 g). I.r. (CHBr3) 2720, 1720cm"1.After stirring at room temperature for 20 hours, the mixture was washed with water (2x 10 ml), 8% NaHCO 4 solution (2 x 10 ml) and brine (2 x 10 ml) . The solvent was evaporated and the residue was purified by chromatography using a mixture of ER and PE 1: 1 (40-60 °) as eluent so as to obtain the compound indicated in the title as a gum (1.9 g). I.r. (CHBr3) 2720, 1720cm "1.
Intermédiaire 19 j L^^~[4ag,5g(2R*) ,6ß,7a«3]-Octahydro-3-[3-phenoxy-2-[ (tétrahydro-I 2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy]-6-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy] 30 cyclopenta[b 3pyran-2-olIntermediate 19 d L ^^ ~ [4ag, 5g (2R *), 6ß, 7a "3] -Octahydro-3- [3-phenoxy-2- [(tetrahydro-I 2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy] - 6 - [(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl) oxy] 30 cyclopenta [b 3pyran-2-ol
On a hydrogéné, une solution de l'intermédiaire 18 (0,94 g) dans de 1ΈΑ (50 ml) sur du charbon de bois supportant 10 Jo de palladium préréduit (0,97 g) à la température et à la pression normales pendant 22 heures. On a séparé * i 0 Cf le catalyseur et on a chassé le solvant et on a purifié l’huile résiduelle (0,75 g) par chromatographie en utilisant un mélange ER-PE 3:1 (40-60°) comme éluent de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la 5 forme d’une huile (0,49 g). I.r. (CHBr^) 3570cm“1.A solution of intermediate 18 (0.94 g) in 1ΈΑ (50 ml) was hydrogenated on charcoal supporting 10 µl of pre-reduced palladium (0.97 g) at normal temperature and pressure for 22 hours. The catalyst was separated at 0 ° C. and the solvent was removed and the residual oil (0.75 g) was purified by chromatography using an ER-PE 3: 1 mixture (40-60 °) as eluent. so as to obtain the title compound in the form of an oil (0.49 g). I.r. (CHBr ^) 3570cm “1.
Dans les exemples qui suivent où les détails expérimentaux ne sont pas donnés, on a préparé les composés d’une manière similaire à ce^le décrite à propos du composé de l'exemple 1.In the examples which follow, where the experimental details are not given, the compounds were prepared in a manner similar to that described for the compound of Example 1.
10 EXEMPLE 1 [IR-Γ 1«(Z) ,2ß(R*) ,3cQ3-(-)-4-Acétylphënyl 7-[3-hydroxy--2-(2-hydroxy- 3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyI]-5-hepténoateEXAMPLE 1 [IR-Γ 1 "(Z), 2ß (R *), 3cQ3 - (-) - 4-Acetylphenyl 7- [3-hydroxy - 2- (2-hydroxy- 3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyI] -5-heptenoate
On a chauffé une solution de l’intermédiaire 11a (0,24 g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (2,5 ml) 15 à 40° pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant un mélange ER-MeOH 75:1 comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc 20 (0,14 g), P.F. 55-56, 5°. La cristallisation dans un mélange d’acétate de méthyle et de PE a donné un solide blanc possédant un point de fusion de 64-65°, [a]^2'4 -18,1° (MeOH)A solution of intermediate 11a (0.24 g) in acetic acid-water-THF 20: 10: 3 (2.5 ml) 15 was heated at 40 ° for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using an ER-MeOH 75: 1 mixture as eluent so as to obtain the compound indicated in the titer in the form of a white solid 20 (0.14 g), PF 55-56, 5 °. Crystallization from a mixture of methyl acetate and PE gave a white solid with a melting point of 64-65 °, [a] ^ 2'4 -18.1 ° (MeOH)
Analyse, trouvé : C,68,02; H,6,63.Analysis, found: C, 68.02; H, 6.63.
C29H34°8 exiSe : c>68,22; H,6,71 %.C29H34 ° 8 exiSe: c> 68.22; H, 6.71%.
25 EXEMPLE 2, Î18-[ia(£)t2ß(R*),3g]3-(-)-A-(Acëtylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoateEXAMPLE 2, Î18- [ia (£) t2ß (R *), 3g] 3 - (-) - A- (Acëtylamino) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
On a chauffé une solution de l’intermédiaire 11b (0,3 g) dans un mélange d’acide acétique-eau-THF 20:10:3 (3 ml) 30 à 40-43° pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a pürifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant de * * 34 l’EA comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,12 g) P.F. 60-63°. La cristallisation dans de l'éther t-butyl-méthylique a donné un solide blanc possédant un point de 5 fusion de 74,5-75°. /a7^0,9 -19,4° (MeOH)A solution of intermediate 11b (0.3 g) in a mixture of acetic acid-water-THF 20: 10: 3 (3 ml) 30 was heated at 40-43 ° for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica washed with acid (pH 3.8) using * * 34 EA as eluent so as to obtain the compound indicated in the titer in the form of a white solid (0.12 g) PF 60-63 °. Crystallization from t-butyl methyl ether gave a white solid with a melting point of 74.5-75 °. / a7 ^ 0.9 -19.4 ° (MeOH)
Analyse, trouvé : C,65,86; H,6,71; N,2,66.Analysis, found: C, 65.86; H, 6.71; N, 2.66.
C29H35N08 exige : C’6Ô’27; H,6,71; N,2,57 c/o.C29H35N08 requires: C’6Ô’27; H, 6.71; N, 2.57 c / o.
EXEMPLE 3 [1R-[1a(Z) .2ß(R*) ,3g]3-4-[(Aminocarbonyl)aiTiino]phényl 7-[3-hydroxy--jo 2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)--5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (0,04g) à partir de l'intermédiaire 11c (0,09g) purifié en utilisant EA-MeOH 20:1 comme éluant.EXAMPLE 3 [1R- [1a (Z) .2ß (R *), 3g] 3-4 - [(Aminocarbonyl) aiTiino] phenyl 7- [3-hydroxy - jo 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) --5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate, (0.04g) from intermediate 11c (0.09g) purified using EA-MeOH 20: 1 as eluent.
C.C.M. 20:1 EA-MeOH Rf 0,25. I.r. (CHBr^) 3570, 3500, 3400, 1740, 1680cm"1.C.C.M. 20: 1 EA-MeOH Rf 0.25. I.r. (CHBr ^) 3570, 3500, 3400, 1740, 1680cm "1.
15 EXEMPLE 4 [lR-rig(Z)t2ß(R*).3g]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[5-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoateEXAMPLE 4 [1R-rig (Z) t2β (R *). 3g]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [5-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oxocyclopentyl] -5-heptenoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11d (0,24g) dans un mélange acide acétique-EA-THF 20:10:3 (3 ml) à 20 40-42° pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange ; EA-cyclohexane 7:1 comme éluant, de manière à obtenir, après trituration avec de l'ER, le composé indiqué dans 25 le titre, sous la forme d'une poudre blanche (0,07g), P.F. 125-127°. /α/β0 -29,3° (CHC13)A solution of intermediate 11d (0.24 g) in acetic acid-EA-THF 20: 10: 3 (3 ml) was heated at 40-42 ° for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using a mixture; EA-cyclohexane 7: 1 as eluent, so as to obtain, after trituration with ER, the compound indicated in the title, in the form of a white powder (0.07 g), mp 125-127 °. / α / β0 -29.3 ° (CHC13)
Analyse, trouvé : C,69,4; H,6,4; N,2,3.Analysis, found: C, 69.4; H, 6.4; N, 2.3.
C34H37N08 : C’69’5’* N,2,4 4* * J> 35 EXEMPLE 5 [1R-[lg(Z),2ß(R*),3g]]-(-)-4-[4-(Acétylamino)benzoylamino3phenyl 7—[3— hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoateC34H37N08: C'69'5 '* N, 2.4 4 * * J> 35 EXAMPLE 5 [1R- [lg (Z), 2ß (R *), 3g]] - (-) - 4- [4- (Acetylamino) benzoylamino3phenyl 7— [3— hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11e (0,24g) 5 dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (3 ml) à 40-42° pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous : vide de façon à obtenir un résidu solide que l'on a puri fié par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant de l'EA comme éluant, de manière à 10 obtenir, après trituration avec de l'ER, le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche (0,06g), P.F. 150-154°, Zq7^° -10° (MeOH)A solution of intermediate 11e (0.24 g) in acetic acid-water-THF 20: 10: 3 (3 ml) was heated at 40-42 ° for 4 hours. The solvent was removed in vacuo so as to obtain a solid residue which was purified by chromatography on acid-washed silica (pH 3.8) using EA as eluent, so to obtain, after trituration with ER, the compound indicated in the title in the form of a white powder (0.06 g), PF 150-154 °, Zq7 ^ ° -10 ° (MeOH)
Analyse, trouvé : C,66,7; H,6,3; N,4,5 C36H40N209 exiSe :C,67,1; H,6,3; N,4,4 50.Analysis, found: C, 66.7; H, 6.3; N, 4.5 C36H40N209 exiSe: C, 67.1; H, 6.3; N, 4.450.
15 EXEMPLE 6 [1R-[1<t(Z) ,2ß(R*) ,3<x]3-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoateEXAMPLE 6 [1R- [1 <t (Z), 2ß (R *), 3 <x] 3 - (-) - 4- (Aminocarbonyl) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy- 3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11f (0,44g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (5 ml) à 20 40° pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en se servant d’un mélange d'EA-EtOH 95:5 comme éluant. La trituration par de l'ER suivie de la cristallisation de l’EA—PE a donné le composé 25 indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,14g), P.F. 104-105°, A7q0 -13,2° (EtOH)A solution of intermediate 11f (0.44 g) in acetic acid-water-THF 20: 10: 3 (5 ml) was heated at 40 ° for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using 95: 5 EA-EtOH mixture as eluent. Trituration with ER followed by crystallization from EA-PE gave the title compound as a white solid (0.14 g), mp 104-105 °, A7q0 -13, 2 ° (EtOH)
Analyse, trouvé : 0,65,65; H,6,7; N,2,7.Analysis, found: 0.65.65; H, 6.7; N, 2.7.
C28H33N08 exige ** c>65>7; H,6,5; N,2,7 %.C28H33N08 requires ** c> 65> 7; H, 6.5; N, 2.7%.
EXEMPLE 7 - 30 Example 7 ! tlR|-[1g(£,S*) ,2ß(R*) ,3a] j-(+)-4-[2-(Acétylamino)-3 -amino-3-oxopropyl]- phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]- 5-hepténoate 36EXAMPLE 7 - 30 Example 7! tlR | - [1g (£, S *), 2ß (R *), 3a] j - (+) - 4- [2- (Acetylamino) -3 -amino-3-oxopropyl] - phenyl 7- [3- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] - 5-heptenoate 36
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11 g (0,37g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (6 ml) à 40° pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié une partie du résidu (0,19 g) par chroma-5 tographie du gel de silice lavé à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange de CH2Cl2-Et0H 9:1 comme éluant. La trituration par de l'ER suivie de la cristallisation dans un mélange d'EA-PE a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,04g), P.F. 105°.A solution of the intermediate 11 g (0.37 g) in an acetic acid-water-THF 20: 10: 3 mixture (6 ml) was heated at 40 ° for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and part of the residue (0.19 g) was purified by chroma-5 tography of the acid-washed silica gel (pH 3.8) using a mixture of CH2Cl2-Et0H 9 : 1 as eluent. Trituration with ER followed by crystallization from a mixture of EA-PE gave the title compound as a white solid (0.04 g), mp 105 °.
10 Ζ"α7β° +3,5° (StOH), I.r. (Nu^ol) 1740, 1720, 1660, 1645cm“1 .10 Ζ "α7β ° + 3,5 ° (StOH), I.r. (Nu ^ ol) 1740, 1720, 1660, 1645cm“ 1.
EXEMPLE 8 [1R-[lg(Z),2ß(R*),3α]]-(-)-3-(Benzoylamino)phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoateEXAMPLE 8 [1R- [lg (Z), 2ß (R *), 3α]] - (-) - 3- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11h (0,35g) 15 dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (5 ml) à 40-42° pendant 2,5 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange de EA cyclohexane 3:1 comme éluant de façon à obte-20 nir, après trituration avec de l'ER, le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche (0,16g) P.F. 89-91°, /q7p° -25,7° (CHC13)A solution of the intermediate 11h (0.35 g) in an acetic acid-water-THF 20: 10: 3 mixture (5 ml) was heated at 40-42 ° for 2.5 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using a mixture of EA cyclohexane 3: 1 as eluent so as to obtain 20%. after trituration with ER, the compound indicated in the title in the form of a white powder (0.16 g) PF 89-91 °, / q7p ° -25.7 ° (CHC13)
Analyse,trouvé: C,69,3; H,6,4; N,2,2.Analysis, found: C, 69.3; H, 6.4; N, 2.2.
C^H^NOq exige: C,69,5; H,6,4; N,2,4 %.C ^ H ^ NOq requires: C, 69.5; H, 6.4; N, 2.4%.
25 EXEMPLE 9 [1R-[1g(Z),2ß(R*),3e]]-(-)-4-(N,N-Diméthylaminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate, ^ (0,08g) à partir de l'intermédiaire 11i 30 (0,24g) purifié en utilisant de l'EA comme éluant. I.r.EXAMPLE 9 [1R- [1g (Z), 2ß (R *), 3e]] - (-) - 4- (N, N-Dimethylaminocarbonyl) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy- 3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate, ^ (0.08g) from intermediate 11i (0.24g) purified using EA as eluent. I.r.
(CHBr3) 3580, 3420, 1745, 1624cm"1, -29° (CHClg)(CHBr3) 3580, 3420, 1745, 1624cm "1, -29 ° (CHClg)
Analyse, trouvé : C,66,53; H,7,04; N,2,53 C30H3N08 exiSe : C,66,77; H,6,91; N,2,60 %.Analysis, found: C, 66.53; H, 7.04; N, 2.53 C30H3N08 exiSe: C, 66.77; H, 6.91; N, 2.60%.
* 4 57 EXEMPLE 10 Γ1R-Γ1 Ct(Z) ,2ß(R*) ,3α]]-(-) Methyl 4-[[7-[3- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-3-oxocyclopentyl3-1-oxo-3-heptényl]oxy]- benzoate 5 On a chauffé une solution de l’intermédiaire 111 (0,19 g) . dans un mélange acide acétique-eau-THF (20:10:3)(10 ml) à 40° pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide " et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant de l'ER comme 10 éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc (0,1 g) P.F. 45-47°, -33° (CHC13)* 4 57 EXAMPLE 10 Γ1R-Γ1 Ct (Z), 2ß (R *), 3α]] - (-) Methyl 4 - [[7- [3- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 3-oxocyclopentyl3-1-oxo-3-heptenyl] oxy] - benzoate 5 A solution of intermediate 111 was heated (0.19 g). in an acetic acid-water-THF mixture (20: 10: 3) (10 ml) at 40 ° for 3 hours. The solvent was removed in vacuo "and the residue was purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using ER as eluent, so as to obtain the compound indicated in the titer in the form of a white solid (0.1 g) PF 45-47 °, -33 ° (CHC13)
Analyse, trouvé : C,66,25; H,6,63.Analysis, found: C, 66.25; H, 6.63.
C29H34°9 exige : c’56’15; H»6»51 c/o.C29H34 ° 9 requires: c’56’15; H »6» 51 c / o.
15 EXEMPLE 11 [lR-[la(Z) ,2ß(R*) ,3<x]]-(-)-4-[4-(l-tydroxy)benzoylaroino]phényl 7-[3-20 hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-3-oxocyclopentyl]-3-hepténoateEXAMPLE 11 [lR- [la (Z), 2ß (R *), 3 <x]] - (-) - 4- [4- (l-tydroxy) benzoylaroino] phenyl 7- [3-20 hydroxy-2 - (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -3-oxocyclopentyl] -3-heptenoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11k (0,57g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (10 ml) à 20 40° pendant 3,5 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-PE 4:1 comme éluant, de manière à obtenir, après v trituration par de l'ER, une poudre blanche (0,22g). La 25 cristallisation dans de 1ΈΑ-ΡΕ a donné le composé indi-r que dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,18g) P.F. 108-110°. /q7p° -13,9° (EtOH)A solution of intermediate 11k (0.57 g) in acetic acid-water-THF 20: 10: 3 (10 ml) was heated at 40 ° for 3.5 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid-washed silica (pH 3.8) using a 4: 1 mixture of EA-PE as eluent, so as to obtain, after vitritation with RE, a white powder (0.22 g). Crystallization from 1ΈΑ-ΡΕ gave the compound indicated in the title as a white solid (0.18 g) m.p. 108-110 °. / q7p ° -13.9 ° (EtOH)
Analyse, trouvé : C,67,35; H,6,1; N,2,2.Analysis, found: C, 67.35; H, 6.1; N, 2.2.
C^j^H^yNOg exige · 0,67,65» H,6,2» N,2,3 /o.C ^ j ^ H ^ yNOg requires · 0.67.65 "H, 6.2" N, 2.3 / o.
30 EXEMPLE 12 ——————- 4, [1R-[ 1 a(Z)r2p(R*), 3 «]]-2-(Benzoy1amino)phény1 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (0j029g) 38 à partir de l’intermédiaire 111 (0,050g) purifié en utilisant de l'EA-cyclohexane 2:1 comme éluant. C.C.M. 2:1 ICA— cyclohexane Rf 0,2, I.r. (CHBr-,) 3580, 3440, 1742, 1675cm”1EXAMPLE 12 ——————- 4, [1R- [1 a (Z) r2p (R *), 3 “]] - 2- (Benzoy1amino) pheny1 7- [3-hydroxy-2- (2- hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate, (0j029g) 38 from intermediate 111 (0.050g) purified using 2: 1 EA-cyclohexane as eluent. C.C.M. 2: 1 ICA— cyclohexane Rf 0.2, I.r. (CHBr-,) 3580, 3440, 1742, 1675cm ”1
OO
EXEMPLE 13 ^ [1R-[1c(Z),2ß(R*),3«]]-2-Naphthalenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3- phénoxypropoxy)-3-oxocyclopentyl]-3-bepténoateEXAMPLE 13 ^ [1R- [1c (Z), 2ß (R *), 3 "]] - 2-Naphthalenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -3-oxocyclopentyl] - 3-beptenoate
On a chauffé une solution de l’intermédiaire 11n (0,44g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (12 ml) à t. 40-42° pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide 10 et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'ER-EA 3:1 comme éluant de façon à obtenir, après trituration avec de l'ER, le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une poudre blanche (0,15 g), P.F. 71-73° fc 15 -350 (CHClJ.A solution of intermediate 11n (0.44 g) in an acetic acid-water-THF 20: 10: 3 mixture (12 ml) was heated to t. 40-42 ° for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using a mixture of ER-EA 3: 1 as eluent so as to obtain, after trituration with ER, the title compound in the form of a white powder (0.15 g), mp 71-73 ° fc 15 -350 (CHClJ.
OO
Analyse, trouvé : C,71,79; H,6,60.Analysis, found: C, 71.79; H, 6.60.
C31H3^07 exige : C,71,79; H,6,61 5°.C31H3 ^ 07 requires: C, 71.79; H, 6.61 5 °.
EXEMPLE 14 [1R-[1g(Z),2ß,3g]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3~hydroxy-2-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, 20 (0,06g) à partir de l'intermédiaire 11n (0,11g) purifié en utilisant de l'ER comme éluant. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1742, 1672cm”1, -7° (MeOH) * Analyse, trouvé : C,69,42; H,6,85; N,2,21.EXAMPLE 14 [1R- [1g (Z), 2ß, 3g]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [3 ~ hydroxy-2- (2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate, 20 (0.06g) from intermediate 11n (0.11g) purified using ER as eluent. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1742, 1672cm ”1, -7 ° (MeOH) * Analysis, found: C, 69.42; H, 6.85; N, 2.21.
C35H39N08 exige : c»69»67; H,6,53; N,2,3 %.C35H39N08 requires: c "69" 67; H, 6.53; N, 2.3%.
25 EXAMPLE 15 [1£-[1a(^Z) ,2ß,3oc]]-4-Methoxyphenyl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (0,06g) à partir de l'intermédiaire 11o (0,09g) purifié en utilisant de l’ER-MeOH 97:3 comme éluant. I.r. (CHBr3) 30 3580, 3450, 1745cm”1.EXAMPLE 15 [1 £ - [1a (^ Z), 2ß, 3oc]] - 4-Methoxyphenyl 7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate, (0.06 g) from intermediate 11o (0.09 g) purified using ER-MeOH 97: 3 as eluent. I.r. (CHBr3) 30 3580, 3450, 1745cm ”1.
3939
Analyse, trouvé : 0,64,75; H,6,59.Analysis, found: 0.64.75; H, 6.59.
C28H33F08 exi®e : C,65,10; H,6,44 5'ô.C28H33F08 exi®e: C, 65.10; H, 6.44 5'6.
EXEMPLE 16 [1R-[1a(Z) ,2ß,3g3]-4-(Methylthio)phehyl 7-[2-[3-(4-chlOΓophénoxy)-2-5 hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5--oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (0,1 g) à partir de l'intermédiaire 11p (0,16g) purifié en utilisant de l'ER-MeOH 98:2 comme éluant. I.r. (CHBrv) 3580, 3440, 1742cm“1, T.L.c. 98:2 ER-MeOH Rf 0,25- EXEMPLE 17 Ί0 [1R-[1<l(Z) ,2ß>3g]]-4-(Methylsulphonyl)phenyl 7-[3-hydroxy-2-[2-hydroxy-3-[4-(méthylthio)phénoxy]propoxy]-5-oxocyclopentyl]-3-hepténoateEXAMPLE 16 [1R- [1a (Z), 2ß, 3g3] -4- (Methylthio) phehyl 7- [2- [3- (4-chlOΓophenoxy) -2-5 hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5 - oxocyclopentyl ] -5-heptenoate, (0.1 g) from intermediate 11p (0.16 g) purified using 98: 2 ER-MeOH as eluent. I.r. (CHBrv) 3580, 3440, 1742cm “1, T.L.c. 98: 2 ER-MeOH Rf 0.25- EXAMPLE 17 Ί0 [1R- [1 <l (Z), 2ß> 3g]] - 4- (Methylsulphonyl) phenyl 7- [3-hydroxy-2- [2-hydroxy -3- [4- (methylthio) phenoxy] propoxy] -5-oxocyclopentyl] -3-heptenoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11g (0,14g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (3 ml) à 15 40-42° pendant 3 heures, on a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-ER 75:25 s'accroissant jusqu'à 90:10 de façon à recueillir le composé décrit dans le titre sous la forme 20 d'un solide (0,09g) P.F- 73-76°. I.r. (CHBr-) 3580, 3440, 1742cm“1.A solution of the intermediate 11g (0.14g) in an acetic acid-water-THF 20: 10: 3 mixture (3 ml) was heated at 40-42 ° for 3 hours, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid-washed silica (pH 3.8) using a mixture of EA-ER 75:25 increasing to 90:10 so as to collect the compound described in the title as a solid (0.09 g) PF- 73-76 °. I.r. (CHBr-) 3580, 3440, 1742cm “1.
EXEMPLE 18 - [lR-(1gT2ß(R*),3g)]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-3-oxocyclopentyl]-4,5-heptadiénoate, 25 (0,19g) à partir de l'intermédiaire 11r (0,35g) purifié en utilisant de l'EA-CH^CN 3:2 comme éluant. C.C.M. 3:2 EA-CH3CN Rf 0,3, I.r. (GHBr^) 3580, 3520, 3400, I960, 1740, 1672cm“1, [aj*° -21,0° (CHClj).EXAMPLE 18 - [1R- (1gT2ß (R *), 3g)] - (-) - 4- (Aminocarbonyl) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -3-oxocyclopentyl] -4,5-heptadienoate, 25 (0.19 g) from intermediate 11r (0.35 g) purified using EA-CH ^ CN 3: 2 as eluent. C.C.M. 3: 2 EA-CH3CN Rf 0.3, I.r. (GHBr ^) 3580, 3520, 3400, I960, 1740, 1672cm “1, [aj * ° -21.0 ° (CHClj).
EXEMPLE 19 30 i C1R-ritt(Z) ,2ß(R*) >3g]]~(-)-A-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-.2- (2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-3-oxocyclopentyl]-4-hepténoate *> 40EXAMPLE 19 30 i C1R-ritt (Z), 2ß (R *)> 3g]] ~ (-) - A- (Benzoylamino) phenyl 7- [3-hydroxy-.2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -3-oxocyclopentyl] -4-heptenoate *> 40
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11s (0,17g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (10 ml)à 40° pendant 2 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la 5 silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-cyclohexane 2:1 comme éluant, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un soli-^ de (0,11g), P.F. 85-88°.A solution of intermediate 11s (0.17 g) in acetic acid-water-THF 20: 10: 3 (10 ml) was heated at 40 ° for 2 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using a 2: 1 mixture of EA-cyclohexane as eluent, so as to obtain the title compound in the form of a solid (0.11 g), mp 85-88 °.
r I.r. (CHBr5) 3580, 3430, 1745, 1675, /oc/^0 -27° (CHCl^) 10 EXEMPLE 20 [1R-[1g(Z),2ß(R*),3g]3-(-)-4-(Benzoylamino)phehyl 9-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-pherioxypropoxy)-5-oxocyclopentylj-7-nonenoater I.r. (CHBr5) 3580, 3430, 1745, 1675, / oc / ^ 0 -27 ° (CHCl ^) 10 EXAMPLE 20 [1R- [1g (Z), 2ß (R *), 3g] 3 - (-) - 4 - (Benzoylamino) phehyl 9- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-pherioxypropoxy) -5-oxocyclopentylj-7-nonenoate
On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11t (0,55g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (15 ml) 15 à 40° pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-cyclohexane 7:3, comme éluant, de manière à obtenir après trituration par de l’ER, le composé inscrit dans le 20 titre sous la forme d'un solide blanc (0,24g) P.F. 121- 122°. faj*°A solution of intermediate 11t (0.55 g) in acetic acid-water-THF 20: 10: 3 (15 ml) (15 ml) was heated at 40 ° for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using a mixture of EA-cyclohexane 7: 3 as eluent, so as to obtain after trituration with ER, the compound entered in the title in the form of a white solid (0.24 g) PF 121-122 °. faj * °
Analyse, trouvé : C,70,23; H,6,66; N,2,17.Analysis, found: C, 70.23; H, 6.66; N, 2.17.
C36H41N08 exige : c’70’22» H,6,71; N,2,27 % - EXEMPLE 21 25 [1R-[lg,2ß(R*) ,3<*jj-(-)-4~(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2- hydroxy-3-phenoxypropoxy)-3-oxocyclopentaneheptanoateC36H41N08 requires: c’70’22 ”H, 6.71; N, 2.27% - EXAMPLE 21 25 [1R- [lg, 2ß (R *), 3 <* dd - (-) - 4 ~ (Benzoylamino) phenyl 3-hydroxy-2- (2- hydroxy-3- phenoxypropoxy) -3-oxocyclopentaneheptanoate
On a hydrogéné une solution du composé de l'exemple 4 (0,1g) dans de l'EA (35 ml) sur du charbon de bois supportant 10 % de palladium préréduit (0,03g) à la tempé-30 rature et à la pression normales pendant 40 minutes et on a ensuite chassé le solvant et séparé le catalyseur.A solution of the compound of Example 4 (0.1 g) was hydrogenated in EA (35 ml) on charcoal supporting 10% prereduced palladium (0.03 g) at temperature and at normal pressure for 40 minutes and the solvent was then removed and the catalyst separated.
On a ainsi obtenu le composé indiqué dans le titre sous 41 forme d’un solide blanc (0,06g) P.F. 127-150°.The compound indicated in the title was thus obtained in the form of a white solid (0.06 g) m.p. 127-150 °.
-29,3° (CHC13)-29.3 ° (CHC13)
Analyse, trouvé : C,69,38; H,6,69; N,2,15.Analysis, found: C, 69.38; H, 6.69; N, 2.15.
C34H39N08 exiSe : C,69,25; H,6,67; N,2,38 %.C34H39N08 exiSe: C, 69.25; H, 6.67; N, 2.38%.
5 EXEMPLE 22 [lR-[1a(E),2ß(R*),3g]]-(-)-A-(Aminocarbonyl)phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate “ On a agité une solution du composé de l’exemple 6 (0,15g) de thiophénol (0,46 ml) et d'azobisisobutyronitrile (0,1g) 10 dans du CH^CN (3 ml) et du benzène (3 ml) au reflux pendant 6,5 heures. La purification par chromatographie (x2) sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en se servant d'EA.-CHjCN 9:1 comme éluant, a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,13 g).EXAMPLE 22 [1R- [1a (E), 2ß (R *), 3g]] - (-) - A- (Aminocarbonyl) phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate “A solution of the compound of Example 6 (0.15 g) of thiophenol (0.46 ml) and azobisisobutyronitrile (0.1 g) was stirred in CH ^ CN (3 ml) and benzene (3 ml) at reflux for 6.5 hours. Purification by chromatography (x2) on silica washed with acid (pH 3.8) using EA.-CHjCN 9: 1 as eluent, made it possible to obtain the compound indicated in the title under form of a gum (0.13 g).
15 I.r. (CHBr,) 3580, 3515, 3400, 1742, 1672cm"1, -60°15 I.r. (CHBr,) 3580, 3515, 3400, 1742, 1672cm "1, -60 °
O UOR
(chci3)(chci3)
Analyse, trouvé ; 0,66,12; H,6,8; N,2,52.Analysis, found; 0.66.12; H, 6.8; N, 2.52.
C28H33N08 exige : 6,65,74; H,6,5; N,2,74 %.C28H33N08 requires: 6,65,74; H, 6.5; N, 2.74%.
EXEMPLE 23 2q [1R-[1tt(Z),2ß(R*)^gll-^-O-A-CBenzoylamincOphenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoateEXAMPLE 23 2q [1R- [1tt (Z), 2ß (R *) ^ gll - ^ - OA-CBenzoylamincOphenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5 -heptenoate
On a ajouté du chlorure de pivaloyle (0,01 ml) à une solution de l'intermédiaire 1 (0,03g) et d'E^N (0,01 ml) " dans du DMF sec (1 ml) à 0°. Après 10 minutes, on a ajou- 25 té une solution de 4-(benzoylamino)phénol (0,17g) et d'Et3N (0,01 ml) dans du DMF (1 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 2 heures à 0° et pendant 3,5 heures à la température ambiante. On a dilué le mélange réactionnel par de 1ΈΑ (30 ml) et on l'a successivement 30 lavé avec de l'eau (10 ml) une solution à 10 % de sulfate de cuivre (15 ml), de l'eau (10 ml) et une saumure (15 ml). On a évaporé l'extrait organique séché de façon à obtenir un résidu que l'on a purifié par chromatographie sur dePivaloyl chloride (0.01 ml) was added to a solution of intermediate 1 (0.03 g) and E ^ N (0.01 ml) "in dry DMF (1 ml) at 0 ° After 10 minutes, a solution of 4- (benzoylamino) phenol (0.17 g) and Et3N (0.01 ml) in DMF (1 ml) was added and stirring continued for 2 hours at 0 ° and for 3.5 hours at room temperature The reaction mixture was diluted with 1ΈΑ (30 ml) and washed successively with water (10 ml) a 10% solution % copper sulphate (15 ml), water (10 ml) and brine (15 ml) The dried organic extract was evaporated so as to obtain a residue which was purified by chromatography on
tStS
42 la silice lavée à l’acide (pH 3,8) en utilisant un mélange de cyclohexane-EA 1:1 comme éluant. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,05 g).42 the silica washed with acid (pH 3.8) using a mixture of cyclohexane-EA 1: 1 as eluent. The title compound was obtained as a white solid (0.05 g).
5 I.r. (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675cm"1, T.l.c. 1:1 Cyclohexane-EA Rf 0,15.5 I.r. (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675cm "1, T.l.c. 1: 1 Cyclohexane-EA Rf 0.15.
On donne ci-dessous des exemples de compositions pharma-^ ceutiques dans lesquelles interviennent les composés conformes à l’invention. Dans ces exemples, le terme 10 ''ingrédient actif'' s'utilise pour désigner un composé suivant l'invention, tel qu'un composé décrit dans les exemples précédents, par exemple le composé de l'exemple 4.Examples of pharmaceutical compositions in which the compounds according to the invention are used are given below. In these examples, the term “active ingredient” is used to denote a compound according to the invention, such as a compound described in the preceding examples, for example the compound of example 4.
1. Comprimés1. Tablets
Ceux-ci peuvent être préparés par compression directe.These can be prepared by direct compression.
15 mg/comprimé15 mg / tablet
Ingrédient actif 0,015 à 0,2Active ingredient 0.015 to 0.2
Stéarate de magnésium, BP 1,5Magnesium stearate, BP 1.5
Cellulose microcristalline, USP 150,0 jusqu'au poids après compression 20 BP - pharmacopée britannique USP = pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique.Microcrystalline cellulose, USP 150.0 up to weight after compression 20 BP - British Pharmacopoeia USP = Pharmacopoeia of the United States of America.
On mélange l’ingrédient actif à environ 10 % de la cellulose microcristalline, puis on y mélange la cel- ^ lulose microcrystalline résiduelle et le stéarate de » * 25 magnésium. On comprime ensuite ce mélange en se servant d'un poinçon d'un diamètre de 6 mm de façon à fabriquer les comprimés à l'aide d’une machine appropriée.The active ingredient is mixed with about 10% of the microcrystalline cellulose, then the residual microcrystalline cellulose and the magnesium stearate are mixed therein. This mixture is then compressed using a 6 mm diameter punch to make the tablets using an appropriate machine.
On peut enrober les comprimés de matières filmogènes ou feuillogènes convenables, par exemple de la méthyl-30 cellulose ou de l'hydroxyméthylpropylcellulose en se servant de techniques classiques.The tablets may be coated with suitable film-forming or film-forming materials, for example methyl cellulose or hydroxymethylpropylcellulose using conventional techniques.
4 b V.4 b V.
2. Gélules mg/gélule2. mg capsules / capsule
Ingrédient actif 0,015 à 0,2Active ingredient 0.015 to 0.2
Stérarate de magnésium, BP 1,0 * Amidon 1500 100,0 pour remplir jusqu’au poids * Une forme d'amidon directement compressible.Magnesium stearate, BP 1.0 * Starch 1500 100.0 to fill up to weight * A form of directly compressible starch.
^ On prémélange l'ingrédient actif avec une certaine " quantité de l'amidon 1500, puis on mélange ce prémélange à l'amidon 1500 résiduel et au stéarate de magnésium. On introduit ce mélange dans des coquilles de gélules en gélatine dure N° 2 en se servant d'une machine appropriée.^ The active ingredient is premixed with a certain amount of starch 1500, then this premix is mixed with the residual starch 1500 and magnesium stearate. This mixture is introduced into hard gelatin shell capsules No. 2 using a suitable machine.
v »v "
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