NL8601025A - CYCLOPENTYL ETHERS AND THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. - Google Patents
CYCLOPENTYL ETHERS AND THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8601025A NL8601025A NL8601025A NL8601025A NL8601025A NL 8601025 A NL8601025 A NL 8601025A NL 8601025 A NL8601025 A NL 8601025A NL 8601025 A NL8601025 A NL 8601025A NL 8601025 A NL8601025 A NL 8601025A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- phenyl
- group
- pyran
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- -1 CYCLOPENTYL ETHERS Chemical class 0.000 title claims description 163
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 94
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical class C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004326 2H-pyran-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])(*)O1 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OOKSYCBCCXZJHD-UHFFFAOYSA-N 7-(2-heptoxy-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl)heptanoic acid Chemical compound CCCCCCCOC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O OOKSYCBCCXZJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241001529251 Gallinago gallinago Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000253387 Rhodobiaceae Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFPGRVHMFSJMOL-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound Br[CH]Br HFPGRVHMFSJMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical compound OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- YISNETVZEKWQMX-UHFFFAOYSA-N hepta-2,3-dienoic acid Chemical compound CCCC=C=CC(O)=O YISNETVZEKWQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZIHDZDYXNHUTA-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid;pentane Chemical compound CCCCC.CCCCCCC(O)=O NZIHDZDYXNHUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCC#C MLBYLEUJXUBIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229950005792 tenoate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
_ 1 _ 'V- .— 4_ 1 _ Q-. 4
Cyclopentylethers en de bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat.Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical preparation.
Prostaglandine E2 is een in de natuur voorkomende stof, die vele fysiologische werkingen vertoont. Het remt bijvoorbeeld de maagzuur-afscheiding en verschaft een maag-darm-celbescherming, het verlaagt de bloeddruk, stimu-5 leert en ontspant de gladde spieren, het remt de plaatjes-aggregatie en het remt de lipolyse.Prostaglandin E2 is a naturally occurring substance, which has many physiological effects. For example, it inhibits gastric acid secretion and provides gastrointestinal cell protection, lowers blood pressure, stimulates and relaxes smooth muscles, inhibits platelet aggregation and inhibits lipolysis.
Synthetische PGE2~analogen bieden de mogelijkheid van een verschillend vermogen, een langere duur van de activiteit en een verhoogde selectiviteit van de werking 10 en zijn daarom van aanzienlijk belang.Synthetic PGE2 analogues offer the possibility of different power, longer duration of activity and increased selectivity of action and are therefore of considerable importance.
Vele verschillende PGE2-analogen zijn in het verleden voorgesteld voor toepassing in de geneeskunde, maar in slechts één geval zijn 13-oxa-verbindingen voor dit doel voorgesteld. Aldus beschrijft het Britse octrooischrift 15 2.082.176A een groep van verbindingen, die 2-(heptyloxy)-3- hydroxy-5-oxo-cyclopentaanheptaanzuur en een 15-hydroxy-deri-vaat daarvan omvat. Deze verbindingen worden vermeld de bloed-plaatjes-aggregatie te remmen en een broncho-verwijdende activiteit te bezitten en worden voorgesteld ten gebruike als 20 anti-thrombotische of anti-asthmatische middelen.Many different PGE2 analogues have been proposed in the past for use in medicine, but in only one case have 13-oxa compounds been proposed for this purpose. Thus, British Patent Specification 2,082,176A describes a group of compounds comprising 2- (heptyloxy) -3-hydroxy-5-oxo-cyclopentane-heptanoic acid and a 15-hydroxy derivative thereof. These compounds are reported to inhibit platelet aggregation and have bronchodilatory activity and are proposed for use as anti-thrombotic or anti-asthmatic agents.
Gevonden werd nu een nieuwe groep van cyclopentylethers, die een activiteit van het PGE2~type bezitten.A new group of cyclopentyl ethers having an activity of the PGE2 type has now been found.
De verbindingen in deze groep bezitten een bijzonder bruikbaar profiel van biologische werking. In het bijzonder verto-25 nen zij een sterk vermogen en een lange werkingsduur met betrekking tot de remming van de maagzuur-afscheiding en de maag-darm-celbescherming en op grond daarvan zijn zij van belang bij de behandeling van ulcers.The compounds in this group have a particularly useful biological activity profile. In particular, they exhibit a strong potency and long duration of action in inhibiting gastric acid secretion and gastrointestinal cell protection, and for this reason they are important in the treatment of ulcers.
De uitvinding voorziet aldus in verbindin-30 gen met de algemene formule 1, waarin η 1 of 2 is, m 2-5 is en X voorstelt cis- of trans -CH=CH- of -CH2-CH2-, of m 1-4 is en *> «s Λ .1 ^ ^ -7 * vi * t t - 2 - X voorstelt -CH=C=CH-, R^ voorstelt (a) fenyl / eventueel gesubstitueerd door Cj 4 alkyl, 4 alkoxy, 4 alkanoyl, me-thylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halogeen (bijvoorbeeld chloor of broom) , -C02R2 / waarin R2 voorstelt een waterstof-5 atoom of C^_4 alkyl of fenyl /, -NHC0R2 / waarin R2 de boven aangegeven betekenissen bezit of voorstelt een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd door hydroxyl, CH^CONH- of (^~~^-C0NH-, -CONR^R^ /""waarin R^ en R^ gelijk of verschillend 10 kunnen zijn en elk voorstellen een waterstofatoom of een alkylgroep_/, -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCCX:H3, of 15 -CH2CH(CONH2)NHCO-^^ J of (b) 2-naftyl, en Y voorstelt een groep met de formule 4, waarin R_, R- en R_ elk voor-stellen een waterstofatoom of een methylgroep en ten minste één daarvan een waterstofatoom is, en Ar voorstelt een fenylgroep (eventueel gesubstitueerd door één of twee C^_4 alkyl-, C^_4 20 alkoxy-, 4 alkylthio-, 4 alkylsulfinyl-, 4 alkyl- sulfonyl-, halogeen- of trifluormethylgroepen), en de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.The invention thus provides compounds of the general formula 1, wherein η is 1 or 2, m is 2-5 and X represents cis- or trans -CH = CH- or -CH2-CH2-, or m 1- 4 and *> «s Λ. 1 ^ ^ -7 * vi * tt - 2 - X represents -CH = C = CH-, R ^ represents (a) phenyl / optionally substituted by C 4 alkyl, 4 alkoxy, 4 alkanoyl, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halogen (e.g. chlorine or bromine), -CO 2 R 2 / where R 2 represents a hydrogen-5 atom or C 1-4 alkyl or phenyl /, -NHC0R 2 / wherein R 2 has or represents the meanings indicated above a phenyl group, optionally substituted by hydroxyl, CH 2 CONH- or (^ ~~ ^ -C0NH-, -CONR ^ R ^ / "" where R ^ and R ^ can be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group_ / -NHCONH2, -CH2CH (CONH2) NHCCX: H3, or -CH2CH (CONH2) NHCO - ^ J or (b) 2-naphthyl, and Y represents a group of the formula wherein R, R- and Each represents a hydrogen atom or a methyl group and at least one of them represents a hydrogen atom m is, and Ar represents a phenyl group (optionally substituted by one or two C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, 4 alkylthio, 4 alkylsulfinyl, 4 alkylsulfonyl, halogen or trifluoromethyl groups), and the physiologically acceptable salts thereof.
De in deze beschrijving vermelde structuur-formules omvatten de enantiomeren van elk van de betreffende 25 verbindingen zowel als de mengsels van de enantiomeren, waaronder de racematen.The structural formulas mentioned in this specification include the enantiomers of each of the subject compounds as well as the mixtures of the enantiomers, including the racemates.
In het algemeen zijn de verbindingen met de formule 1, waarin het koolstofatoom, dat de groep -(CH„) X(CH„) C0_R. draagt, en/of het koolstofatoom in de 2 n 2 m 2 1 30 groep Y, dat de -OH-groep draagt (in het bijzonder de eerste) , in de R-configuratie en mengsels, die dergelijke isomeren bevatten, genieten de voorkeur.In general, the compounds of the formula 1 wherein the carbon atom is the group - (CH 2) X (CH 2) CO 2. and / or the carbon atom in the 2 n 2 m 2 1 30 group Y, which carries the -OH group (especially the first one), in the R configuration, and mixtures containing such isomers are preferred .
De hierboven bij de definitie van de verbindingen met de formule 1 genoemde alkylgroepen kunnen recht 35 of vertakt zijn.The alkyl groups mentioned above in the definition of the compounds of formula I may be straight or branched.
Wanneer R^ in de verbindingen met de formule ' ' : · } )When R ^ in the compounds with the formula '': ·})
» J -J . „ VJ -J. "V
ï i -ΞΙ fenyl/ gesubstitueerd door een groep -COvoorstelt kunnen de verbindingen een zoutvorming aangaan met basen- Voorbeelden van geschikte zouten zijn alkalimetaal (bijvoorbeeld natrium en kalium) zouten.Phi-phenyl / substituted by a group -CO represents the compounds may salt-form with bases. Examples of suitable salts are alkali metal (e.g. sodium and potassium) salts.
5 In de verbindingen, waarin X voorstelt -CH=CH- of is m bij voorkeur 3 wanneer η 1 is, en is m bij voorkeur 2 of 4 wanneer n 2 is. Wanneer X voorstelt -CH=C=CH- is m bij voorkeur 2 en is η 1, en 1 of 3 wanneer n 2 is.In the compounds, wherein X represents -CH = CH- or m is preferably 3 when η is 1, and m is preferably 2 or 4 when n is 2. When X represents -CH = C = CH-, m is preferably 2 and η is 1, and 1 or 3 when n is 2.
10 Wanneer X voorstelt -CH=CH- is deze bij voorkeur cis-CH=CH-.When X represents -CH = CH- it is preferably cis-CH = CH-.
Wanneer R^ een gesubstitueerde fenylgroep voorstelt kan deze bijvoorbeeld zijn fenyl, op de meta-, ortho-of, in het bijzonder, para-plaatsen gesubstitueerd door een 15 chloor- of broomatoom of een methyl-, ethyl-, propyl-, n-butyl-, t-butyl-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-, acetyl-, propionyl-, methylthio, methylsulfinyl-, methylsulfonyl-, -C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3, -C°2x0 , -NHCHO, -NHC0CH3, 20 benzoylamino-, (acetylamino)benzoylamino-, (hydroxy) benzoyl-amino-, -C0NH2, -C0NHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -conh(ch2ch3)2, -nhconh2, -ch2ch(conh2)nhcoch3 of 25 -CH2CH (C0NH2) NHC0-^^> groep.When R 1 represents a substituted phenyl group, it may be, for example, phenyl, at the meta, ortho or, in particular, para positions substituted by a chlorine or bromine atom or a methyl, ethyl, propyl, n- butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, acetyl, propionyl, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, -CO 2 H, -CO 2 CH 3, -CO 2 CH 2 CH 3, -C ° 2 x 0, -NHCHO , -NHC0CH3, 20 benzoylamino-, (acetylamino) benzoylamino-, (hydroxy) benzoyl-amino-, -C0NH2, -C0NHCH3, -CON (CH3) 2, -CONHCH2CH3, -conh (ch2ch3) 2, -nhconh2, -ch2ch (conh2) nhcoch3 or 25 -CH2CH (C0NH2) NHC0 - ^ ^> group.
Bijzonder bruikbare substituenten, die aanwezig kunnen zijn aan een gesubstitueerde fenyl-groep R , omvatten 4 alkoxy-, C1-4 alkanoyl-, methylthio-, methylsulfonyl-, -C02R2, -NHC0R2, -C0NR3R4 / waarbij R2, R3 en r4 30 de bij de formule 1 aangegeven betekenissen bezitten^/, -NHCÖHH2 of -CH^CH(CONH2)NHCOCH^ groepen. Bijzonder bruikbare substituenten van dit type omvatten methoxy, acetyl, methylthio, methylsulfonyl, -C02CH3, -NHC0CH3, benzoylamino, (p-acetylamino)benzoylamino, (p-hydroxy)benzoylamino, 35 -CONH2, -€ON(CH3)2, -NHC0NH2 of -CH2CH(CONH2)NHCOCH3.Particularly useful substituents which may be present on a substituted phenyl group R include 4 alkoxy, C1-4 alkanoyl, methylthio, methylsulfonyl, -CO2R2, -NHC0R2, -C0NR3R4 / where R2, R3 and r4 are the The meanings indicated in the formula I have, / HCNHCOHH2 or -CH ^CH (CONH2) NHCOCH ^ groups. Particularly useful substituents of this type include methoxy, acetyl, methylthio, methylsulfonyl, -CO 2 CH 3, -NHCO 3 CH 3, benzoylamino, (p-acetylamino) benzoylamino, (p-hydroxy) benzoylamino, -CONH 2, - € ON (CH 3) 2, - NHC0NH2 or -CH2CH (CONH2) NHCOCH3.
De groep R^ is bij voorkeur een gesubstitu- j V ï - 4 - eerde fenylgroep, waarbij de substituent aanwezig kan zijn op de meta-, ortho- of, in het bijzonder, para-plaatsen, of is een 2-naftyl-groep.The group R 1 is preferably a substituted phenyl group, wherein the substituent may be present at the meta, ortho or, in particular, para sites, or is a 2-naphthyl group .
De verbindingen, waarin een fenylgroep, 5 gesubstitueerd (in het bijzonder op de para-plaats) door een methoxy-, acetyl-, -C02CH3, -NHCOCH^, benzoylamino-, -CONH2, -CON(CH3)2 of -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 groep, is of R^ een 2-naftyl-groep is, zijn in het bijzonder bruikbaar.The compounds in which a phenyl group, 5 is substituted (especially in the para position) by a methoxy, acetyl, -CO 2 CH 3, -NHCOCH 2, benzoylamino, -CONH 2, -CON (CH 3) 2 or -CH 2 CH ( CONH2) NHCOCH3 group, or whether R1 is a 2-naphthyl group, are especially useful.
In de groep Y zijn Rg en bij voorkeur 10 waterstofatomen. Verbindingen, waarin R^ voorstelt H of -CH3 en R. en R_ waterstofatomen zijn, genieten eveneens de voorkeur.In the group Y, Rg is preferably 10 hydrogen atoms. Compounds in which R1 represents H or -CH3 and R. and R1 are hydrogen atoms are also preferred.
Wanneer de Ar-fenylgroep gesubstitueerd is kan de substituent aanwezig zijn op de meta-, ortho- of para-plaatsen en kan deze bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, butyl, 15 methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, fluor, chloor, broom of trifluormethyl zijn. Bij voorkeur is slechts één enkele substituent aanwezig, in het bijzonder op de para-plaats. In het algemeen is Ar bij voorkeur fenyl of fenyl, gesubstitueerd door halogeen, in het bij-20 zonder fluor of chloor.When the Ar phenyl group is substituted, the substituent may be in the meta, ortho or para positions and may be, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl. Preferably, only a single substituent is present, especially in the para position. Generally, Ar is preferably phenyl or phenyl substituted by halogen, especially fluorine or chlorine.
De bovengenoemde voorkeuren zijn zowel afzonderlijk als in combinatie met één of meer van de andere vermelde voorkeuren van toepassing.The above preferences apply both individually and in combination with one or more of the other listed preferences.
Een voorkeursgroep van verbindingen volgens 25 de uitvinding bezit dus de formule 1, waarin X voorstelt -CH=CH— of -CH2CH2~ en η 1 is en m 3 is of n 2 is en m 2 of 4 is, of X voorstelt -CH=C=CH- en η 1 is en m 2 is of n 2 is en m 1 of 3 is, voorstelt een fenylgroep, gesubstitueerd (bij voorkeur óp de para-plaats) door een methoxy-, acetyl-, 30 -C02CH3, -NHCOCH3, benzoylamino-, -CONH2, -CON(CH3)2 of -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 groep, of R^ voorstelt een 2-naftyl-groep, R'3 voorstelt een waterstofatoom of een methylgroep, Rg en R^ voorstellen waterstofatomen, en Ar voorstelt fenyl of fenyl, gesubstitueerd door fluor of chloor.Thus, a preferred group of compounds according to the invention has the formula 1, wherein X represents -CH = CH— or -CH 2 CH 2 ~ and η is 1 and m is 3 or n is 2 and m is 2 or 4, or X represents -CH = C = CH- and η is 1 and m is 2 or n is 2 and m is 1 or 3, represents a phenyl group substituted (preferably in the para position) by a methoxy, acetyl, -CO 2 CH 3, -NHCOCH3, benzoylamino-, -CONH2, -CON (CH3) 2 or -CH2CH (CONH2) NHCOCH3 group, or R ^ represents a 2-naphthyl group, R'3 represents a hydrogen atom or a methyl group, Rg and R ^ represent hydrogen atoms, and Ar represents phenyl or phenyl substituted by fluorine or chlorine.
35 Verbindingen van dit type, waarin het kool- stofatoom, dat de -(CH„) X(CH„) CO„R. groep draagt, in de R- 2 n 2 m 2 1 v::" : > 3 - 5 - ft i configuratie is, genieten in het bijzonder de voorkeur. Verbindingen van dit type, die in het bijzonder de voorkeur genieten, zijn de verbindingen, waarin R^ voorstelt een fenyl-groep, gesubstitueerd (bij voorkeur op de para-plaats) door 5 benzoylamino of -CONH2, in het bijzonder de eerste.35 Compounds of this type, in which the carbon atom containing the - (CH ") X (CH") CO "R. group bears, in the R-2 n 2 m 2 1 v :: ":> 3 - 5 - ft i configuration, are particularly preferred. Compounds of this type, which are particularly preferred, are the compounds wherein R 1 represents a phenyl group substituted (preferably in the para position) by benzoylamino or -CONH 2, especially the former.
Een bijzonder bruikbare groep van verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de volgende verbindingen r /~lR-/~la (Z). 2β (R*) . 3a7_7-(-J -4-acetylfenyl-10 7-/ 3-hydroxy-2~(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopen- tyl_/-5-heptenoaat, /~lR-/‘la(Z).2β (R*).3a}J-(-) -4-(acetyl-amino)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, 15 /~lR-/""la(Z).2β(R*)·3α7_7-(-)-4-(benzoyl- amino)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, /~lR-/~la(Z.S*).2β(R*).3a7_7-(+)-4-/~2-(ace-tylamino)-3-amino-3-oxopropyl 7fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-20 3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl_7-5-heptenoaat, /~lR-/-la(Z).23(R*).3a_7_7-(-)-4-(amino- carbonyl)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl_7-5-heptenoaat, /“lR-/“la(Z) .23 (R*).3a 1J- (-) -3- (benzoyl-25 amino)fenyl-7-/~3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxo- cyclopentyl_7-5-heptenoaat, /ÏR-/"la(Z).28 (R*).3a_7_7-(-)-4-(N.N-di-methylaminocarbonyl)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxy-propoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, 30 /”lR-/"la(Z).23(R*).3a_7_7-(-)-methyl-4- /*'/-7-/~3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopen-ty1_/-1-oxo-5-hepteny1 /oxy 7benzoaat, /“lR-/"la(Z) .28(R*j . 3a_7__7-2-nafthalenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl_7-5-35 heptenoaat, /”lR-/”la(Z).2β.3α_7_7-(-)-4-(benzoylamino)- * -· ΛA particularly useful group of compounds according to the invention are the following compounds r / ~ 1R- / ~ 1a (Z). 2β (R *). 3a7_7 - (- J -4-acetylphenyl-10 7- / 3-hydroxy-2 ~ (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl-5-heptenoate, / ~ 1R - / '1a (Z 2β (R *). 3a} J - (-) -4- (acetyl-amino) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5 -heptenoate, 15 /~lR-/""la(Z).2β(R*)·3α7_7-(-)-4-(benzoyl-amino) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate, /~lR-/~la(ZS*).2β(R*).3a7_7-(+)-4-/~2-(ace-tylamino) -3-amino-3-oxopropyl 7phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-20-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl_7-5-heptenoate, /~lR-/-la(Z).23 (R *). 3a_7_7 - (-) - 4- (amino-carbonyl) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl_7-5-heptenoate, / 1R - / 1a (Z) .23 (R *). 3a 1J- (-) -3- (benzoyl-25 amino) phenyl-7- / ~ 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxo-cyclopentyl_7-5-heptenoate, /ÏR-/"la(Z).28 (R *). 3a_7_7 - (-) - 4- (NN-dimethylamino-carbonyl) phenyl-7- / 3-hydroxy -2- (2-hydroxy-3-phenoxy-propoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate, 30 /30lR-/"la(Z).23(R*).3a_7_7-(-)-methyl- 4- / * '/ - 7- / ~ 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl-1-oxo-5-heptenyl / oxy-7-benzoate, / 1R - / 1a (Z) .28 (R * j. 3a_7__7-2-Naphthalenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl_7-5-35 heptenoate, / "1R - /" la (Z) .2β.3α_7_7- ( -) - 4- (benzoylamino) - * - · Λ
- J- J
* c - 6 - fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-2-methy1-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, / IR-/ 1α(Ζ).23.3a_/_7-4-methoxyfenyl-7-/ 2-/ 3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropoxy 7-3-hydroxy-5-oxocyclo-5 pentyl 7-5-heptenoaat, /“lR-/“la(Z).23 (R*).3a_7_7-(-)-4-(benzoyl-amino)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxo-cyclopentyl 7-4-heptenoaat, / IR-/ la.23(R*).3a 7 7~(-)-4-(benzoylamino)-10 fenyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-f enoxypropoxy)-5-oxocyclopen- taanheptanoaat, en /~lR-/“la(E).23(R*).3a_7_7-(-)-4-(amino-carbonyl)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat.* c - 6-phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-2-methyl-1-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate, / IR- / 1α (Ζ) .23.3a_ / _ 7-4-methoxyphenyl-7- / 2- / 3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy 7-3-hydroxy-5-oxocyclo-5 pentyl 7-5-heptenoate, / "1R - /" la ( Z) .23 (R *). 3a_7_7 - (-) - 4- (benzoyl-amino) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxo-cyclopentyl 7- 4-heptenoate, / IR- / la.23 (R *). 3a 7 7 ~ (-) - 4- (benzoylamino) -10 phenyl-3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-enoxypropoxy) - 5-oxocyclopentane heptanoate, and /~lR-/ "la(E).23(R*).3a_7_7-(-)-4-(amino-carbonyl)phenyl-7-/ 3-hydroxy-2- (2 -hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate.
15 Een bijzonder bruikbare groep van verbin dingen van dit type wordt gevormd door de volgende verbindingen : /~lR-/“la(Z).23(R*)·3a_7_7-(-)-4-acetyl-fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy-5-oxocyclo-20 pentyl_7-5-heptenoaat, /“lR-/“la(Z).23(R*)-3a_7_7-(-)-4-(acetyl-amino)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl_7-5-heptenoaat, /“lR-/‘la (Z) . 23 (R*) -3aJJ-(-) -4- (benzoyl-25 amino)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxo- cydopentyl 7-5-heptenoaat, /~lR-/"la(Z).23(R*)*3a_7_7-(-)-4-(amino-carbonyl)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxo-cyclopentyl 7-5-heptenoaat, 30 /“lR-/”la(Z) .23(R*) .3aJ _/-{-) -3-(benzoyl amino) fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxo-cyclopentyl 7-5-heptenoaat, /“lR-/“la (Z) .23 (R*) ·3aJJ- (-)-4-(N.N-di-methylaminocarbonyl)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxy-35 propoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, /~lR-/”la(Z).23(R*).3a_7_7-(-)-methyl-4- " Λ ^ r? • . ' ') i * - 7 - / / 7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclo-pentyl /-1-oxo-5-heptenyl 7oxy /benzoaat, /~lR-/~la(Z) .23 (R*) .3a_7_7~2-nafthalenyl-7-/**3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-5 heptenoaat, / lR-/~la(2).23.3a_7_7“4-methoxyfenyl-7-/ 2-/3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropoxy_7-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl_7-heptenoaat, / IR-/ la(Z).23(R*)-3a 7 7-(-)-4-(benzoyl-10 amino)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5- oxocyclopentyl /-4-heptenoaat, en / IR-/ la.23(R*).3a^7_7~(-)-4-(benzoylamino)-fenyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentaan-heptanoaat.A particularly useful group of compounds of this type are the following compounds: /~lR-/ "la(Z).23(R*)·3a_7_7-(-)-4-acetyl-phenyl-7-/ 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy-5-oxocyclo-20-pentyl_7-5-heptenoate, / llR- / lala(Z).23(R*)-3a_7_7-(-)-4 - (acetyl-amino) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl-7-5 heptenoate, / 1R - / 1a (Z). 23 (R * ) -3aJJ - (-) -4- (benzoyl-25 amino) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocydopentyl 7-5-heptenoate, ~ 1R - / "1a (Z) .23 (R *) * 3a_7_7 - (-) - 4- (amino-carbonyl) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oxo-cyclopentyl 7-5-heptenoate, 30 / “1R - /” 1a (Z) .23 (R *) .3aJ _ / - {-) -3- (benzoyl amino) phenyl-7- / 3-hydroxy -2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxo-cyclopentyl 7-5-heptenoate, / “1R - /” 1a (Z) .23 (R *) 3aJJ- (-) - 4- ( NN-dimethylaminocarbonyl) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxy-35-propoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate, 1R - / 1a (Z). 23 (R *). 3a_7_7 - (-) - methyl-4- "Λ ^ r? •. '') i * - 7 - / / 7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclo-pentyl / -1-oxo-5-heptenyl 7oxy / benzoate, / ~ 1R - / ~ la (Z) .23 (R *) .3a_7_7 ~ 2-naphthalenyl-7 - / ** 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-5 heptenoate / 1R- / ~ 1a (2) .23.3a_7_7 "4-methoxyphenyl-7- / 2- / 3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy-7-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl_7-heptenoate, / IR- / 1a (Z) .23 (R *) - 3a 7 7 - (-) - 4- (benzoyl-10 amino) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl / -4-heptenoate, and / IR- / la.23 (R *). 3a ^ 7_7 ~ (-) - 4- (benzoylamino) -phenyl-3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) 5-oxocyclopentane heptanoate.
15 Een bijzonder belangrijke groep van verbin dingen volgens de uitvinding, die bijzonder bruikbare fysisch-chemische eigenschappen bezitten, die deze verbindingen zeer geschikt maken voor de bereiding van farmaceutische preparaten, wordt gevormd door de volgende verbindingen: 20 /-lR-/”la(2).23(R*)·3a_7_7-(-)-4-acetylfenyl- 7-/"* 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl_/- 5-heptenoaat, /~lR-/“la(Z).23(R*)-3a_7_7-(-)-4-(acetyl- amino)fenyl-7-/~3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxo- 25 - ** cyclopentyl /-5-heptenoaat, /~lR-/~la(Z).23(R*).3a_7_7-(-)-4-(benzoyl-amino)fenyl-7-/~3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, /~1R-/ iet (2) .23 (R*).3a_7_?-(-) -4-/ 4- (acetyl- 30 “- “ - - amino)benzoylamino_/fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, /-lR-/”la(Z).23(R*).3a_7_7-(-)-4-(amino-carbonyl)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl /-5-heptenoaat, 35 /~lR-/”la(Z.S*) .23 (R*) .3ay_7-(+)-4-/“2-(ace- tylamino)-3-amino-3-oxopropyl /fenyl-7-/ 3-hydroxy~2-(2-hydroxy- * j I> ? - 8 - 3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, /"lR-/“la(Z).26(R*),3a_7_7-(“)-3-(benzoylamino) fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl /-5-heptenoaat, 5 /~*lR-/_la (Z) .26 (R*) .3a_7_7-(-)-methyl-4- / / 7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclo-pentyl 7-1-oxo-5-heptenyl 7oxy 7benzoaat, / IR-/ 1α(Ζ).2β(R*),3a 7 7-2-(benzoylamino)-fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclo-10 pentyl_7-5-heptenoaat, /“lR-/“la(Z).28(R*)·3a_7_7-2-nafthalenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, / IR-/ la(Z).28.3a 7 7-4-(methylsulfonyl)-15 fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-/ 2-hydroxy-3-/ 4-(methylthio)fenoxy 7- propoxy 7-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, /"’lR-/'"la(Z) .26 (R*) ,3aJ7_7-(-) -4-(benzoylamino) fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxo-cyclopentyl 7-4-heptenoaat, 20 / IR-/ la(Z).26(R*)·3α 7 7“(-)-4-(benzoyl amino) fenyl-9-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxo-cyclopentyl 7-7-nonenoaat, en / lR-/*"la.26(R*) .3a 7 7-(-)-4-(benzoylamino) fenyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy) -5-oxocyclo-25 pentaanheptanoaat.A particularly important group of compounds according to the invention, which have particularly useful physicochemical properties, which make these compounds very suitable for the preparation of pharmaceutical preparations, are the following compounds: 20 / -1R - / / 1a ( 2) .23 (R *) 3a_7_7 - (-) - 4-acetylphenyl-7 - / "* 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl-5-heptenoate, / ~ 1R - / 1a (Z) .23 (R *) - 3a_7_7 - (-) - 4- (acetylamino) phenyl-7- / ~ 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxo- 25 - ** cyclopentyl / -5-heptenoate, /~lR-/~la(Z).23(R*).3a_7_7-(-)-4-(benzoyl-amino)phenyl-7- / ~ 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate, / ~ 1R- / un (2) .23 (R *). 3a_7 _ - (-) - 4- / 4- (acetyl-30 "-" - - amino) benzoylamino / phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate, / - 1R - / 1a (Z) .23 (R *). 3a_7_7 - (-) - 4- (amino-carbonyl) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oxocyclopentyl / -5-heptenoate, 35 / ~ 1R - / ”la (ZS *) .2 3 (R *) .3ay_7 - (+) - 4 - / "2- (acetoxylamino) -3-amino-3-oxopropyl / phenyl-7- / 3-hydroxy ~ 2- (2-hydroxy- * j I>? - 8 - 3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate, /"lR-/ “la(Z).26(R*),3a_7_7-( ")-3-(benzoylamino) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl / -5-heptenoate, 5 / * 1R - / _ la (Z) .26 (R *) .3a_7_7 - (-) - methyl -4- / / 7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-1-oxo-5-heptenyl 7oxy 7benzoate, / IR- / 1α (Ζ). 2β (R *), 3a 7 7-2- (benzoylamino) -phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclo-10-pentyl-7-5-heptenoate, / “ 1R - / 1a (Z) .28 (R *) 3a_7_7-2-naphthalenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate, / IR- / 1a (Z) .28.3a 7 7-4- (methylsulfonyl) -15 phenyl-7- / 3-hydroxy-2- / 2-hydroxy-3- / 4- (methylthio) phenoxy 7-propoxy 7- 5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate, / "1R - /" "1a (Z) .26 (R *), 3aJ7_7 - (-) -4- (benzoylamino) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxo-cyclopentyl 7-4-heptenoate, 20 / IR- / la (Z) .26 (R *) 3α 7 7 "(-) - 4- (benzoyl amino ) phenyl-9- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxo-cyclopentyl 7-7-non enoate, and / lR - / * "la.26 (R *). 3a 7 7 - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclo-25 pentane heptanoate.
Een verbinding volgens de uitvinding, die in het bijzonder de voorkeur geniet, is / IR-/ Ια(Z).28(R*).3a 7 7-(-)-4-(benzoylamino)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat.A particularly preferred compound of the invention is / IR- / Ια (Z) .28 (R *). 3a 7 7 - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- / 3- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5 heptenoate.
30 De verbindingen met de formule 1 remmen de maagzuur-afscheiding, zoals bijvoorbeeld bepaald door hun vermogen de door histamine geïnduceerde afscheidingsresponsies bij de geperfuseerde maag van de rat te remmen, volgens de methode van M.N. Ghosh en Schild in Br. J. Pharmacol. 13_, 43 (1958) , 35 zoals gemodificeerd door M.E. Parsons, Ph. D. Thesis,The compounds of formula 1 inhibit gastric acid secretion, as determined, for example, by their ability to inhibit histamine-induced secretion responses in the perfused rat stomach, according to the method of M.N. Ghosh and Shield in Br. J. Pharmacol. 13, 43 (1958), 35 as modified by M.E. Parsons, Ph. D. Thesis,
University of London, 1969.University of London, 1969.
-Λ Λ -=* • - - - 9 « - 9 --Λ Λ - = * • - - - 9 «- 9 -
De verbindingen voorzien eveneens in een maag-darm-celbescherming, zoals bijvoorbeeld bepaald door hun vermogen de door ethanol geïnduceerde lesies bij de bij bewustzijn zijnde rat te remmen, volgens de methode van Robert c.s. in 5 Gastroenterology 77, 433 (1979), gemodificeerd door toepassing van 5 mg/kg/s.c. indomethacine voor de toediening van de proef-verbinding.The compounds also provide gastrointestinal cell protection, as determined, for example, by their ability to inhibit the ethanol-induced lesions in the conscious rat, according to the method of Robert et al. In 5 Gastroenterology 77, 433 (1979), modified by application of 5 mg / kg / sc indomethacin for the administration of the test compound.
De verbindingen zijn dus van belang bij het voorkomen en/of behandelen van ulcers. Zij kunnen eveneens wor-10 den gebruikt bij de behandeling van andere stoornissen, die voortkomen uit de hypersecretie van maagzuur. Zij kunnen op een gebruikelijke wijze worden gerecepteerd met één of meer farmaceutische dragers, bijvoorbeeld voor orale, buccale, parentera-le of rectale toediening.Thus, the compounds are important in the prevention and / or treatment of ulcers. They can also be used in the treatment of other disorders resulting from gastric acid hypersecretion. They can be formulated in a conventional manner with one or more pharmaceutical carriers, for example, for oral, buccal, parental or rectal administration.
15 De verbindingen kunnen voor de orale toedie ning worden gerecepteerd als bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, oplossingen of stropen, die onder toepassing van gebruikelijke methodes met aanvaardbare excipiëntia worden bereid.The compounds can be formulated for oral administration as, for example, tablets, capsules, powders, solutions or syrups, which are prepared using conventional methods with acceptable excipients.
20 De verbindingen kunnen worden gerecepteerd voor de parenterale toediening door bolus-injecties of continue infusie. De preparaten voor injecties kunnen worden gepresenteerd in eenheidsdoseringsvorm in ampullen, of in multi-dosis-houders met een toegevoegd conserveermiddel.The compounds can be formulated for parenteral administration by bolus injections or continuous infusion. The formulations for injections can be presented in unit dosage form in ampoules, or in multi-dose containers with an added preservative.
25 Voor de buccale toediening kunnen de ver bindingen op een gebruikelijke wijze worden gerecepteerd als tabletten of zuigtabletten, en voor de rectale toediening kunnen preparaten, zoals zetpillen of retentie-klisteerspuiten, die bijvoorbeeld gebruikelijke zetpil-bases, zoals cacaoboter 30 of ander glyceride, bevatten, worden gébruikt.For the buccal administration, the compounds may be formulated in the usual manner as tablets or lozenges, and for the rectal administration may be compositions such as suppositories or retention enema syringes, which include, for example, conventional suppository bases such as cocoa butter or other glyceride. , are used.
De verbindingen worden bij voorkeur oraal toegediend, bijvoorbeeld in hoeveelheden van 0,5-300 jiq/kq lichaamsgewicht, 1-4 maal dagelijks. Voor de parenterale toediening kunnen de verbindingen worden toegediend in hoeveel-35 heden van 0,01-10^ig/kg lichaamsgewicht, 1-4 maal dagelijks.The compounds are preferably administered orally, for example in amounts of 0.5-300 µg / kq body weight, 1-4 times daily. For parenteral administration, the compounds can be administered in amounts of 0.01-10 µg / kg body weight, 1-4 times daily.
De exacte dosis zal natuurlijk afhankelijk zijn van de leef-' * \ * - 10 - tijd en de conditie van de patiënt.The exact dose will, of course, depend on the age and condition of the patient.
Geschikte methodes voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding zijn hieronder beschreven, waarbij de verschillende groepen en symbolen de hierboven aan-5 gegeven betekenissen bezitten, uitgezonderd indien anders is aangegeven.Suitable methods for the preparation of the compounds of the invention are described below, wherein the various groups and symbols have the meanings indicated above, except where otherwise indicated.
(a) De verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid door verwijdering van de beschermingsgroep van een overeenkomstige verbinding, waarin de ring-hydroxygroep en 10 de hydroxygroep in Y zijn beschermd.(a) The compounds of formula 1 can be prepared by removing the protecting group of a corresponding compound, wherein the ring hydroxy group and the hydroxy group in Y are protected.
De beschermde verbindingen bezitten dus de formule 2, waarin R een geschikte hydroxyl-beschermingsgroepThus, the protected compounds have the formula 2 wherein R is a suitable hydroxyl protecting group
OO
is / bijvoorbeeld tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, ethoxyethyl, tri(hydrocarbyl)silyl of arylmethyl 7 en Y' wordt 15 gedefinieerd als een groep met de formule 5.for example, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, ethoxyethyl, tri (hydrocarbyl) silyl or arylmethyl 7 and Y 'is defined as a group of formula 5.
De twee groepen R_ in de verbindingen met de o formule 2 zijn op geschikte wijze dezelfde groepen, maar deze kunnen desgewenst verschillend zijn.The two groups R_ in the compounds of the formula II are suitably the same groups, but may be different if desired.
Wanneer R0 voorstelt tri(hydrocarbyl)silylWhen R0 represents tri (hydrocarbyl) silyl
OO
20 kunnen de hydrocarbyl-substituenten gelijk of verschillend zijn, bijvoorbeeld C„ , alkyl-, C~ Λ alkenyl-, CL _ cycloalkyl-, l-o o 3—/ C7-20 aralky1- en C6_20 ^l-^oepen. Dergelijke groepen omvatten methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, allyl, fenyl en benzyl. Bevoorkeurde hydrocarbyl-25 groepen zijn ^ alkyl, bijvoorbeeld methyl en t-butyl. Tri-methylsilyl- en t-butyldimethylsilyl-groepen genieten in het bijzonder de voorkeur.The hydrocarbyl substituents may be the same or different, for example, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkenyl, C 1-8 cycloalkyl, 1-6 O 3 / C 7-20 aralkyl, and C 6-20 alkyl. Such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, allyl, phenyl and benzyl. Preferred hydrocarbyl-25 groups are alkyl, for example methyl and t-butyl. Tri-methylsilyl and t-butyldimethylsilyl groups are particularly preferred.
Wanneer R een arylmethylgroep is kan dezeWhen R is an arylmethyl group it can
OO
tot 20 koolstofatomen bevatten, bijvoorbeeld benzyl, difenyl-30 methyl of trifenylmethyl,contain up to 20 carbon atoms, for example benzyl, diphenyl-30 methyl or triphenylmethyl,
De methode, toegepast voor de verwijdering van de beschermingsgroep van de beschermde hydroxylgroep, zal afhangen van de aard van R0, maar in het algemeen kan een zureThe method used to remove the protecting group from the protected hydroxyl group will depend on the nature of R0, but generally an acidic
OO
hydrolyse of reductie worden toegepast.hydrolysis or reduction can be used.
35 Aldus kan bijvoorbeeld wanneer R0 een tetra-Thus, for example, when R0 is a tetra-
OO
hydropyran-2-yl-, tetrahydrofuran-2-yl- of ethoxyethyl-groep ·, ·*»hydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl or ethoxyethyl group ·, · * »
' · : -J: -J
-11- is de verwijdering van de beschermingsgroep worden uitgevoerd met een zuur. Geschikte zuren omvatten anorganische zuren, zoals chloorwaterstofzuur, en organische zuren, zoals azijnzuur of trifluorazijnzuur. Geschikte oplosmiddelen omvatten 5 ethers (bijvoorbeeld diethylether, dioxan en tetrahydrofuran), gehalogeneerde koolwaterstoffen (bijvoorbeeld dichloormethaan), koolwaterstoffen (bijvoorbeeld tolueen), dipolaire aprotische oplosmiddelen (bijvoorbeeld aceton, acetonitril, dimethyl-sulfoxyde en dimethylformamide) en alkoholen (bijvoorbeeld 10 methanol, ethanol en ethyleenglycol). Desgewenst kunnen de oplosmiddelen worden gebruikt in combinatie met water. De reactie kan worden uitgevoerd bij een willekeurige geschikte temperatuur, zoals 0-50°C, bijvoorbeeld 40-50°C.-11- the removal of the protecting group is carried out with an acid. Suitable acids include inorganic acids, such as hydrochloric acid, and organic acids, such as acetic acid or trifluoroacetic acid. Suitable solvents include 5 ethers (e.g. diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran), halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane), hydrocarbons (e.g. toluene), dipolar aprotic solvents (e.g. acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide) and alcohols (e.g. 10 methanol, ethanol and ethylene glycol). If desired, the solvents can be used in combination with water. The reaction can be carried out at any suitable temperature, such as 0-50 ° C, for example 40-50 ° C.
Een tri(hydrocarbyl)silyl-groep kan bijvoor-15 beeld worden verwijderd door zuur-hydrolyse, bijvoorbeeld met een verdund anorganisch zuur of trifluorazijnzuur, of door behandeling met fluoride-ionen (bijvoorbeeld uit een kwater-nair ammoniumfluoride, zoals tetra-n-butylammoniumfluoride), of door behandeling met waterig fluorwaterstof. Arylmethyl-20 groepen kunnen worden verwijderd door reductie, bijvoorbeeld door hydrogenolyse, bijvoorbeeld met een edelmetaal-katalysa-tor, zoals platina of palladium, of door behandeling met een Lewis-zuur (bijvoorbeeld boortrifluoride-etheraat) in tegenwoordigheid vein een thiol (bijvoorbeeld ethaanthiol) in een 25 geschikt oplosmiddel, zoals dichloormethaan, bij bijvoorbeeld kamertemperatuur.For example, a tri (hydrocarbyl) silyl group can be removed by acid hydrolysis, for example with a dilute inorganic acid or trifluoroacetic acid, or by treatment with fluoride ions (for example, from a quaternary ammonium fluoride, such as tetra-n- butylammonium fluoride), or by treatment with aqueous hydrofluoric acid. Arylmethyl-20 groups can be removed by reduction, e.g., by hydrogenolysis, e.g., with a noble metal catalyst, such as platinum or palladium, or by treatment with a Lewis acid (e.g., boron trifluoride etherate) in the presence of a thiol (e.g., ethanethiol) ) in a suitable solvent, such as dichloromethane, at room temperature, for example.
De verbindingen met de formule 2 kunnen worden bereid door oxydatie van een verbinding met de formule 3 met bijvoorbeeld pyridiniumchloorchromaat in tegenwoordigheid 30 van een buffer (bijvoorbeeld natriumacetaat) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld dichloormethaan) bij een geschikte temperatuur (bijvoorbeeld -10°C tot kamertemperatuur). Anderzijds kan de oxydatie worden uitgevoerd met dimethylsulfoxyde, geactiveerd door N.N'-dicyclohexylcafbodilmide, in tegenwoor-35 digheid van pyridiniumtrifluoracetaat in een oplosmiddel, zoals dichloormethaan, bij bijvoorbeeld -10°C tot kamertemperatuur.The compounds of the formula II can be prepared by oxidation of a compound of the formula 3 with, for example, pyridinium chlorochromate in the presence of a buffer (eg sodium acetate) in a suitable solvent (eg dichloromethane) at a suitable temperature (eg -10 ° C to room temperature). Alternatively, the oxidation can be carried out with dimethyl sulfoxide activated by N, N'-dicyclohexylcafbodilmide, in the presence of pyridinium trifluoroacetate in a solvent, such as dichloromethane, at, for example, -10 ° C to room temperature.
- . . :> - 12 --. . :> - 12 -
Andere gebruikelijke oxydatiemethodes kunnen eveneens worden toegepast, bijvoorbeeld methodes onder gebruikmaking van Jones-reagens.Other conventional oxidation methods can also be used, for example, methods using Jones reagent.
De intermediaire verbindingen met de for-5 mule 3 kunnen worden bereid volgens de methodes, die in het algemeen zijn beschreven in het Europese octrooischrift 160.495.The intermediate compounds of formula 3 can be prepared according to the methods generally described in European patent 160,495.
Het zal duidelijk zijn dat de beschermings-groep-verwijderingsmethode (a) gewoonlijk wordt toegepast met 10 betrekking tot de vorming door oxydatie van de cyclopentyl-ring-oxogroep. De verbindingen met de formule 1 kunnen dus in het algemeen worden bereid door oxydatie van een overeenkomstige verbinding met de formule 3.It will be appreciated that the protecting group removal method (a) is commonly used with respect to oxidation formation of the cyclopentyl ring oxo group. Thus, the compounds of formula 1 can generally be prepared by oxidation of a corresponding compound of formula 3.
De vorming van de ring-oxogroep kan echter 15 voor de invoering van de gewenste groep worden bewerkstelligd door verestering (bijvoorbeeld volgens de onderstaande methode (b)) en de beschermingsgroepen kunnen daarna worden verwijderd.However, the formation of the ring oxo group before the introduction of the desired group can be accomplished by esterification (for example, by the method (b) below), and the protecting groups can then be removed.
(b) De verbindingen met de formule 1 kunnen 20 eveneens worden bereid door verestering van de overeenkomstige carbonzuren, dat wil zeggen de verbindingen, waarin een waterstofatoom is, onder toepassing van gebruikelijke methodes.(b) The compounds of the formula I can also be prepared by esterification of the corresponding carboxylic acids, ie the compounds in which there is a hydrogen atom, using conventional methods.
Aldus kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1 worden bereid door omzetting van het overeenkomstige 25 carbonzuur in een geactiveerd derivaat (bijvoorbeeld een overeenkomstig gemengd anhydride), bijvoorbeeld gevormd door reactie met een alkylchloorformiaat (bijvoorbeeld isobutylchloor-formiaat) of een zuurchloride (bijvoorbeeld pivaloylchloride) in tegenwoordigheid van een geschikte base (bijvoorbeeld tri-30 ethylamine of pyridine). Het geactiveerde derivaat kan vervolgens in reactie worden gebracht met een geschikte verbinding R^OH, die ofwel bekende verbindingen zijn ofwel kunnen worden bereid volgens methodes, die analoog zijn aan die welke worden toegepast voor de bereiding van bekende verbindingen. Ge-35 schikte oplosmiddelen omvatten dipolaire aprotische oplosmiddelen (bijvoorbeeld aceton, acetonitril en dimethylformamide) : .,· · j'L 3 - 13 - en géhalogeneerde koolwaterstoffen (bijvoorbeeld dichloormethaan). De reactie kan worden uitgevoerd bij een willekeurige geschikte temperatuur, bijvoorbeeld vanaf 0°C tot kamertemperatuur.Thus, for example, a compound of the formula 1 can be prepared by converting the corresponding carboxylic acid into an activated derivative (eg, a correspondingly mixed anhydride), eg formed by reaction with an alkyl chloroformate (eg isobutyl chloroformate) or an acid chloride (eg pivaloyl chloride) in the presence of a suitable base (e.g. tri-ethylamine or pyridine). The activated derivative can then be reacted with a suitable compound R 1 OH, which are either known compounds or can be prepared by methods analogous to those used for the preparation of known compounds. Suitable solvents include dipolar aprotic solvents (eg, acetone, acetonitrile, and dimethylformamide):, 3, 13, and halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane). The reaction can be carried out at any suitable temperature, for example from 0 ° C to room temperature.
Dezelfde groep van verbindingen met de for-5 mule 1 kan eveneens worden bereid door het overeenkomstige carbonzuur eerst in reactie te brengen met dicyclohexyl carbo-diïmide in tegenwoordigheid van 4-dimethylaminopyridine en het produkt vervolgens te behandelen met een fenol R^OH. Deze reactie wordt op geschikte wijze uitgevoerd bij een geschikte 10 temperatuur (bijvoorbeeld 0°G tot kamertemperatuur) in een oplosmiddel, zoals ether of dichloormethaan.The same group of formula 1 compounds can also be prepared by first reacting the corresponding carboxylic acid with dicyclohexyl carbodiimide in the presence of 4-dimethylaminopyridine and then treating the product with a phenol R 1 OH. This reaction is suitably carried out at a suitable temperature (eg 0 ° G to room temperature) in a solvent such as ether or dichloromethane.
De voor deze reactie als uitgangsmaterialen benodigde carbonzuren kunnen worden bereid volgens de methodes, die in het algemeen zijn beschreven in het Europese octrooi-15 schrift 160.495.The carboxylic acids required for this reaction as starting materials can be prepared according to the methods generally described in European Patent 160,495.
(c) De verbindingen met de formule 1, waarin X een -C^-CE^-groep is, kunnen worden bereid door reductie van een overeenkomstige verbinding, waarin X een cis of trans-CH=CH-groep of een ethyn-groep is. Geschikte methodes voor de 20 reductie omvatten dé toepassing van waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, bijvoorbeeld palladium, op een drager (bijvoorbeeld koolstof). Geschikte oplosmiddel omvatten ethylacetaat, ethanol en methanol.(c) The compounds of formula 1, wherein X is a -C 1 -C 2 -C 1 group, can be prepared by reduction of a corresponding compound, wherein X is a cis or trans-CH = CH group or an ethyne group is. Suitable methods for the reduction include the use of hydrogen in the presence of a catalyst, eg palladium, on a support (eg carbon). Suitable solvents include ethyl acetate, ethanol and methanol.
(d) De verbindingen met de formule 1, waar-25 in X een -CH=CH-groep is, kunnen worden bereid door selectieve reductie van een overeenkomstige verbinding, waarin X een ethyn-groep is. Geschikte methodes voor de reductie omvatten de toepassing van waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, bijvoorbeeld palladium op een drager (bijvoorbeeld 30 CaCOg of BaSO^) en vergiftigd door bijvoorbeeld lood of chino-line. Geschikte oplosmiddelen omvatten ethylacetaat en methanol. Deze reactie is in het bijzonder geschikt voor de bereiding van verbindingen, waarin X voorstelt cis-CH=CH-.(d) The compounds of formula 1, where -25 in X is a -CH = CH group, may be prepared by selective reduction of a corresponding compound, wherein X is an ethyne group. Suitable reduction methods include the use of hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. palladium on a support (e.g. 30 CaCOg or BaSO4) and poisoned by, for example, lead or quinoline. Suitable solvents include ethyl acetate and methanol. This reaction is particularly suitable for the preparation of compounds in which X represents cis-CH = CH-.
De als uitgangsmaterialen benodigde ethyn-35 verbindingen kunnen worden bereid uit de overeenkomstige ethynische zuren door verestering onder toepassing van de boven - 14 - beschreven methodes. De ethynische zuur-intermediairen kunnen worden bereid volgens de methodes, die in het algemeen zijn beschreven in het Europese octrooischrift 160.495.The ethyne-35 compounds required as starting materials can be prepared from the corresponding ethylic acids by esterification using the methods described above. The ethylic acid intermediates can be prepared according to the methods generally described in European Patent 160,495.
(e) De verbindingen met de formule 1, waar-5 in X een trans-CH=CH-groep is, kunnen worden bereid door iso-merisatie van een overeenkomstige verbinding, waarin X een cis-CH=CH-groep is.(e) The compounds of formula 1, where -5 in X is a trans-CH = CH group, can be prepared by isomerization of a corresponding compound, wherein X is a cis-CH = CH group.
De isomerisatie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling van de overeenkomstige cis-verbinding 10 met tolueen-p-sulfinezuur in dioxan (bijvoorbeeld onder terug-vloeikoeling), of azobisisobutyronitril en thiofenol, onder gebruikmaking van bijvoorbeeld een koolwaterstof-oplosmiddel (bijvoorbeeld benzeen) bij een willekeurige geschikte temperatuur tot de terugvloeitemperatuur.The isomerization can be carried out, for example, by treating the corresponding cis compound 10 with toluene-p-sulfinic acid in dioxane (e.g. under reflux), or azobisisobutyronitrile and thiophenol, using, for example, a hydrocarbon solvent (e.g. benzene) at a any suitable temperature up to the reflux temperature.
15 De werkwijzen volgens methodes (b)-(e) kun nen eveneens worden toegepast op de verbindingen met de formule 2 en 3 en de produkten kunnen vervolgens in de verbindingen met de formule 1 worden omgezet volgens de hierboven beschreven methodes.The methods of methods (b) - (e) can also be applied to the compounds of formula 2 and 3 and the products can then be converted to the compounds of formula 1 according to the methods described above.
20 Wanneer een specifiek enantiomeer met de formule 1 nodig is moeten uitgangsmaterialen met de gewenste stereochemische configuratie worden gebruikt bij de bovengenoemde werkwijzen. Dergelijke uitgangsmaterialen kunnen bijvoorbeeld onder gebruikmaking van de methodes, beschreven 25 in het Europese octrooischrift 160.495, worden bereid uit een enantiomeer intermediair als beschreven in het Europese octrooischrift 74.856.When a specific enantiomer of Formula 1 is required, starting materials of the desired stereochemical configuration must be used in the above processes. For example, such starting materials can be prepared from an enantiomeric intermediate as described in European Patent Specification 74,856 using the methods described in European Patent 160,495.
De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding. De temperaturen zijn in °C.The following examples illustrate the invention. The temperatures are in ° C.
30 "Gedroogd" heeft betrekking op de droging met watervrij MgSO^. T.l.c. = dunnelaagchromatografie over silica. De chromatografie werd uitgevoerd over silicagel."Dried" refers to drying with anhydrous MgSO4. T.l.c. = thin layer chromatography on silica. The chromatography was performed on silica gel.
De volgende afkortingen worden gebruikt: ER = ether; EA = ethylacetaat; PE - petroleumether (kpt. 60-35 80°C, tenzij anders is aangegeven); DIBAL = diisobutylalurai- niumhydride; THF = tetrahydrofuran; CH^Cl^ = dichloormethaan; - 15 - CHClg = chloroform; CHBr^ = bromoform; DMF = dimethylform-amide; DMSO = dimethylsulfoxyde; EtOH = ethanol; MeOH = methanol; CH^CN = acetonitril; Et^N = triethylamine; N.T.P. = normale temperatuur en druk.The following abbreviations are used: ER = ether; EA = ethyl acetate; PE - petroleum ether (bp 60-35 80 ° C, unless otherwise indicated); DIBAL = diisobutylalurium hydride; THF = tetrahydrofuran; CH2 Cl2 = dichloromethane; CHCl 3 = chloroform; CHBr ^ = bromoform; DMF = dimethylformamide; DMSO = dimethyl sulfoxide; EtOH = ethanol; MeOH = methanol; CH 2 CN = acetonitrile; Et ^ N = triethylamine; N.T.P. = normal temperature and pressure.
55
Intermediair 1 / lS-/”la(Z}.23(2S*).3a,5a_7 7-7-/~5-hydroxy-2-/ 3-fenoxy-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy_7propoxy_7-3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7cyclopentyl 7-5-hepteenzuur.Intermediate 1 / 1S - / 1a (Z} .23 (2S *). 3a, 5a_7 7-7- / ~ 5-hydroxy-2- / 3-phenoxy-2- / (tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy-7-propoxy-7-3- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 7cyclopentyl 7-5-heptenoic acid.
1010
Intermediair 2 / IS-/ la(Z) .23.3a.5a 7_7-(+)-methyl-7-/"*5-hydroxy-2-/ 2-methyl-3-fenoxy-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7p^opoxy_7-3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy_7cyclopentyl_7-5-heptenoaat 15 — 1 ’Intermediate 2 / IS- / la (Z) .23.3a.5a 7_7 - (+) - methyl-7 - / "* 5-hydroxy-2- / 2-methyl-3-phenoxy-2- / (tetrahydro-2H -pyran-2-yl) oxy-7p-opoxy-7-3- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-7-cyclopentyl-7-5-heptenoate 15-1 '
Intermediair 3 (a) /“lS-/~la (Z). 25.3x5a 7 J- (+) -methyl-7-/“2- / 3-(4-fluorfenoxy)-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy_7propoxy7- 5-hydroxy-3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy_7cyclopentyl 7-5-20 heptenoaat._ (b) /~lS-/~la(z)25.3a.5a_7_7~(+)-methyl-7-/~2-/ 3-(3-chloorfenoxy)-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7pro-poxy_7-5-hydroxy-3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7cyclo- 25 pentyl 7-5-heptenoaat.Intermediate 3 (a) / “lS- / ~ la (Z). 25.3x5a 7 J- (+) -methyl-7 - / - 2- / 3- (4-fluorophenoxy) -2- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy_7propoxy7-5-hydroxy-3- / ( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy_7cyclopentyl 7-5-20 heptenoate._ (b) /~lS-/~la(z)25.3a.5a_7_7~(+)-methyl-7-/~2-/ 3- (3-chlorophenoxy) -2- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 7-propoxy-7-5-hydroxy-3- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 7 cyclopentyl 7-5 heptenoate.
(c) /"lS-/"la (z).25.3a .5a J J- (+) -methyl-7-/~5-hydroxy-2-/ 3-/ 4-(methylthio)fenoxy 7-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy_7propoxy_7-3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy_7- 30 cyclopentyl 7-5-heptenoaat.(c) / "1S - /" 1a (z) .25.3a .5a J J- (+) -methyl-7- / ~ 5-hydroxy-2- / 3- / 4- (methylthio) phenoxy 7-2 - / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-7propoxy-7-3- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-7-cyclopentyl 7-5-heptenoate.
Intermediair 4 / 3aR-/ 3aa.4a(2R*).5B.6aa / 7~hexahydro-4-/ 3-fenoxy-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7propoxy 7-5-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy /-2H-cyclopenta/ b /furan-2-ol % - - 16 - intermediair 5 / IR-/ Ια.5α.6α.8R*(R*) 7 7-8-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-6-(fenylmethoxy)-2-oxabicyclo/ 3.2.1 7octan-3-on.Intermediate 4 / 3aR- / 3aa.4a (2R *). 5B.6aa / 7 ~ hexahydro-4- / 3-phenoxy-2- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 7propoxy 7-5- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy / -2H-cyclopenta / b / furan-2-ol% - - 16 - intermediate 5 / IR- / Ια.5α.6α.8R * (R *) 7 7 -8- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -6- (phenylmethoxy) -2-oxabicyclo / 3.2.1 octan-3-one.
5 Intermediair 6 / IS-/ la(Z).2g(2S*).3a.5a_7_7-(+)-methyl-9-/ 5-hydroxy-2-/ 3-fenoxy-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7propoxy_7-3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy_7cyclopentyl_7-7-nonenoaat.5 Intermediate 6 / IS- / la (Z) .2g (2S *). 3a.5a_7_7 - (+) - methyl-9- / 5-hydroxy-2- / 3-phenoxy-2- / (tetrahydro-2H- pyran-2-yl) oxy 7-propoxy-7-3- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy-7-cyclopentyl-7-7-nonenoate.
10 Intermediairen 1-6 werden bereid als be schreven in het Europese octrooischrift 160.495.Intermediates 1-6 were prepared as described in European patent 160,495.
Intermediair 7Intermediate 7
Methyl-4-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy /benzoaat.Methyl 4- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy / benzoate.
Een oplossing van methyl-4-hydroxybenzoaat 15 (10 g) in EA (60 ml), bevattende verzadigd etherisch HCl (3,5 ml), werd behandeld met dihydropyran (12 ml) en men liet de oplossing gedurende 24 uren bij kamertemperatuur staan. Een verdere hoeveelheid dihydropyran (12 ml) en etherisch HCl (3,5 ml) werd toegevoegd en men liet de oplossing gedu-20 rende 17.uren staan. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu werd opgelost in ER (100 ml) en gewassen met 2N. NaOH-oplossing (2 x 50 ml), pekel (50 ml) en vervolgens gedroogd. Door afdamping verkreeg men een residu, dat na de zuivering door chromatografie onder gebruikmaking van 3:97 ER-tolueen 25 als elueermiddel de titelverbinding gaf als een witte vaste stof (10,2 g); smp. = 58-62°C.A solution of methyl 4-hydroxybenzoate 15 (10 g) in EA (60 ml), containing saturated ethereal HCl (3.5 ml), was treated with dihydropyran (12 ml) and the solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours . A further amount of dihydropyran (12 ml) and ethereal HCl (3.5 ml) was added and the solution was allowed to stand for 17 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in ER (100 ml) and washed with 2N. NaOH solution (2 x 50 ml), brine (50 ml) and then dried. Evaporation gave a residue which, after purification by chromatography using 3:97 ER toluene 25 as the eluent, gave the title compound as a white solid (10.2 g); mp. 58-62 ° C.
Intermediair 8 4-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy /benzoëzuur.Intermediate 8- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy / benzoic acid.
Een suspensie van intermediair 7 (10,0 g) 30 in MeOH (200 ml) en 5N. NaOH-oplossing (30 ml) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd ingedampt tot ongeveer 50 ml en verdund met water (100 ml). Het mengsel werd afgefiltreerd door hyflo en het filtraat werd gewassen met ER (2 x 30 ml) en aangezuurd door druppelsgewijze 35 toevo-ging van 5N. chloorwaterstofzuur. Het resulterende pre- v .4! Λ Λ -* > .: « t' 2 3 - 17 - cipitaat werd afgefiltreerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (8,25 g); snip. = 138-399°C.A suspension of intermediate 7 (10.0 g) 30 in MeOH (200 ml) and 5N. NaOH solution (30 ml) was stirred at room temperature for 24 hours. The solution was evaporated to about 50 ml and diluted with water (100 ml). The mixture was filtered through hyflo and the filtrate was washed with ER (2 x 30 ml) and acidified by addition of 5N dropwise. hydrochloric acid. The resulting pre- v. 4! Λ Λ *> t:: 3 3 3 3 3 3 17 17 c it it ip it ip it it it ip it it it it it it it it it it it it it it it ip it it it ip it it ip it it ip ip c it ip ip it «ip ip it it it it it: de: de: de de it de de de de de de it: it it de it de it it it; it de de de; 8,2 8,2; 8,2 8,2 8,2 titel 8,2 8,2;;; 8,2;; 8,2 8,2 8,2 8,2;;; 8,2; 8,2 8,2 8,2 8,2 8,2; 8,2: 8,2 snipe. 138-399 ° C.
Intermediair 9 5 N-(4-hydroxyfenyl)-4-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy_/- benzamide.___________Intermediate 9 5 N- (4-hydroxyphenyl) -4- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy / benzamide .___________
Ben oplossing van intermediair 8 (8,1 g) in droge THF (200 ml) bij 0°C werd behandeld met Et^N (6,0 ml) en vervolgens pivaloylchloride (5,4 ml) en het mengsel werd 10 gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd. Eên oplossing van 4-amino-fenol (3,0 g) in DMF (30 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 17 uren bij kamertemperatuur en gedurende 1,5 uur bij 90°C geroerd. Het mengsel werd afgefiltreerd, het fil-traat ingedampt en het residu opgelost in ER (200 ml). Door uit-15 gieten in water (200 ml) verkreeg men een precipitaat, dat werd afgefiltreerd en werd gekristalliseerd uit EA-MeOH, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (5,6 g); smp. = 173-174°C. intermediair 10 20 (a) /”lS-/”la(Z) .23(23*) .3a.SaJJ-(+)-4-acetyl- fenyl-7-/ 5-hydroxy-2-/ 3-fenoxy-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7pr°poxy_/-3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy_7-cyclopentyl 7-5-heptenoaat.A solution of intermediate 8 (8.1 g) in dry THF (200 ml) at 0 ° C was treated with Et ^ N (6.0 ml) then pivaloyl chloride (5.4 ml) and the mixture was left for 30 min. stirred at 0 ° C for minutes. A solution of 4-amino-phenol (3.0 g) in DMF (30 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours and at 90 ° C for 1.5 hours. The mixture was filtered, the filtrate evaporated and the residue dissolved in ER (200 ml). Pouring into water (200 ml) gave a precipitate, which was filtered off and crystallized from EA-MeOH to give the title compound as a white solid (5.6 g); mp. 173-174 ° C. intermediate 10 20 (a) / "1S - /" 1a (Z) .23 (23 *) .3a.SaJJ - (+) - 4-acetyl-phenyl-7- / 5-hydroxy-2- / 3-phenoxy -2- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 7propoxy-3- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-7-cyclopentyl 7-5-heptenoate.
Een oplossing van intermediair 1 (0,45 g)A solution of intermediate 1 (0.45 g)
25 in droog CH^CN (15 ml) bij -10°C werd behandeld met Et^N25 in dry CH 2 CN (15 ml) at -10 ° C was treated with Et 2 N
(0,2 ml), gevolgd door isobutylchloorformiaat (0,14 ml). Na roeren gedurende 45 minuten werd p-hydroxyacetofenon (0,23 g) toegevoegd. Het roeren werd gedurende 2 uren bij -10°C tot 0°C voortgezet en vervolgens werd het mengsel verdund met wa-30 ter en geëxtraheerd met ER (3 x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met 10 %'s kopersulfaat-oplossing (75 ml) en water (10 ml) en vervolgens gedroogd. Door indamping verkreeg men een residu, dat na de zuivering door chromatografie onder gebruikmaking van 2:1 ER-PE (40-60°C) als elueermiddel 35 de titelverbinding gaf als een gom (0,43 g).(0.2 ml), followed by isobutyl chloroformate (0.14 ml). After stirring for 45 minutes, p-hydroxyacetophenone (0.23 g) was added. Stirring was continued for 2 hours at -10 ° C to 0 ° C, then the mixture was diluted with water and extracted with ER (3 x 50 ml). The combined extracts were washed with 10% copper sulfate solution (75 ml) and water (10 ml) and then dried. Evaporation gave a residue which, after purification by chromatography using 2: 1 ER-PE (40-60 ° C) as eluent, gave the title compound as a gum (0.43 g).
I.r. (CHBr3) 3550, 1753, 1678 cm”1, /"ctj^2 +19,6° (MeOH) .I.r. (CHBr3) 3550, 1753, 1678 cm -1, / cm 2 + 19.6 ° (MeOH).
7' - ^ > ·* ψ J * - 18 -7 '- ^> · * ψ J * - 18 -
De volgende verbindingen werden op een analoge wijze uit intermediair 1 en het geschikte fenol bereid:' (b) [lS-[1g(Z),2P(2S*)«3g„5g]]-(+)-4-(Acetylamino) f enyl 7-[5-hydroxy-2-[3—f enoxy-2-[(tetrahydr.o-2H-pyran-2-yl)oxyjpropoxy]-3-[(betrahydro-»2H-pvran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoa.at, I.r. (CHBr3) 3580, 3425, 1750, 1690cm-1,' [g]22 + 7,9° (MeOH) 5 (c) [1S-[1 g(Z).2B(2S*),3g.5g]]-(+)-4-[(Aminocarbonyl)amino] fenyl 7-[5-hydroxy-2-[3--fenoxy-2-[(tetrahydrc-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoaat, I.r. (CHBr3) 3510, 3410, 1748, 1682cm-1,· [g]22 + 15,4° (MeOH) 10 (d) [1S-rig(Z).2B(2S*),3g<5 g]1-(+)-4-(Benzoylamino) fenyl 7—C5— hydroxy-2-[3—»fenoxy-2-[(tetrahydro-2H-OVran-2-yl)oxy3propoxy]-3- Γ(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepteno aatThe following compounds were prepared analogously from intermediate 1 and the appropriate phenol: '(b) [1S- [1g (Z), 2P (2S *) 3g “5g]] - (+) - 4- (Acetylamino ) phenyl 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydr.o-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(betrahydro- »2H-pvran-2- yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoa.at, Ir (CHBr3) 3580, 3425, 1750, 1690cm-1, '[g] 22 + 7.9 ° (MeOH) 5 (c) [1S- [1 g (Z) .2B (2S *), 3g.5g] ] - (+) - 4 - [(Aminocarbonyl) amino] phenyl 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydroc-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, Ir (CHBr3) 3510, 3410, 1748, 1682cm-1, [g] 22 + 15.4 ° (MeOH) 10 (d) [1S rig (Z). 2B (2S *), 3g <5g] 1 - (+) - 4- (Benzoylamino) phenyl 7-C5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-OVran-2-yl) oxy3propoxy] -3- Γ (tetrahydro-2H- pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate
Pivaloylchloride (0,18 g) werd toegevoegd aan een 15 oplossing van intermediair 1 (0,7 g) en Et^N (0,38 g) in droog DMFPivaloyl chloride (0.18 g) was added to a solution of intermediate 1 (0.7 g) and Et 2 N (0.38 g) in dry DMF
(5 ml) bij 0°C. Na 10 minuten werd een oplossing van 4-(benzoylamino) fenol (0,53 g) in DMF (2 ml) toegevoegd en het roeren werd gedurende 6 uren bij 0°C en gedurende 18 uren bij kamertemperatuur voortgezet. Het reactiemengsel werd verdund met EA (150 ml) en ach-20 tereenvolgens gewassen met water (2 x 50 ml), 10 %'s kopersulfaat- oplossing (2 x 50 ml), water (50 ml) en pekel (50 ml). Het gedroogde organische extract werd ingedampt tot een residu, dat gezuiverd werd door chromatografie over Et^N-gedesactiveerde silica onder gebruikmaking van 1:1 cyclohexaan-EA als elueermiddel. De titelverbinding 25 werd verkregen als een gom (0,55 g).(5 ml) at 0 ° C. After 10 minutes, a solution of 4- (benzoylamino) phenol (0.53 g) in DMF (2 ml) was added and stirring was continued at 0 ° C for 6 hours and at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with EA (150 ml) and washed successively with water (2 x 50 ml), 10% copper sulfate solution (2 x 50 ml), water (50 ml) and brine (50 ml) . The dried organic extract was evaporated to a residue, which was purified by chromatography on Et 2 N-deactivated silica using 1: 1 cyclohexane-EA as an eluent. The title compound 25 was obtained as a gum (0.55 g).
I.r. (CHBr3) 3520, 3425, 1750, 1673cm ; /α/£ +20° (CHCl3)I.r. (CHBr3) 3520, 3425, 1750, 1673cm; / α / £ + 20 ° (CHCl3)
De volgende verbindingen werden op analoge wijze als intermediair lOd bereid uit intermediair 1 en de geschikte fenol: (e) /ÏS-/la(Z).2β (2S*)·.2a5a_/_~- (+) -4-/~4-(acetylamino)benzoyl- 30 amino7fenyl-7-/5-hydroxy-2-/3-fenoxy-2-/Ttetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy7propoxy7-3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy/cyclopentyl7-5-heptenoaat —1 — —20 I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670cm ; / aJ + 20,6° (chci3) 35 Λ Λ ^ _ «0 V . ·.} ", - 19 - ·* λ (f) [lS-[1g(Z).2g(2S*).50«3}-(+)-4-(Aminpcarbanyl) fenyl 7—[5— hydroxy-2-f3—fenoxy-2-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy]prppoxy3-3- C(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy jcyclopentyl3-5-heptenoa at I.r. (CHBr3) 3520, 3400, 1755, 1672cm'1,· [d^0 + 2Q0 (CHC13) 5 (g) [1S-[1g(Z„R»),2BC2S»).3g«5g33-(+)-4-{2-(Acetylainino)-3-ainino- 3-oxopropyl3 fenyl 7-[5-hydroxy-2-[3- fencxy-2-[(tetrahydro-2H-ovcan- ; 2-yl)oxy3prppoxv3-3-[(tet:rahvdrQ-2H-jpyran-2~yl)oxy3cyclopentyl3-5~ heptenoaat ' 20 XO I.r. (CHBr3) 3500, 3400, 1745, 1690, 1660cm-1; [α3β + 240 (CHCI3) (h) [lS-[lg(Z)^2S(2S*)#3g«5d3-(-»-)-3-(Benzoylamino) fenyl 7-[5- hydroxy-2-[3·—f enoxy-2-E(tetrahydro-2H-Qyran-2-yl)oxy3prcpoxy3-3- [(tetrahydrQ-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-heptenoaat 15 I.r. (CHBr3) 3700-3100, 1755, 1677cm'1,‘ Cd*0 + 270 (CHCI3) (i) [1 S-[1 g(Z).2S(2S*)<3g,5g33-4-(N..N-Dimethylaminocarbonyl) fenyl 7-C5-hydroxy-2-[3—f enoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] prDpoxy3-5-[(tetrahydro‘-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopenfcyl3-5-heptenosat 20 I.r. (CHBr3) 3530, 1750, 1740, 1626cm'1 (j) [l5-Clg(Z).28(2S*).3g^5g33 Methyl 4-[[7-[5-hydroxy-2-{3-£encxy-2-[(tetrahydrp-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy3-3-[(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-1-oxo-5-heptenyl3pxy3benzoaat 25 I.r. (CHBr3) 3590, 3520, 175Q, 1715cm'1 (k) [1 S-flg(r) ,.26(2^) ,3g<5g)-(+)-4-[[ [4-[( tetrahydro-2H-Pyran-2-yl)oxy3 fenyi3carbonyl3amino3 fenyl 7-[5-hydroxy-2-[3-f enoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3propcxy3-3-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl) 30 oxy IcyclcpentyX 3-5-heptenoa at. uit intermediairen 1 en 9 I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1748, 1668cm-1; [α3*° + 21° (CHC13) . * Γ: *5* J Λ « ” 20 - \ (i) [l£-[1g(Z)#2P(2S*)<3ocJ5g3]-2-(Ben2oylamino)—fenvl 7—C5— hydroxy-2-[3-—fenQxy-2-C(tetrahydro^2H^pyran-2-yMoxy]propoxy]-3-[ (tetrahydro*>2H-pyran~2-yl)oxyIcyciopentyl 3-5-heptenoa at I.r. (CHBr3) 3520, 3440, 1728, 1688, 1516cm-1 5 [lS-[1g(Z).2B(2S»),3g,5g]]-2-.Naf thalenvl 7-[5-hydroxy-2-[3-fenoxy-2-C(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyIcyciopentyl]-5-heptenoaat I.r. (CHBr3) 3530, 1750cm'1 lö (η) Γΐ£-Γ 1g{jZ) ,2fl#3g,5gJ3-4-(Benzoylamino) fenyl 7-[5-hydroxy-2-[2-methyl-3—fenoxy-2-[(tetrahydro-2H..oyran-2-yl)oxy3propoxy3-3- [(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)-oxy3cyclopentyl3-5-heptenoaat, uit intermediair 12a.The following compounds were prepared analogously as intermediate 10d from intermediate 1 and the appropriate phenol: (e) /IS-/la(Z).2β (2S *) .2a5a _ / _ ~ - (+) -4- / ~ 4- (acetylamino) benzoyl- 30 amino7-phenyl-7- / 5-hydroxy-2- / 3-phenoxy-2- / Ttetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7propoxy7-3- / (tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) oxy / cyclopentyl7-5-heptenoate -1-20 Ir (CHBr3) 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670cm; / aJ + 20.6 ° (chci3) 35 Λ Λ ^ _ «0 V. ·.} ", - 19 - · * λ (f) [1S- [1g (Z) .2g (2S *). 50« 3} - (+) - 4- (Aminpcarbanyl) phenyl 7— [5-hydroxy -2-f3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] prppoxy3-3-C (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxycyclopentyl3-5-heptenoate Ir (CHBr3) 3520, 3400, 1755, 1672cm'1, [d ^ 0 + 2Q0 (CHCl3) 5 (g) [1S- [1g (Z „R»), 2BC2S »). 3g« 5g33 - (+) - 4- {2- (Acetylainino) -3-ainino-3-oxopropyl3-phenyl 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-ovcan-; 2-yl) oxy3prppoxv3-3 - [( tet: rahvdrQ-2H-jpyran-2 ~ yl) oxy3cyclopentyl3-5 ~ heptenoate '20 XO Ir (CHBr3) 3500, 3400, 1745, 1690, 1660cm-1; [α3β + 240 (CHCI3) (h) [lS- [ 1g (Z) ^ 2S (2S *) # 3g «5d3 - (-» -) - 3- (Benzoylamino) phenyl 7- [5-hydroxy-2- [3-enoxy-2-E (tetrahydro-2H -Qyran-2-yl) oxy3prcpoxy3-3- [(tetrahydrQ-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-5-heptenoate 15 Ir (CHBr3) 3700-3100, 1755, 1677cm-1, Cd * 0 + 270 ( CHCl3) (i) [1S- [1g (Z) .2S (2S *) <3g, 5g33-4- (N..N-Dimethylaminocarbonyl) phenyl 7-C5-hydroxy-2- [3-phenoxy] -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] prDpoxy3-5 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopenyl 3-5-heptenosat 20 I.r. (CHBr3) 3530, 1750, 1740, 1626cm-1 (j) [15-Clg (Z) .28 (2S *). 3g ^ 5g33 Methyl 4 - [[7- [5-hydroxy-2- {3- £ encxy-2 - [(tetrahydrp-2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy3-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-1-oxo-5-heptenyl3pxy3benzoate 25 Ir (CHBr3) 3590, 3520, 175Q, 1715cm'1 (k) [1 S-flg (r), .26 (2 ^), 3g <5g) - (+) - 4 - [[[4 - [(tetrahydro -2H-Pyran-2-yl) oxy3 phenylcarbonyl3amino3 phenyl 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy-3-3 - [(tetrahydro-2H) pyran-2-yl) oxy oxycyclentyX3-5-heptenoa. from intermediaries 1 and 9 I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1748, 1668cm-1; [α3 * ° + 21 ° (CHCl3). * Γ: * 5 * J Λ «” 20 - \ (i) [l £ - [1g (Z) # 2P (2S *) <3ocY5g3] -2- (Ben2oylamino) -phenyl 7-C5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2-C (tetrahydro ^ 2H-pyran-2-yMoxy] propoxy] -3- [(tetrahydro *> 2H-pyran-2-yl) oxycyclopentyl 3-5-heptenoate Ir (CHBr3) 3520 , 3440, 1728, 1688, 1516cm-1 5 [1S- [1g (Z). 2B (2S]), 3g, 5g]] - 2-Naphthalenyl 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy -2-C (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxycyclopentyl] -5-heptenoate Ir (CHBr3) 3530, 1750cm -1 lö (η) Γΐ £ -Γΐ 1g {jZ), 2fl # 3g, 5gJ3-4- (Benzoylamino) phenyl 7- [5-hydroxy-2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H. oyran-2-yl) oxy3propoxy3-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxycyclopentyl3-5-heptenoate, from intermediate 12a.
15 I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1675cm-1 (o) ClS-[1g(Z)#28<3g<5g33-4-Methoxy/>.fenyl 7-[2-[3-(4-fluor- f.enoxy)-2-C(tetrahydrp-2H-pvran-2-yl)oxy3propoxy3-5-hydroxy~3- [(tetrahvdco-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopeotyl3-5-heptenoaat, uit 2o intermediair 12b. I.r. (CHBr3) 3590, 3530, 1748cm-1 (p) Γ15-Γ1 g(Z),26,3gl5g31-4-(Methylthio)-f.enyl 7-[2-[3-(3-chlooryf enoxy )-2-[ (tetrahydro-2H-ovran-2-yl)oxy]propoxy3-5-hydrcxy-3-[(tefcrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-heptenoaat 25 uit intermédiair 12c. I.r». (CHBr3) 3580, 3520, 1750cm”115 I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1675cm-1 (o) ClS- [1g (Z) # 28 <3g <5g33-4-Methoxy />. Phenyl 7- [2- [3- (4-fluoro-f enoxy) -2-C (tetrahydrp-2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy3-5-hydroxy-3- [(tetrahydroco-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopeotyl3-5 heptenoate, from intermediate 12b. I.r. (CHBr3) 3590, 3530, 1748cm-1 (p) Γ15-Γ1g (Z), 26,3gl5g31-4- (Methylthio) -phenyl 7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-ovran-2-yl) oxy] propoxy-3-5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-cyclopentyl-3-5-heptenoate 25 from intermediate 12c. I.r ». (CHBr3) 3580, 3520, 1750cm ”1
Cq) Γ1S-[1g(£)<2e«3g<5g]]-4-(MethyIsuly£onyl)-£ényl 7-[5- hydroxy-2-[3-[4-(methylthio). 'fenoxy3-2-rCtetrahydro-2H..Dvran-2-vl) oxy3propoxv3-3-[(tetrahydra-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-30 heptenoaat, :uit intermediair 12d. I.r. (CH8r3) 3520, 1758cm”1 (r) [ 1S-C1 g,2 p(25*)<3gJ5g33-4-(AminpcarbonyD-fenyl 7—[5— hydroxy-2-[3— fenoxy-2-[(tetrahydro-2H.pyran-2-y1)oxyJpropoxy 3-3-E(tetrahvdro-2tf-pyran-2-yl)oxy3cycl0pentyl3-4<5-heptadienoaat, 35 uit intermediair 12e. I.r. (CHBr3) 3520, 3405, 3600—3200, 1960, ^ 1758, 1675cm”1 ' Λ r rCq) S1S- [1g ()) <2nd, g3g <5g]] - 4- (Methyulyl-onyl) - --enyl 7- [5-hydroxy-2- [3- [4- (methylthio). phenoxy3-2-tetrahydro-2H-DVan-2-yl) oxy3propoxyl-3 - [(tetrahydra-2H-pyran-2-yl) oxy3-cyclopentyl-3-5-30 heptenoate, from intermediate 12d. I.r. (CH8r3) 3520, 1758cm ”1 (r) [1S-C1 g, 2p (25 *) <3gJ5g33-4- (AminpcarbonyD-phenyl 7— [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxypropyl 3-3-E (tetrahydro-2tf-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-4 <5-heptadienoate, 35 from intermediate 12th Ir (CHBr3) 3520, 3405, 3600— 3200, 1960, ^ 1758, 1675cm ”1 'rr
·- ··: V : '-J· - ··: Q: '-J
-21- (s) ClS-[lg(Z)«28(2S*),3g.5g]]-4-(Benzoylamino) fenyl 7-[5-hydroxy —2—[3—fenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyr3n-2-yl)oxy1propoxy]-5-[(tefcrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cylopentyl]-4-heptenoaat, uit intermediair 12f. I.r. (CHBr^) 3520, 3430, 1750, 1678cm~^ \ 5 (t) [lS-Ctg(Z)^2B(2S*)<3g<5a]]-4-(Benzoylaniino) fenyl 9-[5- hydroxy-2-[3-—fenoxy-2-[(tstrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy3-3-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl3-7-nonenoaat, uit intermediair 12g. I.r. (CHBrg) 3520, 3420, 1748, 1672cnr"^ 10 Intermediair 11 (a) [1 R-.f1g(Z)#28(2R*)43g 33-(-)-4-Acetyl-fenyl 7-[5-oxo-2-[3--21- (s) ClS- [1g (Z) «28 (2S *), 3g.5g]] - 4- (Benzoylamino) phenyl 7- [5-hydroxy-2— [3-phenoxy-2 - [( tetrahydro-2H-pyr3n-2-yl) oxy-propoxy] -5 - [(tefcrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cylopentyl] -4-heptenoate, from intermediate 12f. I.r. (CHBr ^) 3520, 3430, 1750, 1678cm ~ ^ \ 5 (t) [1S-Ctg (Z) ^ 2B (2S *) <3g <5a]] - 4- (Benzoylaniino) phenyl 9- [5-hydroxy -2- [3-phenoxy-2 - [(tstrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy3-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl3-7-nonenoate, from intermediate 12g. I.r. (CHBrg) 3520, 3420, 1748, 1672cnr "^ 10 Intermediate 11 (a) [1 R-.fg (Z) # 28 (2R *) 43g 33 - (-) - 4-Acetyl-phenyl 7- [5- oxo-2- [3-
f enoxy-2-C(tetrahydro-2H-pyran»2-yI)oxy]propoxy]-3-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-heptenoaat. Jphenoxy-2-C (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-cyclopentyl-3-5-heptenoate. J
Een geroerde oplossing van intermediair 10a (0,39 g) 15 in droog CH2Cl2 (4 ml) en droge DMSO (0,4 ml) werd behandeld met di- cyclohexylcarbodiimide (0,5 g), gevolgd door pyridiniumtrifluoracetaat (0,17 g). Na 5 uren bij kamertemperatuur werd het mengsel uitgegoten in water (50 ml) en geëxtraheerd met ER (3 x 75 ml). Door indamping van de gedroogde extracten verkreeg men een residu, dat gezuiverd werd 20 door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica. De titel- verbinding werd verkregen als een kleurloze gom (0,27 g).A stirred solution of intermediate 10a (0.39 g) in dry CH 2 Cl 2 (4 ml) and dry DMSO (0.4 ml) was treated with dicyclohexylcarbodiimide (0.5 g) followed by pyridinium trifluoroacetate (0.17 g ). After 5 hours at room temperature, the mixture was poured into water (50 ml) and extracted with ER (3 x 75 ml). Evaporation of the dried extracts gave a residue, which was purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica. The title compound was obtained as a colorless gum (0.27 g).
I.r. (CHBr3) 1760, 1743, 1680cm-1, /”α_722'2 -13,7° (MeOH).I.r. (CHBr3) 1760, 1743, 1680cm-1, / α_722'2 -13.7 ° (MeOH).
De volgende verbinding werd op analoge wijze bereidt (b) /ÏR-/ïct(Z) .28 (2R*) .3a_7 7-(+)-4-(Acetylamino) fenyl 7-/5-oxo-2- 25 /3-fenoxy-2-/ötetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/propoxy7-3-/Itetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oxy7cydopentyl/-5-heptenoaat, uit intermediair 10b-, I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1685cm-1; /-α_718'6 +16,7° (MeOH).The following compound was prepared in an analogous manner (b) / Ir- /ct (Z) .28 (2R *) .3a_7 7 - (+) - 4- (Acetylamino) phenyl 7- / 5-oxo-2- 25 / 3-phenoxy-2- / otetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy / propoxy-7-3- / Itetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7cydopentyl / -5-heptenoate, from intermediate 10b-, Ir (CHBr3) 3420, 1740, 1685cm-1; / -α_718'6 + 16.7 ° (MeOH).
30 (c) /lR-/ïa(Z).28(2R*>.3a7-/-4-/(Aminocarbonyl)amino7fenyl 7-/5- oxo-2-/3-fenoxy-2-/ "(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7propoxy7-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl-5-heptenoaat.30 (c) /lR-/ïa(Z).28(2R*>.3a7-/-4-/(Aminocarbonyl)amino7phenyl 7- / 5-oxo-2- / 3-phenoxy-2- / "(tetrahydro -2H-pyran-2-yl) oxy7propoxy7-3 - / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7cyclopentyl-5-heptenoate.
Een koude (0°C), geroerde suspensie van intermediair 10c (0,15 g) en watervrij natriumacetaat (0,05 g) in CH^Cl^ (2 ml) werd 35 behandeld met pyridiniumchloorchromaat (0,13 g). Het mengsel werd ge- - 22 - durende 30 minuten bij 0°c en gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van EA als elueermiddel.A cold (0 ° C), stirred suspension of intermediate 10c (0.15g) and anhydrous sodium acetate (0.05g) in CH 2 Cl 2 (2ml) was treated with pyridinium chlorochromate (0.13g). The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour at room temperature for 22 minutes and then purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA as an eluent.
De titelverbinding werd verkregen als een gom (0,09 g). T.l.c. EA Rf 0,3.The title compound was obtained as a gum (0.09 g). T.l.c. EA Rf 0.3.
De volgende verbindingen werden op analoge wijze bereid: . (d) [lR-[ig(z)#2P(2R*)»3g33-(-)-4-(Benzoylamino)-fenyl 7-[5-oxo- 2-[3— fënoxy-2-[(tetrahydrp-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pvran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-hepteno^Lt, uit intermediair 10d iTr. (CHBr3) 3430, 1740, 1675cm-1,* [α3^ϋ -11° (CHC13) 10 (e) [lR-[1g(Z)f2S(2R*)«3g33-(-)-4-[4-(Acetylamino)benzoylamino]- .fenyl 7-[5-oxo-2-[3- fenoxy-2-[(tetrahydro-2H,pvran..2-yl)oxy jpropoxyj -3-[(tetrahvdrn-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-heptenoaat, uit intermediair 10e 15 I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1690, 1670cm-1; [<ζ3* -50 (CHC13) (f) ClR-[1'tt(Z)f2p(2R*)«3g]3-(-)-4-(Aminocarbonvl) ,f.enyl 7-[5-oxo- 2-[3-*-fenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-.pvran-2-yl)pxy3propoxy3-3-[ (tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxyjcyclopentyl]-5-heptenoaatt uit.intermediair lOf 20 I.r. (CHBr3) 3525, 3405, 1742, 1675, 1599cm-1,1 [<r]jj° -16,30 (CHC13) (g) [1R-[lg(Z,S*),2g(2R*)»3g33-(-)-4-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-oxopropyl] fenyl 7-[5-oxo-2-[3--»f encxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy3 propoxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 3 cyclopenty13-5- 25 heptenoaat, uit intermediair 10g.The following compounds were prepared in an analogous manner:. (d) [1R- [ig (z) # 2P (2R *) »3g33 - (-) - 4- (Benzoylamino) -phenyl 7- [5-oxo 2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydrp) -2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pvran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-5-hepteno] Lt, from intermediate 10d iTr. (CHBr3) 3430, 1740, 1675cm-1, * [α3 ^ ϋ -11 ° (CHC13) 10 (e) [lR- [1g (Z) f2S (2R *) «3g33 - (-) - 4- [4 - (Acetylamino) benzoylamino] - .phenyl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H, pvran..2-yl) oxypropyl] -3 - [(tetrahydrn-2H-pyran) -2-yl) oxy3cyclopentyl3-5-heptenoate, from intermediate 10th 15 Ir (CHBr3) 3420, 1740, 1690, 1670cm-1; [<ζ3 * -50 (CHCl3) (f) ClR- [1'tt (Z) f2p (2R *) 3g] 3 - (-) - 4- (Aminocarbonyl), f.enyl 7- [5-oxo - 2- [3 - * - phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pvran-2-yl) pxy3propoxy-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoates from intermediate Or 20 Ir (CHBr3) 3525, 3405, 1742, 1675, 1599cm-1.1 [<r] yy ° -16.30 (CHCl 3) (g) [1R- [1g (Z, S *), 2g (2R *) » 3g33 - (-) - 4- [2- (Acetylamino) -3-amino-3-oxopropyl] phenyl 7- [5-oxo-2- [3 - »f encxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran -2-yl) -oxy3 propoxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 3 cyclopenty13-5-25 heptenoate, from intermediate 10g.
?n I.r. (CHBr3) 3505, 3400, 1740, 1690, 1665cm-1,* [g]*u -3,4° (CHC13) it ! (h) [1R-LlgU)f2p(2R*)»5g33-(-)-3-(Benzoylamino)-fenyl 7-[5-oxo-2-[3-.fenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJpropoxy3-3- 30 [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-heptenoa at.? n I.r. (CHBr3) 3505, 3400, 1740, 1690, 1665cm -1, * [g] * h -3.4 ° (CHCl3) it! (h) [1R-LggU) f2p (2R *) »5g33 - (-) - 3- (Benzoylamino) -phenyl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-) pyran-2-yl) oxy-propoxy-3-3 -30- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-cyclopentyl-3-5-heptenoate.
uit intermediair 10h. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1680, 1526cm-1,* [g}^0 -70 (CHC13) 35from intermediate 10h. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1680, 1526cm-1, * [g} ^ 0 -70 (CHCl3) 35
% A <1 Λ -J K% A <1 Λ -J K
' - 23” (i) [1R-[lg(Z)»2g(2Rp«3gj3-4-(N,N-Dimethvlaminocarbonyl)—fenyl 7-C5-oxa-2-[5—£enoxv-2-[(fcetrahvdro-2H-Pvran-2-yl)oxy3propüxy]-3-[(tetrahydro-2H-Dyran-2-yl)oxv]cyclopentvl]-5-heptenoaat, uit intermediair 10ΐ· I«r«. (CHBr3) 1740» 1622cm~1 5 (j) ClR-[1g(Z)„2S(2R*)*3g]] Methyl 4-[Γ7-[5-οχο-2-[3—.fenoxy-2-C(tetrahydro-2H-ovran-2-yl)oxy Jpropoxv]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cvclopentyl]-1-oxo-5-heptenyl3oxy]benzoaat» uit intermediair. 10j. I.r. (CH8r3) 1745, 1720cm”1 10 (k) [1R>-[1g(Z)..2g(2R*)«3g]3-(-)4-CC[4-[(Tetrahvdro-2|H-pyran-2-yl)oxv3-fenylJcarbonyl]amino] fenyl 7-[5-oxo-2-[3-, fënoxy-2- C(tetrahvdrq-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxv-3-C(tetrah~ydro-2H-pyran-2-yl) oxyIcyclopentyl3-3-heotenoaat, uit intermediair 10k 15 I.r. (CHBr.) 3435, 1745, 1720, 1672cm”V 20 d [g]D -8,9° (CHC13) 11 i) ClB~[1g(P<2S(2R*X3g]]-2-(Benzoylamino)-»fenyl 7-[5-oxo-2-[3-- 23 ”(i) [1R- [1g (Z)» 2g (2Rp «3g] -4- (N, N-Dimethlamino-carbonyl) -phenyl 7-C5-oxa-2- [5-enoxv-2- [ (fcetrahvdro-2H-Pvran-2-yl) oxy3propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-Dyran-2-yl) oxv] cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 10 · 1 «r«. (CHBr3) 1740 »1622cm ~ 1 5 (j) ClR- [1g (Z)„ 2S (2R *) * 3g]] Methyl 4- [Γ7- [5-οχο-2- [3-phenoxy-2-C (tetrahydro- 2H-ovran-2-yl) oxy] propoxyl] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl3oxy] benzoate from intermediate 10j Ir (CH8r3) 1745, 1720cm ”1 10 (k) [1R> - [1g (Z) .. 2g (2R *)« 3g] 3 - (-) 4-CC [4 - [(Tetrahvdro-2 | H-pyran-2 -yl) oxv3-phenylcarbonyl] amino] phenyl 7- [5-oxo-2- [3-, phenoxy-2- C (tetrahydrq-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxyd-3-C (tetrahydro -2H-pyran-2-yl) oxycyclopentyl3-3-heotenoate, from intermediate 10k 15 Ir (CHBr.) 3435, 1745, 1720, 1672cm V 20 d [g] D -8.9 ° (CHCl 3) 11 i) ClB ~ [1g (P <2S (2R * X3g]] - 2- (Benzoylamino) - »phenyl 7- [5-oxo-2- [3-
fenoxv-2-[(fcetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-20 pyran-2-vl)oxy]cyclopentyl3-3-heptenoaat, uit intermediair 10JLfenoxv-2 - [(fcetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-20 pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl3-3 heptenoate, from intermediate 10JL
I.r. (CHBr3) 3440, 1760, 1740, 1678cm”1 . ' llm) [lR-[lg(ZP28(2R*)«3g]]-2-Na£ thalenvl 7-[5-oxo-2-[3—fenoxy-2- ' ai ' "" ...... ......... ..... 1 — [(tetrahydro~2H-ovran-2-yl)oxy]pTopoxy]-3-[(tetrahydro-2H^dyran-2-yl) 25 oxy] cyclopentyl 3-3-heptenoa at, uit intermediair 10m I.r. (CHBr3) 1745cm”1 lln) [lR-[lg(£)^28<t3g]3-4-(Benzoylamino)-fenyl 7-[2-[2-methyl-3-i.fenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy}propoxy3-3-oxo-3-[(tetrahydro 30 -2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-heptenoaa^ uit intermediair 10n I.r. (CH8r3) 3430, 1740, 1672cm”1 11 o) [lR-[1g(Z) .2s.3g33-4-Methoxy ;fênyl 7-C2-[3-(4-fIuor -fenoxy) -2-C(tetrahydro-2H-pvran-2-yl)oxy3propoxy3-3-oxö-3-[(tetrahydro-2H-35 pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-5-hepteno'a at; uit intermediair. 10o.I.r. (CHBr3) 3440, 1760, 1740, 1678cm ”1. 11m) [1R- [1g (ZP28 (2R *) 3g]] - 2-Na-thalenvl 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2- 'ai "" ..... . ......... ..... 1 - [(tetrahydro ~ 2H-ovran-2-yl) oxy] pTopoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-dyran-2-yl) oxy ] cyclopentyl 3-3-heptenoate, from intermediate 10m Ir (CHBr3) 1745cm 1 ln) [1R- [1g (£) ^ 28 <t3g] 3-4- (Benzoylamino) -phenyl 7- [2- [2 -methyl-3-iphenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy} propoxy3-3-oxo-3 - [(tetrahydro 30 -2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-5- heptenoaa ^ from intermediate 10n Ir (CH8r3) 3430, 1740, 1672cm -1 11 o) [1R- [1g (Z) .2s.3g33-4-Methoxy; phenyl 7-C2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-C ( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy3-3-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-5-heptenoate; from intermediary. 10o.
^ _*· λ : 'i ; - i -v . >^ _ * · Λ: 'i; - i -v. >
Λ VΛ Q
- 24 - I.r. (CHBr3) 1744cm-1- 24 - I.r. (CHBr3) 1744cm-1
De' volgende verbindingen werden op analoge wijze als intermediair 11a bereid: 5 11p) 'riR-tlg(Z)«20,3g33-4-(Methylthio)-fenyl 7-[2-[3- (3-chloor-fenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pvran-2-yl)oxy3propoxy3-5-oxo-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-3-heptenoaat, uit intermediair 10p. I.r. (CHBr3) 1742cm”1 10 (α) Γ1R-Γ1 g(Z)#2s#3q:33-4-(Methylsuïonyl) f enyl - 7-[2-[3-[4- (methylthiQMenoxy3-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy3propoxy3-5- oxo-3-[(tetrahvdrQ-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-3-heptenoaat, uit intermediair 10q. I.r. (0ΗΒγ3) 1740cm”1The following compounds were prepared in an analogous manner as intermediate 11a: 11p) riR-tg (Z) 20,3g33-4- (Methylthio) -phenyl 7- [2- [3- (3-chloro-phenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pvran-2-yl) oxy3propoxy3-5-oxo-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-3-heptenoate, from intermediate 10p. I.r. (CHBr3) 1742cm ”1 10 (α) Γ1R-Γ1 g (Z) # 2s # 3q: 33-4- (Methylsuonyl) phenyl - 7- [2- [3- [4- (methylthiQMenoxy3-2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy3-5-oxo-3 - [(tetrahydr-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-3-heptenoate, from intermediate 10q. Ir (0ΗΒγ3) 1740cm ”1
De volgende verbindingen werden op analoge wijze als 15 intermediair 11c bereid: i (r) [1R-[1g„2Bl2R*)«3g3]-4-(Aminocarbonyl)-fenyl 7-[5-oxo-2-[3- f enoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pvrgn-2-yl)oxy3pr(5poxy]-3-[( tetrahydrO-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-4,5-heptadienoaat, uit intermediair lOr 20 I.r. (CHBr3) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676cm-1 (s) [1R-[lg(Z)..28(2R*)«3g]3-4-(Benzoylamino)-fenyl 7-[5-öxo-2~{5—fenoxy-2-[ (tetrahydro-2H-.pvran-2-yl)oxyJpropoxy3-3-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-4-heptenoaat, .uit intermediair igs 25 . I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1675cm-1 (t) [ 1R-[lg(2(),.2B(2R*)«3g33-4-(Benzoylamino)-f.enyl 9-[5-oxo-2-^~"£enoxy-2-[(tetrahydro-2Hi-pyran-2-yi)oxy3propoxy3-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-7-nonenoaat, uit 30 intermediair 10t. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1678cm”1.The following compounds were prepared in an analogous manner as intermediate 11c: i (r) [1R- [1g, "2Bl2R *)" 3g3] -4- (Aminocarbonyl) -phenyl 7- [5-oxo-2- [3-f enoxy-2- [(tetrahydro-2H-pvrgn-2-yl) oxy3pr (5poxy] -3 - [(tetrahydrO-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-4,5-heptadienoate, from intermediate 1or 20 Ir (CHBr3) ) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676cm-1 (s) [1R- [1g (Z) .. 28 (2R *) 3g] 3-4- (Benzoylamino) -phenyl 7- [5-oxo-2 {5-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxypropoxy-3-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl 3-4 heptenoate, from intermediate 25. Ir. (CHBr3) 3430, 1742, 1675cm-1 (t) [1R- [1g (2 (),. 2B (2R *) 3g33-4- (Benzoylamino) -phenyl 9- [5-oxo-2- Enoxy-2 - [(tetrahydro-2Hi-pyran-2-yi) oxy3propoxy3-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3cyclopentyl3-7-nonenoate, from intermediate 10t. Ir (CHBr3) ) 3430, 1742, 1678cm ”1.
Intermediair 12Intermediate 12
Ca) [1S»[1 g(£)#2PJ3g<5a33-7~[5-Hydroxy-2-[2-methyl-3—fgnoxy- 2-C(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy].3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yPoxylcyclopentvl 3-5-hepteenzuur.Ca) [1S »[1 g (£) # 2PJ3g <5a33-7 ~ [5-Hydroxy-2- [2-methyl-3-phenoxy-2-C (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy3propoxy] .3 - ((tetrahydro-2H-pyran-2-yPoxylcyclopentyl 3-5-heptenoic acid.
35 Een oplossing van intermediair 2 (0,98 g) in MeOH (15 ml) werd behandeld met 5N. NaOH-oplossing (6 ml). Na 30 minuten werd het meng- fr 7 ft ·ι Λ. λ 7% ty . i -J « . ? 9 «.A solution of intermediate 2 (0.98 g) in MeOH (15 ml) was treated with 5N. NaOH solution (6 ml). After 30 minutes, the mixture became 7 ft · ι Λ. λ 7% ty. i -J «. ? 9 «.
- 25 - sel uitgegoten in water (100 mi) en geëxtraheerd met ER (150 ml).- 25 - poured into water (100 ml) and extracted with ER (150 ml).
De waterige oplossing werd aangezuurd met een verzadigde NH^Cl-oplossing (150 ml) en vervolgens geëxtraheerd met EA (4 x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt, waarbij de titel-verbinding werd verkregen ais een gom (0,88 g). I.r. (CHBr^) 3510, 3400-2500, 1730, 1708 cm"1.The aqueous solution was acidified with a saturated NH 4 Cl solution (150 ml) and then extracted with EA (4 x 50 ml). The combined extracts were dried and evaporated to give the title compound as a gum (0.88 g). I.r. (CHBr ^) 3510, 3400-2500, 1730, 1708 cm -1.
De volgende verbindingen werden op analoge wijze bereid: (b) [lS[lg(Z)j20„3g,5gj3-7-C2-C3-(4-Fluor - fenoxy)-2-[(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy3propoxy]-5-hydroxy-3-[Ctetgahvdro-2H-pyran-2-yl) °XY3cvclopentyl3-5-hepteenzuur , uit intermediair 3a. I.r. (CHB^) 1Q 3510, 3400-2400, 1730, 1708cm*1 (c) [ 1£[ 1 g( Z> «Zb,3g#5 g3 3-7-[2-[ 3-( 3-Chldpr-fenoxy) -2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyjpropoxy 3-5-hv3roxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyjcyclopentyl]-5-hepteenzuur, uit intermediair 3b 15 I.r. (CHBr3) 3590, 3510, 3700-2400, 1730, 1705cm-1 (d) [15-[1g(Z)»2B»3g^5g3 3-7-[5-Hydroxy-2-[3-[4-(methylthio) fanoxy3-2-[(tetrahydro-2H-oyran-2-yl)oxy3propoxv3-3-[(tetrahvdro-2H- pyran-2-yl) oxv3cvclopentyl 3-5-hepteenzuur, uit intermediair 3c, 20 I.r. (CHBr3) 3520, 3600-2500, 1730, 1708cm*1 (e) [l5-[lg»23(2S*)»3g«5(E3]-7-[5-Hydroxy-2-[3—f enoxy-2-[(tetrahydro-2H-ovran-2-yl)oxy3propQxv3-3-E(te.trahydro-2H-pyran-2-yl)oxv3cyclopenty 13-4,5-heptadi eenzuur, uit intermediair 15 25 I.r. (CHBr3) 3500, 1920, 1730cm"1 (f) ClS-Clg(Z)-26(2|S*)^3g<.5g33-7-[5-Hydroxy-2-C3—fenoxy-2- [(tetrahydro-2H-Dyran-2-yl)oxy 3 propoxy 3-3-C(tetrahvdro-2H-pyran-2-yl)oxy3cyclopentyl3-4-hepte.enzuur.The following compounds were prepared in an analogous manner: (b) [1S [1g (Z) j 2 O 3g, 5gj 3-7-C2-C3- (4-Fluoro-phenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2) -yl) oxy3propoxy] -5-hydroxy-3- [Ctetahydro-2H-pyran-2-yl] XY3-cyclopentyl3-5-heptenoic acid, from intermediate 3a. I.r. (CHB ^) 1Q 3510, 3400-2400, 1730, 1708cm * 1 (c) [1 £ [1 g (Z> «Zb, 3g # 5 g3 3-7- [2- [3- (3-Chldpr- phenoxy) -2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxypropyloxy 3-5-hvroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxycyclopentyl] -5-heptenoic acid, from intermediate 3b 15 Ir (CHBr3) 3590, 3510, 3700-2400, 1730, 1705cm-1 (d) [15- [1g (Z) »2B» 3g ^ 5g3 3-7- [5-Hydroxy-2- [3- [4- (methylthio) fanoxy3-2 - [(tetrahydro-2H-oyran-2-yl) oxy3propoxyl-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl] clopentyl 3-5-heptenoic acid, from intermediate 3c, 20 Ir (CHBr3 ) 3520, 3600-2500, 1730, 1708cm * 1 (e) [15- [lg »23 (2S *)» 3g «5 (E3] -7- [5-Hydroxy-2- [3-f enoxy-2 - [(tetrahydro-2H-ovran-2-yl) oxy3propQxv3-3-E (te.trahydro-2H-pyran-2-yl) oxv3cyclopenty 13-4,5-heptadienoic acid, from intermediate 15 Ir (CHBr3) 3500 , 1920, 1730cm -1 (f) ClS-Clg (Z) -26 (2 | S *) ^ 3g <.5g33-7- [5-Hydroxy-2-C3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H- Dyran-2-yl) oxy 3-propoxy 3-3-C (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-cyclopentyl-3-4-heptic acid.
30 (3-Carboxypropyl)trifenylfosfoniumbromide (1,11 g) en kalium-tert.-butoxyde (0,58 g) in droge THF (10 ml) werden gedurende 45 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Een oplossing van het intermediair 19 (0,58 g) in droge THF (10 ml) werd toegevoegd en het roeren bij omgevingstemperatuur werd gedurende 1 uur voortgezet.(3-Carboxypropyl) triphenylphosphonium bromide (1.11 g) and potassium tert-butoxide (0.58 g) in dry THF (10 ml) were stirred at ambient temperature for 45 minutes. A solution of the intermediate 19 (0.58 g) in dry THF (10 ml) was added and stirring at ambient temperature was continued for 1 hour.
35 Een verdere identieke hoeveelheid van te voren gevormd ylide werd toegevoegd aan het reactiemengsel en het roeren werd gedurende 1,5 * ; f ' *'* - 26 - uren voortgezet. Water (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gewassen met ER (3 x 50 ml), De organische wasvloeistoffen werden teruggeëxtraheerd met 8 %'s NaHC03-oplossing (2 X 20 ml). De gecombineerde waterige extracten werden behan-5 deld met verzadigd NH^Cl (30 ml) en het produkt werd geëxtraheerd met ER (3 x 50 ml). De extracten werden gewassen met pekel (15 ml), gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een olie (0,55 g).A further identical amount of pre-formed ylide was added to the reaction mixture and stirring was continued for 1.5 *; f '*' * - 26 hours continued. Water (20 ml) was added and the mixture was washed with ER (3 x 50 ml). The organic washings were back extracted with 8% NaHCO 3 solution (2 X 20 ml). The combined aqueous extracts were treated with saturated NH 4 Cl (30 ml) and the product extracted with ER (3 x 50 ml). The extracts were washed with brine (15ml), dried and concentrated in vacuo to give the title compound as an oil (0.55g).
I.r. (CHBr3) 3500, 3600-2300, 1728, 1710 cm"1.I.r. (CHBr3) 3500, 3600-2300, 1728, 1710 cm -1.
10 De volgende verbinding werd analoog aan intermediair 12a bereid: (g) /”"lS-/~la(Z) .28(2S*) ,3a.5a 7_7-7-/ 5-hydroxy-2-/ 3- fenoxy-2-/”(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy_7propoxy 7-3-/ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7cyclopentyl_7-7-noneenzuur, uit 15 intermediair 6.The following compound was prepared analogously to intermediate 12a: (g) / ”1S- / ~ 1a (Z) .28 (2S *), 3a.5a 7-7- / 5-hydroxy-2- / 3-phenoxy -2 - / ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-7propoxy 7-3- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 7cyclopentyl-7-7-nonenoic acid, from intermediate 6.
I.r. (CHBr3) 3510, 3000-2500, 1730, 1710 cm"1.I.r. (CHBr3) 3510, 3000-2500, 1730, 1710 cm -1.
Intermediair 13 / IS-/ la.28(2S*).3a.5a7_7-methyl-6-hydroxy-7-/ 5-hydroxy-2-20 / 3-fenoxy-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7propoxy 7-3- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7cyclopentyl_7-heptynoaat.Intermediate 13 / IS- / la.28 (2S *). 3a.5a7_7-methyl-6-hydroxy-7- / 5-hydroxy-2-20 / 3-phenoxy-2- / (tetrahydro-2H-pyran-2 -yl) oxy 7propoxy 7-3- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 7-cyclopentyl-7-heptynoate.
n-butyllithium (1,6 M in hexaan, 61,5 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van diisopropylamine (13,8 ml) en hexamethylfosforamide (17,5 ml) in ER (140 ml) bij 25 0°C in een stikstofatmosfeer. De oplossing werd afgekoeld tot -70°C en een oplossing van 4-pentynzuur (4,87 g) in THF (50 ml) werd toegevoegd. Men liet de temperatuur van het mengsel vervolgens oplopen tot kamertemperatuur en na 1 uur werd een oplossing van intermediair 4 (3,5 g) in ER (60 ml) toegevoegd. 30 Na 18 uren werd een oplossing van oxaalzuur-dihydraat (14 g) in water (200 ml) toegevoegd en de organische fase afgescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met EA (200 ml) en de gecombineerde organische fasen werden gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgelost in DMF (30 ml) en behandeld met 35 methyljodide (12 ml) en kaliumfluoride (8 g). Na 3 uren werd de oplossing verdund met EA (200 ml) en gewassen met water ‘ ' Λn-butyl lithium (1.6 M in hexane, 61.5 ml) was added to a solution of diisopropylamine (13.8 ml) and hexamethylphosphoramide (17.5 ml) in ER (140 ml) at 25 ° C in a nitrogen atmosphere. The solution was cooled to -70 ° C and a solution of 4-pentynic acid (4.87 g) in THF (50 ml) was added. The temperature of the mixture was then allowed to rise to room temperature and after 1 hour a solution of intermediate 4 (3.5 g) in ER (60 ml) was added. After 18 hours, a solution of oxalic acid dihydrate (14 g) in water (200 ml) was added and the organic phase separated. The aqueous phase was extracted with EA (200 ml) and the combined organic phases were dried and evaporated. The residue was dissolved in DMF (30 ml) and treated with methyl iodide (12 ml) and potassium fluoride (8 g). After 3 hours, the solution was diluted with EA (200 ml) and washed with water ""
V- - ' -JV- - '-J
?. * - 27 - (3 χ 200 ml) en pekel (200 ml). De waterige wasvloeistoffen werden teruggeëxtraheerd met EA (200 ml) en de gecombineerde organische fasen werden gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van 4:1 5 stijgende tot 2:1 ER-EA als elueermiddel, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een olie (2,9 g).?. * - 27 - (3 χ 200 ml) and brine (200 ml). The aqueous washings were back-extracted with EA (200 ml) and the combined organic phases were dried and evaporated. The residue was purified by chromatography using a 4: 1 rising to 2: 1 ER-EA as an eluent to afford the title compound as an oil (2.9 g).
I.r. (CHBr3) 3580, 3500, 1728 cm"1.I.r. (CHBr3) 3580, 3500, 1728 cm -1.
Intermediair 14 / lR-/"la.2B(2R*).3a.5a_7_7-methyl-6~acetyloxy-7-/ 5-acetyl-10 oxy-2-/ 3-fenoxy-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy_7propoxy 7- 3-/~(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy_7cyclopentyl_7-4-heptynoaat.Intermediate 14 / 1R - / 1a 2B (2R *). 3a.5a_7_7-methyl-6-acetyloxy-7- / 5-acetyl-10 oxy-2- / 3-phenoxy-2- / (tetrahydro-2H- pyran-2-yl) oxy-7-propoxy-7-3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-7-cyclopentyl-7-4-heptynoate.
Triethylamine {8,2 ml), azijnzuuranhydride (6,7 ml) en 4-dimethylaminopyridine (70 mg) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van intermediair 13 (2,8 g) in 15 CH^Cl^ (60 ml). Na 2 uren werd het oplosmiddel verwijderd en door chromatografie van het residu onder gebruikmaking van 4:1 ER-PE (40-60°C) als elueermiddel verkreeg men de titelver- -1 binding als een olie (3,1 g). I.r. (CHBr^) 1728 cm .Triethylamine {8.2 ml), acetic anhydride (6.7 ml) and 4-dimethylaminopyridine (70 mg) were added to a stirred solution of intermediate 13 (2.8 g) in 15 CH 2 Cl 2 (60 ml). After 2 hours, the solvent was removed and the title compound was obtained as an oil (3.1 g) by chromatography of the residue using 4: 1 ER-PE (40-60 ° C) as an eluent. I.r. (CHBr ^) 1728 cm.
Intermediair 15 20 /ÏR-/~la.23(2R*).3a.5a_7_7-Methyl-7-/ 5-acetyloxy-2-/ 3-fe- noxy-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7propoxy73-/ (tetrahydro- 2H-py ran- 2-yl) oxy 7cyclopentyl 7-4.5-heptadiënoaat.Intermediate 15 20 /Ï-/~la.23(2R*).3a.5a_7_7-Methyl-7-/ 5-acetyloxy-2- / 3-phenoxy-2- / (tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy 7propoxy73- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 7cyclopentyl 7-4,5-heptadienoate.
Methyllithium (1,6 M in ER, 44,5 ml) werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van cuprojodide (6,8 g) 25 in ER (120 ml) bij -10°C in een stikstof atmosfeer. Na de voltooiing van de toevoeging werd een heldere oplossing verkregen, die vervolgens werd af gekoeld tot -78 °C, en een oplossing van intermediair 14 (0,85 g) in ER (50 ml) bij -78eC werd toegevoegd. Na 1,5 uren werd verzadigde NH^Cl-oplossing (200 ml) 30 toegevoegd en het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De organische fasen werden gewassen met verzadigde pekel (200 ml) en de waterige fase werd geëxtraheerd met ER (200 ml). De gedroogde organische extracten werden ingedampt en het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruik-35 making van 3:1 ER-PE (40-60°C) als elueermiddel, waarbij de J * - 28 - titelverbinding werd verkregen als een olie (1,2 g). I.r.Methyl lithium (1.6 M in ER, 44.5 ml) was added to a stirred suspension of cuprous iodide (6.8 g) in ER (120 ml) at -10 ° C in a nitrogen atmosphere. After the completion of the addition, a clear solution was obtained, which was then cooled to -78 ° C, and a solution of intermediate 14 (0.85 g) in ER (50 ml) was added at -78 ° C. After 1.5 hours, saturated NH 2 Cl solution (200 ml) was added and the mixture stirred at room temperature for 1 hour. The organic phases were washed with saturated brine (200 ml) and the aqueous phase extracted with ER (200 ml). The dried organic extracts were evaporated and the residue was purified by chromatography using 3: 1 ER-PE (40-60 ° C) as an eluent to yield the J * - 28 title compound as an oil (1 , 2 g). I.r.
(CHBr3) 1960, 1728 can"1.(CHBr3) 1960, 1728 can "1.
Intermediair 16 / IR-/ la.5a.6a.8R*(R*)_7_7-8-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-6-5 (fenylmethoxy)-2-oxabicyclo/ 3.2.1 7octan-3-ol.Intermediate 16 / IR- / la.5a.6a.8R * (R *) _ 7_7-8- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -6-5 (phenylmethoxy) -2-oxabicyclo / 3.2.1 7octan-3- ol.
DIBAL (1M in hexaan, 10 ml) werd toegevoegd aan een koude (-78°C), geroerde oplossing van intermediair 5 (2,7 g) in CH2Cl2 (50 ml). Na 2 uren werd een verdere hoeveelheid DIBAL (6,7 ml) toegevoegd en het roeren werd gedu-10 rende 2,5 uren voortgezet. MeOH (20 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd en na 15 minuten bij kamertemperatuur werd ether (60 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd afgefiltreerd door hyflo en het filtraat werd ingedampt, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een gom (2,6 g) . I.r.DIBAL (1M in hexane, 10 ml) was added to a cold (-78 ° C) stirred solution of intermediate 5 (2.7 g) in CH 2 Cl 2 (50 ml). After 2 hours, a further amount of DIBAL (6.7 ml) was added and stirring was continued for 2.5 hours. MeOH (20 ml) was added dropwise and after 15 minutes at room temperature, ether (60 ml) was added. The resulting mixture was filtered through hyflo and the filtrate was evaporated to give the title compound as a gum (2.6 g). I.r.
15 (CHBr3) 3580, 2720, 1718 cm"1.15 (CHBr3) 3580, 2720, 1718 cm -1.
Intermediair 17 / IS-/ 1α.2β(S*),3α.5a 7 7-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxy- propoxy) -5- (f enylmethoxy) cyclopentaanpropanal.__Intermediate 17 / IS- / 1α.2β (S *), 3α.5a 7 7-3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- (phenylmethoxy) cyclopentane propanal .__
Aan een koude (0°C) oplossing van kalium-tert.-20 butoxyde (2,9 g) in THF (40 ml) in een stikstofatmosfeer werd (methoxymethyl) trifenylfosfoniumchloride (8,84 g) toegevoegd.To a cold (0 ° C) solution of potassium tert-20 butoxide (2.9 g) in THF (40 ml) in a nitrogen atmosphere, (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (8.84 g) was added.
Na 5 minuten werd een oplossing van intermediair 16 (2,6 g) in THF (25 ml) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd. Een verzadigde oplossing van NH^Cl 25 (50 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met ER (3 x 60 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt, waarbij een olie werd verkregen (9,1 g) .After 5 minutes, a solution of intermediate 16 (2.6 g) in THF (25 ml) was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. A saturated solution of NH 2 Cl 25 (50 ml) was added and the mixture was extracted with ER (3 x 60 ml). The combined extracts were dried and evaporated to give an oil (9.1 g).
Het ruwe produkt werd gedurende 48 uren bij omgevingstemperatuur geroerd in 1:1 0,25 N zwavelzuür-aceton 30 (80 ml) . Het organische oplosmiddel werd vervolgens in vacuo verwijderd en het waterige residu geëxtraheerd met EA (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gewassen met verzadigde pekel (30 ml), gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van ER als 35 elueermiddel, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een olie (1,5 g).The crude product was stirred at ambient temperature in 1: 1 0.25 N sulfuric acetone 30 (80 ml) for 48 hours. The organic solvent was then removed in vacuo and the aqueous residue extracted with EA (3 x 50ml). The combined organic phases were washed with saturated brine (30 ml), dried and evaporated. The residue was purified by chromatography using ER as an eluent to afford the title compound as an oil (1.5 g).
7 - · ' - - 29 - I.r. (CHBr3) 3580, 3460, 2720, 1718 cm”1.7 - '- - 29 - I.r. (CHBr3) 3580, 3460, 2720, 1718 cm -1.
Intermediair 18 /”lS-/~la.28(2S*).3a.5a 7 7-2-/ 3-fenoxy-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7propoxy 7-5-(fenylmethoxy)-3-/ (tetrahydro-2H-5 pyran-2-yl)oxy_7cyclopentaanpropanal.Intermediate 18 /<lS-/~la.28(2S*).3a.5a 7 7-2- / 3-phenoxy-2- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy 7propoxy 7-5- ( phenylmethoxy) -3- / (tetrahydro-2H-5-pyran-2-yl) oxy-7-cyclopentane-propanal.
Dihydropyran (0,95 ml) en pyridinium-tolueen-p-sulfonaat (0,1 g) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van intermediair 17 (1,44 g) in CH^Cl^ (40 ml) bij 0°C.Dihydropyran (0.95 ml) and pyridinium-toluene-p-sulfonate (0.1 g) were added to a stirred solution of intermediate 17 (1.44 g) in CH 2 Cl 2 (40 ml) at 0 ° C.
Na roeren gedurende 20 uren bij kamertemperatuur werd bet meng-10 sel gewassen met water (2 x 10 ml), 8 %'s NaHCO^ (2 x 10 ml) en pekel (2 x 10 ml). Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van 1:1 ER-PE (40-60°C) als elueermiddel, waarbij de titelverbin- ding werd verkregen als een gom (1,9 g). I.r. (CHBr ) 2720, -1 6 15 1720 cm .After stirring for 20 hours at room temperature, the mixture was washed with water (2 x 10 ml), 8% NaHCO 2 (2 x 10 ml) and brine (2 x 10 ml). The solvent was evaporated and the residue purified by chromatography using 1: 1 ER-PE (40-60 ° C) as an eluent to yield the title compound as a gum (1.9 g). I.r. (CHBr) 2720, -1 6 15 1720 cm.
Intermediair 19 / 4aR-/ 4aa.5os(2R*) .6f3.7act _7_7*octahydro-5-/ 3-fenoxy-2-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy_7propoxy 7-6-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy 7cyclopenta/ b 7pyran-2-ol.Intermediate 19 / 4aR- / 4aa.5os (2R *) .6f3.7act _7_7 * octahydro-5- / 3-phenoxy-2- / (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy_7propoxy 7-6- / (tetrahydro -2H-pyran-2-yl) oxy 7cyclopenta / b 7pyran-2-ol.
20 ~20 ~
Een oplossing van intermediair 18 (0,94 g) in EA (50 ml) werd gehydrogeneerd over van te voren gereduceerde 10 %’s palladium-op-houtskool (0,97 g) bij NTP gedurende 22 uren. De katalysator en het oplosmiddel werden verwijderd en de residuale olie (0,75 g) werd gezuiverd door chromatografie 25 onder gebruikmaking van 3:1 ER-PE (40-60°C) als elueermiddel, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een olie (0,49 g).A solution of intermediate 18 (0.94 g) in EA (50 ml) was hydrogenated over pre-reduced 10% palladium on charcoal (0.97 g) at NTP for 22 hours. The catalyst and solvent were removed and the residual oil (0.75 g) was purified by chromatography using 3: 1 ER-PE (40-60 ° C) as an eluent to afford the title compound as an oil ( 0.49 g).
I.r. (CHBr ) 3570 cm *.I.r. (CHBr) 3570 cm *.
33
In de volgende voorbeelden, waarin de experimentele details niet zijn aangegeven, werden de verbindingen op 30 analoge wijze als de verbinding van voorbeeld I bereid.In the following examples, in which the experimental details are not indicated, the compounds were prepared analogously as the compound of Example I.
Voorbeeld IExample I
/ IR-/ la(Z).28(R*).3a_7 7-(-)-4-acetylfenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat./ IR- / la (Z) .28 (R *). 3a_7 7 - (-) - 4-acetylphenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7- 5-heptenoate.
Een oplossing van intermediair 11a (0,24 g) 35 in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (2,5 ml) werd gedurende 4 uren •β τ - 30 - op 40°C verhit. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 75:1 ER-MeOH als elueermiddel, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een 5 witte vaste stof (0,14 g); smp. = 55-56,5°C. Kristallisatie uit methylacetaat-PE gaf een witte vaste stofƒ smp. = 64-65 °C; fa -18,1° (MeOH) .A solution of intermediate 11a (0.24 g) 35 in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (2.5 ml) was heated at 40 ° C for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using 75: 1 ER-MeOH as an eluent to give the title compound as a white solid (0, 14 g); mp. 55-56.5 ° C. Crystallization from methyl acetate-PE gave a white solid mp. 64-65 ° C; fa -18.1 ° (MeOH).
Analyse: Gevonden C 68,02, H 6,63 %Analysis: Found C 68.02, H 6.63%
Theoretisch voor C__H O : C 68,22, H 6,71 %.Theoretical for C19 HO: C 68.22, H 6.71%.
o4 oo4 o
10 Voorbeeld IIExample II
/ IR-/ la(Z) .2f5(R*) .3a 7 7-(-)-4-(acetylamino)fenyl-7-/ 3-hydroxy- 2- (2-hydrpxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5- heptenoaat________/ IR- / la (Z) .2f5 (R *) .3a 7 7 - (-) - 4- (acetylamino) phenyl-7- / 3-hydroxy- 2- (2-hydrpxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oxocyclopentyl 7-5-heptenoate________
Een oplossing van intermediair 11b (0,3 g) 15 in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (3 ml) werd gedurende 4 uren verhit op 40-43°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van EA als elueermiddel, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte 20 vaste stof (0,12 g), smp. = 60-63°C. Door kristallisatie uit t-butylmethylether verkreeg men een witte vaste stof; smp. = 74,5-75°C; / α_/ζ-19,4° (MeOH).A solution of intermediate 11b (0.3 g) 15 in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (3 ml) was heated at 40-43 ° C for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA as an eluent to afford the title compound as a white solid (0.12 g), mp . 60-63 ° C. A white solid was obtained by crystallization from t-butyl methyl ether; mp. 74.5-75 ° C; / α_ / ζ-19.4 ° (MeOH).
Analyse: Gevonden: C 65,86, H 6,71, N 2,66 %Analysis: Found: C 65.86, H 6.71, N 2.66%
Theoretisch voor C^H^NOg: C 66,27, H 6,71, N 2,57 %.Theoretical for C 2 H N 2 O: C 66.27, H 6.71, N 2.57%.
25 Voorbeeld IIIExample III
/ IR-/ la(Z).2g(R*),3a_7_7-4-/ (aminocarbonyl)amino 7fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7- 5-heptenoaat, (0,04 g) uit intermediair 11c (0,09 g), gezuiverd onder gebruikmaking van 20:1 EA-MeOH als elueermiddel./ IR- / la (Z) .2g (R *), 3a_7_7-4- / (aminocarbonyl) amino 7-phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7- 5-heptenoate, (0.04 g) from intermediate 11c (0.09 g), purified using 20: 1 EA-MeOH as an eluent.
30 T.l.c. 20:1 EA-MeOH Rf 0,25. I.r. (CHBrg) 3570, 3500, 3400, 1740, 1680 cm"1.30 T.l.c. 20: 1 EA-MeOH Rf 0.25. I.r. (CHBrg) 3570, 3500, 3400, 1740, 1680 cm -1.
Voorbeeld IVExample IV
/ IR-/ la(Z).28(R*).3a_7_7-(-)-4-(benzoylamino)fenyl-7-/~3-hy-droxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl_7-5- 35 heptenoaat._/ IR- / la (Z) .28 (R *). 3a_7_7 - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- / ~ 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl-7-5 -35 heptenoate.
Een oplossing van intermediair lid (0,24 g) ;*" Λ - > ^ ‘f - ... v j · . j - 31 - in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (3 ml) werd gedurende 3 uren verhit op 40-42°c. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 7:3 5 EA-cyclohexaan als elueermiddel, waarbij na de samenwrijving met ER de tit elverbinding werd verkregen als een wit poeder (0,07 g); smp. = 125-127°C; /“a_7^° -29,3° (CHC13).A solution of intermediate member (0.24 g); * "Λ -> ^ 'f - ... vj. J - 31 - in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (3 ml) was added for 3 hours heated to 40-42 ° C. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using 7: 3 EA cyclohexane as an eluent, after the trituration with ER the title compound was obtained as a white powder (0.07 g) mp 125-127 ° C / α7-7 ° -29.3 ° (CHCl 3).
Analyse: Gevonden: C 69,4, H 6,4, N 2,3 %Analysis: Found: C 69.4, H 6.4, N 2.3%
Theoretisch C H NO : C 69,5, H 6,4, N 2,4 %.Theoretical CHNO: C 69.5, H 6.4, N 2.4%.
34 3 / o34 3 / o
10 Voorbeeld V10 Example V
/”1R-/ Ια(Z)·2β(R*).3a 7 7-(-)-4-/ 4-(acetylamino)benzoyl-amino_7fenyl-7-/ 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-f enoxypropoxy)-5-oxocyclo-pentyl /-5-heptenoaat./ ”1R- / Ια (Z) · 2β (R *). 3a 7 7 - (-) - 4- / 4- (acetylamino) benzoyl-amino-7-phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy- 3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl / -5-heptenoate.
Een oplossing van intermediair 11e (0,24 g) 15 in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (3 ml) werd gedurende 4 turen verhit op 40-42°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waarbij een vast residu werd verkregen, dat gezuiverd werd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van EA als elueermiddel, waarbij na de 20 samenwrijving met ER de titelverbinding werd verkregen als een - -20 wit poeder (0,06 g);.smp. = 150-154°Cj / α / -10° (MeOH).A solution of intermediate 11e (0.24g) 15 in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (3ml) was heated at 40-42 ° C for 4 hours. The solvent was removed in vacuo to give a solid residue, which was purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica using EA as an eluent to yield the title compound as an eluent after trituration with ER. -20 white powder (0.06 g); m.p. = 150-154 ° C / α / -10 ° (MeOH).
Analyse: Gevonden: C 66,7, H 6,3, N 4,5 %Analysis: Found: C 66.7, H 6.3, N 4.5%
Theoretisch voor C3gH4QN2°9: C ^7,1, H 6,3, N 4,4 %.Theoretical for C3gH4QN2 ° 9: C ^ 7.1, H 6.3, N 4.4%.
Voorbeeld VIExample VI
25 / IR-/ 1 (Z).2 (R*).3 _7_7-(-)-4-(aminocarbonyl)fenyl-7-/ 3- hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl_7-5-hepte- noaat♦__25 / IR- / 1 (Z) .2 (R *). 3 _7_7 - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oxocyclopentyl_7-5-hepte- noate ♦ __
Een oplossing van intermediair llf (0,44 g) in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (5 ml) werd gedurende 3 uren 30 verhit op 40°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 95:5 EA-EtOH als elueermiddel. De samenwrijving met ER, gevolgd door kristallisatie uit EA-PE, gaf de titelverbinding als een witte - -20 35 vaste stof (0,14 g); sn£>. = 104-105°C; / α / -13,2° (EtOH).A solution of intermediate 11f (0.44g) in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (5ml) was heated at 40 ° C for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica using 95: 5 EA-EtOH as an eluent. The trituration with ER, followed by crystallization from EA-PE, gave the title compound as a white -20 solid (0.14 g); sn £>. 104-105 ° C; / α / -13.2 ° (EtOH).
» » ·» ϊ - 32 -»» · »Ϊ - 32 -
Analyse: Gevonden: C 65,65, Η 6,7, N 2,7 %Analysis: Found: C 65.65, Η 6.7, N 2.7%
Theoretisch voor C28H33N°8: C 65,7, H 6,5 , N 2,7 %.Theoretical for C28H33N ° 8: C 65.7, H 6.5, N 2.7%.
Voorbeeld VIIExample VII
/ IR-/ la(Z.s*),2f3(R*),3a_7 7-(+)-4-/ 2-(acetylamino)-3-amino-5 3-oxopropyl_7fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)- 5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat./ IR- / la (Zs *), 2f3 (R *), 3a_7 7 - (+) - 4- / 2- (acetylamino) -3-amino-5 3-oxopropyl_7phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5 heptenoate.
Een oplossing van intermediair lig (0,37 g) in 20:10:3 az i jnzuur-water-THF (6 ml) werd gedurende 3 uren verhit op 40°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en 10 een gedeelte van het residu (0,19 g) werd gezuiverd door chroma-tografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silicagel onder gebruikmaking van 9:1 CH^Cl^-EtOH als elueermiddel. Samenwrijving met ER, gevolgd door kristallisatie uit EA-PE, gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,04 g); smp. = 105°C.A solution of intermediate lig (0.37 g) in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (6 ml) was heated at 40 ° C for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and part of the residue (0.19 g) was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica gel using 9: 1 CH 2 Cl 2 -EtOH as eluent . Trituration with ER followed by crystallization from EA-PE gave the title compound as a white solid (0.04 g); mp. 105 ° C.
_ _2f) -1 15 L +3'5° (EtOH), I.r. (Nujol) 1740, 1720, 1660, 1645 cm ._2f) -1 15 L + 3'5 ° (EtOH), I.r. (Nujol) 1740, 1720, 1660, 1645 cm.
Voorbeeld VIIIExample VIII
/ IR-/ la(Z) .2f3(R*) .3a_7_7-(-)-3-(benzoylamino)fenyl-7-/ 3-. hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-hep-tenoaat._________________________________ 20 Een oplossing van intermediair llh (0,35 g) in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (5 ml) werd gedurende 2,5 uren verhit op 40-42°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 3:1 EA-cyclo-25 hexaan als elueermiddel, waarbij na de samenwrijving met ER de titelverbinding werd verkregen als een wit poeder (0,16 g); smp./ IR- / 1a (Z) .2f3 (R *) .3a_7_7 - (-) - 3- (benzoylamino) phenyl-7- / 3-. hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-hep-tenoate ._________________________________ 20 A solution of intermediate 11h (0.35 g) in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF ( 5 ml) was heated at 40-42 ° C for 2.5 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica using 3: 1 EA-cyclo-hexane as an eluent to afford the title compound after trituration with ER a white powder (0.16 g); mp.
- -20 = 89-91°C; / α_/^υ -25,7° (CHCl3).-20 = 89-91 ° C; / α _ / ^ υ -25.7 ° (CHCl3).
Analyse: Gevonden: C 69,3, H 6,4, N 2,2 % 30 Theoretisch voor Ο,,Η,-ΝΟ : C 69,5, H 6,4, N 2,4 % 51 oAnalysis: Found: C 69.3, H 6.4, N 2.2% 30 Theoretical for Ο ,, Η, -ΝΟ: C 69.5, H 6.4, N 2.4% 51 o
Voorbeeld IXExample IX
/ lR-/ 1 (Z).2 (R*).3 J 7-(-)-4-(N.N-dimethylaminocarbonyl)-fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclo-pentyl_7-5-heptenoaat, (0,08 g) uit intermediair lli (0,24 g) , 35 gezuiverd onder gebruikmaking van EA als elueermiddel./ lR- / 1 (Z) .2 (R *). 3 J 7 - (-) - 4- (NN-dimethylaminocarbonyl) -phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) 5-oxocyclo-pentyl-7-5-heptenoate, (0.08 g) from intermediate III (0.24 g), purified using EA as an eluent.
· '* ' 7 λ - 33 - I.r. (CHBr_) 3580, 3420, 1745, 1624 cm"1; Γα ?2° -29°'*' 7 λ - 33 - I.r. (CHBr_) 3580, 3420, 1745, 1624 cm -1; Γα? 2 ° -29 °
3 — — D3 - - D
(CHC13).(CHCl3).
Analyse: Gevonden: C 66,53, H 7,04, N 2,53 %Analysis: Found: C 66.53, H 7.04, N 2.53%
Theoretisch voor C^H^NO^: C 66,77, H 6,91, N 2,60 %.Theoretical for C ^ H ^ NO ^: C 66.77, H 6.91, N 2.60%.
5 Voorbeeld X5 Example X
/~lR-/~la (Z) .23 (R*) . 3a JJ-(-) -methyl-4-/“/~7-/_3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl /-l-oxo-5-hepte-nyl_/oxy_7benzoaat./ ~ lR- / ~ la (Z) .23 (R *). 3a JJ - (-) -methyl-4 - / "/ ~ 7 - / - 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl / -1-oxo-5-ethyl-oxy / 7-benzoate .
Een oplossing van intermediair lli (0,19 g) 10 in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (10 ml) werd gedurende 3 uren verhit op 40 °C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door diromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van ER als elueer- middel, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte - -20 15 vaste stof (0,1 g); smp. = 45-47°C; / a /* -33° (CHCl^). Analyse: Gevonden: C 66,25, H 6,63 %A solution of intermediate IIl (0.19 g) 10 in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (10 ml) was heated at 40 ° C for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by diromatography over acid washed (pH 3.8) silica using ER as an eluent to afford the title compound as a white -20 solid (0, 1 g); mp. 45-47 ° C; / a / * -33 ° (CHCl 3). Analysis: Found: C 66.25, H 6.63%
Theoretisch voor ^9^34^9: c 66,15, H 6,51 %.Theoretical for ^ 9 ^ 34 ^ 9: c 66.15, H 6.51%.
Voorbeeld XIExample XI
/ IR-/ la(Z) .26(R*) .3a_7 7-(-)-4-/ 4-(hydroxy)benzoylamino ~[-2Q fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat./ IR- / la (Z) .26 (R *) .3a_7 7 - (-) - 4- / 4- (hydroxy) benzoylamino ~ [-2Q phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy) -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate.
Een oplossing van intermediair lik (0,57 g) in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (10 ml) werd gedurende 3,5 uren verhit op 40°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd 25 en het residu werd gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 4:1 EA-PE als elueermiddel, waarbij na de samenwrijving met ER een wit poeder werd verkregen (0,22 g). Door kristallisatie uit EA-PE verkreeg men de titelverbinding als een witte vaste stof 30 (0,18 g); smp. = 108-110oC,· / αJ* -13,9° (EtOH).A solution of intermediate lick (0.57 g) in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (10 ml) was heated at 40 ° C for 3.5 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using 4: 1 EA-PE as an eluent to yield a white powder after trituration with ER (0 , 22 g). Crystallization from EA-PE gave the title compound as a white solid (0.18 g); mp. 108-110 ° C / αJ * -13.9 ° (EtOH).
Analyse: Gevonden: C 67,35, H 6,1, N 2,2 %Analysis: Found: C 67.35, H 6.1, N 2.2%
Theoretisch voor C34H3?N0g:C 67,65, H 6,2, N 2,3 %.Theoretical for C34H3? N0g: C 67.65, H 6.2, N 2.3%.
Voorbeeld XIIExample XII
/ IR-/ la(z).23(R*).3a 7 7-2-(benzoylamino)fenyl-7-/ 3-hydroxy-35 2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl_7-5-heptenoaat, > * > *» - 34 - (0,029 g) uit intermediair 115, (0,050 g) , gezuiverd onder gebruikmaking van 2:1 EA-cyclohexaan als elueermiddel./ IR- / la (z) .23 (R *). 3a 7 7-2- (benzoylamino) phenyl-7- / 3-hydroxy-35 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl_7- 5-heptenoate,> *> * »- 34 - (0.029 g) from intermediate 115, (0.050 g), purified using 2: 1 EA cyclohexane as an eluent.
T.l.c. 2:1 EA-cyclohexaan Rf 0,2, I.r. (CHBr^) 3580, 3440, 1742, 1675 cm-1.T.l.c. 2: 1 EA cyclohexane Rf 0.2, I.r. (CHBr ^) 3580, 3440, 1742, 1675cm-1.
5 Voorbeeld XIIIExample XIII
/ IR-/ 1α(Ζ).2(3(R*).3a_7 7-2-Naftalenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl /-5-heptenoaat./ IR- / 1α (Ζ) .2 (3 (R *). 3a_7 7-2-Naphthalenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl / -5- heptenoate.
Een oplossing van intermediair llm (0,44 g) in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (12 ml) werd gedurende 3 uren 10 verhit op 40-42°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 3:1 ER-EA als elueermiddel, waarbij na de samenwrijving met ER de titel verbinding werd verkregen als een wit poeder (0,15 g); smp. = -20 15 71-73°C; / aj* -35° (CHCl3) .A solution of intermediate 11m (0.44g) in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (12ml) was heated at 40-42 ° C for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using 3: 1 ER-EA as an eluent to yield the title compound as a white after trituration with ER powder (0.15 g); mp. = -20 15 71-73 ° C; / aj * -35 ° (CHCl 3).
Analyse: Gevonden: C 71,79, H 6,60 %Analysis: Found: C 71.79, H 6.60%
Theoretisch voor 5 c 71,79, H 6,61 %.Theoretical for 5 c 71.79, H 6.61%.
Voorbeeld XIVExample XIV
/ IR-/ Ια(Z).263a 7 /-(-)-4-(benzoylamino)fenyl-7-/ 3-hydroxy-20 2-(2-hydroxy-2-methyl-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl /- 5-pentenoaat,_ (0,06 g) uit intermediair lln (0,11 g), gezuiverd onder gebruikmaking van ER als elueermiddel. I.r. (CHBr,) 3580, 3420, -1 - -20 J 1742, 1672 cm ; / a J* -7° (MeOH)./ IR- / Ια (Z) .263a 7 / - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- / 3-hydroxy-20 2- (2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl / 5-pentenoate, (0.06 g) from intermediate ln (0.11 g), purified using ER as an eluent. I.r. (CHBr 3) 3580, 3420, -1 -20 J 1742, 1672 cm; / a J * -7 ° (MeOH).
25 Analyse: Gevonden: C 69,42, H 6,85, N 2,21 %Analysis: Found: C 69.42, H 6.85, N 2.21%
Theoretisch voor C__H„NOn: C 69,87, H 6,53, N 2,3 %.Theoretical for C19HNO: C 69.87, H 6.53, N 2.3%.
35 39 835 39 8
Voorbeeld XVExample XV
/~1R-/ la(Z).2f5.3a_7_7-4-methoxyfenyl-7-/ 2-/~3-(4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropoxy 7-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat, 30 (0,06 g) uit intermediair Ho (0,09 g), gezuiverd onder ge bruikmaking van 97:3 ER-MeOH als elueermiddel. I.r. (CHBr^) 3580, 3450, 1745 cnf1./ ~ 1R- / la (Z) .2f5.3a_7_7-4-methoxyphenyl-7- / 2- / ~ 3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy 7-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoate .30 (0.06 g) from intermediate Ho (0.09 g), purified using 97: 3 ER-MeOH as an eluent. I.r. (CHBr ^) 3580, 3450, 1745 cnf1.
Analyse: Gevonden: C 64,75, H 6,59 %Analysis: Found: C 64.75, H 6.59%
Theoretisch voor C,.H FO : C 65,10, H 6,44 %.Theoretical for C15 H FO: C 65.10, H 6.44%.
60 JO O60 JO O
35 Voorbeeld XVIExample XVI
* .y ' - .· V* .y '-. · V
- 35 - / IR-/ 1α(Ζ) . 2 8.3a_7V-4-(methylthio) fenyl-7-/ 2-/ 3-{4-chloor-fenoxy)-2-hydroxypropoxy /-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl_7-5- heptenoaat,_ (0,1 g) uit intermediair lip (0,16 g), gezuiverd onder ge-5 bruikmaking van 98:2 ER-MeOH als elueermiddel. I.r. (CHBr_) _i 3 3580, 3440, 1742 cm ; T.l.c. 98:2 ER-MeOH Rf 0,25.- 35 - / IR- / 1α (Ζ). 2 8.3a_7V-4- (methylthio) phenyl-7- / 2- / 3- {4-chloro-phenoxy) -2-hydroxypropoxy / -3-hydroxy-5-oxocyclopentyl_7-5-heptenoate, (0.1 g ) from intermediate lip (0.16 g), purified using 98: 2 ER-MeOH as an eluent. I.r. (CHBr_) -1 3 3580, 3440, 1742 cm; T.l.c. 98: 2 ER-MeOH Rf 0.25.
Voorbeeld XVIIExample XVII
/ IR-/ Ια(Z).2β.3α_7_7-4-(methylsulfonyl)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-/ 2-hydroxy-3-/ 4-(methylthio)fenoxy_7propoxy_7-5-oxocyclo-10 pentyl_7-5-beptenoaat./ IR- / Ια (Z) .2β.3α_7_7-4- (methylsulfonyl) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- / 2-hydroxy-3- / 4- (methylthio) phenoxy_7propoxy_7-5-oxocyclo-10 pentyl_7 -5-Beptenoate.
Een oplossing van intermediair llq (0,14 g) in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (3 ml) werd gedurende 3 uren verhit op 40-42°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie over met zuur 15 gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 75:25 stijgende tot 90:10 EA-ER als elueermiddel, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,09 g); smp. = 73-76°C.A solution of intermediate 11q (0.14g) in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (3ml) was heated at 40-42 ° C for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using 75:25 rising to 90:10 EA-ER as an eluent to afford the title compound as a white solid (0.09 g); mp. 73-76 ° C.
I.r. (CHBr2) 3580, 3440, 1742 cm"1.I.r. (CHBr2) 3580, 3440, 1742cm -1.
20 Voorbeeld XVIIIExample XVIII
/ lR(la.28(R*).3a) 7-(-)-4-(aminocarbonyl)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-4.5-hepta- dienoaat,_ (0,19 g) uit intermediair llr (0,35 g), gezuiverd onder ge-25 bruikmaking van 3:2 EA-CH^CN als elueermiddel. T.l.c. 3:2 EA-CH-CN Rf 0,3; I.r. (CHBr ) 3580, 3520, 3400, 1960, 1740,/ lR (la.28 (R *). 3a) 7 - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl 7- 4.5-heptadienoate, (0.19 g) from intermediate 11r (0.35 g), purified using 3: 2 EA-CH 2 CN as eluent. T.l.c. 3: 2 EA-CH-CN Rf 0.3; I.r. (CHBr) 3580, 3520, 3400, 1960, 1740,
J _i _ _20 JJ _i _ _20 J
1672 cm ; / a _/£ -21,0° (CHC13).1672 cm; / α / -21.0 ° (CHCl 3).
Voorbeeld XIXExample XIX
/ IR-/ la(Z).28(R*).3a_7_7-(-)-4-(benzoylamino)fenyl-7-/ 3-30 hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl /-4- heptenoaat./ IR- / la (Z) .28 (R *). 3a_7_7 - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- / 3-30 hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl / -4-heptenoate.
Een oplossing van intermediair lis (0,17 g) in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (10 ml) werd gedurende 2 uren verhit op 40°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en 35 het residu werd gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 2:1 EA-cyclo-( * » c - 36 - hexaan als elueermiddel, waarbij de titelverbinding werd verkregen als een vaste stof (0,11 g); smp. = 85-88°C.A solution of intermediate loop (0.17 g) in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (10 ml) was heated at 40 ° C for 2 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using 2: 1 EA cyclo- (* c - 36 - hexane as an eluent to give the title compound obtained as a solid (0.11 g), mp = 85-88 ° C.
- -20-20
I.r. (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675; / aJ* -27° (CHCl3) Voorbeeld XXI.r. (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675; / aJ * -27 ° (CHCl3) Example XX
5 / IR-/ la(Z).2$(R*).3a 7_7-(-)-4-(benzoylamino)fenyl-9-/ 3- hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-7- nonenoaat._5 / IR- / la (Z) .2 $ (R *). 3a 7_7 - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-9- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl 7-7-nonenoate.
Een oplossing van intermediair lit (0,55 g) in 20:10:3 azijnzuur-water-THF (15 ml) werd gedurende 4 uren 10 verhit op 40°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 7:3 EA:cyclo-hexaan als elueermiddel, waarbij na de samenwrijving met ERA solution of intermediate liter (0.55 g) in 20: 10: 3 acetic acid-water-THF (15 ml) was heated at 40 ° C for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica using 7: 3 EA: cyclohexane as an eluent, after trituration with ER
de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof - -20 15 (0,24 g) ; smp. = 121-122°C; / aJ* -34° (CHCl3) .the title compound was obtained as a white solid - -20 (0.24 g); mp. 121-122 ° C; / aJ * -34 ° (CHCl 3).
Analyse: Gevonden: C 70,23, H 6,66, N 2,17 %Analysis: Found: C 70.23, H 6.66, N 2.17%
Theoretisch voor C,J HO : C 70,22, H 6,71, N 2,27 %.Theoretical for C, JHO: C 70.22, H 6.71, N 2.27%.
3o 41 o3o 41 o
Voorbeeld XXIExample XXI
/ lR-/ lct.2S(R*) . 3a_7 7-(-)-4-(benzoylamino)fenyl-3-hydroxy-2- 20 (2-hydroxy-3-f enoxypropoxy) -5-oxocyclopentaanheptanoaat._/ lR- / lct.2S (R *). 3a_7 7 - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-3-hydroxy-2- 20 (2-hydroxy-3-enoxypropoxy) -5-oxocyclopentane heptanoate.
Een oplossing van de verbinding van voorbeeld IV (0,1 g) in EA (35 ml) werd gehydrogeneerd over van te voren gereduceerd 10 %'s palladium-op-houtskool (0,03 g) bij NTP gedurende 40 minuten en vervolgens werden het oplos-25 middel en de katalysator verwijderd. De titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,07 g); smp. = 127-130°C; - -20 / -29,3° (CHC13).A solution of the compound of Example IV (0.1 g) in EA (35 ml) was hydrogenated over pre-reduced 10% palladium on charcoal (0.03 g) at NTP for 40 minutes and then the solvent and the catalyst were removed. The title compound was obtained as a white solid (0.07 g); mp. 127-130 ° C; -20 / -29.3 ° (CHCl 3).
Analyse: Gevonden: C 69,38, H 6,69, N 2,15 %Analysis: Found: C 69.38, H 6.69, N 2.15%
Theoretisch voor C^H^NOg: C 69,25, H 6,67, N 2,38 &.Theoretical for C ^ H ^ NOg: C 69.25, H 6.67, N 2.38 &.
30 Voorbeeld XXII30 Example XXII
/ IR-/ la(E).2β(R*).3a_7 7-(-)-4-(aminocarbonyl)fenyl-7-/ 3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-fenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl 7-5-heptenoaat._/ IR- / la (E) .2β (R *). 3a_7 7 - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl 7-5 heptenoate.
Een oplossing van de verbinding van voorbeeld 35 VI (0,15 g), thiofenol (0,46 ml) en azobisisobutyronitril (0,1 g) in CH2CN (3 ml) en benzeen (3 ml) werd gedurende 6,5 ’·· ' ï ·; ^ üA solution of the compound of Example 35 VI (0.15g), thiophenol (0.46ml) and azobisisobutyronitrile (0.1g) in CH2CN (3ml) and benzene (3ml) was added for 6.5 ' · 'Ï ·; ^ ü
«I«I
- 37 - uren onder terugvloeikoeling geroerd. Zuivering door chromato-grafie (x 2) over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 9:1 EA-CH^CN als elueermiddel gaf de titel-verbinding als een gom (0,13 g).Stirred at reflux for 37 hours. Purification by chromatography (x 2) on acid washed (pH 3.8) silica using 9: 1 EA-CH 2 CN as an eluent gave the title compound as a gum (0.13 g).
-1 - -20 5 I.r. (CHBr3) 3580, 3515, 3400, 1742, 1672 cm ; / a_/£ -30° (chci3).-1 - -20 5 I.r. (CHBr3) 3580, 3515, 3400, 1742, 1672 cm; / a_ / £ -30 ° (chci3).
Analyse: Gevonden: C 66,12, H 6,8, N 2,52 %Analysis: Found: C 66.12, H 6.8, N 2.52%
Theoretisch voor C„oH_-N0o: C 65,74, H 6,5, N 2,74 %.Theoretical for C 10 H 10 NO: C 65.74, H 6.5, N 2.74%.
Zo j J oSo j J o
Voorbeeld XXXIIExample XXXII
10 / IR-/ la(Z).26(R*).3a_7_7-(-)-4-(benzoylamino)fenyl-7-/ 3- hydroxy-2- (2-hydroxy-3-fenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl /-5- heptenoaat.___10 / IR- / 1a (Z) .26 (R *). 3a_7_7 - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- / 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl / -5-heptenoate .___
Pivaloylchloride (0,01 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van intermediair 1 (0,03 g) en Et3N (0,01 ml) 15 in droog DMF (1 ml) bij 0°C. Na 10 minuten werd een oplossing van 4-(benzoylamino)fenol (0,17 g) en Et3N (0,01 ml) in DMF (1 ml) toegevoegd en het roeren werd gedurende 2 uren bij 0°C en gedurende 3,5 uren bij kamertemperatuur voortgezet. Het reactiemengsel werd verdund met EA (30 ml) en achtereenvolgens 20 gewassen met water (10 ml), 10 %'s kopersulfaat-oplossing (15 ml), water (10 ml) en pekel (15 ml). Het gedroogde organische extract werd ingedampt, waarbij een residu werd verkregen, dat werd gezuiverd door chromatografie over met zuur gewassen (pH 3,8) silica onder gebruikmaking van 1:1 cyclo-25 hexaan-EA als elueermiddel. De titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,05 g).Pivaloyl chloride (0.01 ml) was added to a solution of intermediate 1 (0.03 g) and Et3N (0.01 ml) in dry DMF (1 ml) at 0 ° C. After 10 minutes, a solution of 4- (benzoylamino) phenol (0.17 g) and Et 3 N (0.01 ml) in DMF (1 ml) was added and stirring was continued for 2 hours at 0 ° C and 3.5 continued for hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (30 ml) and washed successively with water (10 ml), 10% copper sulfate solution (15 ml), water (10 ml) and brine (15 ml). The dried organic extract was evaporated to give a residue, which was purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica using 1: 1 cyclo-25 hexane-EA as an eluent. The title compound was obtained as a white solid (0.05 g).
I.r. (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675 cm S T.l.c. 1:1 cyclohexaan-EA Rf 0,15.I.r. (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675cm S T.l.c. 1: 1 cyclohexane-EA Rf 0.15.
Hieronder volgen voorbeelden van farmaceu-30 tische preparaten, bereid onder gebruikmaking van de verbin dingen volgens de uitvinding. In de voorbeelden wordt de uitdrukking "actief bestanddeel” gebruikt voor het aanduiden van een verbinding volgens de uitvinding, zoals een verbinding, beschreven in de voorgaande voorbeelden, bijvoorbeeld de ver-35 binding van voorbeeld IV.The following are examples of pharmaceutical compositions prepared using the compounds of the invention. In the examples, the term "active ingredient" is used to designate a compound of the invention, such as a compound described in the previous examples, for example the compound of Example IV.
(1) Tabletten.(1) Tablets.
* · ,f τ» } o - 38 -* ·, F τ »} o - 38 -
Deze kunnen worden bereid door directe samendrukking van mg/tablet actief bestanddeel 0,015 tot 0,2 5 magnesiumstearaat, BP 1,5 microkristallijne cellulose, USP 150,0 tot samendrukkingsgewichtThese can be prepared by direct compression of mg / tablet active ingredient 0.015 to 0.25 magnesium stearate, BP 1.5 microcrystalline cellulose, USP 150.0 to compression weight
Het actieve bestanddeel wordt gemengd met ongeveer 10 % van de microkristallijne cellulose en vervolgens 10 gemengd met de resterende microkristallijne cellulose en met magnesiumstearaat. Het mengsel wordt vervolgens onder gebruikmaking van ponzen met een diameter van 6 mm op een geschikte machine samengeperst tot tabletten.The active ingredient is mixed with about 10% of the microcrystalline cellulose and then mixed with the remaining microcrystalline cellulose and with magnesium stearate. The mixture is then compressed into tablets on a suitable machine using 6mm diameter punches.
De tabletten kunnen met een film worden be-15 kleed met behulp van geschikte filmvormende materialen, bijvoorbeeld methylcellulose of hydroxypropylmethylcellulose, onder toepassing van standaardtechnieken.The tablets can be film coated using suitable film-forming materials, for example, methyl cellulose or hydroxypropylmethyl cellulose, using standard techniques.
(2) Capsules.(2) Capsules.
mg/tablet 20 actief bestanddeel 0,015 tot 0,2 magnesiumstearaat, BP 1,0 ♦Zetmeel 1500 100,0 tot vullingsgewicht 25 *Een vorm van direct samendrukbare zetmeel.mg / tablet 20 active ingredient 0.015 to 0.2 magnesium stearate, BP 1.0 ♦ Starch 1500 100.0 up to filling weight 25 * A form of directly compressible starch.
Het actieve bestanddeel wordt van te voren gemengd met een kleine hoeveelheid van de zetmeel 1500 en vervolgens wordt dit voormengsel gemengd met de resterende hoe-30 veelheid zetmeel 1500 en magnesiumstearaat. Het mengsel wordt vervolgens onder gebruikmaking van een geschikt apparaat afgevuld in harde gelatine-capsules met afmeting No. 2.The active ingredient is premixed with a small amount of the 1500 starch and then this premix is mixed with the remaining amount of the 1500 starch and magnesium stearate. The mixture is then filled into size No. 6 hard gelatin capsules using a suitable device. 2.
*** \ * » "**** \ * »" *
Claims (11)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8510277 | 1985-04-23 | ||
| GB858510277A GB8510277D0 (en) | 1985-04-23 | 1985-04-23 | Carbocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8601025A true NL8601025A (en) | 1986-11-17 |
Family
ID=10578043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8601025A NL8601025A (en) | 1985-04-23 | 1986-04-22 | CYCLOPENTYL ETHERS AND THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249951A (en) |
| KR (1) | KR860008132A (en) |
| CN (1) | CN1011783B (en) |
| AT (1) | AT395421B (en) |
| AU (1) | AU593797B2 (en) |
| BE (1) | BE904656A (en) |
| CA (1) | CA1275094A (en) |
| CH (1) | CH667265A5 (en) |
| DE (1) | DE3613573A1 (en) |
| DK (1) | DK183986A (en) |
| ES (3) | ES8802137A1 (en) |
| FI (1) | FI85368C (en) |
| FR (1) | FR2580632B1 (en) |
| GB (2) | GB8510277D0 (en) |
| GR (1) | GR861060B (en) |
| HK (1) | HK51691A (en) |
| HU (1) | HU199411B (en) |
| IL (1) | IL78552A (en) |
| IT (1) | IT1190277B (en) |
| LU (1) | LU86404A1 (en) |
| MY (1) | MY100829A (en) |
| NL (1) | NL8601025A (en) |
| NO (1) | NO165069C (en) |
| NZ (1) | NZ215910A (en) |
| PH (1) | PH23597A (en) |
| PT (1) | PT82440B (en) |
| SE (1) | SE460193B (en) |
| SG (1) | SG92990G (en) |
| ZA (1) | ZA863006B (en) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8625326D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3764233D1 (en) * | 1986-10-22 | 1990-09-13 | Glaxo Group Ltd | CYCLOPENTYLAETHER, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL FORMULATION. |
| GB8625322D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8625325D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5227505A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| JP2696933B2 (en) * | 1987-06-16 | 1998-01-14 | 日産化学工業株式会社 | Substituted cyclic ketones and substituted cyclic enones and methods for their preparation |
| US5254708A (en) * | 1987-06-16 | 1993-10-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5231208A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| GB8822141D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO1999032441A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| WO2005009468A1 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for cartilage-related diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2082176B (en) * | 1980-08-12 | 1984-07-11 | Sanofi Sa | Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them |
| NZ197729A (en) * | 1980-08-12 | 1985-03-20 | Sanofi Sa | 13-oxaprostanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8410396D0 (en) * | 1984-04-24 | 1984-05-31 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
-
1985
- 1985-04-23 GB GB858510277A patent/GB8510277D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-21 IL IL78552A patent/IL78552A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 CA CA000507274A patent/CA1275094A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-22 NL NL8601025A patent/NL8601025A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 ES ES554238A patent/ES8802137A1/en not_active Expired
- 1986-04-22 CN CN86102778A patent/CN1011783B/en not_active Expired
- 1986-04-22 SE SE8601852A patent/SE460193B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 NZ NZ215910A patent/NZ215910A/en unknown
- 1986-04-22 CH CH1622/86A patent/CH667265A5/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 PH PH33693A patent/PH23597A/en unknown
- 1986-04-22 DE DE19863613573 patent/DE3613573A1/en not_active Withdrawn
- 1986-04-22 FI FI861687A patent/FI85368C/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 AU AU56461/86A patent/AU593797B2/en not_active Ceased
- 1986-04-22 FR FR868605781A patent/FR2580632B1/en not_active Expired
- 1986-04-22 IT IT47919/86A patent/IT1190277B/en active
- 1986-04-22 ZA ZA863006A patent/ZA863006B/en unknown
- 1986-04-22 KR KR1019860003086A patent/KR860008132A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 PT PT82440A patent/PT82440B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 DK DK183986A patent/DK183986A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 BE BE0/216578A patent/BE904656A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 LU LU86404A patent/LU86404A1/en unknown
- 1986-04-22 GB GB08609821A patent/GB2174702B/en not_active Expired
- 1986-04-22 GR GR861060A patent/GR861060B/en unknown
- 1986-04-22 AT AT0106986A patent/AT395421B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 NO NO861584A patent/NO165069C/en unknown
- 1986-04-23 JP JP61092446A patent/JPS61249951A/en active Pending
- 1986-10-03 HU HU864173A patent/HU199411B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MYPI86000259A patent/MY100829A/en unknown
-
1987
- 1987-08-12 ES ES557659A patent/ES8900044A1/en not_active Expired
-
1988
- 1988-04-12 ES ES557828A patent/ES9000022A1/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-15 SG SG929/90A patent/SG92990G/en unknown
-
1991
- 1991-07-04 HK HK516/91A patent/HK51691A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7674921B2 (en) | Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin F2α analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension | |
| NL8601025A (en) | CYCLOPENTYL ETHERS AND THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. | |
| IE48178B1 (en) | Prostacyclin analogs | |
| HU211554A9 (en) | Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones | |
| KR850000388B1 (en) | Process for preparing heterocyclic compounds and isomers thereof | |
| EP0130142A1 (en) | Prostacycline derivatives, process for their preparation and their use as medicines | |
| EP0115954A2 (en) | Bicyclooctane derivatives and their production and use | |
| JP2799865B2 (en) | Fluorinated arachidonic acid derivatives | |
| EP0410241A1 (en) | Aryl alkenoic acid derivatives as leukotriene antagonists | |
| FR2515642A1 (en) | NOVELS (11R) -11-DEOXY-11-ALKYL-6-OXO-PROSTAGLANDINS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| US4847370A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| KR960001207B1 (en) | Benzodioxane prostacyclin analogs | |
| EP0265247B1 (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4824993A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4851523A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| EP0046597B1 (en) | 2,4-diazabicyclo(3.3.0)octane-3-one derivatives, their preparation and their pharmaceutical formulation | |
| CA1296740C (en) | 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids | |
| DD233997A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CARBACYCLINES | |
| WO1992009573A2 (en) | Cyclopentane ether derivatives, methods for preparing them and their use in pharmaceuticals | |
| EP0139515A2 (en) | Novel bicyclooctane compounds and production thereof | |
| DE3024723A1 (en) | PROSTACYCLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
| PL150839B1 (en) | A method of new cyclopentyl ethers production | |
| JPS6134422B2 (en) | ||
| EP0063338A1 (en) | 4-Oxo PGI2 derivatives, method for their preparation and their therapeutical compositions | |
| CS257299B2 (en) | Production method of derivatives of bicyclo (4.2.%) octanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |