DE3613573A1 - CYCLOPENTYL ETHER AND THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL FORMULATION - Google Patents
CYCLOPENTYL ETHER AND THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL FORMULATIONInfo
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Abstract
Es werden Verbindungen der Formel (I) beschrieben: worin n = 1 oder 2; m = 2 bis 5 und X ist -CH=CH- oder -CH[tief]2-CH[tief]2-; oder m = 1 bis 4 und X ist -CH=C=CH-; R[hoch]1 ist Phenyl, substituiertes Phenyl oder Naphthyl; Y ist substituiertes oder unsubstituiertes 3-Phenoxy-2-hydroxypropyl. Diese Verbindungen inhibieren die Magensäure-Sekretion und schaffen gastro-intestinalen Zellschutz und können zur Verwendung bei der Behandlung von Geschwüren, besonders Magengeschwüren, formuliert werden.Compounds of formula (I) are described: in which n = 1 or 2; m = 2 to 5 and X is -CH = CH- or -CH [deep] 2-CH [deep] 2-; or m = 1 to 4 and X is -CH = C = CH-; R [high] 1 is phenyl, substituted phenyl, or naphthyl; Y is substituted or unsubstituted 3-phenoxy-2-hydroxypropyl. These compounds inhibit gastric acid secretion and provide gastrointestinal cell protection and can be formulated for use in the treatment of ulcers, particularly gastric ulcers.
Description
Prostaglandin E[tief]2 ist eine natürlich vorkommende Substanz, die viele physiologische Wirkungen hat. Beispielsweise inhibiert sie die Magensäuresekretion und schafft gastro-intestinalen Cyto-Schutz bzw. Zellschutz, erniedrigt den Blutdruck, stimuliert und entspannt die glatte Muskulatur, inhibiert die Blutplättchenaggregation und inhibiert die Lipolyse.Prostaglandin E [deep] 2 is a naturally occurring substance that has many physiological effects. For example, it inhibits gastric acid secretion and creates gastrointestinal cyto protection or cell protection, lowers blood pressure, stimulates and relaxes smooth muscles, inhibits platelet aggregation and inhibits lipolysis.
Synthetische PGE[tief]2-Analoge bieten die Möglichkeit verschiedener Wirksamkeit, längerer Aktivitätsdauer und erhöhter Selektivitätsbewirkung und sind daher von beträchtlichem Interesse.Synthetic PGE [deep] 2 analogs offer the possibility of varying potency, longer duration of activity and increased selectivity effects and are therefore of considerable interest.
Viele verschiedene PGE[tief]2-Analoge wurden in der Vergangenheit zur Verwendung in der Medizin vorgeschlagen, jedoch nur in einem Fall wurden 13-Oxa-Verbindungen in dieser Hinsicht vorgeschlagen. So beschreibt die britische Patentbeschreibung 2082176A eine Gruppe von Verbindungen, welche 2-(Heptyloxy)-3-hydroxy-5-oxo-cyclopentanheptansäure und ein 15-Hydroxy-Derivat davon einschließen. Von diesen Verbindungen wird gesagt, daß sie die Blutplättchenaggregation inhibieren und bronchidilatatorische Wirkung haben, und sie werden zur Verwendung als anti-thrombotische und anti-asthmatische Mittel vorgeschlagen.Many different PGE [deep] 2 analogs have been proposed for use in medicine in the past, but only one case has 13-oxa compounds been proposed in this regard. British patent specification 2082176A describes a group of compounds which include 2- (heptyloxy) -3-hydroxy-5-oxo-cyclopentanheptanoic acid and a 15-hydroxy derivative thereof. These compounds are said to inhibit platelet aggregation and have bronchodilatory effects, and are suggested for use as anti-thrombotic and anti-asthmatic agents.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Cyclopentylethern gefunden, die eine Aktivität vom PGE[tief]2-Typ haben. Verbindungen in dieser Klasse haben ein besonders nützliches Profil biologischer Wirkung. Insbesondere hat sich gezeigt, daß sie eine hohe Wirkung und verlängerte Wirkungsdauer im Hinblick auf die Inhibierung von der Magensäuresekretion und gastro-intestinalem Cyto-Schutz haben, und sie sind daher von Interesse bei der Behandlung von Geschwüren, insbesondere Magengeschwüren.A new group of cyclopentyl ethers has now been found which has an activity of the PGE [deep] 2 type. Compounds in this class have a particularly useful biological activity profile. In particular, they have been shown to have high activity and prolonged duration of action in terms of inhibition of gastric acid secretion and gastrointestinal cytoprotection, and therefore they are of interest in the treatment of ulcers, particularly gastric ulcers.
Die Erfindung schafft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
(1)(1)
worinwherein
n = 1 oder 2;n = 1 or 2;
m = 2 bis 5 undm = 2 to 5 and
X cis- oder trans-CH=CH- oder -CH[tief]2-CH[tief]2- bedeutetX denotes cis- or trans-CH = CH- or -CH [deep] 2-CH [deep] 2-
oder m = 1 bis 4 und X bedeutet -CH=C=CH-;or m = 1 to 4 and X is -CH = C = CH-;
R[hoch]1 bedeutetR [high] means 1
(a) Phenyl [gegebenenfalls substituiert durch C[tief]1-4-Alkyl, C[tief]1-4-Alkoxy, C[tief]1-4-Alkanoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Halogen (z.B. Chlor oder Brom), -CO[tief]2R[hoch]2 [worin R[hoch]2 ein Wasserstoffatom oder C[tief]1-4-Alkyl oder Phenyl ist], -NHCOR[hoch]2 [worin R[hoch]2 wie vorstehend definiert ist oder eine Phenylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl, CH[tief]3-CONH- oder
-CONR[hoch]3R[hoch]4 [worin R[hoch]3 und R[hoch]4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-4-Alkylgruppe sind], -NHCONH[tief]2, -CH[tief]2CH(CONH[tief]2)NHCOCH[tief]3 oder
(b) 2-Naphthyl;(b) 2-naphthyl;
Y bedeutet
Ar ist eine Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C[tief]1-4-Alkyl-, C[tief]1-4-Alkoxy-, C[tief]1-4-Alkylthio-, C[tief]1-4-Alkylsulfinyl-, C[tief]1-4-Alkylsulfonyl-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen);Ar is a phenyl group (optionally substituted by one or two C [deep] 1-4-alkyl-, C [deep] 1-4-alkoxy-, C [deep] 1-4-alkylthio-, C [deep] 1- 4-alkylsulfinyl, C [deep] 1-4-alkylsulfonyl, halogen or trifluoromethyl groups);
und die physiologisch annehmbaren Salze davon.and the physiologically acceptable salts thereof.
Die hier angegebene Strukturformel soll so verstanden werden, daß sie die Enantiomeren jeder der betreffenden Verbindungen einschließt sowie Mischungen der Enantiomeren einschließlich der Racemate.The structural formula given here is to be understood to include the enantiomers of each of the compounds in question as well as mixtures of the enantiomers including the racemates.
Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (1), worin das die Gruppe -(CH[tief]2)[tief]nX(CH[tief]2)[tief]mCO[tief]2R[hoch]1 tragende Kohlenstoffatom und/oder das Kohlenstoffatom in der GruppeIn general, the compounds of the formula (1) are in which the carbon atom bearing the group - (CH [low] 2) [low] nX (CH [low] 2) [low] mCO [low] 2R [high] 1 and / or the carbon atom in the group
Y, das die -OH-Gruppe trägt (besonders die erstere), in R-Konfiguration und Mischungen, die solche Isomere enthalten, sind bevorzugt.Y bearing the -OH group (especially the former) in the R configuration and mixtures containing such isomers are preferred.
Die oben bei der Definition der Verbindungen der Formel (1) erwähnten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein.The alkyl groups mentioned above in the definition of the compounds of the formula (1) can be straight-chain or branched.
Wenn R[hoch]1 in den Verbindungen der Formel (1) Phenyl, substituiert durch eine Gruppe -CO[tief]2H, ist, vermögen die Verbindungen Salze mit Basen zu bilden. Beispiele für geeignete Salze sind Alkalimetall(z.B. Natrium und Kalium)salze.If R [high] 1 in the compounds of the formula (1) is phenyl, substituted by a group -CO [low] 2H, the compounds are capable of forming salts with bases. Examples of suitable salts are alkali metal (e.g. sodium and potassium) salts.
In Verbindungen, worin X -CH=CH- oder -CH[tief]2CH[tief]2- ist, ist m vorzugsweise 3, wenn n für 1 steht, und m ist vorzugsweise 2 oder 4, wenn n für 2 steht. Wenn X -CH=C=CH- ist, ist m vorzugsweise 2 und n = 1, und 1 oder 3, wenn n = 2.In compounds where X is -CH = CH- or -CH [deep] 2CH [deep] 2-, m is preferably 3 when n is 1 and m is preferably 2 or 4 when n is 2. When X is -CH = C = CH-, m is preferably 2 and n = 1, and 1 or 3 when n = 2.
Wenn X -CH=CH- ist, ist es vorzugsweise cis-CH=CH-.When X is -CH = CH- it is preferably cis -CH = CH-.
Wenn R[hoch]1 eine substituierte Phenylgruppe ist, kann sie beispielsweise Phenyl, substituiert in meta-, ortho- oder insbesondere para-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Acetyl, Propionyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, -CO[tief]2H, -CO[tief]2CH[tief]3, -CO[tief]2CH[tief]2CH[tief]3,
-NHCHO, -NHCOCH[tief]3, Benzoylamino, (Acetylamino)-benzoylamino, (Hydroxy)-benzoylamino, -CONH[tief]2, -CONHCH[tief]3, -CON(CH[tief]3)[tief]2, -CONHCH[tief]2CH[tief]3, -CONH(CH[tief]2CH[tief]3)[tief]2, -NHCONH[tief]2, -CH[tief]2CH(CONH[tief]2)NHCOCH[tief]3 oder
Besonders nützliche Substituenten, welche an einer substituierten Phenylgruppe R[hoch]1 vorhanden sein können, umfassen die Gruppen C[tief]1-4-Alkoxy, C[tief]1-4-Alkanoyl, Methylthio, Methylsulfonyl, -CO[tief]2R[hoch]2, -NHCOR[hoch]2, -CONR[hoch]3R[hoch]4 [worin R[hoch]2, R[hoch]3 und R[hoch]4 wie für Formel (1) definiert sind], -NHCONH[tief]2 oder -CH[tief]2CH(CONH[tief]2)NHCOCH[tief]3. Besonders nützliche Substituenten dieses Typs schließen Methoxy, Acetyl, Methylthio, Methylsulfonyl, -CO[tief]2CH[tief]3, -NHCOCH[tief]3, Benzoylamino, (p-Acetylamino)-benzoylamino, (p-Hydroxy)-benzoylamino, -CONH[tief]2, -CON(CH[tief]3)[tief]2, -NHCONH[tief]2 oder -CH[tief]2CH(CONH[tief]2)NHCOCH[tief]3 ein.Particularly useful substituents which may be present on a substituted phenyl group R [high] 1 include the groups C [low] 1-4-alkoxy, C [low] 1-4-alkanoyl, methylthio, methylsulfonyl, -CO [low] 2R [high] 2, -NHCOR [high] 2, -CONR [high] 3R [high] 4 [wherein R [high] 2, R [high] 3 and R [high] 4 are as defined for formula (1) ], -NHCONH [deep] 2 or -CH [deep] 2CH (CONH [deep] 2) NHCOCH [deep] 3. Particularly useful substituents of this type include methoxy, acetyl, methylthio, methylsulfonyl, -CO [deep] 2CH [deep] 3, -NHCOCH [deep] 3, benzoylamino, (p-acetylamino) -benzoylamino, (p-hydroxy) -benzoylamino, -CONH [deep] 2, -CON (CH [deep] 3) [deep] 2, -NHCONH [deep] 2 or -CH [deep] 2CH (CONH [deep] 2) NHCOCH [deep] 3.
Die Gruppe R[hoch]1 ist vorzugsweise eine substituierte Phenylgruppe, wo der Substituent in meta-, ortho- oder besonders para-Stellung sein kann, oder eine 2-Naphthylgruppe.The group R [high] 1 is preferably a substituted phenyl group, where the substituent can be in the meta, ortho or especially para position, or a 2-naphthyl group.
Verbindungen, worin R[hoch]1 eine Phenylgruppe, substituiert (besonders in para-Stellung) durch eine Gruppe Methoxy, Acetyl, -CO[tief]2CH[tief]3, -NHCOCH[tief]3, Benzoylamino, -CONH[tief]2, -CON(CH[tief]3)[tief]2 oder -CH[tief]2CH(CONH[tief]2)NHCOCH[tief]3, ist oder R[hoch]1 eine 2-Naphthylgruppe bedeutet, sind besonders nützlich.Compounds in which R [high] 1 is a phenyl group, substituted (especially in the para position) by a group methoxy, acetyl, -CO [low] 2CH [low] 3, -NHCOCH [low] 3, benzoylamino, -CONH [low ] 2, -CON (CH [low] 3) [low] 2 or -CH [low] 2CH (CONH [low] 2) NHCOCH [low] 3, or R [high] 1 is a 2-naphthyl group especially useful.
In der Gruppe Y sind R[hoch]6 und R[hoch]7 vorzugsweise Wasserstoffatome. Verbindungen, worin R[hoch]5 = H oder -CH[tief]3 und R[hoch]6 und R[hoch]7 Wasserstoffatome sind, sind ebenfalls bevorzugt.In the group Y, R [high] 6 and R [high] 7 are preferably hydrogen atoms. Compounds in which R [high] 5 = H or -CH [low] 3 and R [high] 6 and R [high] 7 are hydrogen atoms are also preferred.
Wenn die Ar-Phenylgruppe substituiert ist, kann der Substituent in meta-, ortho- oder para-Stellung sein und kann beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl sein. Vorzugsweise ist nur ein einziger Substituent vorhanden, besonders in der para-Stellung. Im allgemeinen ist Ar vorzugsweise Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Halogen, besonders Fluor oder Chlor.If the Ar-phenyl group is substituted, the substituent can be in the meta, ortho or para position and can be, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, fluorine, chlorine , Bromine or trifluoromethyl. Preferably only a single substituent is present, especially in the para position. In general, Ar is preferably phenyl or phenyl, substituted by halogen, especially fluorine or chlorine.
Die vorstehend angegebenen, bevorzugten Ausführungsformen gelten nicht nur getrennt, sondern auch in Kombination mit einer oder mehreren der erwähnten anderen bevorzugten Möglichkeiten.The preferred embodiments specified above apply not only separately, but also in combination with one or more of the other preferred options mentioned.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen hat demnach die Formel (1), worinA preferred group of compounds according to the invention accordingly has the formula (1) in which
X ist -CH=CH- oder -CH[tief]2CH[tief]2- und n = 1 und m = 3 oder n = 2 und m = 2 oder 4, oder X ist -CH=C=CH- und n = 1 und m = 2 oder n = 2 und m = 1 oder 3;X is -CH = CH- or -CH [deep] 2CH [deep] 2- and n = 1 and m = 3 or n = 2 and m = 2 or 4, or X is -CH = C = CH- and n = 1 and m = 2 or n = 2 and m = 1 or 3;
R[hoch]1 ist eine Phenylgruppe, substituiert (vorzugsweise in para-Stellung) durch eine Gruppe Methoxy, Acetyl, -CO[tief]2CH[tief]3, -NHCOCH[tief]3, Benzoylamino, -CONH[tief]2, -CON(CH[tief]3)[tief]2 oder -CH[tief]2CH(CONH[tief]2)NHCOCH[tief]3, oder R[hoch]1 ist eine 2-Naphthylgruppe;R [high] 1 is a phenyl group, substituted (preferably in the para position) by a group methoxy, acetyl, -CO [low] 2CH [low] 3, -NHCOCH [low] 3, benzoylamino, -CONH [low] 2 , -CON (CH [low] 3) [low] 2 or -CH [low] 2CH (CONH [low] 2) NHCOCH [low] 3, or R [high] 1 is a 2-naphthyl group;
R[hoch]5 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;R [high] 5 is a hydrogen atom or a methyl group;
R[hoch]6 und R[hoch]7 sind Wasserstoffatome; undR [high] 6 and R [high] 7 are hydrogen atoms; and
Ar ist Phenyl oder durch Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl.Ar is phenyl or phenyl substituted by fluorine or chlorine.
Verbindungen dieses Typs, worin das die Gruppe -(CH[tief]2)[tief]nX(CH[tief]2)[tief]mCO[tief]2R[hoch]1 tragende Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration ist, sind besonders bevorzugt. Besonders bevorzugte Verbindungen dieses Typs sind solche, worin R[hoch]1 eine Phenylgruppe, substituiert (vorzugsweise in para-Stellung) durch Benzoylamino oder -CONH[tief]2, besonders das erstere, ist.Compounds of this type in which the carbon atom bearing the group - (CH [low] 2) [low] nX (CH [low] 2) [low] mCO [low] 2R [high] 1 in the R-configuration are particular preferred. Particularly preferred compounds of this type are those in which R [high] 1 is a phenyl group substituted (preferably in the para position) by benzoylamino or -CONH [low] 2, especially the former.
Eine besonders nützliche Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung ist die folgende:A particularly useful group of compounds according to the invention is the following:
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-Acetylphenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4-acetylphenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy ) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (acetylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z)-2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z) -2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z,S*),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(+)-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-oxopropyl]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z, S *), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (+) - [2- (acetylamino) -3-amino-3-oxopropyl] -phenyl- 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 3- (Benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z)-2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z) -2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-Methyl-4-[[7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - methyl-4 - [[7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3 phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] benzoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-2-Naphthalenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - 2-naphthalenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-2-methyl -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - 4-methoxyphenyl-7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5- oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -4-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentan-heptanoat; und[1R- [1 small alpha, 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (Benzoylamino) -phenyl-3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentane heptanoate; and
[1R-[1 kleines Alpha(E),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat.[1R- [1 small alpha (E), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate.
Eine besonders nützliche Gruppe von Verbindungen dieses Typs umfaßt:A particularly useful group of compounds of this type includes:
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-Acetylphenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4-acetylphenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy ) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (acetylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 3- (Benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-Methyl-4-[[7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - methyl-4 - [[7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3 phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] benzoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-2-Naphthalenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - 2-naphthalenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - 4-methoxyphenyl-7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5- oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-heptenoat; und[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -4-heptenoate; and
[1R-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentanheptanoat.[1R- [1 small alpha, 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (Benzoylamino) -phenyl-3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentane heptanoate.
Eine weitere wichtige Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung mit besonders nützlichen physiko-chemischen Eigenschaften, die sie für pharmazeutische Zubereitungen sehr geeignet machen, umfaßt:Another important group of compounds according to the invention with particularly useful physico-chemical properties which make them very suitable for pharmaceutical preparations comprises:
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-Acetylphenyl)-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4-acetylphenyl) -7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3- phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (acetylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-[4-(Acetylamino)-benzoylamino]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- [4- (acetylamino) -benzoylamino] -phenyl-7- [3-hydroxy- 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z,S*),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(+)-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-oxopropyl]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z, S *), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (+) - [2- (acetylamino) -3-amino-3-oxopropyl] -phenyl- 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 3- (Benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-Methyl-4-[[7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - methyl-4 - [[7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3 phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] benzoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - 2- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy ) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z)-2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-2-Naphthalenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z) -2 small beta (R *), 3 small alpha]] - 2-naphthalenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-(4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-[2-hydroxy-3-[4-(methylthio)-phenoxy]-propoxy]-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - (4- (methylsulfonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- [2-hydroxy-3- [4- ( methylthio) phenoxy] propoxy] -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-heptenoat;[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -4-heptenoate;
[1R-[1 kleines Alpha(Z)-2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-9-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-7-nonenoat; und[1R- [1 small alpha (Z) -2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-9- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -7-nonenoate; and
[1R-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentanheptanoat.[1R- [1 small alpha, 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (Benzoylamino) -phenyl-3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentane heptanoate.
Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist [1R-[1 kleines Alpha(Z)-2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat.A particularly preferred compound according to the invention is [1R- [1 small alpha (Z) -2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (Benzoylamino) -phenyl-7- [3- hydroxy 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate.
Verbindungen der Formel (1) inhibieren die Magensäure-Sekretion, wie dies beispielsweise durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Histamin-induzierten sekretorischen Reaktionen am perfundierten Rattenmagen nach der Methode von Gosh M.N. und Schild in Br.J.Pharmacol., 1958, 13, 54, modifiziert nach Parsons M.E., Ph.D.Thesis, University of London, 1969, bestimmt wurde.Compounds of the formula (1) inhibit gastric acid secretion, as demonstrated, for example, by their ability to inhibit the histamine-induced secretory reactions in the perfused rat stomach according to the method of Gosh M.N. and Schild in Br.J.Pharmacol., 1958, 13, 54, modified from Parsons M.E., Ph.D. Thesis, University of London, 1969.
Die Verbindungen schaffen auch gastro-intestinalen Zellschutz, wie dies beispielsweise durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung von Ethanol-induzierten Verletzungen bei derThe compounds also provide gastrointestinal cell protection, such as through their ability to inhibit ethanol-induced injury in the
Ratte bei Bewußtsein nach der Methode von Robert et al. in Gastreoenterology, 1979, 77, 433, modifiziert durch Verwendung von 5 mg/kg/s.c. Indomethacin vor der Verabreichung der Testverbindung bestimmt wurde.Conscious rat according to the method of Robert et al. in Gastreoenterology, 1979, 77, 433, modified using 5 mg / kg / s.c. Indomethacin was determined prior to administration of the test compound.
Die Verbindungen sind demnach von Interesse bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Geschwüren bzw. Magengeschwüren. Sie können auch bei der Behandlung von anderen Zuständen, welche wegen der Hypersekretion von Magensäure auftreten, verwendet werden. Sie können in üblicher Weise mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern formuliert werden, z.B. für orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung.The compounds are accordingly of interest in the prevention and / or treatment of ulcers or gastric ulcers. They can also be used in the treatment of other conditions that arise because of the hypersecretion of gastric acid. They can be formulated in conventional manner with one or more pharmaceutical carriers, e.g., for oral, buccal, parenteral or rectal administration.
Die Verbindungen können zur oralen Verabreichung beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen oder Sirupe, hergestellt durch übliche Mittel mit annehmbaren Exzipienten, formuliert werden.For oral administration, the compounds may be formulated, for example, as tablets, capsules, powders, solutions or syrups made by conventional means with acceptable excipients.
Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektionen oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehr-Dosis-Behältern mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden.The compounds can be formulated for parenteral administration by bolus injections or continuous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dose form in ampoules or in multi-dose containers with an added preservative.
Zur bukkalen Verabreichung können die Verbindungen als Tabletten oder Pastillen in üblicher Weise formuliert werden; und zur rektalen Verabreichung können Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistiere, beispielsweise enthaltend übliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, verwendet werden.For buccal administration, the compounds can be formulated as tablets or troches in a customary manner; and for rectal administration, compositions such as suppositories or retention enemas, for example containing conventional suppository bases such as cocoa butter or another glyceride, can be used.
Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, z.B. in Mengen von 0,5 bis 300 µg/kg Körpergewicht, 1 bisThe compounds are preferably administered orally, for example in amounts from 0.5 to 300 µg / kg body weight, 1 to
4 Mal täglich. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in Mengen von 0,01 bis 10 µg/kg Körpergewicht 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden. Die genaue Dosis wird natürlich vom Alter und der Kondition des Patienten abhängen.4 times a day. For parenteral administration, the compounds can be administered 1 to 4 times a day in amounts of 0.01 to 10 µg / kg of body weight. The exact dose will of course depend on the age and condition of the patient.
Geeignete Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachstehend beschrieben, wobei die verschiedenen Gruppen und Symbole wie vorstehend definiert sind, sofern nicht anders angegeben.Suitable methods for the preparation of the compounds according to the invention are described below, the various groups and symbols being defined as above, unless stated otherwise.
(a) Verbindungen der Formel (1) können durch Abspaltung der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung, worin die Ring-Hydroxygruppe und die Hydroxygruppe in Y geschützt sind, hergestellt werden.(a) Compounds of the formula (1) can be prepared by splitting off the protective group of a corresponding compound in which the ring hydroxyl group and the hydroxyl group in Y are protected.
Die geschützten Verbindungen haben demnach die Formel (2)
Die beiden R[hoch]8-Gruppen in den Verbindungen der Formel (2) sind zweckmäßig die gleichen, sie können jedoch auch gewünschtenfalls verschieden sein.The two R [high] 8 groups in the compounds of the formula (2) are expediently the same, but they can also be different, if desired.
Wenn R[hoch]8 Tri-(hydrocarbyl)-silyl ist, können die Hydrocarbyl-Substituenten dieselben oder verschieden sein, z.B. C[tief]1-6-Alkyl, C[tief]2-6-Alkenyl, C[tief]3-7-Cycloalkyl, C[tief]7-20-Aralkyl und C[tief]6-20-Arylgruppen. Solche Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Allyl, Phenyl und Benzyl. Bevorzugte Hydrocarbylgruppen sind C[tief]1-4-Alkyl, z.B. Methyl und t-Butyl. Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen sind besonders bevorzugt.When R [high] 8 is tri- (hydrocarbyl) -silyl, the hydrocarbyl substituents can be the same or different, for example C [lower] 1-6-alkyl, C [lower] 2-6-alkenyl, C [lower] 3-7 cycloalkyl, C [deep] 7-20 aralkyl, and C [deep] 6-20 aryl groups. Such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, allyl, phenyl, and benzyl. Preferred hydrocarbyl groups are C [deep] 1-4 alkyl, e.g., methyl and t-butyl. Trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl groups are particularly preferred.
Bedeutet R[hoch]8 eine Arylmethylgruppe, kann sie bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl.If R [high] 8 is an arylmethyl group, it can contain up to 20 carbon atoms, e.g. benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl.
Die Methode, welche zur Abspaltung der Schutzgruppe bei der geschützten Hydroxylgruppe verwendet wird, wird von der Natur des Restes R[hoch]8 abhängen, jedoch kann im allgemeinen Säurehydrolyse oder Reduktion angewandt werden.The method used to deprotect the protected hydroxyl group will depend on the nature of the R [high] 8 group, but acid hydrolysis or reduction can generally be used.
So kann beispielsweise, wenn R[hoch]8 eine Tetrahydropyran-2-yl-, Tetrahydrofuran-2-yl- oder Ethoxyethylgruppe ist, die Abspaltung der Schutzgruppe mit einer Säure durchgeführt werden. Geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ether (z.B. Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan), Kohlenwasserstoffe (z.B. Toluol), dipolare, aprotische Lösungsmittel (z.B. Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid) sowie Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol und Ethylenglykol). Falls erwünscht, können die Lösungsmittel in Kombination mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, wie von 0 bis 50°C, z.B. 40 bis 50°C, durchgeführt werden.For example, if R [high] 8 is a tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl or ethoxyethyl group, the protective group can be cleaved with an acid. Suitable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid and organic acids such as acetic acid or trifluoroacetic acid. Suitable solvents include ethers (e.g. diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran), halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane), hydrocarbons (e.g. toluene), dipolar, aprotic solvents (e.g. acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide) and alcohols (e.g. methanol, ethanol and ethylene glycol) . If desired, the solvents can be used in combination with water. The reaction can be carried out at any suitable temperature, such as from 0 to 50 ° C, for example 40 to 50 ° C.
Eine Tri-(hydrocarbyl)-silyl-Gruppe kann beispielsweise entfernt werden durch saure Hydrolyse, z.B. mit verdünnter Mineralsäure oder Trifluoressigsäure, oder durch Behandlung mit Fluoridionen (z.B. aus einem quaternären Ammoniumfluorid, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid) oder durch Behandlung mit wäßrigem Fluorwasserstoff. Arylmethylgruppen können durch Reduktion, z.B. durch Hydrogenolyse, entfernt werden, z.B. mit einem Edelmetall-Katalysator, wie Platin oder Palladium, oder durch Behandlung mit einer Lewissäure (z.B. Bortrifluorig-etherat) in Anwesenheit eines Thiols, z.B. Ethanthiol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei beispielsweise Raumtemperatur.A tri (hydrocarbyl) silyl group can be removed, for example, by acid hydrolysis, for example with dilute mineral acid or trifluoroacetic acid, or by treatment with fluoride ions (for example from a quaternary ammonium fluoride, such as tetra-n-butylammonium fluoride) or by treatment with aqueous hydrogen fluoride . Arylmethyl groups can be removed by reduction, for example by hydrogenolysis, for example with a noble metal catalyst such as platinum or palladium, or by treatment with a Lewis acid (for example boron trifluoro etherate) in the presence of a thiol, for example ethanethiol, in a suitable solvent such as Dichloromethane, for example at room temperature.
Verbindungen der Formel (2) können durch Oxidation einer Verbindung der Formel (3)
(3)(3)
mit beispielsweise Pyridiniumchlorchromat in Anwesenheit eines Puffers (z.B. Natriumacetat) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) bei einer geeigneten Temperatur (z.B. -10°C bis Raumtemperatur) hergestellt werden. Alternativ kann die Oxidation mit Dimethylsulfoxid, aktiviert durch N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, in Anwesenheit von Pyridiniumtrifluoracetat in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei z.B. -10°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Andere, übliche Oxidationsmethoden können ebenfalls verwendet werden, z.B. Jones-Reagens.with, for example, pyridinium chlorochromate in the presence of a buffer (e.g. sodium acetate) in a suitable solvent (e.g. dichloromethane) at a suitable temperature (e.g. -10 ° C to room temperature). Alternatively, the oxidation can be carried out with dimethyl sulfoxide activated by N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in the presence of pyridinium trifluoroacetate in a solvent such as dichloromethane at e.g. Other common methods of oxidation can also be used, such as Jones reagent.
Zwischenverbindungen der Formel (3) können hergestellt werden durch allgemein in der europäischen Patentbeschreibung 160495 beschriebene Verfahren.Intermediate compounds of formula (3) can be prepared by methods generally described in European patent specification 160495.
Es sei erwähnt, daß die Methode (a) der Abspaltung der Schutzgruppe gewöhnlich angewandt wird im Zusammenhang mit der Bildung der Cyclopentylring-Oxogruppe durch Oxidation. So können die Verbindungen der Formel (1) im allgemeinen hergestellt werden durch Oxidieren einer entsprechenden Verbindung der Formel (3).It should be noted that the method (a) of deprotection is usually used in connection with the formation of the cyclopentyl ring oxo group by oxidation. Thus, the compounds of the formula (1) can generally be prepared by oxidizing a corresponding compound of the formula (3).
Die Bildung der Ring-Oxogruppe kann jedoch vor der Einführung der gewünschten R[hoch]1-Gruppe durch Veresterung (z.B. durch die folgende Methode b)) bewirkt werden und die Schutzgruppen können anschließend entfernt werden.However, the formation of the ring oxo group can be effected by esterification (e.g. by the following method b)) before the introduction of the desired R [high] 1 group and the protecting groups can then be removed.
(b) Die Verbindungen der Formel (1) können auch durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren, d.h. der Verbindungen, worin R[hoch]1 ein Wasserstoffatom ist, durch übliche Methoden hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (1) hergestellt werden durch Überführung der entsprechenden Carbonsäure in ein aktiviertes Derivat (z.B. ein entsprechendes gemischtes Anhydrid), das beispielsweise gebildet ist durch Reaktion eines Alkylchlorformiats (z.B. Isobutylchlorformiat) oder eines Säurechlorids (z.B. Pivaloylchlorid) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin. Das aktivierte Derivat kann dann mit einer geeigneten Verbindung R[hoch]1OH umgesetzt werden, die entweder bekannte Verbindungen sind oder kann durch Methoden, analog denjenigen, wie sie für die Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen dipolare, aprotische Lösungsmittel (z.B. Aceton, Acetonitril und Dimethylformamid) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan). Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, z.B. von 0°C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.(b) The compounds of the formula (1) can also be prepared by esterifying the corresponding carboxylic acids, i.e. the compounds in which R [high] 1 is a hydrogen atom, by conventional methods. For example, a compound of the formula (1) can be prepared by converting the corresponding carboxylic acid into an activated derivative (e.g. a corresponding mixed anhydride), which is formed, for example, by reacting an alkyl chloroformate (e.g. isobutyl chloroformate) or an acid chloride (e.g. pivaloyl chloride) in the presence a suitable base, for example triethylamine or pyridine. The activated derivative can then be reacted with a suitable compound R [high] 1OH, which are either known compounds or can be prepared by methods analogous to those used for the preparation of known compounds. Suitable solvents include dipolar, aprotic solvents (e.g. acetone, acetonitrile and dimethylformamide) and halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane). The reaction can be carried out at any suitable temperature, for example from 0 ° C to room temperature.
Die gleiche Gruppe von Verbindungen der Formel (1) kann auch hergestellt werden, indem man die entsprechende Carbonsäure zunächst mit Dicyclohexylcarbodiimid in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin umsetzt und dann das Produkt mit einem Phenol R[hoch]1OH behandelt. Diese Reaktion wird zweckmäßig bei einer geeigneten Temperatur, z.B. 0°C bis Raumtemperatur, in einem Lösungsmittel, wie Ether oder Dichlormethan, durchgeführt.The same group of compounds of the formula (1) can also be prepared by first reacting the corresponding carboxylic acid with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of 4-dimethylaminopyridine and then treating the product with a phenol R [high] 1OH. This reaction is conveniently carried out at a suitable temperature, e.g., 0 ° C to room temperature, in a solvent such as ether or dichloromethane.
Die Carbonsäuren, die als Ausgangsmaterialien für diese Reaktion benötigt werden, können nach Methoden hergestellt werden, die allgemein in der europäischen Patentbeschreibung 160495 beschrieben sind.The carboxylic acids required as starting materials for this reaction can be prepared by methods generally described in European patent specification 160495.
(c) Verbindungen der Formel (1), worin X eine -CH[tief]2-CH[tief]2-Gruppe ist, können durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung, worin X eine cis- oder trans-CH=CH-Gruppe oder eine Acetylengruppe bedeutet, hergestellt werden. Geeignete Methoden der Reduktion umfassen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium, auf einem Träger (z.B. Kohlenstoff). Geeignete Lösungsmittel umfassen Ethylacetat, Ethanol und Methanol.(c) Compounds of the formula (1) in which X is a -CH [deep] 2-CH [deep] 2 group can be prepared by reducing a corresponding compound in which X is a cis or trans -CH = CH group or means an acetylene group. Suitable methods of reduction include hydrogen in the presence of a catalyst, e.g., palladium, on a support (e.g., carbon). Suitable solvents include ethyl acetate, ethanol and methanol.
(d) Verbindungen der Formel (1), worin X die Gruppe -CH=CH- bedeutet, können hergestellt werden durch selektive Reduktion einer entsprechenden Verbindung, worin X eine Acetylengruppe bedeutet. Geeignete Methoden für die Reduktion umfassen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium auf einem Träger (z.B. CaCO[tief]3 oder(d) Compounds of the formula (1) in which X is the group -CH = CH- can be prepared by selective reduction of a corresponding compound in which X is an acetylene group. Suitable methods for reduction include hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. palladium on a support (e.g. CaCO [deep] 3 or
BaSO[tief]4) und vergiftet beispielsweise mit Blei oder Chinolin. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ethylacetat und Methanol. Diese Reaktion ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen X cis-CH=CH- ist.BaSO [deep] 4) and poisoned with lead or quinoline, for example. Suitable solvents include ethyl acetate and methanol. This reaction is particularly suitable for the preparation of compounds in which X is cis -CH = CH-.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Acetylene können aus den entsprechenden acetylenischen Säuren durch Veresterung unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Acetylensäuren-Zwischenprodukte können hergestellt werden durch Methoden, die allgemein in der europäischen Patentbeschreibung 160495 beschrieben sind.The acetylenes required as starting materials can be prepared from the corresponding acetylenic acids by esterification using the methods described above. The acetylenic acid intermediates can be prepared by methods generally described in European patent specification 160495.
(e) Verbindungen der Formel (1), worin X eine trans-CH=CH-Gruppe ist, können hergestellt werden durch Isomerisierung einer entsprechenden Verbindungen, worin X eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet.(e) Compounds of the formula (1) in which X is a trans-CH = CH group can be prepared by isomerizing a corresponding compound in which X is a cis-CH = CH group.
Die Isomerisierung kann beispielsweise bewirkt werden durch Behandlung der entsprechenden cis-Verbindung mit Toluol-p-sulfinsäure in Dioxan (z.B. bei Rückfluß) oder Azo-bis-isobutyronitril und Thiophenol unter Verwendung von beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z.B. Benzol) bei irgendeiner geeigneten Temperatur bis zur Rückflußtemperatur.The isomerization can be effected, for example, by treating the corresponding cis compound with toluene-p-sulfinic acid in dioxane (e.g. at reflux) or azo-bis-isobutyronitrile and thiophenol using, for example, a hydrocarbon solvent (e.g. benzene) at any suitable temperature up to reflux temperature.
Die Verfahren bei den Methoden (b-e) können auch auf Verbindungen der Formeln (2) und (3) angewandt werden und die Produkte anschließend in Verbindungen der Formel (1) nach den vorstehend beschriebenen Methoden überführt werden.The processes in methods (b-e) can also be applied to compounds of the formulas (2) and (3) and the products can then be converted into compounds of the formula (1) by the methods described above.
Wenn ein spezielles Enantiomeres der Formel (1) erforderlich ist, so sollten bei den obigen Verfahren die Ausgangsmaterialien mit der gewünschten stereochemischenWhen a particular enantiomer of formula (1) is required, the starting materials should be in the above processes with the desired stereochemical
Konfiguration verwendet werden. Solche Ausgangsmaterialien können beispielsweise unter Anwendung der Methoden, wie sie in der europäischen Patentbeschreibung 160495 beschrieben sind, aus einem enantiomeren Zwischenprodukt, wie in der europäischen Patentbeschreibung 74856 beschrieben, hergestellt werden.Configuration can be used. Such starting materials can for example be prepared from an enantiomeric intermediate as described in European patent specification 74856 using the methods described in European patent specification 160495.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben; "getrocknet" bedeutet Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat; TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid; die Chromatographie wurde an Siliciumdioxidgel bzw. Silikagel durchgeführt.The following examples illustrate the invention. The temperatures are given in ° C; "dried" means drying with anhydrous magnesium sulfate; TLC means thin layer chromatography on silica; chromatography was carried out on silica gel and silica gel, respectively.
Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: ER - Ether; EA - Ethylacetat; PE - Petrolether (Kp. 60-80°, sofern nicht anders angegeben); DIBAL - Diisobutylaluminiumhydrid; THF - Tetrahydrofuran; CH[tief]2Cl[tief]2 - Dichlormethan; CHCl[tief]3 - Chloroform; CHBr[tief]3 - Bromoform; DMF - Dimethylformamid; DMSO - Dimethylsulfoxid; EtOH - Ethanol; MeOH - Methanol; CH[tief]3CN - Acetonitril; Et[tief]3N - Triethylamin; N.T.P. - Normaltemperatur und -druck.The following abbreviations are used: ER - Ether; EA - ethyl acetate; PE - petroleum ether (b.p. 60-80 °, unless otherwise stated); DIBAL - diisobutyl aluminum hydride; THF - tetrahydrofuran; CH [deep] 2Cl [deep] 2 - dichloromethane; CHCl [deep] 3 - chloroform; CHBr [deep] 3 - bromoform; DMF - dimethylformamide; DMSO - dimethyl sulfoxide; EtOH - ethanol; MeOH - methanol; CH [deep] 3CN - acetonitrile; Et [deep] 3N - triethylamine; N.T.P. - Normal temperature and pressure.
Zwischenverbindung 1Intermediate connection 1
[1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure[1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H -pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoic acid
Zwischenverbindung 2Intermediate connection 2
[1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-Methyl-7-[5-hydroxy-2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat[1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - methyl-7- [5-hydroxy-2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate
Zwischenverbindung 3Intermediate connection 3
(a) [1S-[1 kleines Beta(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-Methyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat(a) [1S- [1 small beta (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - methyl-7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate
(b) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-Methyl-7-[2-[3-(3-Chlorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat(b) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - methyl-7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) -2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate
(c) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-Methyl-7-[5-Hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat(c) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - methyl-7- [5-hydroxy-2- [3- [4- ( methylthio) -phenoxy] -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5- heptenoat
Zwischenverbindung 4Intermediate connection 4
[3aR-[3a kleines Alpha,4 kleines Alpha(2R*),5 kleines Beta,6a kleines Alpha]]-Hexahydro-4-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol[3aR- [3a small alpha, 4 small alpha (2R *), 5 small beta, 6a small alpha]] - hexahydro-4- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - oxy] -propoxy] -5 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -2H-cyclopenta [b] furan-2-ol
Zwischenverbindung 5Intermediate connection 5
[1R-[1 kleines Alpha,5 kleines Alpha,6 kleines Alpha,8R*(R*)]]-8-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-6-(phenylmethoxy)-2-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3-on[1R- [1 small alpha, 5 small alpha, 6 small alpha, 8R * (R *)]] - 8- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -6- (phenylmethoxy) -2-oxa-bicyclo [3.2 .1] octan-3-one
Zwischenverbindung 6Intermediate connection 6
[1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-Methyl-9-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonenoat[1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - methyl-9- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -7-nonenoate
Die Zwischenverbindungen 1 bis 6 werden hergestellt, wie es in der europäischen Patentbeschreibung 160495 beschrieben ist.Intermediate compounds 1 to 6 are prepared as described in European patent specification 160495.
Zwischenverbindung 7Intermediate connection 7
Methyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-benzoatMethyl 4 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] benzoate
Eine Lösung von 10 g Methyl-4-hydroxybenzoat in 60 ml EA mit einem Gehalt von 3,5 ml gesättigter, etherischer HCl wurde mit 12 ml Dihydropyran behandelt und die Lösung 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine weitere Menge Dihydropyran (12 ml) und 3,5 ml etherische HCl wurden zugesetzt und die Lösung 17 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in 100 ml ER gelöst und mit 2 x 50 ml 2N NaOH-Lösung und 50 ml Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der bei Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von ER-Toluol (3/97) als Eluiermittel die Titelverbindung als weißen Feststoff (10,2 g) ergab, Fp. 58 bis 62°.A solution of 10 g of methyl 4-hydroxybenzoate in 60 ml of EA containing 3.5 ml of saturated, ethereal HCl was treated with 12 ml of dihydropyran and the solution was left to stand at room temperature for 24 hours. Another amount of dihydropyran (12 ml) and 3.5 ml of ethereal HCl were added and the solution allowed to stand for 17 hours. The solvent was evaporated and the residue dissolved in 100 ml ER and washed with 2 x 50 ml 2N NaOH solution and 50 ml brine and then dried. Evaporation gave a residue which, on purification by chromatography using ER-toluene (3/97) as the eluant, gave the title compound as a white solid (10.2 g), m.p. 58-62 °.
Zwischenverbindung 8Intermediate connection 8
4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-benzoesäure4 - [(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -benzoic acid
Eine Suspension von 10,0 g Zwischenverbindung 7 in 200 ml MeOH und 30 ml 5N NaOH-Lösung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa 50 ml eingedampft und mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat mit 2 x 30 ml ER gewaschen und durch tropfenweise Zugabe von 5N Salzsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (8,25 g), Fp. 138 bis 399°C.A suspension of 10.0 g of intermediate compound 7 in 200 ml of MeOH and 30 ml of 5N NaOH solution was stirred at room temperature for 24 h. The solution was evaporated to about 50 ml and diluted with 100 ml of water. The mixture was filtered through Hyflo and the filtrate washed with 2 x 30 ml ER and acidified by the dropwise addition of 5N hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off to give the title compound as a white solid (8.25 g), m.p. 138-399 ° C.
Zwischenverbindung 9Intermediate connection 9
N-(4-Hydroxyphenyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-benzamidN- (4-Hydroxyphenyl) -4 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -benzamide
Eine Lösung von 8,1 g Zwischenverbindung 8 in 200 ml trockenem THF bei 0° wurde mit 6,0 ml Et[tief]3N und dann mit 5,4 ml Pivaloylchlorid behandelt und das Gemisch dann 30 min bei 0° gerührt. Eine Lösung von 3,0 g 4-Aminophenol in 30 ml DMF wurde zugesetzt und das Gemisch 17 h bei Raumtemperatur und 1,5 h bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 200 ml ER gelöst. Eingießen in 200 ml Wasser lieferte einen Niederschlag, der abfiltriert und aus EA-MeOH kristallisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff (5,6 g), Fp. 173 bis 174°.A solution of 8.1 g of intermediate 8 in 200 ml of dry THF at 0 ° was treated with 6.0 ml of Et [deep] 3N and then with 5.4 ml of pivaloyl chloride and the mixture was then stirred at 0 ° for 30 min. A solution of 3.0 g of 4-aminophenol in 30 ml of DMF was added and the mixture was stirred at room temperature for 17 h and at 80 ° C. for 1.5 h. The mixture was filtered, the filtrate evaporated and the residue dissolved in 200 ml ER. Pouring into 200 ml of water gave a precipitate, which was filtered off and crystallized from EA-MeOH. The title compound was obtained as a white solid (5.6 g), melting point 173 ° to 174 °.
Zwischenverbindung 10Intermediate connection 10
(a) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-4-Acetylphenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat(a) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - 4-acetylphenyl-7- [5-hydroxy-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,45 g Zwischenverbindung 1 in 15 ml trockenem CH[tief]3CN bei -10° wurde mit 0,2 ml Et[tief]3N und nachfolgend mit 0,14 ml Isobutylchlorformiat behandelt. Nach 45minütigem Rühren wurden 0,23 g p-Hydroxyacetophenon zugegeben. Das Rühren wurde 2 h bei -10 bis 0° fortgeführt und die Mischung dann mit Wasser verdünnt und mit 3 x 50 ml ER extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 75 ml 10 %iger Kupfersulfatlösung und 10 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Eindampfen lieferte einen Rückstand, der nach Reinigung mittels Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (2/1) als Eluierungsmittel die Titelverbindung als Gummi ergab (0,43 g).A solution of 0.45 g of intermediate compound 1 in 15 ml of dry CH [deep] 3CN at -10 ° was treated with 0.2 ml of Et [deep] 3N and then with 0.14 ml of isobutyl chloroformate. After stirring for 45 minutes, 0.23 g of p-hydroxyacetophenone was added. Stirring was continued for 2 h at -10 to 0 ° and the mixture was then diluted with water and extracted with 3 × 50 ml ER. The combined extracts were washed with 75 ml of 10% strength copper sulfate solution and 10 ml of water and then dried. Evaporation provided a residue which, after purification by chromatography using ER-PE (40-60 °) (2/1) as the eluant, gave the title compound as a gum (0.43 g).
IR (CHBr[tief]3): 3550, 1753, 1678 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]22[tief]D = +19,6° (MeOH).IR (CHBr [low] 3): 3550, 1753, 1678 cm [high] -1; [small alpha] [high] 22 [low] D = + 19.6 ° (MeOH).
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus der Zwischenverbindung 1 und dem geeigneten Phenol hergestellt:The following compounds were prepared in a similar manner from Intermediate 1 and the appropriate phenol:
(b) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat;(b) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - 4- (acetylamino) phenyl-7- [5-hydroxy -2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] - 5-heptenoate;
IR (CHBr[tief]3): 3580, 3425, 1750, 1690 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]22[tief]D = +7,9° (MeOH).IR (CHBr [low] 3): 3580, 3425, 1750, 1690 cm [high] -1; [small alpha] [high] 22 [low] D = + 7.9 ° (MeOH).
(c) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-4-[(Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr[tief]3): 3510, 3410, 1748, 1682 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]22[tief]D = +15,4° (MeOH).(c) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - 4 - [(aminocarbonyl) -amino] -phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate; IR (CHBr [low] 3): 3510, 3410, 1748, 1682 cm [high] -1; [small alpha] [high] 22 [low] D = + 15.4 ° (MeOH).
(d) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat(d) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [5-hydroxy -2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] - 5-heptenoate
0,18 g Pivaloylchlorid wurden zu einer Lösung von 0,7 g Zwischenverbindung 1 und 0,38 g Et[tief]3N in 5 ml trockenem DMF bei 0° gegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 0,53 g 4-(Benzoylamino)-phenol in 2 ml DMF zugesetzt und das Rühren 6 h bei 0° und 18 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml EA verdünnt und nacheinander mit 2 x 50 ml Wasser, 2 x 50 ml 10 %iger Kupfersulfatlösung, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft und ergab einen Rückstand, der durch Chromatographie auf Et[tief]3N-desaktiviertem Siliciumdioxid unter Verwendung von Cyclohexan-EA (1/1) als Eluierungsmittels gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,55 g). IR (CHBr[tief]3): 3520, 3425, 1750, 1673 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +20° (CHCl[tief]3).0.18 g of pivaloyl chloride was added to a solution of 0.7 g of intermediate 1 and 0.38 g of Et [deep] 3N in 5 ml of dry DMF at 0 °. After 10 minutes, a solution of 0.53 g of 4- (benzoylamino) phenol in 2 ml of DMF was added and stirring was continued for 6 hours at 0 ° and 18 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with 150 ml of EA and washed successively with 2 x 50 ml of water, 2 x 50 ml of 10% copper sulfate solution, 50 ml of water and 50 ml of brine. The dried organic extract was evaporated to give a residue which was purified by chromatography on Et [deep] 3N deactivated silica using cyclohexane EA (1/1) as the eluent. The title compound was obtained as a gum (0.55 g). IR (CHBr [low] 3): 3520, 3425, 1750, 1673 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = + 20 ° (CHCl [low] 3).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die Zwischenverbindung 10d aus der Zwischenverbindung 1 und dem geeigneten Phenol erhalten:The following compounds were obtained from Intermediate 1 and the appropriate phenol in a manner similar to Intermediate 10d:
(e) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-4-[4-(Acetylamino)-benzoyl-amino]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat;(e) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - 4- [4- (acetylamino) -benzoyl-amino] - phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl ) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate;
IR (CHBr[tief]3): 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +20,6° (CHCl[tief]3).IR (CHBr [low] 3): 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = + 20.6 ° (CHCl [low] 3).
(f) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr[tief]3): 3520, 3400, 1755, 1672 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +20° (CHCl[tief]3).(f) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - 4- (aminocarbonyl) -phenyl-7- [5-hydroxy -2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] - 5-heptenoate; IR (CHBr [low] 3): 3520, 3400, 1755, 1672 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = + 20 ° (CHCl [low] 3).
(g) [1S-[1 kleines Alpha(Z,R*),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-4-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-oxopropyl]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr[tief]3): 3500, 3400, 1745, 1690, 1660 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +24° (CHCl[tief]3).(g) [1S- [1 small alpha (Z, R *), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - 4- [2- (acetylamino) -3- amino-3-oxopropyl] phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate; IR (CHBr [low] 3): 3500, 3400, 1745, 1690, 1660 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = + 24 ° (CHCl [low] 3).
(h) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr[tief]3): 3700-3100, 1755, 1677 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +27° (CHCl[tief]3).(h) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - 3- (benzoylamino) phenyl-7- [5-hydroxy -2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] - 5-heptenoate; IR (CHBr [low] 3): 3700-3100, 1755, 1677 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = + 27 ° (CHCl [low] 3).
(i) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr[tief]3): 3530, 1750, 1740, 1626 cm[hoch]-1.(i) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -phenyl-7- [5-hydroxy -2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] - 5-heptenoate; IR (CHBr [low] 3): 3530, 1750, 1740, 1626 cm [high] -1.
(j) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-Methyl-4-[[7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-1-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat; IR (CHBr[tief]3): 3590, 3520, 1750, 1715 cm[hoch]-1.(j) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - methyl-4 - [[7- [5-hydroxy-2- [3- phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -1-oxo-5- heptenyl] oxy] benzoate; IR (CHBr [low] 3): 3590, 3520, 1750, 1715 cm [high] -1.
(k) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-(+)-4-[[[4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-phenyl]-carbonyl]-amino]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; aus Zwischenverbindungen 1 und 9; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3420, 1748, 1668 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +21° (CHCl[tief]3).(k) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - (+) - 4 - [[[4 - [(tetrahydro-2H-pyran -2-yl) -oxy] -phenyl] -carbonyl] -amino] -phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy ] Propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate; from intermediate compounds 1 and 9; IR (CHBr [low] 3): 3580, 3420, 1748, 1668 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = + 21 ° (CHCl [low] 3).
(l) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr[tief]3): 3520, 3440, 1728, 1688, 1516 cm[hoch]-1.(l) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 2- (Benzoylamino) -phenyl-7- [5-hydroxy-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate; IR (CHBr [deep] 3): 3520, 3440, 1728, 1688, 1516 cm [high] -1.
(m) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-2-Naphthalenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr[tief]3): 3530, 1750 cm[hoch]-1.(m) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 2-naphthalenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy- 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate; IR (CHBr [deep] 3): 3530, 1750 cm [high] -1.
(n) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 12a; IR (CHBr[tief]3): 3520, 3430, 1750, 1675 cm[hoch]-1.(n) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - 4- (Benzoylamino) -phenyl-7- [5-hydroxy-2- [2-methyl- 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from interconnect 12a; IR (CHBr [low] 3): 3520, 3430, 1750, 1675 cm [high] -1.
(o) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 12b; IR (CHBr[tief]3): 3590, 3530, 1748 cm[hoch]-1.(o) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - 4-methoxyphenyl-7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate compound 12b; IR (CHBr [deep] 3): 3590, 3530, 1748 cm [high] -1.
(p) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-4-(Methylthio)-phenyl-7-[2-[3-(3-chlorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 12c; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3520, 1750 cm[hoch]-1.(p) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - 4- (methylthio) -phenyl-7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) - 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from interconnect 12c; IR (CHBr [deep] 3): 3580, 3520, 1750 cm [high] -1.
(q) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 12d; IR (CHBr[tief]3): 3520, 1758 cm[hoch]-1.(q) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - 4- (methylsulfonyl) -phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3- [4 - (methylthio) -phenoxy] -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] - 5-heptenoate, from intermediate 12d; IR (CHBr [deep] 3): 3520, 1758 cm [high] -1.
(r) [1S-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat, aus Zwischenverbindung 12e; IR (CHBr[tief]3): 3520, 3405, 3600-3200, 1960, 1758, 1675 cm[hoch]-1.(r) [1S- [1 small alpha, 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 4- (aminocarbonyl) -phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4,5-heptadienoate Interconnect 12e; IR (CHBr [low] 3): 3520, 3405, 3600-3200, 1960, 1758, 1675 cm [high] -1.
(s) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptenoat, aus Zwischenverbindung 12f; IR (CHBr[tief]3): 3520, 3420, 1750, 1678 cm[hoch]-1.(s) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 4- (Benzoylamino) -phenyl-7- [5-hydroxy-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4-heptenoate, from interconnect 12f; IR (CHBr [low] 3): 3520, 3420, 1750, 1678 cm [high] -1.
(t) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-9-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonenoat, aus Zwischenverbindung 12g; IR (CHBr[tief]3): 3520, 3420, 1748, 1672 cm[hoch]-1.(t) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 4- (Benzoylamino) -phenyl-9- [5-hydroxy-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -7-nonenoate, from interconnect 12g; IR (CHBr [low] 3): 3520, 3420, 1748, 1672 cm [high] -1.
Zwischenverbindung 11Intermediate connection 11
(a) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-Acetylphenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat(a) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - (-) - 4-acetylphenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy- 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate
Eine gerührte Lösung von 0,39 g Zwischenverbindung 10a in 4 ml trockenem CH[tief]2Cl[tief]2 und 0,4 ml trockenem DMSO wurde mit 0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und anschließend mit 0,17 g Pyridiniumtrifluoracetat behandelt. Nach 5 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 50 ml Wasser gegossen und mit 3 x 75 ml ER extrahiert. Eindampfen der getrockneten Extrakte lieferte einen Rückstand, der mittels Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Gummis (0,27 g); IR (CHBr[tief]3): 1760, 1743, 1680 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]22,2[tief]D = -13,7° (MeOH).A stirred solution of 0.39 g of intermediate 10a in 4 ml of dry CH [deep] 2Cl [deep] 2 and 0.4 ml of dry DMSO was treated with 0.5 g of dicyclohexylcarbodiimide and then with 0.17 g of pyridinium trifluoroacetate. After 5 h at room temperature, the mixture was poured into 50 ml of water and extracted with 3 x 75 ml of ER. Evaporation of the dried extracts gave a residue which was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica. The title compound was obtained as a colorless gum (0.27 g); IR (CHBr [deep] 3): 1760, 1743, 1680 cm [high] -1; [small alpha] [high] 22.2 [low] D = -13.7 ° (MeOH).
Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt.The following compound was made in a similar manner.
(b) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-(+)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10b; IR (CHBr[tief]3): 3420, 1740, 1685 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]18,6[tief]D = +16,7° (MeOH).(b) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - (+) - 4- (acetylamino) -phenyl-7- [5-oxo-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from interconnect 10b; IR (CHBr [deep] 3): 3420, 1740, 1685 cm [high] -1; [small alpha] [high] 18.6 [low] D = + 16.7 ° (MeOH).
(c) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-4-[(Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat(c) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - 4 - [(aminocarbonyl) -amino] -phenyl-7- [5-oxo-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate
Eine kalte (0°), gerührte Suspension von 0,15 g Zwischenverbindung 10c und 0,05 g wasserfreiem Natriumacetat in 2 ml CH[tief]2Cl[tief]2 wurde mit 0,13 g Pyridiniumchlorchromat behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0° und 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mittels Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,09 g); TLC EA Rf 0,3.A cold (0 °), stirred suspension of 0.15 g of intermediate 10c and 0.05 g of anhydrous sodium acetate in 2 ml of CH [deep] 2Cl [deep] 2 was treated with 0.13 g of pyridinium chlorochromate. The mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes and at room temperature for 1 hour and then purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA as the eluent. The title compound was obtained as a gum (0.09 g); TLC EA Rf 0.3.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:The following connections were made in a similar manner:
(d) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10d; IR (CHBr[tief]3): 3430, 1740, 1675 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -11° (CHCl[tief]3).(d) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (Benzoylamino) -phenyl-7- [5-oxo-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from interconnect 10d; IR (CHBr [deep] 3): 3430, 1740, 1675 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -11 ° (CHCl [low] 3).
(e) [1R-[1 kleines Alpha(Z)-2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-(-)-[4-(Acetylamino)-benzoylamino]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung(e) [1R- [1 small alpha (Z) -2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - (-) - [4- (acetylamino) -benzoylamino] -phenyl-7- [5-oxo -2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] - 5-heptenoate, from intermediate compound
10e; IR (CHBr[tief]3): 3420, 1740, 1690, 1670 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -5° (CHCl[tief]3).10e; IR (CHBr [low] 3): 3420, 1740, 1690, 1670 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -5 ° (CHCl [low] 3).
(f) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10f; IR (CHBr[tief]3): 3525, 3405, 1742, 1675, 1599 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -16,3° (CHCl[tief]3).(f) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) -phenyl-7- [5-oxo-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from interconnect 10f; IR (CHBr [low] 3): 3525, 3405, 1742, 1675, 1599 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -16.3 ° (CHCl [low] 3).
(g) [1R-[1 kleines Alpha(Z,S*),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-oxopropyl]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10g; IR (CHBr[tief]3): 3505, 3400, 1740, 1690, 1665 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -3,4° (CHCl[tief]3).(g) [1R- [1 small alpha (Z, S *), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- [2- (acetylamino) -3-amino-3- oxopropyl] phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate compound 10g; IR (CHBr [low] 3): 3505, 3400, 1740, 1690, 1665 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -3.4 ° (CHCl [low] 3).
(h) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-(-)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10h; IR (CHBr[tief]3): 3430, 1742, 1680, 1526 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -7° (CHCl[tief]3).(h) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - (-) - 3- (Benzoylamino) -phenyl-7- [5-oxo-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from interconnect 10h; IR (CHBr [low] 3): 3430, 1742, 1680, 1526 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -7 ° (CHCl [low] 3).
(i) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-(phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10i; IR (CHBr[tief]3): 1740, 1622 cm[hoch]-1.(i) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -phenyl-7- [5-oxo-2- [ 3- (phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate , from intermediate compound 10i; IR (CHBr [deep] 3): 1740, 1622 cm [high] -1.
(j) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-Methyl-4-[[7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-1-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat; aus Zwischenverbindung 10j; IR (CHBr[tief]3): 1745, 1720 cm[hoch]-1.(j) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - methyl-4 - [[7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] -oxy ] benzoate; from interconnect 10j; IR (CHBr [deep] 3): 1745, 1720 cm [high] -1.
(k) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-[[[4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-phenyl]-carbonyl]-amino]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10k; IR (CHBr[tief]3): 3435, 1745, 1720, 1672 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -8,9° (CHCl[tief]3).(k) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - (-) - 4 - [[[4 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl ) -oxy] -phenyl] -carbonyl] -amino] -phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy- 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, from interconnect 10k; IR (CHBr [low] 3): 3435, 1745, 1720, 1672 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -8.9 ° (CHCl [low] 3).
11l) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10l; IR (CHBr[tief]3): 3440, 1760, 1740, 1678 cm[hoch]-1.11l) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - 2- (benzoylamino) -phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate compound 10l; IR (CHBr [deep] 3): 3440, 1760, 1740, 1678 cm [high] -1.
11m) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-2-Naphthalenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10m; IR (CHBr[tief]3): 1745 cm[hoch]-1.11m) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - 2-naphthalenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate compound 10m; IR (CHBr [deep] 3): 1745 cm [high] -1.
(11n) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10n; IR (CHBr[tief]3): 3430, 1740, 1672 cm[hoch]-1.(11n) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - 4- (benzoylamino) -phenyl-7- [2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate compound 10n; IR (CHBr [deep] 3): 3430, 1740, 1672 cm [high] -1.
(11o) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10o; IR (CHBr[tief]3): 1744 cm[hoch]-1.(11o) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - 4-methoxyphenyl-7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H- pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 10o; IR (CHBr [deep] 3): 1744 cm [high] -1.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie Zwischenverbindung 11a hergestellt.The following compounds were made in a manner similar to Intermediate 11a.
(11p) [1R-[1 kleines Alpha(Z)-2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-4-(Methylthio)-phenyl-7-[2-[3-(3-chlorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10p; IR (CHBr[tief]3): 1742 cm[hoch]-1.(11p) [1R- [1 small alpha (Z) -2 small beta, 3 small alpha]] - 4- (methylthio) -phenyl-7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) -2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate compound 10p; IR (CHBr [deep] 3): 1742 cm [high] -1.
(q) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10q; IR (CHBr[tief]3): 1740 cm[hoch]-1.(q) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - 4- (methylsulfonyl) -phenyl-7- [2- [3- [4- (methylthio) -phenoxy] - 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate compound 10q; IR (CHBr [deep] 3): 1740 cm [high] -1.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie Zwischenverbindung 11c hergestellt.The following compounds were prepared in a manner similar to Intermediate 11c.
(r) [1R-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat, aus Zwischenverbindung 10r; IR (CHBr[tief]3): 3520, 3410, 1962, 1742, 1676 cm[hoch]-1.(r) [1R- [1 small alpha, 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - 4- (aminocarbonyl) -phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4,5-heptadienoate, from intermediate 10r; IR (CHBr [low] 3): 3520, 3410, 1962, 1742, 1676 cm [high] -1.
(s) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10s; IR (CHBr[tief]3): 3430, 1742, 1675 cm[hoch]-1.(s) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - 4- (Benzoylamino) -phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy- 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4-heptenoate, from intermediate 10s; IR (CHBr [deep] 3): 3430, 1742, 1675 cm [high] -1.
(t) [1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-9-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonenoat, aus Zwischenverbindung 10t; IR (CHBr[tief]3): 3430, 1742, 1678 cm[hoch]-1.(t) [1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2R *), 3 small alpha]] - 4- (Benzoylamino) -phenyl-9- [5-oxo-2- [3-phenoxy- 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -7-nonenoate, from intermediate compound 10t; IR (CHBr [deep] 3): 3430, 1742, 1678 cm [high] -1.
Zwischenverbindung 12Intermediate connection 12
(a) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-7-[5-Hydroxy-2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-heptensäure(a) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - 7- [5-hydroxy-2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -heptenoic acid
Eine Lösung von 0,98 g Zwischenverbindung 2 in 15 ml MeOH wurde mit 6 ml 5N NaOH-Lösung behandelt. Nach 30 min wurde das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 150 ml ER extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 150 ml gesättigter NH[tief]4Cl-Lösung angesäuert und dann mit 4 x 50 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft; man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,88 g); IR (CHBr[tief]3): 3510, 3400-2500, 1730, 1708 cm[hoch]-1.A solution of 0.98 g of intermediate 2 in 15 ml of MeOH was treated with 6 ml of 5N NaOH solution. After 30 minutes the mixture was poured into 100 ml of water and extracted with 150 ml of ER. The aqueous solution was acidified with 150 ml of saturated NH [deep] 4Cl solution and then extracted with 4 × 50 ml of EA. The combined extracts were dried and evaporated; the title compound was obtained as a gum (0.88 g); IR (CHBr [low] 3): 3510, 3400-2500, 1730, 1708 cm [high] -1.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.The following compounds were made in a similar manner.
(b) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-7-[2-[3-(4-Fluorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure, aus Zwischenverbindung 3a; IR (CHBr[tief]3): 3510, 3400-2400, 1730, 1708 cm[hoch]-1.(b) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - 7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H- pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoic acid, from intermediate compound 3a; IR (CHBr [low] 3): 3510, 3400-2400, 1730, 1708 cm [high] -1.
(c) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-7-[2-[3-(3-Chlorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure, aus Zwischenverbindung 3b; IR (CHBr[tief]3): 3590, 3510, 3700-2400, 1730, 1705 cm[hoch]-1.(c) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - 7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H- pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoic acid, from intermediate 3b; IR (CHBr [deep] 3): 3590, 3510, 3700-2400, 1730, 1705 cm [high] -1.
(d) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure, aus Zwischenverbindung 3c; IR (CHBr[tief]3): 3520, 3600-2500, 1730, 1708 cm[hoch]-1.(d) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha, 5 small alpha]] - 7- [5-hydroxy-2- [3- [4- (methylthio) -phenoxy] - 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoic acid, from intermediate 3c; IR (CHBr [low] 3): 3520, 3600-2500, 1730, 1708 cm [high] -1.
(e) [1S-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptendiensäure, aus Zwischenverbindung 15; IR (CHBr[tief]3): 3500, 1920, 1730 cm[hoch]-1.(e) [1S- [1 small alpha, 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H -pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4,5-heptenedienoic acid, from intermediate compound 15; IR (CHBr [deep] 3): 3500, 1920, 1730 cm [high] -1.
(f) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure(f) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4-heptenoic acid
1,11 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid und 0,58 g Kalium-tert.-butoxid in 10 ml trockenem THF wurden1.11 g of (3-carboxypropyl) triphenylphosphonium bromide and 0.58 g of potassium tert-butoxide in 10 ml of dry THF were
45 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 0,58 g Zwischenverbindung 19 in 10 ml trockenem THF wurde zugesetzt und das Rühren 1 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Man gab eine weitere identische Menge an vorgebildetem Ylid zu dem Reaktionsgemisch und rührte weitere 1,5 h. 20 ml Wasser wurden zugegeben und das Gemisch mit 3 x 50 ml ER gewaschen. Die organischen Waschwasser wurden mit 2 x 20 ml 8 %iger NaHCO[tief]3-Lösung rückextrahiert. Die vereinigten, wäßrigen Extrakte wurden mit 30 ml gesättigter NH[tief]4Cl behandelt und das Produkt mit 3 x 50 ml ER extrahiert. Die Extrakte wurden mit 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als Öl (0,55 g); IR (CHBr[tief]3): 3500, 3600-2300, 1728, 1710 cm[hoch]-1.Stirred for 45 min at ambient temperature. A solution of 0.58 g of intermediate 19 in 10 ml of dry THF was added and stirring was continued for 1 hour at ambient temperature. Another identical amount of preformed ylide was added to the reaction mixture and stirring was continued for 1.5 hours. 20 ml of water were added and the mixture was washed with 3 x 50 ml of ER. The organic washing waters were back-extracted with 2 × 20 ml of 8% NaHCO [deep] 3 solution. The combined, aqueous extracts were treated with 30 ml of saturated NH [deep] 4Cl and the product was extracted with 3 × 50 ml of ER. The extracts were washed with 15 ml of brine, dried and concentrated in vacuo. The title compound was obtained as an oil (0.55 g); IR (CHBr [deep] 3): 3500, 3600-2300, 1728, 1710 cm [high] -1.
Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie Zwischenverbindung 12a hergestellt.The following compound was made in a manner similar to Intermediate compound 12a.
(g) [1S-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonensäure, aus Zwischenverbindung 6; IR (CHBr[tief]3): 3510, 3000-2500, 1730, 1710 cm[hoch]-1.(g) [1S- [1 small alpha (Z), 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -7-nonenoic acid, from intermediate compound 6; IR (CHBr [deep] 3): 3510, 3000-2500, 1730, 1710 cm [high] -1.
Zwischenverbindung 13Intermediate connection 13
[1S-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-Methyl-6-hydroxy-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptinoat[1S- [1 small alpha, 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - methyl-6-hydroxy-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4-heptinoate
Man gab 61,5 ml n-Butyllithium (1,6M in Hexan) bei 0° unter Stickstoff zu einer Lösung von 13,8 ml Diisopropylamin und 17,5 ml Hexamethylphosphoramid in 140 ml ER. Die Lösung wurde auf -70° gekühlt und mit einer Lösung von 4,87 g 4-Pentinsäure in 50 ml THF versetzt. Das Gemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und nach 1 h wurde eine Lösung von 3,5 g Zwischenverbindung 4 in 60 ml ER zugesetzt. Nach 18 h wurde eine Lösung von 14 g Oxalsäure-dihydrat in 200 ml Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 200 ml EA extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml DMF gelöst und mit 12 ml Methyljodid und 8 g Kaliumfluorid behandelt. Nach 3 h wurde die Lösung mit 200 ml EA verdünnt und mit 3 x 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen. Die wäßrigen Waschwasser wurden mit 200 ml EA rückextrahiert und die vereinigten, organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER-EA (4/1, steigend auf 2/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 2,9 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3500, 1728 cm[hoch]-1.61.5 ml of n-butyllithium (1.6M in hexane) were added at 0 ° under nitrogen to a solution of 13.8 ml of diisopropylamine and 17.5 ml of hexamethylphosphoramide in 140 ml of ER. The solution was cooled to -70 ° and a solution of 4.87 g of 4-pentenoic acid in 50 ml of THF was added. The mixture was then allowed to warm to room temperature and after 1 h a solution of 3.5 g of intermediate compound 4 in 60 ml of ER was added. After 18 h, a solution of 14 g of oxalic acid dihydrate in 200 ml of water was added and the organic phase was separated off. The aqueous phase was extracted with 200 ml of EA. The combined organic phases were dried and evaporated. The residue was dissolved in 30 ml of DMF and treated with 12 ml of methyl iodide and 8 g of potassium fluoride. After 3 h the solution was diluted with 200 ml EA and washed with 3 x 200 ml water and 200 ml brine. The aqueous washing waters were back-extracted with 200 ml of EA and the combined organic phases were dried and evaporated. The residue was purified by chromatography using ER-EA (4/1, increasing to 2/1) as the eluent. 2.9 g of the title compound were obtained as an oil; IR (CHBr [deep] 3): 3580, 3500, 1728 cm [high] -1.
Zwischenverbindung 14Intermediate connection 14
[1R-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-Methyl-6-acetyloxy-7-[5-acetyloxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptinoat[1R- [1 small alpha, 2 small beta (2R *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - methyl-6-acetyloxy-7- [5-acetyloxy-2- [3-phenoxy-2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4-heptinoate
8,2 ml Triethylamin, 6,7 ml Essigsäureanhydrid und 70 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden zu einer gerührten Lösung von 2,8 g Zwischenverbindung 13 in 60 ml CH[tief]2Cl[tief]2 gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt und Chromatographie des Rückstands unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (4/1) als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als Öl (3,1 g); IR (CHBr[tief]3): 1728 cm[hoch]-1.8.2 ml of triethylamine, 6.7 ml of acetic anhydride and 70 mg of 4-dimethylaminopyridine were added to a stirred solution of 2.8 g of intermediate 13 in 60 ml of CH [deep] 2Cl [deep] 2. After 2 h the solvent was removed and the residue was chromatographed using ER-PE (40-60 °) (4/1) as the eluant to give the title compound as an oil (3.1 g); IR (CHBr [deep] 3): 1728 cm [high] -1.
Zwischenverbindung 15Intermediate connection 15
[1R-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(2R*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-Methyl-7-[5-acetyloxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat[1R- [1 small alpha, 2 small beta (2R *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - methyl-7- [5-acetyloxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H- pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4,5-heptadienoate
44,5 ml Methyllithium (1,6M in ER) wurde zu einer gerührten Suspension von 6,8 g Kupfer(I)-jodid in 120 ml ER bei -10° unter Stickstoff gegeben. Nach Beendigung der Zugabe erhielt man eine klare Lösung, die dann auf -78° gekühlt wurde. Dazu gab man eine Lösung von 0,85 g Zwischenverbindung 14 in 50 ml ER bei -78°. Nach 1,5 h wurden 200 ml gesättigte NH[tief]4Cl-Lösung zugegeben und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Phasen wurden mit 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und die wäßrige Phase mit 200 ml ER extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (3/1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als Öl (1,2 g); IR (CHBr[tief]3): 1960, 1728 cm[hoch]-1.44.5 ml of methyl lithium (1.6M in ER) was added to a stirred suspension of 6.8 g of copper (I) iodide in 120 ml of ER at -10 ° under nitrogen. After the addition was complete, a clear solution was obtained which was then cooled to -78 °. A solution of 0.85 g of intermediate compound 14 in 50 ml of ER was added at -78 °. After 1.5 h, 200 ml of saturated NH [deep] 4Cl solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The organic phases were washed with 200 ml of saturated saline solution and the aqueous phase was extracted with 200 ml of ER. The dried organic extracts were evaporated and the residue was purified by chromatography using ER-PE (40-60 °) (3/1) as the eluent. The title compound was obtained as an oil (1.2 g); IR (CHBr [deep] 3): 1960, 1728 cm [high] -1.
Zwischenverbindung 16Intermediate connection 16
[1R-[1 kleines Alpha,5 kleines Alpha,6 kleines Alpha,8R*(R*)]]-8-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-6-(phenylmethoxy)-2-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol[1R- [1 small alpha, 5 small alpha, 6 small alpha, 8R * (R *)]] - 8- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -6- (phenylmethoxy) -2-oxa-bicyclo [3.2 .1] octan-3-ol
10 ml DIBAL (1M in Hexan) wurde zu einer kalten (-78°), gerührten Lösung von 2,7 g Zwischenverbindung 5 in 50 ml CH[tief]2Cl[tief]2 gegeben. Nach 2 h wurde eine weitere Menge von 6,7 ml DIBAL zugesetzt und das Rühren 2,5 h fortgeführt. 20 ml MeOH wurden zugetropft und nach 15 min bei Raumtemperatur 60 ml Ether zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt 2,6 g der Titelverbindung als Gummi; IR (CHBr[tief]3): 3580, 2720, 1718 cm[hoch]-1.10 ml of DIBAL (1M in hexane) was added to a cold (-78 °), stirred solution of 2.7 g of intermediate compound 5 in 50 ml of CH [deep] 2Cl [deep] 2. After 2 hours a further 6.7 ml amount of DIBAL was added and stirring was continued for 2.5 hours. 20 ml of MeOH were added dropwise and, after 15 min at room temperature, 60 ml of ether were added. The resulting mixture was filtered through Hyflo and the filtrate evaporated. 2.6 g of the title compound were obtained as a gum; IR (CHBr [deep] 3): 3580, 2720, 1718 cm [high] -1.
Zwischenverbindung 17Intermediate connection 17
[1S-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-3-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-(phenoxymethoxy)-cyclopentanpropanal[1S- [1 small alpha, 2 small beta (S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- (phenoxymethoxy) cyclopentane propanal
Zu einer 0° kalten Lösung von 2,9 g Kalium-tert.-butoxid in 40 ml THF wurden unter N[tief]2 8,84 g (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid zugesetzt. Nach 5 min wurde eine Lösung von8.84 g of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride were added under N [deep] 2 to a solution of 2.9 g of potassium tert-butoxide in 40 ml of THF at 0 °. After 5 min a solution of
2,6 g Zwischenverbindung 16 in 25 ml THF zugesetzt und das Gemisch 30 min bei 0° gerührt. 50 ml einer gesättigten Lösung von NH[tief]4Cl wurden zugegeben und das Gemisch mit 3 x 60 ml ER extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft; man erhielt 9,1 g eines Öls. Das Rohprodukt wurde 48 h bei Umgebungstemperatur in 1:1 0,25N Schwefelsäure-Aceton (80 ml) gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der wäßrige Rückstand mit 3 x 50 ml EA extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 1,5 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3460, 2720, 1718 cm[hoch]-1.2.6 g of intermediate compound 16 in 25 ml of THF were added and the mixture was stirred at 0 ° for 30 min. 50 ml of a saturated solution of NH [deep] 4Cl were added and the mixture was extracted with 3 × 60 ml ER. The combined extracts were dried and evaporated; 9.1 g of an oil were obtained. The crude product was stirred in 1: 1 0.25N sulfuric acid-acetone (80 ml) at ambient temperature for 48 hours. The organic solvent was then removed in vacuo and the aqueous residue extracted with 3 × 50 ml EA. The combined organic phases were washed with 30 ml of saturated saline solution, dried and evaporated. The residue was purified by chromatography using ER as the eluent. 1.5 g of the title compound were obtained as an oil; IR (CHBr [low] 3): 3580, 3460, 2720, 1718 cm [high] -1.
Zwischenverbindung 18Intermediate connection 18
[1S-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(2S*),3 kleines Alpha,5 kleines Alpha]]-2-[3-Phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-(phenylmethoxy)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentanpropanal[1S- [1 small alpha, 2 small beta (2S *), 3 small alpha, 5 small alpha]] - 2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5- (phenylmethoxy) -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentane propanal
0,95 ml Dihydropyran und 0,1 g Pyridinium-toluol-p-sulfonat wurden zu einer gerührten Lösung von 1,44 g Zwischenverbindung 17 in 40 ml CH[tief]2Cl[tief]2 bei 0° gegeben. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 2 x 10 ml Wasser, 2 x 10 ml 8 %iger NaHCO[tief]3-Lösung und 2 x 10 ml Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (1/1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 1,9 g Titelverbindung als Gummi; IR (CHBr[tief]3): 2720, 1720 cm[hoch]-1.0.95 ml of dihydropyran and 0.1 g of pyridinium toluene p-sulfonate were added to a stirred solution of 1.44 g of intermediate compound 17 in 40 ml of CH [deep] 2Cl [deep] 2 at 0 °. After stirring for 20 hours at room temperature, the mixture was washed with 2 × 10 ml of water, 2 × 10 ml of 8% NaHCO [deep] 3 solution and 2 × 10 ml of brine. The solvent was evaporated and the residue was purified by chromatography using ER-PE (40-60 °) (1/1) as the eluant. 1.9 g of the title compound were obtained as a gum; IR (CHBr [deep] 3): 2720, 1720 cm [high] -1.
Zwischenverbindung 19Intermediate connection 19
[4aR-[4a kleines Alpha,5 kleines Alpha(2R*),6 kleines Beta,7a kleines Alpha]]-Octahydro-5-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopenta[b]pyran-2-ol[4aR- [4a small alpha, 5 small alpha (2R *), 6 small beta, 7a small alpha]] - Octahydro-5- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - oxy] -propoxy] -6 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopenta [b] pyran-2-ol
Eine Lösung von 0,94 g Zwischenverbindung 18 in 50 ml EA wurde 22 h bei N.T.P. über vorreduziertem 10 %igen Palladium-auf-Aktivkohle (0,97 g) hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und das verbleibende Öl (0,75 g) wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (3/1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 0,49 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr[tief]3): 3570 cm[hoch]-1.A solution of 0.94 g of intermediate 18 in 50 ml of EA was left at N.T.P. for 22 hours. Hydrogenated over pre-reduced 10% palladium on activated carbon (0.97 g). The catalyst and solvent were removed and the remaining oil (0.75 g) was purified by chromatography using ER-PE (40-60 °) (3/1) as the eluant to give 0.49 g of the title compound as an oil; IR (CHBr [deep] 3): 3570 cm [high] -1.
Wo in den folgenden Beispielen keine experimentellen Einzelheiten angegeben sind, wurden die Verbindungen auf ähnliche Weise wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt.Where experimental details are not given in the following examples, the compounds were prepared in a manner similar to the compound of Example 1.
Beispiel 1example 1
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-Acetylphenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4-acetylphenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy ) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,24 g Zwischenverbindung 11a in Essigsäure-Wasser-THF (2,5 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER-MeOH (75/1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 0,14 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 55 bis 56,5°. Kristallisation aus Methylacetat-PE lieferte einen weißen Feststoff, Fp. 64 bis 65°, [kleines Alpha][hoch]22,4[tief]D = -18,1° (MeOH).A solution of 0.24 g of intermediate 11a in acetic acid-water-THF (2.5 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 4 h. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using ER-MeOH (75/1) as the eluent. 0.14 g of the title compound was obtained as a white solid, melting point 55 ° to 56.5 °. Crystallization from methyl acetate-PE gave a white solid, m.p. 64 to 65 °, [small alpha] [high] 22.4 [low] D = -18.1 ° (MeOH).
Analyse: für C[tief]29H[tief]34O[tief]8Analysis: for C [low] 29H [low] 34O [low] 8
berechnet: C 68,22 % H 6,71 %calculated: C 68.22% H 6.71%
gefunden: 68,02 6,63.found: 68.02 6.63.
Beispiel 2Example 2
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (acetylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,3 g Zwischenverbindung 11b in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40 bis 43° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 0,12 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 60 bis 63°. Kristallisation aus t-Butylmethylether lieferte einen weißen Feststoff, Fp. 74,5 bis 75°, [kleines Alpha][hoch]20,9[tief]D = -19,4° (MeOH).A solution of 0.3 g of intermediate 11b in acetic acid-water-THF (3 ml) (20/10/3) was heated at 40-43 ° for 4 h. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA as the eluant. 0.12 g of the title compound was obtained as a white solid, melting point 60 ° to 63 °. Crystallization from t-butyl methyl ether gave a white solid, m.p. 74.5 to 75 °, [small alpha] [high] 20.9 [low] D = -19.4 ° (MeOH).
Analyse: für C[tief]29H[tief]35NO[tief]8Analysis: for C [deep] 29H [deep] 35NO [deep] 8
berechnet: C 66,27 % H 6,71 % N 2,57 %calculated: C 66.27% H 6.71% N 2.57%
gefunden: 65,86 6,71 2,66.found: 65.86 6.71 2.66.
Beispiel 3Example 3
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-4-[(Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - 4 - [(aminocarbonyl) -amino] -phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
(0,04 g) aus 0,09 g Zwischenverbindung 11c, gereinigt unter Verwendung von EA-MeOH (20/1) als Eluierungsmittel. TLC EA-MeOH (20/1) Rf 0,25; IR (CHBr[tief]3): 3570, 3500, 3400, 1740, 1680 cm[hoch]-1.(0.04 g) from 0.09 g of Intermediate 11c, purified using EA-MeOH (20/1) as the eluant. TLC EA-MeOH (20/1) Rf 0.25; IR (CHBr [low] 3): 3570, 3500, 3400, 1740, 1680 cm [high] -1.
Beispiel 4Example 4
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,24 g Zwischenverbindung 11d in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40 bis 42° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Chromatographie auf mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (7/3) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,07 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 125 bis 127°; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -29,3° (CHCl[tief]3).A solution of 0.24 g of intermediate 11d in acetic acid-water-THF (3 ml) (20/10/3) was heated at 40-42 ° for 3 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA-cyclohexane (7/3) as the eluant. Trituration with ER gave 0.07 g of the title compound as a white powder, mp 125-127 °; [small alpha] [high] 20 [low] D = -29.3 ° (CHCl [low] 3).
Analyse: für C[tief]34H[tief]37NO[tief]8Analysis: for C [low] 34H [low] 37NO [low] 8
berechnet: C 69,5 % H 6,4 % N 2,4 %calculated: C 69.5% H 6.4% N 2.4%
gefunden: 69,4 6,4 2,3.found: 69.4 6.4 2.3.
Beispiel 5Example 5
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-[4-(Acetylamino)-benzoylamino]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- [4- (acetylamino) -benzoylamino] -phenyl-7- [3-hydroxy- 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,24 g Zwischenverbindung 11e in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40 bis 42° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Man erhielt einen festen Rückstand, der durch Chromatographie auf mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,06 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 150 bis 154°; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -10° (MeOH).A solution of 0.24 g of intermediate 11e in acetic acid-water-THF (3 ml) (20/10/3) was heated at 40-42 ° for 4 h. The solvent was removed in vacuo. A solid residue was obtained which was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA as the eluent. After trituration with ER, 0.06 g of the title compound was obtained as a white powder, melting point 150 ° to 154 °; [small alpha] [high] 20 [low] D = -10 ° (MeOH).
Analyse: für C[tief]36H[tief]40N[tief]2O[tief]9Analysis: for C [deep] 36H [deep] 40N [deep] 2O [deep] 9
berechnet: C 67,1 % H 6,3 % N 4,4 %calculated: C 67.1% H 6.3% N 4.4%
gefunden: 66,7 6,3 4,5.found: 66.7 6.3 4.5.
Beispiel 6Example 6
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,44 g Zwischenverbindung 11f in Essigsäure-Wasser-THF (5 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Siliciumdioxid (pH 3,8) unter Verwendung von EA-EtOH als Elutionsmittel (95/5) gereinigt. Verreiben mit ER und anschließende Kristallisation aus EA-PE ergabA solution of 0.44 g of intermediate 11f in acetic acid-water-THF (5 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 4 h. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using EA-EtOH as the eluant (95/5). Trituration with ER and subsequent crystallization from EA-PE resulted
0,14 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 104 bis 105°; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -13,2° (EtOH).0.14 g of the title compound as a white solid, melting point 104-105 °; [small alpha] [high] 20 [low] D = -13.2 ° (EtOH).
Analyse: für C[tief]28H[tief]33NO[tief]8Analysis: for C [deep] 28H [deep] 33NO [deep] 8
berechnet: C 65,7 % H 6,5 % N 2,7 %calculated: C 65.7% H 6.5% N 2.7%
gefunden: 65,65 6,7 2,7.found: 65.65 6.7 2.7.
Beispiel 7Example 7
[1R-[1 kleines Alpha(Z,S*),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(+)-4-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-oxopropyl]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z, S *), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (+) - 4- [2- (acetylamino) -3-amino-3-oxopropyl] - phenyl 7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,37 g Zwischenverbindung 11g in Essigsäure-Wasser-THF (6 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ein Teil des Rückstands (0,19 g) durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Silikagel unter Verwendung von CH[tief]2Cl[tief]2-EtOH (9/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Verreiben mit ER und nachfolgende Kristallisation aus EA-PE ergab 0,04 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 105°; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = +3,5° (EtOH); IR (Nujol): 1740, 1720, 1660, 1645 cm[hoch]-1.A solution of 0.37 g of intermediate compound 11g in acetic acid-water-THF (6 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 3 h. The solvent was removed in vacuo and a portion of the residue (0.19 g) chromatographed on acid washed (pH 3.8) silica gel using CH [deep] 2Cl [deep] 2-EtOH (9/1) as Eluent purified. Trituration with ER and subsequent crystallization from EA-PE gave 0.04 g of the title compound as a white solid, melting point 105 °; [small alpha] [high] 20 [low] D = + 3.5 ° (EtOH); IR (Nujol): 1740, 1720, 1660, 1645 cm [high] -1.
Beispiel 8Example 8
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 3- (Benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,35 g Zwischenverbindung 11h in Essigsäure-Wasser-THF (5 ml) (20/10/3) wurde 2,5 h bei 40 bis 42° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan als Eluierungsmittel (3/1) gereinigt. Man erhielt nach Verreiben mit ER 0,16 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 89 bis 91°; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -25,7° (CHCl[tief]3).A solution of 0.35 g of intermediate compound 11h in acetic acid-water-THF (5 ml) (20/10/3) was heated at 40-42 ° for 2.5 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA-cyclohexane as the eluent (3/1). After trituration with ER, 0.16 g of the title compound was obtained as a white powder, melting point 89 ° to 91 °; [small alpha] [high] 20 [low] D = -25.7 ° (CHCl [low] 3).
Analyse: für C[tief]34H[tief]37NO[tief]8Analysis: for C [low] 34H [low] 37NO [low] 8
berechnet: C 69,5 % H 6,4 % N 2,4 %calculated: C 69.5% H 6.4% N 2.4%
gefunden: 69,3 6,4 2,2.found: 69.3 6.4 2.2.
Beispiel 9Example 9
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
(0,08 g) aus 0,24 g Zwischenverbindung 11i, gereinigt unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3420, 1745, 1624 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -29° (CHCl[tief]3).(0.08 g) from 0.24 g of Intermediate 11i, purified using EA as the eluant; IR (CHBr [low] 3): 3580, 3420, 1745, 1624 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -29 ° (CHCl [low] 3).
Analyse: für C[tief]30H[tief]37NO[tief]8Analysis: for C [deep] 30H [deep] 37NO [deep] 8
berechnet: C 66,77 % H 6,91 % N 2,60 %calculated: C 66.77% H 6.91% N 2.60%
gefunden: 66,53 7,04 2,53.found: 66.53 7.04 2.53.
Beispiel 10Example 10
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-Methyl-4-[[7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - methyl-4 - [[7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3 phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] benzoate
Eine Lösung von 0,19 g Zwischenverbindung 11i in Essigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 0,1 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 45 bis 47°; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -33° (CHCl[tief]3).A solution of 0.19 g of intermediate 11i in acetic acid-water-THF (10 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 3 h. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using ER as the eluant. 0.1 g of the title compound was obtained as a white solid, melting point 45 ° to 47 °; [small alpha] [high] 20 [low] D = -33 ° (CHCl [low] 3).
Analyse: für C[tief]29H[tief]34O[tief]9Analysis: for C [low] 29H [low] 34O [low] 9
berechnet: C 66,15 % H 6,51 %calculated: C 66.15% H 6.51%
gefunden: 66,25 6,63.found: 66.25 6.63.
Beispiel 11Example 11
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-[4-(Hydroxy)-benzoylamino]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- [4- (Hydroxy) -benzoylamino] -phenyl-7- [3-hydroxy- 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,57 g Zwischenverbindung 11k in Essigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 3,5 h bei 40° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-PE (4/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,22 g eines weißen Pulvers. Kristallisation aus EA-PE lieferte 0,18 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 108 bis 110°; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -13,9° (EtOH).A solution of 0.57 g of intermediate 11k in acetic acid-water-THF (10 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 3.5 h. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA-PE (4/1) as the eluent. After trituration with ER, 0.22 g of a white powder was obtained. Crystallization from EA-PE gave 0.18 g of the title compound as a white solid, melting point 108 ° to 110 °; [small alpha] [high] 20 [low] D = -13.9 ° (EtOH).
Analyse: für C[tief]34H[tief]37NO[tief]9Analysis: for C [low] 34H [low] 37NO [low] 9
berechnet: C 67,65 % H 6,2 % N 2,3 %calculated: C 67.65% H 6.2% N 2.3%
gefunden: 67,35 6,1 2,3.found: 67.35 6.1 2.3.
Beispiel 12Example 12
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - 2- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy ) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
(0,029 g) aus 0,050 g Zwischenverbindung 11l, gereinigt unter Verwendung von EA-Cyclohexan (2/1) als Eluierungsmittel; TLC EA-Cyclohexan (2/1) Rf 0,2; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3440, 1742, 1675 cm[hoch]-1.(0.029 g) from 0.050 g of intermediate 11l, purified using EA-cyclohexane (2/1) as the eluant; TLC EA-cyclohexane (2/1) Rf 0.2; IR (CHBr [low] 3): 3580, 3440, 1742, 1675 cm [high] -1.
Beispiel 13Example 13
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-Naphthalenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - Naphthalenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,44 g Zwischenverbindung 11m in Essigsäure-Wasser-THF (12 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40 bis 42° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER-EA (3/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,15 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 71 bis 73°; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -35° (CHCl[tief]3).A solution of 0.44 g of intermediate 11m in acetic acid-water-THF (12 ml) (20/10/3) was heated at 40-42 ° for 3 h. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using ER-EA (3/1) as the eluent. After trituration with ER, 0.15 g of the title compound was obtained as a white powder, melting point 71 ° to 73 °; [small alpha] [high] 20 [low] D = -35 ° (CHCl [low] 3).
Analyse: für C[tief]31H[tief]34O[tief]7Analysis: for C [low] 31H [low] 34O [low] 7
berechnet: C 71,79 % H 6,61 %calculated: C 71.79% H 6.61%
gefunden: 71,79 6,60.found: 71.79 6.60.
Beispiel 14Example 14
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-2-methyl -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
(0,06 g) aus 0,11 g Zwischenverbindung 11n, gereinigt unter Verwendung von ER als Elutionsmittel; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3420, 1742, 1672 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -7° (MeOH).(0.06 g) from 0.11 g of Intermediate 11n, purified using ER as the eluant; IR (CHBr [low] 3): 3580, 3420, 1742, 1672 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -7 ° (MeOH).
Analyse: für C[tief]35H[tief]39NO[tief]8Analysis: for C [deep] 35H [deep] 39NO [deep] 8
berechnet: C 69,87 % H 6,53 % N 2,3 %calculated: C 69.87% H 6.53% N 2.3%
gefunden: 69,42 6,85 2,21.found: 69.42 6.85 2.21.
Beispiel 15Example 15
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-(4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - (4-methoxyphenyl-7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5) oxocyclopentyl] -5-heptenoate
(0,06) aus 0,09 g Zwischenverbindung 11o, gereinigt unter Verwendung von ER-MeOH (97/3) als Elutionsmittel; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3450, 1745 cm[hoch]-1.(0.06) from 0.09 g of Intermediate 11o, purified using ER-MeOH (97/3) as the eluant; IR (CHBr [deep] 3): 3580, 3450, 1745 cm [high] -1.
Analyse: für C[tief]28H[tief]33FO[tief]8Analysis: for C [deep] 28H [deep] 33FO [deep] 8
berechnet: C 65,10 % H 6,44 %calculated: C 65.10% H 6.44%
gefunden: 64,75 6,59.found: 64.75 6.59.
Beispiel 16Example 16
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-4-(Methylthio)-phenyl-7-[2-[3-(4-chlorphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - 4- (methylthio) -phenyl-7- [2- [3- (4-chlorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3- hydroxy 5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
(0,1 g) aus 0,16 g Zwischenverbindung 11p, gereinigt unter(0.1 g) from 0.16 g of intermediate 11p, purified under
Verwendung von ER-MeOH (98/2) als Eluierungsmittel; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3440, 1742 cm[hoch]-1; TLC: ER-MeOH (98/2) Rf 0,25.Use of ER-MeOH (98/2) as eluent; IR (CHBr [deep] 3): 3580, 3440, 1742 cm [high] -1; TLC: ER-MeOH (98/2) Rf 0.25.
Beispiel 17Example 17
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta,3 kleines Alpha]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-[2-hydroxy-3-[4-(methylthio)-phenoxy]-propoxy]-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta, 3 small alpha]] - 4- (methylsulfonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- [2-hydroxy-3- [4- (methylthio ) phenoxy] propoxy] -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,14 g Zwischenverbindung 11q in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40 bis 42° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-ER (zunächst 75/25, steigend auf 90/10) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 0,09 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 73 bis 76°; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3440, 1742 cm[hoch]-1.A solution of 0.14 g of intermediate 11q in acetic acid-water-THF (3 ml) (20/10/3) was heated at 40-42 ° for 3 h. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA-ER (initially 75/25, increasing to 90/10) as the eluent. 0.09 g of the title compound was obtained as a white solid, melting point 73 ° to 76 °; IR (CHBr [deep] 3): 3580, 3440, 1742 cm [high] -1.
Beispiel 18Example 18
[1R-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4,5-heptadienoat[1R- [1 small alpha, 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) -phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3- phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -4,5-heptadienoate
(0,19 g) aus 0,35 g Zwischenverbindung 11r, gereinigt unter Verwendung von EA-CH[tief]3CN (3/2) als Eluierungsmittel; TLC EA-CH[tief]3CN (3/2) Rf 0,3; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -21,0° (CHCl[tief]3).(0.19 g) from 0.35 g of intermediate 11r, purified using EA-CH [deep] 3CN (3/2) as the eluant; TLC EA-CH [low] 3CN (3/2) Rf 0.3; IR (CHBr [low] 3): 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -21.0 ° (CHCl [low] 3).
Beispiel 19Example 19
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -4-heptenoate
Eine Lösung von 0,17 g Zwischenverbindung 11s in Essigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 2 h bei 40° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenemA solution of 0.17 g of intermediate 11s in acetic acid-water-THF (10 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 2 h. The solvent was removed in vacuo and the residue washed with acid by chromatography
(pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (2/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 0,11 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 85 bis 88°; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -27° (CHCl[tief]3).Purified (pH 3.8) silica using EA-cyclohexane (2/1) as the eluant. 0.11 g of the title compound was obtained as a solid, melting point 85 ° to 88 °; IR (CHBr [low] 3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -27 ° (CHCl [low] 3).
Beispiel 20Example 20
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-9-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-7-nonenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-9- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -7-nonenoate
Eine Lösung von 0,55 g Zwischenverbindung 11t in Essigsäure-Wasser-THF (15 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (7/3) als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,24 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 121 bis 122°; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -34° (CHCl[tief]3).A solution of 0.55 g of intermediate 11t in acetic acid-water-THF (15 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 4 h. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA-cyclohexane (7/3) as the eluent. After trituration with ER, 0.24 g of the title compound was obtained as a white solid, melting point 121 ° to 122 °; [small alpha] [high] 20 [low] D = -34 ° (CHCl [low] 3).
Analyse: für C[tief]36H[tief]41NO[tief]8Analysis: for C [deep] 36H [deep] 41NO [deep] 8
berechnet: C 70,22 % H 6,71 % N 2,27 %calculated: C 70.22% H 6.71% N 2.27%
gefunden: 70,23 6,66 2,17.found: 70.23 6.66 2.17.
Beispiel 21Example 21
[1R-[1 kleines Alpha,2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentan-heptanoat[1R- [1 small alpha, 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (Benzoylamino) -phenyl-3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentane heptanoate
Eine Lösung von 0,1 g Verbindung von Beispiel 4 in 35 ml EA wurde 40 min bei N.T.P. über vorreduziertem 10 % Palladium-auf-Aktivkohle hydriert und anschließend das Lösungsmittel und der Katalysator entfernt. Man erhielt 0,07 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 127 bis 130°; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -29,3° (CHCl[tief]3).A solution of 0.1 g of the compound from Example 4 in 35 ml of EA was dried at N.T.P. for 40 minutes. Hydrogenated over pre-reduced 10% palladium-on-activated carbon and then the solvent and the catalyst are removed. 0.07 g of the title compound was obtained as a white solid, melting point 127 ° to 130 °; [small alpha] [high] 20 [low] D = -29.3 ° (CHCl [low] 3).
Analyse: für C[tief]34H[tief]39NO[tief]8Analysis: for C [deep] 34H [deep] 39NO [deep] 8
berechnet: C 69,25 % H 6,67 % N 2,38 %calculated: C 69.25% H 6.67% N 2.38%
gefunden: 69,38 6,69 2,15.found: 69.38 6.69 2.15.
Beispiel 22Example 22
[1R-[1 kleines Alpha(E),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (E), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
Eine Lösung von 0,15 g Verbindung des Beispiels 6, 0,46 ml Thiophenol und 0,1 g Azo-bis-isobutyronitril in 3 ml CH[tief]3CN und 3 ml Benzol wurde 6,5 h am Rückfluß gerührt. Zweimalige Reinigung durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-CH[tief]3CN (9/1) als Eluierungsmittel lieferte 0,13 g Titelverbindung als Gummi; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3515, 3400, 1742, 1672 cm[hoch]-1; [kleines Alpha][hoch]20[tief]D = -30° (CHCl[tief]3).A solution of 0.15 g of the compound from Example 6, 0.46 ml of thiophenol and 0.1 g of azo-bis-isobutyronitrile in 3 ml of CH [deep] 3CN and 3 ml of benzene was stirred under reflux for 6.5 hours. Purification twice by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA-CH [deep] 3CN (9/1) as the eluant gave 0.13 g of the title compound as a gum; IR (CHBr [low] 3): 3580, 3515, 3400, 1742, 1672 cm [high] -1; [small alpha] [high] 20 [low] D = -30 ° (CHCl [low] 3).
Analyse: für C[tief]28H[tief]33NO[tief]8Analysis: for C [deep] 28H [deep] 33NO [deep] 8
berechnet: C 65,74 % H 6,5 % N 2,74 %calculated: C 65.74% H 6.5% N 2.74%
gefunden: 66,12 6,8 2,52.found: 66.12 6.8 2.52.
Beispiel 23Example 23
[1R-[1 kleines Alpha(Z),2 kleines Beta(R*),3 kleines Alpha]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat[1R- [1 small alpha (Z), 2 small beta (R *), 3 small alpha]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate
0,01 ml Pivaloylchlorid wurden bei 0° zu einer Lösung von 0,03 g Zwischenverbindung 1 und 0,01 ml Et[tief]3N in 1 ml trockenem DMF gegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 0,17 g 4-(Benzoylamino)-phenol und 0,01 ml Et[tief]3N in 1 ml DMF zugesetzt und das Rühren 2 h bei 0° und 3,5 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml EA verdünnt und nacheinander mit 10 ml Wasser, 15 ml 10 %iger Kupfersulfatlösung, 10 ml Wasser und 15 ml Salzlösung gewaschen. Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft und ergab einen Rückstand, der durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von Cyclohexan-EA als Eluierungsmittel (1/1) gereinigt wurde. Man erhielt 0,05 g Titelverbindung als weißen Feststoff; IR (CHBr[tief]3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm[hoch]-1; TLC: Cyclohexan-EA (1/1) Rf 0,15.0.01 ml of pivaloyl chloride was added at 0 ° to a solution of 0.03 g of intermediate 1 and 0.01 ml of Et [deep] 3N in 1 ml of dry DMF. After 10 min, a solution of 0.17 g of 4- (benzoylamino) phenol and 0.01 ml of Et [deep] 3N in 1 ml of DMF was added and stirring was continued for 2 h at 0 ° and 3.5 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with 30 ml of EA and washed successively with 10 ml of water, 15 ml of 10% copper sulfate solution, 10 ml of water and 15 ml of brine. The dried organic extract was evaporated to give a residue which was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using cyclohexane EA as the eluent (1/1). 0.05 g of the title compound was obtained as a white solid; IR (CHBr [low] 3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm [high] -1; TLC: cyclohexane-EA (1/1) Rf 0.15.
Im folgenden sind Beispiele für pharmazeutische Formulierungen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. In den Beispielen wird der Ausdruck "aktiver Bestandteil" verwendet, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu bezeichnen, wie eine Verbindung, wie sie in den vorstehenden Beispielen beschrieben ist, z.B. die Verbindung des Beispiels 4.Examples of pharmaceutical formulations using the compounds according to the invention are given below. In the examples the term "active ingredient" is used to denote a compound of the invention, such as a compound as described in the preceding examples, e.g., the compound of Example 4.
1. Tabletten1. Tablets
Diese können durch direktes Verpressen hergestellt werden.These can be produced by direct pressing.
mg/Tablettemg / tablet
aktiver Bestandteil 0,015 bis 0,2active ingredient 0.015 to 0.2
Magnesiumstearat BP 1,5Magnesium stearate BP 1.5
mikrokristalline Cellulose, USP 150,0microcrystalline cellulose, USP 150.0
auf Verpreßgewichton compression weight
Der aktive Bestandteil wird mit etwa 10 % der mikrokristallinen Cellulose vermischt, dann mit der restlichen mikrokristallinen Cellulose und Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird dann unter Verwendung von 6 mm Stempeldurchmesser in Tabletten in einer geeigneten Maschine verpreßt.The active ingredient is mixed with about 10% of the microcrystalline cellulose, then mixed with the remaining microcrystalline cellulose and magnesium stearate. The mixture is then compressed into tablets in a suitable machine using a 6 mm punch diameter.
Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken mit einem Film überzogen werden.Suitable film-forming materials, e.g., methyl cellulose or hydroxypropylmethyl cellulose, may be film coated on the tablets using standard techniques.
2. Kapseln2. Capsules
mg/Tablettemg / tablet
aktiver Bestandteil 0,015 bis 0,2active ingredient 0.015 to 0.2
Magnesiumstearat, BP 1,0Magnesium stearate, BP 1.0
Stärke 1500 (eine Form einer direkt ver-Strength 1500 (a form of a directly
preßbaren Stärke) 100,0compressible strength) 100.0
Auffüllen auf GewichtPadding on weight
Der aktive Bestandteil wird mit einem Teil der Stärke 1500 vorgemischt und dann wird diese Vormischung mit der restlichen Stärke 1500 und Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird dann in Hartgelatine-Kapselmuscheln Größe Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Maschine eingefüllt.The active ingredient is premixed with a portion of the 1500 starch and then this premix is mixed with the remaining 1500 starch and magnesium stearate. The mixture is then poured into size # 2 hard gelatin capsule clams using a suitable machine.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
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