AT395421B - METHOD FOR PRODUCING NEW CYCLOPENTHYL ETHERS - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
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Prostaglandin 1¾ ist eine natürlich vorkommende Substanz, die viele physiologische Wirkungen hat. Beispielsweise inhibiert sie die Magensäuresekretion und schafft gastrointestinalen Cyto-Schutz bzw. Zellschutz, erniedrigt den Blutdruck, stimuliert und entspannt die glatte Muskulatur, inhibiert die Blutplättchenaggregation und inhibiert die Lipolyse.Prostaglandin 1¾ is a naturally occurring substance that has many physiological effects. For example, it inhibits gastric acid secretion and creates gastrointestinal cyto-protection or cell protection, lowers blood pressure, stimulates and relaxes smooth muscles, inhibits platelet aggregation and inhibits lipolysis.
Synthetische PGE2-Analoge bieten die Möglichkeit verschiedener Wirksamkeit, längerer Aktivitätsdauer und erhöhter Selektivitätsbewirkung und sind daher von beträchtlichem Interesse.Synthetic PGE2 analogs offer the possibility of different efficacy, longer activity duration and increased selectivity effect and are therefore of considerable interest.
Viele verschiedene PGE2-Analoge wurden in der Vergangenheit zur Verwendung in der Medizin vorgeschlagen, jedoch nur in einem Fall wurden 13-Oxa-Verbindungen in dieser Hinsicht vorgeschlagen. So beschreibt die GB-PS 2 082176 A eine Gruppe von Verbindungen, welche 2-(Heptyloxy)-3-hydroxy-5-oxo-cyclopentanheptansäure und ein 15-Hydroxy-Derivat davon einschließen. Von diesen Verbindungen wird gesagt, daß sie die Blutplättchenaggregation inhibieren und bronchidilatatorische Wirkung haben, und sie werden zur Verwendung als antithrombotische und anti-asthmatische Mittel vorgeschlagen.Many different PGE2 analogs have been proposed for use in medicine in the past, but only in one case have 13-oxa compounds been suggested in this regard. For example, GB-PS 2 082176 A describes a group of compounds which include 2- (heptyloxy) -3-hydroxy-5-oxo-cyclopentaneheptanoic acid and a 15-hydroxy derivative thereof. These compounds are said to inhibit platelet aggregation and have bronchodilator activity and are proposed for use as anti-thrombotic and anti-asthmatic agents.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Cyclopentylethem gefunden, die eine Aktivität vom PGE2-Typ haben. Verbindungen in dieser Klasse haben ein besonders nützliches Profil biologischer Wirkung. Insbesondere hat sich gezeigt, daß sie eine hohe Wirkung und verlängerte Wirkungsdauer im Hinblick auf die Inhibierung von der Magensäuresektretion und gastro-intestinalem Cyto-Schutz haben und sie sind daher von Interesse bei der Behandlung von Geschwüren, insbesondere Magengeschwüren.A new group of cyclopentyl ethers has now been found which have PGE2-type activity. Compounds in this class have a particularly useful profile of biological activity. In particular, they have been shown to have a high activity and prolonged duration in terms of inhibition of gastric acid secretion and gastrointestinal cyto protection and are therefore of interest in the treatment of ulcers, particularly gastric ulcers.
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 0 Λ o<CH2)nX(CH2)*nCa2Rt / I fThe invention relates to the preparation of new compounds of the general formula (I) 0 Λ o <CH2) nX (CH2) * nCa2Rt / I f
γ worin η = 1 oder 2; m = 2bis5und X cis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CH2- bedeuten, oder m = 1 bis 4 ist und X -CH=C=CH- bedeutet, R1 für (a) Phenyl [gegebenenfalls substituiert und Alkyl, C^-Alkoxy, Cj^-Alkanoyl, Methylthio, Methyl- sulfinyl, Methylsulonyl, Halogen (z. B. Chlor oder Brom), -COyBr [worin ein Wasserstoffatom oder C^-Alkyl oder Phenyl ist], -NHCOR^ [worin R^ wie vorstehend definiert ist oder eine Phenylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl, CH3-CONH- oder ff \-CONH-, -CONR%4 [worin r3 und gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C ^-Alkylgruppe sind], -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 oder -CH2CH(CONH2)NHCO-^^ ] oder für b) 2-Naphthyl; steht, weiters Y für einen Rest der Formel —CHP—;C--XOAr steht, worin R^, R^ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind und wenigstens eines ist ein Wasserstoffatom; und -2-γ where η = 1 or 2; m = 2 to 5 and X is cis- or trans-CH = CH- or -CH2-CH2-, or m = 1 to 4 and X is -CH = C = CH-, R1 for (a) phenyl [optionally substituted and alkyl , C ^ alkoxy, Cj ^ alkanoyl, methylthio, methylsulfinyl, methylsulonyl, halogen (e.g. chlorine or bromine), -COyBr [where is a hydrogen atom or C ^ alkyl or phenyl], -NHCOR ^ [ wherein R ^ is as defined above or represents a phenyl group, optionally substituted by hydroxyl, CH3-CONH or ff \ -CONH-, -CONR% 4 [wherein r3 and are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C ^ alkyl group are], -NHCONH2, -CH2CH (CONH2) NHCOCH3 or -CH2CH (CONH2) NHCO - ^^] or for b) 2-naphthyl; Y is a radical of the formula —CHP—; C - XOAr, in which R ^, R ^ and R ^ are each a hydrogen atom or a methyl group and at least one is a hydrogen atom; and -2-
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Ar eine Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C14-Alkyl-, C^-Alkoxy-, C14-Ar is a phenyl group (optionally substituted by one or two C14 alkyl, C 1-4 alkoxy, C14
Alkylthio-, Cj 4- Alkylsulfinyl-, C j 4-Alkylsulfonyl-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen); bedeutet, und der physiologisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I.Alkylthio, Cj 4-alkylsulfinyl, C j 4-alkylsulfonyl, halogen or trifluoromethyl groups); means, and the physiologically acceptable salts of the compounds of formula I.
Die hier angegebene Strukturformel soll so verstanden werden, daß sie die Enantiomeren jeder der betreffenden Verbindungen einschließt sowie Mischungen der Enantiomeren einschließlich der Racemate.The structural formula given here is to be understood to include the enantiomers of each of the compounds in question and mixtures of the enantiomers including the racemates.
Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (I), worin das die Gruppe -(CH2)nX(CH2)mCC>2R* tragende Kohlenstoffatom und/oder das Kohlenstoffatom in der Gruppe Y, das die -OH-Gruppe trägt (besonders die erstere), in R-Konfiguration und Mischungen, die solche Isomere enthalten, sind bevorzugt.In general, the compounds of formula (I) wherein the carbon atom bearing the group - (CH2) nX (CH2) mCC> 2R * and / or the carbon atom in group Y which carries the -OH group (especially the former) ) in R configuration and mixtures containing such isomers are preferred.
Die oben bei der Definition der Verbindungen der Formel (I) erwähnten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein.The alkyl groups mentioned above in the definition of the compounds of the formula (I) can be straight-chain or branched.
Wenn R^ in den Verbindungen der Formel (I) Phenyl, substituiert durch eine Gruppe -CO2H, ist, vermögen die Verbindungen Salze mit Basen zu bilden. Beispiele für geeignete Salze sind Alkalimetall (z. B. Natrium und Kalium)-salze.If R ^ in the compounds of formula (I) is phenyl substituted by a group -CO2H, the compounds are able to form salts with bases. Examples of suitable salts are alkali metal (e.g. sodium and potassium) salts.
In Verbindungen, worin X -CH=CH- oder -CH2CH2- ist, ist m vorzugsweise 3, wenn n für 1 steht, und m ist vorzugsweise 2 oder 4, wenn n für 2 steht. Wenn X -CH=C=CH- ist, ist m vorzugsweise 2 und n = 1, und 1 oder 3, wenn n = 2.In compounds where X is -CH = CH- or -CH2CH2-, m is preferably 3 when n is 1 and m is preferably 2 or 4 when n is 2. When X is -CH = C = CH-, m is preferably 2 and n = 1, and 1 or 3 when n = 2.
Wenn X -CH=CH- ist, ist es vorzugsweise cis-CH=CH-, Wenn R1 eine substituierte Phenylgruppe ist, kann sie beispielsweise Phenyl, substituiert in meta-, ortho- oder insbesondere para-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Acetyl,If X is -CH = CH-, it is preferably cis-CH = CH-. If R1 is a substituted phenyl group, it can be, for example, phenyl, substituted in the meta, ortho or especially para position by a chlorine or bromine atom, or a group methyl, ethyl, propyl, n-butyl, t-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, acetyl,
Propionyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO , -NHCHO, -NHCOCH3, Benzoylamino, (Acetylamino)-benzoylamino, (Hydroxy)-benzoylamino, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CONH(CH2CH3)2, -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3Propionyl, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO, -NHCHO, -NHCOCH3, benzoylamino, (acetylamino) -benzoylamino, (hydroxy) -benzoylamino, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH ) 2, -CONHCH2CH3, -CONH (CH2CH3) 2, -NHCONH2, -CH2CH (CONH2) NHCOCH3
Besonders nützliche Substituenten, welche an einer substituierten Phenylgruppe R1 vorhanden sein können, umfassen die Gruppen C \ 4-Alkoxy, C j 4-Alkanoyl, Methylthio, Methylsulfonyl, -CO2R2, -NHCOR2, -CONR3R4 [worin R^, R^ und R* wie für Formel (I) definiert sind], -NHCONH2 oder -CH2CH(CONH2)NHCOCH3. Besonders nützliche Substituenten dieses Typs schließen Methoxy, Acetyl, Methylthio, Methylsulfonyl, -CO2CH3, -NHCOCH3, Benzoylamino, (p-Acetylamino)-benzoylamino, (p-Hydroxyj-benzoylamino, -CONH2, -CON(CH3>2, -NHCONH2 oder -CH2CH(CONH^NHCOCH3 ein.Particularly useful substituents which may be present on a substituted phenyl group R1 include the groups C \ 4-alkoxy, C j 4-alkanoyl, methylthio, methylsulfonyl, -CO2R2, -NHCOR2, -CONR3R4 [wherein R ^, R ^ and R * as defined for formula (I)], -NHCONH2 or -CH2CH (CONH2) NHCOCH3. Particularly useful substituents of this type include methoxy, acetyl, methylthio, methylsulfonyl, -CO2CH3, -NHCOCH3, benzoylamino, (p-acetylamino) -benzoylamino, (p-hydroxyj-benzoylamino, -CONH2, -CON (CH3 > 2, -NHCONH2 or -CH2CH (CONH ^ NHCOCH3 a.
Die Gruppe R1 ist vorzugsweise eine substituierte Phenylgruppe, wo der Substituent in meta-, ortho- oder besonders para-Stellung sein kann, oder eine 2-Naphthylgruppe.The group R1 is preferably a substituted phenyl group, where the substituent can be in the meta, ortho or especially para position, or a 2-naphthyl group.
Vetbindungen, worin R1 eine Phenylgruppe, substituiert (besonders in para-Stellung) durch eine Gruppe Methoxy,Acetyl,-C02CH3,-NHC0CH3,Benzoylamino,-CONH2,-CON(CH3)20der-CH2CH(CONH2)NHCO-CH3, ist oder R1 eine 2-Napththylgruppe bedeutet, sind besonders nützlich.Compounds in which R1 is a phenyl group substituted (especially in the para position) by a group methoxy, acetyl, -C02CH3, -NHC0CH3, benzoylamino, -CONH2, -CON (CH3) 20 or -CH2CH (CONH2) NHCO-CH3, or R1 represents a 2-naphthyl group are particularly useful.
In der Gruppe Y sind R® und R' vorzugsweise Wasserstoffatome. Verbindungen, worin R^=H oder -CH3 und und Wasserstoffatome sind, sind ebenfalls bevorzugtIn group Y, R® and R 'are preferably hydrogen atoms. Compounds in which R ^ = H or -CH3 and and hydrogen atoms are also preferred
Wenn die Ar-Phenylgruppe substituiert ist, kann der Substituent in meta-, ortho- oder para-Stellung sein und kann beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl sein. Vorzugsweise ist nur ein einziger Substituent vorhanden, besonders in der para-Stellung. Im allgemeinen ist Ar vorzugsweise Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Halogen, besonders Fluor oder Chlor.If the Ar-phenyl group is substituted, the substituent can be in the meta, ortho or para position and can be, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, fluorine, chlorine , Bromine or trifluoromethyl. There is preferably only a single substituent, especially in the para position. In general, Ar is preferably phenyl or phenyl substituted by halogen, especially fluorine or chlorine.
Die vorstehend angegebenen, bevorzugten Ausfuhrungsformen gelten nicht nur getrennt, sondern auch in Kombination mit einer oder mehreren der erwähnten anderen bevorzugten Möglichkeiten.The preferred embodiments specified above apply not only separately, but also in combination with one or more of the other preferred options mentioned.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen hat demnach dieFormel (0, worin X ist -CH=CH- oder -CH2CH2- und η = 1 und m = 3 oder n=2 und m=2 oder 4, oder X ist -CH=C=CH- und n= 1 und m = 2 oder n = 2 und m = 1 oder 3;A preferred group of compounds to be prepared according to the invention accordingly has the formula (0, in which X is -CH = CH- or -CH2CH2- and η = 1 and m = 3 or n = 2 and m = 2 or 4, or X is -CH = C = CH- and n = 1 and m = 2 or n = 2 and m = 1 or 3;
Rl ist eine Phenylgruppe, substituiert (vorzugsweise in para-Stellung) durch eine Gruppe Methoxy, Acetyl, -C02CH3,-NHC0CH3,Benzoylamino,-CONH2,-CON(CH3)20der-CH2CH(CONH2)NHCOCH3,oder R1 ist eine 2-Naphthylgruppe; R5 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; r6 und R^ sind Wasserstoffatome; undRl is a phenyl group substituted (preferably in the para position) by a group methoxy, acetyl, -C02CH3, -NHC0CH3, benzoylamino, -CONH2, -CON (CH3) 20 or -CH2CH (CONH2) NHCOCH3, or R1 is a 2- Naphthyl group; R5 is a hydrogen atom or a methyl group; r6 and R ^ are hydrogen atoms; and
Ar ist Phenyl oder durch Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl. -3-Ar is phenyl or phenyl substituted by fluorine or chlorine. -3-
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Verbindungen dieses Typs, worin das die Gruppe -(CH^nXiCH^njCC^R1 tragende Kohlenstoffatom in derR-Konfiguration ist, sind besonders bevorzugt Besonders bevorzugte Verbindungen dieses Typs sind solche, worin Rl eine Phenylgruppe, substituiert (vorzugsweise in para-Stellung) durch Benzoylamino oder -CONH2, besonders das erstere, ist 5 Eine besonders bevorzugte Verbindung (I) ist [lR-[la(Z)-2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3- hydroxy-2-(2-hydioxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclo-pentyl]-5-heptenoat.Compounds of this type in which the carbon atom bearing the group - (CH ^ nXiCH ^ njCC ^ R1 in the R configuration are particularly preferred. Particularly preferred compounds of this type are those in which R1 is a phenyl group substituted (preferably para) by Benzoylamino or -CONH2, especially the former, is 5 A particularly preferred compound (I) is [IR- [la (Z) -2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl- 7- [3-hydroxy-2- (2-hydioxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate.
Verbindungen der Formel (I) inhibieren die Magensäure-Sekretion, wie dies beispielsweise durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Histamin-induzierten sekretorischen Reaktionen am perfundierten Rattenmagen nach der Methode von Gosh MX und Schild in Br JPharmacol., 1958,12,54, modifiziert nach Parsons M£., PhD.Thesis, 10 University of London, 1969, bestimmt wurde.Compounds of formula (I) inhibit gastric acid secretion, as modified, for example, by their ability to inhibit the histamine-induced secretory reactions on the perfused rat stomach by the method of Gosh MX and Schild in Br JPharmacol., 1958, 12, 54 after Parsons M £., PhD.Thesis, 10 University of London, 1969.
Die Verbindungen schaffen auch gastro-intestinalen Zellschutz, wie dies beispielsweise durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung von Ethanol-induzierten Verletzungen bei der Ratte bei Bewußtsein nach der Methode von Robert et al. in Gastreoenterology, 1979, 22. 433, modifiziert durch Verwendung von 5 mg/kg/s.c. Indomethacin vor der Verabreichung der Testverbindung bestimmt wurde. 15 Die Verbindungen sind demnach von Interesse bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Geschwüren bzw.The compounds also provide gastrointestinal cell protection, as exemplified by their ability to inhibit ethanol-conscious injury in the conscious rat according to the method of Robert et al. in Gastreoenterology, 1979, 22.433, modified using 5 mg / kg / s.c. Indomethacin was determined before administration of the test compound. 15 The compounds are therefore of interest in the prevention and / or treatment of ulcers or
Magengeschwüren. Sie können auch bei der Behandlung von anderen Zuständen, welche wegen der Hypersekretion vonMagensäureauftreten,verwendetwerden. Sie können in üblicherWeise mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägem formuliert werden, z. B. für orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung.Gastric ulcers. They can also be used in the treatment of other conditions that arise due to hypersecretion of gastric acid. They can be formulated in the usual way with one or more pharmaceutical carriers, e.g. B. for oral, buccal, parenteral or rectal administration.
Die Verbindungen können zur oralen Verabreichung beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen 20 oder Sirupe, hergestellt durch übliche Mittel mit annehmbaren Exzipienten, formuliert werden.The compounds can be formulated for oral administration, for example, as tablets, capsules, powders, solutions 20 or syrups made by conventional means with acceptable excipients.
Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektionen Oder kontinuierlicheinfusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehr-Dosis-Behältem mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden.The compounds can be formulated for parenteral administration by bolus injections or continuous infusion. Formulations for injection can be presented in unit dose form in ampoules or in multi-dose containers with added preservative.
Zur bukkalen Verabreichung können die Verbindungen als Tabletten oder Pastillen in üblicher Weise formuliert 25 werden und zur rektalen Verabreichung können Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistiere, beispielsweise enthaltend übliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, verwendet werden.For buccal administration, the compounds can be formulated in the usual way as tablets or lozenges and for rectal administration, compositions such as suppositories or retention enemas, for example containing conventional suppository bases such as cocoa butter or another glyceride, can be used.
Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, z. B. in Mengen von 0,5 bis 300pg/kg Körpergewicht, 1 bis 4 Mal täglich. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in Mengen von 0,01 bis 10 pg/kg 30 Körpergewicht 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden. Die genaue Dosis wird natürlich vom Alter und der Kondition des Patienten abhängen.The compounds are preferably administered orally, e.g. B. in amounts of 0.5 to 300pg / kg body weight, 1 to 4 times a day. For parenteral administration, the compounds can be administered in amounts of 0.01 to 10 pg / kg 30 body weight 1 to 4 times a day. The exact dose will of course depend on the age and condition of the patient.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist nachstehend beschrieben, wobei die verschiedenen Gruppen und Symbole wie vorstehend definiert sind, sofern nicht anders angegeben.The process for the preparation of the new compounds is described below, the various groups and symbols being as defined above, unless stated otherwise.
Die Herstellung der neuen Verbindungen (I) erfolgt erfindungsgemäß in der Weise, daß eine Verbindung der 35 allgemeinen FormelThe novel compounds (I) are prepared according to the invention in such a way that a compound of the general formula 35 is used
OH 40 ^WWtCH2>nX°iCH2>mC02Rla GD, 45OH 40 ^ WWtCH2 > nX ° iCH2 > mC02Rla GD, 45
OY 1 worin r8 eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet, Y1 eine Gruppe Y bedeutet, wie sie oben definiert ist, worin die 50 Hydroxylgruppe geschützt ist, Xa eine Gruppe X bedeutet, wie sie oben definiert ist oder für eine Acetylengruppe steht, und R*a eine Gruppe R* bedeutet, wie sie oben definiert ist oder für ein Wasserstoffatom steht, und n und m die oben genannten Bedeutungen haben, oxydiert wird und dann die Hyroxy 1-Schutzgruppe entfernt und für den Fall, daß Rla ein Wasserstoffatom bedeutet, das Produkt zur Einführung der gewünschten Gruppe R1 verestert und für den Fall, daß Xa eine Acetylengruppe ist, die Acetylengruppe zur Bildung einer Verbindung, worin X -CH=CH- oder 55 -CH2CH2- ist, reduziert wird und gegebenenfalls ein erhaltenes Produkt, worin X für cis-CH=CH- steht, zur Bildung einer Verbindung, worin X für trans-CH=CH- steht, isomerisiert wird oder ein Produkt, worin X für -CH=CH- steht, zur Bildung einer Verbindung, worin X -CH2CH2- ist, reduziert wird. -4- 5OY 1 wherein r8 represents a hydroxyl protecting group, Y1 represents a group Y as defined above, wherein the 50 hydroxyl group is protected, Xa represents a group X as defined above or represents an acetylene group, and R * a a group R * means as defined above or represents a hydrogen atom, and n and m have the meanings given above, is oxidized and then the Hyroxy 1 protective group is removed and, in the event that Rla represents a hydrogen atom, the product esterified to introduce the desired group R1 and in the event that Xa is an acetylene group, the acetylene group is reduced to form a compound in which X is -CH = CH- or 55 -CH2CH2- and optionally a product obtained in which X is cis-CH = CH- to isomerize to form a compound in which X is trans-CH = CH- or a product in which X is -CH = CH- to form a compound in which X is -CH2CH2- is reduced. -4- 5
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Erfindungsgemäß werden also durch Oxidation von Verbindungen der Formel (II)According to the invention, oxidation of compounds of the formula (II)
OH ,\ %(CH2)nX(CH2)inq02Rl (Π), 10 r85 oy1 mit beispielsweise Pyridiniumchlorchromat in Anwesenheiteines Puffers (z. B. Natriumacetat) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) bei einer geeigneten Temperatur (z. B. -10 °C bis Raumtemperatur) Verbin-15 düngen der später gezeigten allgemeinen Formel (Γ) hergestellt. Alternativ kann die Oxidation mit Dimethylsulfoxid, aktiviert durch NJST-Dicyclohexylcarbodiimid, in Anwesenheit von Pyridiniumtrifluoracetat in einem Lösungsmittel,^wieDichlormethan,beiz.B,-10°CbisRaumtemperaturduichgeführtweiden. Andere, üblicheOxidationsmethoden können ebenfalls verwendet werden, z. B. Jones-Reagens.OH, \% (CH2) nX (CH2) inq02Rl (Π), 10 r85 oy1 with e.g. pyridinium chlorochromate in the presence of a buffer (e.g. sodium acetate) in a suitable solvent (e.g. dichloromethane) at a suitable temperature (e.g. B. -10 ° C to room temperature) Verbin-15 fertilize the general formula (Γ) shown later. Alternatively, oxidation with dimethyl sulfoxide activated by NJST-dicyclohexylcarbodiimide can be carried out in the presence of pyridinium trifluoroacetate in a solvent such as dichloromethane, e.g. B, -10 ° C to room temperature. Other common oxidation methods can also be used, e.g. B. Jones Reagent.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (ID können hergestellt werden durch allgemein in EP-Al 160 495 20 beschriebene Verfahren.The starting compounds of formula (ID) can be prepared by methods generally described in EP-Al 160 495 20.
Die Verbindungen der Formel (D werden dann durch Abspaltung der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung, worin die Ring-Hydroxygruppe und die Hydroxygruppe in Y geschützt sind, hergestellt.The compounds of the formula (D are then prepared by deprotection of a corresponding compound in which the ring hydroxyl group and the hydroxyl group in Y are protected.
Die geschützten Verbindungen haben die Formel (Γ) 25 30The protected compounds have the formula (Γ) 25 30
*( CH 2)nX (CH2)mC0 2R1 > I i ff). r85 oy1 35 worin R^ eine geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe ist, z. B. Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl,Ethoxyethyl,* (CH 2) nX (CH2) mC0 2R1 > I i ff). r85 oy1 35 where R ^ is a suitable hydroxyl protecting group, e.g. B. tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, ethoxyethyl,
Tri-(hydrocarbyl)-silyl oder Arylmethyl und Y' ist als eine Gruppe 40 ?ß R7 —CH9—?C: R? R' OAr »8 45 definiertTri- (hydrocarbyl) silyl or arylmethyl and Y 'is as a group 40 ?? B R7 —CH9—? C: R? R 'OAr »8 45 defined
Die beiden R8-Gruppen in den Verbindungen der Formel (Γ) sind zweckmäßig die gleichen, sie können jedoch auch gewünschtenfalls verschieden sein.The two R8 groups in the compounds of the formula (Γ) are expediently the same, but they can also be different if desired.
Wenn R8 Tri-(hydrocarbyl)-silyl ist können die Hydrocarbyl-Substituenten dieselben oder verschieden sein, z. B. C^-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C3.7-Cycloalkyl, C7_2o-Aralkyl und Cg^o-Arylgruppen. Solche Gruppen um-50 fassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Allyl, Phenyl und Benzyl. Bevorzugte Hydrocarbylgruppen sind C 1.4-Alkyl, z. B. Methyl und T-Butyl. Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen sind besonders bevorzugt.When R8 is tri (hydrocarbyl) silyl the hydrocarbyl substituents may be the same or different, e.g. B. C ^ alkyl, C2.6 alkenyl, C3.7 cycloalkyl, C7_2o aralkyl and Cg ^ o aryl groups. Such groups around-50 include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, allyl, phenyl and benzyl. Preferred hydrocarbyl groups are C 1.4 alkyl, e.g. B. methyl and t-butyl. Trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl groups are particularly preferred.
BedeutetR^ eine Arylmethylgruppe, kann siebis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl. 55 Die Methode, welche zur Abspaltung der Schutzgruppe bei der geschützten Hydroxylgruppe verwendet wird, wird von der Natur des Restes abhängen, jedoch kann im allgemeinen Säurehydrolyse oder Reduktion angewandt werden. -5-When R ^ represents an arylmethyl group, it may contain up to 20 carbon atoms, e.g. B. benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl. 55 The method used to deprotect the protected hydroxyl group will depend on the nature of the rest, but acid hydrolysis or reduction can generally be used. -5-
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So kann beispielsweise, wenn eine Tetrahydropyran-2-yl-, Tetrahydrofuran-2-yl- oder Ethoxyethylgruppe ist, die Abspaltung der SchutzgrappemiteinerSäuredurchgeführt werden. Geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ether (z. B. Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. 5 Dichlormethan), Kohlenwasserstoffe (z. B. Toluol), dipolare, aprotische Lösungsmittel (z. B. Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid) sowie Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol und Ethylenglykol). Falls erwünscht, können die Lösungsmittel in Kombination mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, wie von 0 bis 50 °C, z. B. 40 bis 50 °C, durchgeführt werden.For example, when a tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl or ethoxyethyl group is present, the cleavage of the protective group can be carried out with an acid. Suitable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid and organic acids such as acetic acid or trifluoroacetic acid. Suitable solvents include ethers (e.g. diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran), halogenated hydrocarbons (e.g. 5 dichloromethane), hydrocarbons (e.g. toluene), dipolar, aprotic solvents (e.g. acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide) and alcohols (e.g. methanol, ethanol and ethylene glycol). If desired, the solvents can be used in combination with water. The reaction can be carried out at any suitable temperature, such as from 0 to 50 ° C, e.g. B. 40 to 50 ° C, are carried out.
Eine Tri-(hydrocarbyl)-silyl-Gruppe kann beispielsweise entfernt werden durch saure Hydrolyse, z. B. mit 10 verdünnter Mineralsäure oder Trifluoressigsäure, oder durch Behandlung mit Fluoridionen (z. B. aus einem quaternären Ammoniumfluorid, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid) oder durch Behandlung mit wäßrigem Fluorwasserstoff. Arylmethylgruppen können durch Reduktion, z. B. durch Hydrogenolyse, entfernt werden, z. B. mit einem Edelmetall-Katalysator, wie Platin oder Palladium, oder durch Behandlung mit einer Lewissäure (z. B. Bortrifluorig-etherat) in Anwesenheit eines Thiols, z. B. Ethanthiol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 15 Dichlormethan, bei beispielsweise Raumtemperatur.A tri (hydrocarbyl) silyl group can be removed, for example, by acid hydrolysis, e.g. B. with 10 dilute mineral acid or trifluoroacetic acid, or by treatment with fluoride ions (z. B. from a quaternary ammonium fluoride, such as tetra-n-butylammonium fluoride) or by treatment with aqueous hydrogen fluoride. Arylmethyl groups can be reduced, e.g. B. by hydrogenolysis, z. B. with a noble metal catalyst, such as platinum or palladium, or by treatment with a Lewis acid (z. B. Bortrifluorig-etherate) in the presence of a thiol, e.g. B. ethanethiol, in a suitable solvent, such as 15 dichloromethane, for example at room temperature.
Es sei festgehalten, daß die Methode der Abspaltung der Schutzgruppe gewöhnlich angewandt wird im Zusammenhang mit der Bildung der Cyclopentylring-Oxogruppe durch Oxidation. Verbindungen der Formel (I) können auch durch fakultativ vorgesehene Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren, d. h. der Verbindungen I, worin R* ein Wasserstoffatom ist, durch übliche Methoden erhalten werden. So kann beispielsweise eine 20 Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch Überführung der entsprechenden Carbonsäure in ein aktiviertesIt should be noted that the deprotection method is usually used in connection with the formation of the cyclopentyl ring oxo group by oxidation. Compounds of formula (I) can also be obtained by optional esterification of the corresponding carboxylic acids, i. H. of the compounds I in which R * is a hydrogen atom can be obtained by customary methods. For example, a compound of formula (I) can be prepared by converting the corresponding carboxylic acid into an activated one
Derivat (z. B. ein entsprechendes gemischtes Anhydrid), das beispielsweise gebildet ist durch Reaktion eines Alkylchlorformiats (z. B. Isobutylchlorformiat) oder eines Säurechlorids (z. B. Pivaloylchlorid) in Gegenwart einer geeigneten Base,z.B.Triethylamin oder Pyridin. Das aktivierte Derivat kann dann miteiner geeigneten Verbindung R^OH umgesetzt werden, die entweder bekannte Verbindungen sind oder kann durch Methoden, analog denjenigen, 25 wie sie für die Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen dipolare, aprotische Lösungsmittel (z. B. Aceton, Acetonitril und Dimethylformamid) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan). Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, z. B. von 0 °C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.A derivative (e.g. a corresponding mixed anhydride) which is formed, for example, by the reaction of an alkyl chloroformate (e.g. isobutyl chloroformate) or an acid chloride (e.g. pivaloyl chloride) in the presence of a suitable base, e.g. triethylamine or pyridine. The activated derivative can then be reacted with a suitable R ^ OH compound, which are either known compounds or can be prepared by methods analogous to those used for the preparation of known compounds. Suitable solvents include dipolar, aprotic solvents (e.g. acetone, acetonitrile and dimethylformamide) and halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane). The reaction can be carried out at any suitable temperature, e.g. B. from 0 ° C to room temperature.
Verbindungen der Formel (I), worin X eine -CH2*CH2-Gruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden 30 erhaltenen Verbindung (I), worin X eine cis- oder trans-CH=CH-Gruppe oder eine Acetylengruppe bedeutet, hergestellt werden. Geeignete Methoden der Reduktion umfassen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium, auf einem Träger (z. B. Kohlenstoff). Geeignete Lösungsmittel umfassen Ethylacetat, Ethanol und Methanol.Compounds of formula (I) in which X is a -CH2 * CH2 group can be prepared by reducing the corresponding compound (I) obtained in which X is a cis or trans-CH = CH group or an acetylene group . Suitable methods of reduction include hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. B. palladium, on a support (z. B. carbon). Suitable solvents include ethyl acetate, ethanol and methanol.
Verbindungen der Formel (I), worin X die Gruppe -CH=CH- bedeutet, können hergestellt werden durch selektive 35 Reduktion der erhaltenen entsprechenden Verbindung (I), worin X eine Acetylengruppe bedeutet. Geeignete Methoden für die Reduktion umfassen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium auf einem Träger (z. B. CaCC>3 oder BaSC^) und vergiftet beispielsweise mit Blei oder Chinolin. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ethylacetat und Methanol. Diese Reaktion ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen X cis-CH=CH- ist. 40 Verbindungen der Formel (I), worin X eine trans-CH=CH-Gruppe ist, können hergestellt werden durchCompounds of formula (I) in which X represents the group -CH = CH- can be prepared by selective reduction of the corresponding compound (I) obtained in which X represents an acetylene group. Suitable methods for the reduction include hydrogen in the presence of a catalyst, e.g. B. palladium on a support (e.g. CaCC> 3 or BaSC ^) and poisoned for example with lead or quinoline. Suitable solvents include ethyl acetate and methanol. This reaction is particularly suitable for the preparation of compounds in which X is cis-CH = CH-. 40 compounds of formula (I) wherein X is a trans-CH = CH group can be prepared by
Isomerisierung einer entsprechenden Verbindung, worin X eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutetIsomerization of a corresponding compound in which X represents a cis-CH = CH group
Die Isomerisierung kann beispielsweise bewirkt werden durch Behandlung der entsprechenden cis-Verbindung mit Toluol-p-sulfinsäure in Dioxan (z. B. bei Rückfluß) oder Azo-bis-isobutyronitril und Thiophenol unter Verwendung von beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z. B. Benzol) bei irgendeiner geeigneten 45 Temperatur bis zur Rückflußtemperatur.The isomerization can be effected, for example, by treating the corresponding cis compound with toluene-p-sulfinic acid in dioxane (e.g. at reflux) or azo-bis-isobutyronitrile and thiophenol using, for example, a hydrocarbon solvent (e.g. Benzene) at any suitable temperature up to the reflux temperature.
Wenn ein spezielles Enantiomeres der Formel (I) erforderlich ist, so sollten bei den obigen Verfahren die Ausgangsmaterialien mit der gewünschten stereochemischen Konfiguration verwendet werden. Solche Ausgangsmaterialienkönnenbeispielsweiseunter Anwendung der Methoden, wie sie in der EP-Al 160495 beschrieben sind, aus einem enantiomeren Zwischenprodukt, wie in der EP-Al 74 856 beschrieben, hergestellt werden. 50 Die folgenden Vorschriften und Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben; „getrocknet“ bedeutet Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat; 1LC bedeutet Dünnschichtchromatographie auf Süiciumdioxid; die Chromatographie wurde an Siüciumdioxidgel bzw. Silikagel durchgeführt.If a specific enantiomer of formula (I) is required, the starting materials with the desired stereochemical configuration should be used in the above processes. Such starting materials can be prepared, for example, using the methods as described in EP-Al 160495 from an enantiomeric intermediate as described in EP-Al 74 856. 50 The following rules and examples illustrate the invention. The temperatures are given in ° C; “Dried” means drying with anhydrous magnesium sulfate; 1LC means thin layer chromatography on silica; the chromatography was carried out on silicon dioxide gel or silica gel.
Diefolgenden Abkürzungen werden verwendet: ER · Ether, E A - Ethylacetat; PE - Petrolether (Kp.60-80°, sofern nicht anders angegeben); DIBAL - Diisobutylaluminiumhydrid; THF - Tetrahydrofuran; CH2CI2 - Dichlormethan; 55 CHCI3 - Chloroform; CHBr3 - Bromoform; DMF - Dimethylformamid, DMSO - Dimethylsulfoxid; EtOH- Ethanol;The following abbreviations are used: ER · ether, EA - ethyl acetate; PE - petroleum ether (bp 60-80 °, unless stated otherwise); DIBAL - diisobutyl aluminum hydride; THF - tetrahydrofuran; CH2CI2 - dichloromethane; 55 CHCI3 - chloroform; CHBr3 - bromoform; DMF - dimethylformamide, DMSO - dimethyl sulfoxide; EtOH ethanol;
MeOH - Methanol; CH3CN - Acetonitril; Et3N - Triethylamin; N.T.P. - Normaltemperatur und -druck. -6-MeOH - methanol; CH3CN - acetonitrile; Et3N - triethylamine; N.T.P. - normal temperature and pressure. -6-
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Vorschriften zur Herstellung von Ausgangsprodukten:Regulations for the production of raw materials:
Zwischenverbindung 1 [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyll-5-heptensäure_Intermediate 1 [IS- [la (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl ) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyll-5-heptenoic acid_
Zwischenverbindung 2 [lS-[la(Z),2ß,3a,5a]]-(+)-Methyl-7-[5-hydroxy-2-[2-methyl-3-pherK)xy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-oropoxy]-3-[(tetrahydro-2h-pyran-2-yl)-oxy] -cyclopentyl]-5-heptenoat_ _Intermediate 2 [lS- [la (Z), 2ß, 3a, 5a]] - (+) - methyl-7- [5-hydroxy-2- [2-methyl-3-pherK) xy-2 - [(tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -oxy] -oropoxy] -3 - [(tetrahydro-2h-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate_ _
Zwischenverbindung 3 (a) [lS-[lß(Z)^ß)3a,5a]]-(+)-MethyI-7-[2-[3-(4-fluor-phenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]- 5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyian-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat_ (b) [lS-[la(Z)^ß3o^5a]]-(+)-Methyl-7-[2-[3-(3'Chla‘-phenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]- 5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat_ (c) [lS-[la(Z),2ß,3a,5<x]]-(+)-Methyl-7-[5-Hydroxy-2-[3-|4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclo-phenyl]-5-heptenoat___Intermediate 3 (a) [lS- [lß (Z) ^ ß) 3a, 5a]] - (+) - Methyl-7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] - 5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyian-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate_ (b) [lS- [ la (Z) ^ β3o ^ 5a]] - (+) - methyl-7- [2- [3- (3'Chla'-phenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy ] -propoxy] - 5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate_ (c) [lS- [la (Z), 2ß, 3a, 5 < x]] - (+) - methyl-7- [5-hydroxy-2- [3- | 4- (methylthio) phenoxy] -2 - [(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclophenyl] -5-heptenoate ___
Zwischenverbindung 4 [3aR-[3aa,4a(2R*),5ß,6aa]]-Hexahydro-4-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol_Intermediate 4 [3aR- [3aa, 4a (2R *), 5ß, 6aa]] - hexahydro-4- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] - 5 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -2H-cyclopenta [b] furan-2-ol_
Zwischenverbindung 5 [lR-[la,5a,6a,8R*(R*)]]-8-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-6-(phenylmethoxy)-2-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3- onIntermediate 5 [IR- [la, 5a, 6a, 8R * (R *)]] - 8- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -6- (phenylmethoxy) -2-oxa-bicyclo [3.2.1] octane -3- one
Zwischenverbindung 6 [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]M+)-Methyl-9-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonenoat_Intermediate 6 [lS- [la (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a] M +) - methyl-9- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran 2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -7-nonenoate_
Die Zwischenverbindungen 1 bis 6 werden helgestellt, wie es in der europäischen Patentbeschreibung 160495 beschrieben ist.Interconnects 1 to 6 are made as described in European Patent Specification 160495.
Zwischenverbindung 7Interconnection 7
Methyl-4-[(tetrahyro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-benzoat _Methyl 4 - [(tetrahyro-2H-pyran-2-yl) oxy] benzoate _
Eine Lösung von 10 g Methyl-4-hydroxybenzoatin 60 mlEA mit einem Gehalt von 3,5 ml gesättigter, etherischer HCl wurde mit 12ml Dihydropyranbehandeltund die Lösung24hbeiRaumtemperatur stehengelassen. Eine weitere Menge Dihydropyran (12 ml) und 3,5 ml etherische HCl wurden zugesetzt und die Lösung 17 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in 100 ml ER gelöst und mit 2 x 50 ml 2N NaOH-Lösung und 50 ml Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der bei Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von ER-Toluol (3/97) als Eluiermittel die Titelverbindung als weißen Feststoff (10,2 g) ergab, Fp. 58 bis 62°.A solution of 10 g of methyl 4-hydroxybenzoate in 60 ml of EA containing 3.5 ml of saturated ethereal HCl was treated with 12 ml of dihydropyran and the solution was left to stand at room temperature for 24 hours. A further amount of dihydropyran (12 ml) and 3.5 ml of ethereal HCl were added and the solution was left to stand for 17 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in 100 ml ER and washed with 2 × 50 ml 2N NaOH solution and 50 ml brine and then dried. Evaporation gave a residue which, when purified by chromatography using ER toluene (3/97) as the eluent, gave the title compound as a white solid (10.2 g), mp 58-62 °.
Zwischenverbindung 8 4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-benzoesäure_Intermediate 8 4 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -benzoic acid_
Eine Suspension von 10,0 g Zwischenverbindung 7 in 200 ml MeOH und 30 ml 5N NaOH-Lösung wurde 24 h bei Raumtempatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa 50 ml eingedampft und mit 100 ml Wasser verdünnt Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat mit 2 x 30 ml ER gewaschen und durch tropfenweise Zugabe von 5N Salzsäure angesäuert Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und ergab die Titel verbindung als weißen Feststoff (8,25 g), Fp. 138 bis 399 °C. -7-A suspension of 10.0 g of intermediate 7 in 200 ml of MeOH and 30 ml of 5N NaOH solution was stirred at room temperature for 24 h. The solution was evaporated to about 50 ml and diluted with 100 ml of water. The mixture was filtered through Hyflo and the filtrate was washed with 2 x 30 ml of ER and acidified by dropwise addition of 5N hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off and gave the title compound as white Solid (8.25 g), mp 138-399 ° C. -7-
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Zwischenverbindung 9 N-(4-Hydroxyphenyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-benzamid_Intermediate 9 N- (4-hydroxyphenyl) -4 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -benzamide_
Eine Lösung von 8,1g Zwischenverbindung 8 in200ml trockenem THF bei 0° wurde mit 6,0 ml Et3N und dann mit 5,4 ml Pivaloylchlorid behandelt und das Gemisch dann 30 min bei 0° gerührt. Eine Lösung von 3,0 g 4-Aminophenol in 30 ml DMF wurde zugesetzt und das Gemisch 17 h bei Raumtemperatur und 1,5 h bei 80 °C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 200 ml ER gelöst. Eingießen in 200 ml Wasser lieferte einen Niederschlag, der abfiltriert und aus EA-MeOH kristallisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff (5,6 g), Fp. 173 bis 174°.A solution of 8.1 g of intermediate 8 in 200 ml of dry THF at 0 ° was treated with 6.0 ml of Et3N and then with 5.4 ml of pivaloyl chloride and the mixture was then stirred at 0 ° for 30 min. A solution of 3.0 g of 4-aminophenol in 30 ml of DMF was added and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours and at 80 ° C. for 1.5 hours. The mixture was filtered, the filtrate evaporated and the residue dissolved in 200 ml ER. Pouring into 200 ml of water gave a precipitate which was filtered off and crystallized from EA-MeOH. The title compound was obtained as a white solid (5.6 g), mp. 173 to 174 °.
Zwischenverbinduneen 10a - 10t (a) [lS-[l(x(Z)J2ß(2S*),3ot^a]H+)4-Acetylphenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat_Intermediates 10a - 10t (a) [lS- [l (x (Z) J2ß (2S *), 3ot ^ a] H +) 4-acetylphenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate_
Eine Lösung von 0,45 gZwischenverbindung 1 in 15 ml trockenem CH3CNbei -10° wurde mit 0,2 mlEt3N und nachfolgend mit 0,14 ml Isobutylchlorformiat behandelt Nach 45minütigem Rühren wurden 0,23 g p-Hydroxy-acetophenon zugegeben. DasRührenwurde2hbei-10bis0c>fortgeführt und die Mischung dann mit Wasserverdünnt und mit 3 x 50 ml ER extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit 75 ml 10%iger Kupfersulfatlösung und 10 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet Eindampfen lieferte einen Rückstand, der nach Reinigung mittels Chromatographie unter Verwendung vonER-PE (40-60°) (2/1) als Eluierungsmittel die Titelverbindung als Gummi ergab (0,43 g). IR (CHBr3): 3550,1753,1678 cm’1; [0]2¾ = +19,6° (MeOH).A solution of 0.45 g of intermediate 1 in 15 ml of dry CH3CN at -10 ° was treated with 0.2 ml of Et3N and then with 0.14 ml of isobutyl chloroformate. After stirring for 45 minutes, 0.23 g of p-hydroxy-acetophenone was added. Stirring was continued for 2h at -10 to 0c > and the mixture was then diluted with water and extracted with 3 x 50 ml ER. The combined extracts were washed with 75 ml 10% copper sulfate solution and 10 ml water and then dried evaporating to give a residue which was purified after chromatography using of ER-PE (40-60 °) (2/1) as eluent gave the title compound as a gum (0.43 g). IR (CHBr3): 3550.1753.1678 cm’1; [0] 2¾ = + 19.6 ° (MeOH).
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus der Zwischenverbindung 1 und dem geeigneten Phenol hergestellt: (b) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3'[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBrj): 3580,3425, 1750,1690 cm’1; [0]2¾ = +7,9° (MeOH). (c) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[(Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3510,3410,1748,1682 cm*1; [a]22D = +15,4° (MeOH). (d) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydTOxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat 0,18 g Pivaloylchlorid wurden zu ein«' Lösung von 0,7 g Zwischenverbindung 1 und 0,38 g Et3N in 5 ml trok-kenem DMF bei 0° gegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 0,53 g 4-(Benzoylamino)-phenol in 2 ml DMF zugesetzt und das Rühren 6 h bei 0° und 18 h bei Raumtemperatur fortgeführt Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml EA verdünnt und nacheinander mit 2 x 50 ml Wasser, 2 x 50 ml 10%iger Kupfersulfatlösung, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft und ergab einen Rückstand, der durch ChromatographieaufEt3N-desakti viertem Siliciumdioxid unter Verwendung von Cyclohexan-EA (1/1) als Eluierungsmittels gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,55 g). IR (CHBr3): 3520,3425,1750,1673 cm'1; [a]22D = +20° (CHC13).The following compounds were prepared in a similar manner from intermediate 1 and the appropriate phenol: (b) [IS- [la (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - (+) - 4- (acetylamino) -phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 '[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate; IR (CHBrj): 3580.3425, 1750.1690 cm’1; [0] 2¾ = + 7.9 ° (MeOH). (c) [IS- [la (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - (+) - 4 - [(aminocarbonyl) amino] phenyl-7- [5-hydroxy-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate; IR (CHBr3): 3510.3410.1748.1682 cm * 1; [a] 22D = + 15.4 ° (MeOH). (d) [IS- [la (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - (+) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [5-hydTOxy-2- [3-phenoxy- 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate 0.18 g pivaloyl chloride were added to a solution of 0.7 g of intermediate 1 and 0.38 g of Et3N in 5 ml of dry DMF at 0 °. After 10 min, a solution of 0.53 g of 4- (benzoylamino) phenol in 2 ml of DMF was added and stirring was continued for 6 h at 0 ° and 18 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with 150 ml of EA and successively with 2 × Washed 50 ml of water, 2 x 50 ml of 10% copper sulfate solution, 50 ml of water and 50 ml of brine. The dried organic extract was evaporated to give a residue which was purified by chromatography on Et3N deactivated silica using cyclohexane EA (1/1) as the eluent. The title compound was obtained as a gum (0.55 g). IR (CHBr3): 3520.3425, 1750, 1673 cm -1; [a] 22D = + 20 ° (CHC13).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die Zwischenverbindung lOd aus der Zwischenverbindung 1 und dem geeigneten Phenol erhalten: (e) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[4-(Acetylamino)-benzoyl-amino]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pytan-2-yO-oxy]-cyclq)aityI]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3580,3520,3425,1745,1690,1670 cnT1; [<x]22D = +20,6° (CHC13). (f) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[5-hydrOxy-2-[-3-phenoxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3520,3400,1755,1672 cm*1; [a]22D=+20° (CHC13). (g) [lS-[la(Z^.*)^ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-oxopropyl]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclqpentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3500,3400,1745,1690,1660 cm'1: [a]22D = +24° (CHC13). -8-The following compounds were obtained in a manner similar to intermediate 10d from intermediate 1 and the appropriate phenol: (e) [IS- [la (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - (+) - 4 - [4- (acetylamino) benzoylamino] phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetra-hydro-2H-pyran-2- yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pytan-2-yO-oxy] cyclq) aityI] -5-heptenoate; IR (CHBr3): 3580.3520.3425.1745.1690.1670 cnT1; [<x] 22D = + 20.6 ° (CHC13). (f) [IS- [la (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - (+) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [5-hydroxy-2 - [- 3-phenoxy -2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] - 5-heptenoate; IR (CHBr3): 3520.3400.1755.1672 cm * 1; [a] 22D = + 20 ° (CHC13). (g) [IS- [la (Z ^. *) ^ ß (2S *), 3a, 5a]] - (+) - 4- [2- (acetylamino) -3-amino-3-oxopropyl] phenyl -7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate; IR (CHBr3): 3500.3400, 1745, 1690, 1660 cm'1: [a] 22D = + 24 ° (CHC13). -8th-
AT 395 421B (h) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(teträhydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cycIopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBrg): 3700-3100, 1755,1677 cm*1; ta]22D = +27° (CHC13). (i) [lS-[la©,2ß(2S*),3a,5a]]-4-(N,N-Dimethylamino-carbonyl)-phenyl-7-[5-hydiöxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3530,1750,1740,1626 cm-1. (j) [lS-[la®,2ß(2S*)3ot3a]]-Methyl-4-[[7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-l-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat; IR (CHBrß): 3590, 3520,1750,1715 cm-1. (k) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)4-[[[4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-phenyl]-carbonyl]-amino]-phenyl-7-[54iydra^2-(3ptenaxy-24(ietral9dro2Bpyiam23fIH^^ aus Zwischenverbindungen 1 und 9; IR (CHBrj): 3580,3420,1748,1668 cm"1; [<x]22d=+21° (CHCI3). (l) [lS-[la©,2ß(2S*),3a3a]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydn)-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclo-penlyl]-5-heptenoat; IR(CHBr3): 3520,3440,1728, 1688,1516 cm-1. (m) [lS-[a(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-2-Naphthalenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)*oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBrj): 3530,1750 cm"1. (n) [lS-[la(Z)3ß,3a,5a]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat,ausZwischenverbindung 11a; IR(CHBr3): 3520,3430,1750,1675 cm’1. (0) [lS-[la(Z)3ß,3a,5a]]-4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 1 lb; IR (CHBr3): 3590,3530,1748 cm*1. (p) [lS-[la(Z),2ß,3a,5a]]-4-(Methylthio)-phenyl-7-[2-[3-(3-chlorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 1 lc; IR (CHBr3): 3580,3520,1750 cm'1. (q) [lS-[la(Z),2ß,3a,5a]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lld; IR (CHBrß): 3520,1758 cm"1. (r) [lS-[la,2ß(2S*),3a,5a]]-4-(Aimnocarbonyl)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat,ausZwischenverbindung Ile; IR (CHBr3): 3520,3405,3600-3200,1960,1758,1675 cm’1. (s) [lS-[la(Z),2ß(S*),3a,5a]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydio-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptenoat, aus Zwischenverbindung 1 lf; IR (CHBr3): 3520,3420,1750,1678 cm'1. (t) [lS-[la(Z)3ß(2S*))3cx,5a]]4-(Benzoylamino)-phenyl-9-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nenenoat, aus Zwischenverbindung 11g; IR (CHBr3): 3520,3420,1748,1672 cm’1.AT 395 421B (h) [IS- [la (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - (+) - 3- (benzoylamino) phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3 -phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate; IR (CHBrg): 3700-3100, 1755.1677 cm * 1; ta] 22D = + 27 ° (CHC13). (i) [IS- [la ©, 2ß (2S *), 3a, 5a]] - 4- (N, N-dimethylamino-carbonyl) phenyl-7- [5-hydioxy-2- [3-phenoxy- 2 - [(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate; IR (CHBr3): 3530.1750.1740.1626 cm-1. (j) [IS- [la®, 2ß (2S *) 3ot3a]] - methyl-4 - [[7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -l-oxo-5-heptenyl] -oxy] -benzoate; IR (CHBrß): 3590, 3520.1750.1715 cm-1. (k) [IS- [la (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - (+) 4 - [[[4 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] - phenyl] carbonyl] amino] phenyl-7- [54iydra ^ 2- (3ptenaxy-24 (ietral9dro2Bpyiam23fIH ^^ from intermediate compounds 1 and 9; IR (CHBrj): 3580.3420.1748.1668 cm "1; [< x] 22d = + 21 ° (CHCI3). (l) [lS- [la ©, 2ß (2S *), 3a3a]] - 2- (benzoylamino) phenyl-7- [5-hydroxy-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydn) -2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopenlyl] -5 -heptenoate; IR (CHBr3): 3520.3440.1728, 1688.1516 cm-1. (m) [IS- [a (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - 2-naphthalenyl-7 - [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) * oxy ] -cyclopentyl] -5-heptenoate; IR (CHBrj): 3530.1750 cm " 1. (n) [lS- [la (Z) 3ß, 3a, 5a]] - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [5-hydroxy-2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl ) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 11a; IR (CHBr3): 3520.3430.1750.1675 cm'1. (0) [IS- [la (Z) 3ß, 3a, 5a]] - 4-methoxyphenyl-7- [ 2- [3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 1 lb; IR (CHBr3): 3590.3530.1748 cm * 1. (p) [IS- [la (Z), 2ß, 3a, 5a]] - 4- (methylthio) phenyl-7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H- pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 1 lc; IR (CHBr3): 3580.3520.1750 cm'1. (q) [IS- [la (Z), 2ß, 3a, 5a]] - 4- (methylsulfonyl) phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3- [4- (methylthio) phenoxy] - 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate lld; IR (CHBrß): 3520.1758 cm " 1. (r) [IS- [la, 2ß (2S *), 3a, 5a]] - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H -pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4,5-heptadienoate, from intermediate compound Ile; IR (CHBr3): 3520.3405.3600-3200.1960.1758.1675 cm’1. (s) [IS- [la (Z), 2ß (S *), 3a, 5a]] - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [( tetrahydio-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4-heptenoate, from intermediate 1 lf; IR (CHBr3): 3520.3420, 1750, 1678 cm -1. (t) [lS- [la (Z) 3ß (2S *)) 3cx, 5a]] 4- (benzoylamino) phenyl-9- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -7-nenenoate, from intermediate 11g; IR (CHBr3): 3520.3420.1748.1672 cm’1.
Zwischenverbindung 11 (a)[lS-[la(Z)^ß3a^a]]-7-[5-Hydroxy-2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyian-2-yl)-oxy]-propoxy]- 3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-heptensäure_Intermediate 11 (a) [IS- [la (Z) ^ β3a ^ a]] - 7- [5-hydroxy-2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyian-2- yl) -oxy] -propoxy] - 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -heptenic acid_
Eine Lösung von 0,98 g Zwischenverbindung 2 in 15 ml MeOH wurde mit 6 ml 5N NaOH-Lösung behandelt Nach 30 min wurde das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 150 ml ER extrahiert Die wäßrige Lösung wurde mit 150 ml gesättigter NH4C1-Lösung angesäuert und dann mit 4 x 50 ml EA extrahiert. Die vereinigten -9-A solution of 0.98 g of intermediate 2 in 15 ml of MeOH was treated with 6 ml of 5N NaOH solution. After 30 minutes, the mixture was poured into 100 ml of water and extracted with 150 ml of ER. The aqueous solution was treated with 150 ml of saturated NH4C1 solution acidified and then extracted with 4 x 50 ml EA. The united -9-
AT 395 421BAT 395 421B
Extrakte wurden getrocknet und eingedampft; man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,88 g); IR (CHB^): 3510,3400-2500,1730,1708 cur1.Extracts were dried and evaporated; the title compound was obtained as a gum (0.88 g); IR (CHB ^): 3510.3400-2500.1730.1708 cur1.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt. (b) [lS-[la(Z)^2ß,3a,5a]]-7-[2-[3-(4-Fluorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure, aus Zwischenverbindung 3a; IR (CHBrg): 3510, 3400-2400,1730,1708 cm'1. (c) [lS-[la(Z),2ß,3a,5a]]-7-[2-[3-(3-Chlorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure, aus Zwischenverbindung 3b; IR (CHBrß): 3590, 3510,3700-2400,1730,1705 cm'1. (d) [lS-[la(Z),2ß,3a,5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure,ausZwischenverbindung3c;IR(CHBr3): 3520,3600-2500,1730,1708 cm*1. (e) [lS-[la,2ß(2S*),3a,5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-nyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptendiensäure,ausZwischenverbindungl4;IR(CHBr3):3500, 1920,1730 cm'1. (f) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetiahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure 1,11 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid und 0,58 g Kalium-tert.-butoxid in 10 ml trockenem THF wurden 45 min bei Umgebungstemperatur geröhrt Eine Lösung von 0,58 g Zwischenverbindung 18 in 10 ml trockenem THF wurde zugesetzt und das Rühren 1 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt Man gab eine weitere identische Menge an vorgebildetem Ylid zu dem Reaktionsgemisch und röhrte weitere 1,5 h. 20 ml Wasser wurden zugegeben und das Gemisch mit 3 x 50 ml ER gewaschen. Die organischen Waschwasser wurden mit 2 x 20 ml 8%iger NaHCC^-Lösung rückextrahiert Die vereinigten, wäßrigen Extrakte wurden mit 30 ml gesättigter NH4CI behandelt und das Produkt mit 3 x 50 ml ER extrahiert Die Extrakte wurden mit 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als Öl (0,55 g); IR (CHB^): 3500, 3600-2300,1728,1710 cm'1.The following compounds were made in a similar manner. (b) [IS- [la (Z) ^ 2ß, 3a, 5a]] - 7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy ] -propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptensic acid, from intermediate 3a; IR (CHBrg): 3510, 3400-2400, 1730, 1708 cm'1. (c) [IS- [la (Z), 2β, 3a, 5a]] - 7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy ] -propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy] cyclopentyl] -5-heptensic acid, from intermediate 3b; IR (CHBrß): 3590, 3510,3700-2400 , 1730.1705 cm'1. (D) [IS- [la (Z), 2ß, 3a, 5a]] - 7- [5-hydroxy-2- [3- [4- (methylthio) phenoxy] - 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoic acid, from intermediate 3c; IR ( CHBr3): 3520.3600-2500.1730.1708 cm * 1. (E) [IS- [la, 2ß (2S *), 3a, 5a]] - 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4,5-heptenedienoic acid, from intermediate compound 14 ; IR (CHBr3): 3500, 1920.1730 cm'1. (F) [IS- [la (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - 7- [5-hydroxy-2- [3 -phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetiahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4-heptenoic acid 1, 11 g (3-carboxypropyl) triphenylphosphonium bromide and 0.58 g potassium tert-butoxide in 10 ml dry THF were 45 min Tubed at Ambient Temperature A solution of 0.58 g of intermediate 18 in 10 ml of dry THF was added and stirring continued for 1 h at ambient temperature. Another identical amount of preformed ylide was added to the reaction mixture and stirring was continued for 1.5 h. 20 ml water was added and the mixture washed with 3 x 50 ml ER. The organic wash water was back extracted with 2 x 20 ml of 8% NaHCC ^ solution. The combined, aqueous extracts were treated with 30 ml of saturated NH 4 Cl and the product was extracted with 3 x 50 ml of ER. The extracts were washed with 15 ml of brine, dried and concentrated in vacuo. The title compound was obtained as an oil (0.55 g); IR (CHB ^): 3500, 3600-2300, 1728, 1710 cm'1.
Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie Zwischenverbindung 1 la hergestellt (g) [lS-[a(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonensäure, aus Zwischenverbindung 6; IR (CHBrj): 3510, 3000-2500,1730,1710 cm'1.The following compound was prepared in a manner similar to Intermediate 1 la (g) [lS- [a (Z), 2ß (2S *), 3a, 5a]] - 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy- 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -7-nonenoic acid, from intermediate 6; IR (CHBrj): 3510, 3000-2500, 1730, 1710 cm -1.
Zwischenverbindung 12 [lS-[la,2ß(2S*),3a,5a]]-Methyl-6-hydroxy-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]- propoxyj-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]cyclopentyl]-4-heptinoat_Intermediate compound 12 [IS- [la, 2ß (2S *), 3a, 5a]] - methyl-6-hydroxy-7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran 2-yl) -oxy] - propoxyj-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] cyclopentyl] -4-heptinoate_
Man gab 61,5 ml n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) bei 0° unter Stickstoff zu einer Lösung von 13,8 ml Diisopropylamin und 17,5 ml Hexamethylphosphoramid in 140 ml ER. Die Lösung wurde auf -70° gekühlt und mit einer Lösung von 4,87 g 4-Pentinsäure in 50 ml THF versetzt Das Gemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und nach 1 h wurde eine Lösung von 3,5 g Zwischenverbindung 4 in 60 ml ER zugesetzt. Nach 18h wurde eine Lösung von 14 g Oxalsäure-dihydrat in 200 ml Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 200 ml EA extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde in 30 ml DMF gelöst und mit 12 ml Methyljodid und 8 g Kaliumfluoridbehandelt. Nach 3 h wurde die Lösung mit 200 ml EA verdünnt und mit 3 x 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen. Die wäßrigen Waschwasser wurden mit 200 ml EA rückextrahiert und die vereinigten, organischen Phasen getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER-EA (4/1, steigend auf 2/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 2,9 g Titelveibindung als Öl; IR (CHB^): 3580, 3500,1728 cm'1. -10-61.5 ml of n-butyllithium (1.6 M in hexane) were added at 0 ° under nitrogen to a solution of 13.8 ml of diisopropylamine and 17.5 ml of hexamethylphosphoramide in 140 ml of ER. The solution was cooled to -70 ° and a solution of 4.87 g of 4-pentynoic acid in 50 ml of THF was added. The mixture was then allowed to warm to room temperature and after 1 hour a solution of 3.5 g of intermediate 4 in 60 ml ER added. After 18 hours, a solution of 14 g of oxalic acid dihydrate in 200 ml of water was added and the organic phase was separated off. The aqueous phase was extracted with 200 ml EA. The combined organic phases were dried and evaporated. The residue was dissolved in 30 ml DMF and treated with 12 ml methyl iodide and 8 g potassium fluoride. After 3 h the solution was diluted with 200 ml EA and washed with 3 x 200 ml water and 200 ml brine. The aqueous washings were back extracted with 200 ml EA and the combined organic phases dried and evaporated. The residue was purified by chromatography using ER-EA (4/1, increasing to 2/1) as the eluent. 2.9 g of title compound were obtained as an oil; IR (CHB ^): 3580, 3500.1728 cm'1. -10-
AT 395 421BAT 395 421B
Zwischenverbindung 13 [lR-[la,2ß(2R*),3a,5a]]-Methyl-6-acetyloxy-7-[5-acetyl-oxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptinoat_ 8,2 ml Triethylamin, 6,7 ml Essigsäureanhydrid und 70 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden zu einer gerührten Lösung von 2,8 g Zwischenverbindung 12 in 60 ml CH2CI2 gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt und Chromatographie des Rückstands unter Verwendung von ER-PE(40-60°) (4/1) als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als Öl (3,1 g); IR (CHBrß) 1728 cm*1.Intermediate compound 13 [IR- [la, 2ß (2R *), 3a, 5a]] - methyl-6-acetyloxy-7- [5-acetyl-oxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H- pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4-heptinoate_ 8.2 ml of triethylamine, 6.7 ml of acetic anhydride and 70 mg of 4-dimethylaminopyridine was added to a stirred solution of 2.8 g of intermediate 12 in 60 ml of CH2Cl2. After 2 h the solvent was removed and chromatography of the residue using ER-PE (40-60 °) (4/1) as the eluent gave the title compound as an oil (3.1 g); IR (CHBrß) 1728 cm * 1.
Zwischenveibindung 14 [lR-[la£ß(2R*),3a,5a]]-Methyl-7-[5-acetyloxy-2'[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat_ 44,5 ml Methyllithium (1,6 M in ER) wurde zu ein« gerührten Suspension von 6,8 g Kupfer(I)-jodid in 120 ml ER bei -10° unter Stickstoff gegeben. Nach Beendigung der Zugabe erhielt man eine klare Lösung, die dann auf -78° gekühlt wurde. Dazu gab man eine Lösung von 0,85 g Zwischenverbindung 13 in 50 ml ER bei -78°. Nach 1.5 h wurden 200 ml gesättigte NHjCl-Lösung zugegeben und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt Die organischen Phasen wurden mit 200 ml gesättigt« Salzlösung gewaschen und die wäßrige Phase mit 200 ml ER extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter V«wendung von ER-PE (40-60°) (3/1) als Elutionsmittel gereinigt Man erhielt die Titelverbindung als Öl (1J2 g); IR (CHBrg): 1960,1728 cm*1.Intermediate bond 14 [IR- [la £ (2R *), 3a, 5a]] - methyl-7- [5-acetyloxy-2 '[3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4,5-heptadienoate_ 44.5 ml of methyl lithium (1.6 M in ER) became a « stirred suspension of 6.8 g of copper (I) iodide in 120 ml ER at -10 ° under nitrogen. After the addition was complete, a clear solution was obtained, which was then cooled to -78 °. A solution of 0.85 g of intermediate 13 in 50 ml of ER was added at -78 °. After 1.5 h, 200 ml of saturated NHCl solution were added and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The organic phases were washed with 200 ml of saturated brine and the aqueous phase was extracted with 200 ml of ER. The dried organic extracts were evaporated and the residue was purified by chromatography using ER-PE (40-60 °) (3/1) as eluent. The title compound was obtained as an oil (1J2 g); IR (CHBrg): 1960.1728 cm * 1.
Zwischenverbindung 15 [lR-[la,5a,6a,8R*(R*)]]-8-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-6-(phenylmethoxy)-2-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol_ 10 ml DIBAL (IM in Hexan) wurde zu einer kalten (-78°), gerührten Lösung von 2,7 g Zwischenverbindung 5 in 50 ml CH2CI2 gegeben. Nach 2 h wurde eine weitere Menge von 6,7 ml DIBAL zugesetzt und das Rühren 2.5 h fortgeführt 20 ml MeOH wurden zugetropft und nach 15 min bei Raumtemperatur 60 ml Eth« zugesetzt Die erhaltene Mischung wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat eingedampftIntermediate 15 [1R- [la, 5a, 6a, 8R * (R *)]] - 8- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -6- (phenylmethoxy) -2-oxa-bicyclo [3.2.1] octane -3-ol 10 ml of DIBAL (IM in hexane) was added to a cold (-78 °), stirred solution of 2.7 g of intermediate 5 in 50 ml of CH 2 Cl 2. After 2 hours a further amount of 6.7 ml of DIBAL was added and stirring was continued for 2.5 hours. 20 ml of MeOH were added dropwise and after 15 minutes at room temperature 60 ml of eth were added. The mixture obtained was filtered through Hyflo and the filtrate was evaporated
Man «hielt 2,6 g der Titelverbindung als Gummi; IR (CHB^): 3580,2720,1718 cm*1.2.6 g of the title compound were kept as gums; IR (CHB ^): 3580.2720.1718 cm * 1.
ZwischenvCTbindung 16 [lS-[la,2ß(S*),3a,5a]]-3-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxy-propoxy)-5-(phenoxymethoxy)-cyclopentanpropanal_Intermediate bond 16 [IS- [la, 2ß (S *), 3a, 5a]] - 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- (phenoxymethoxy) cyclopentane propanal_
Zu ein«0° kalten Lösungvon2,9gKalium-tert.-butoxidin 40 ml THF wurden unterN28,84g(Methoxyinethyl)-tri-phenylphosphoniumchlorid zugesetzt Nach 5 min wurde eine Lösung von 2,6 g Zwischenveibindung 15 in 25 ml THF zugesetzt und das Gemisch 30 min bei 0° gerührt. 50 ml ein« gesättigten Lösung von NH4CI wurden zugegeben und das Gemisch mit 3 x 60 ml ER extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft; man erhielt 9,1 g eines Öls. Das Rohprodukt wurde 48 h bei Umgebungstemperatur in 1:1 0,25 N Schwefelsäure-Aceton (80 ml) gerührt Das organische Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der wäßrige Rückstand mit 3 x 50 ml EA extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER als Eluierungsmittel gereinigt Man erhielt 1,5 g Titelverbindung als öl; IR (CHBrß): 3580,3460,2720, 1718 cm*1.To a cold solution of 2.9 g of potassium tert-butoxide in 40 ml of THF was added under N28.84 g of (methoxyinethyl) tri-phenylphosphonium chloride. After 5 minutes, a solution of 2.6 g of intermediate 15 in 25 ml of THF was added and the mixture Stirred at 0 ° for 30 min. 50 ml of a saturated solution of NH 4 Cl were added and the mixture was extracted with 3 × 60 ml of ER. The combined extracts were dried and evaporated; 9.1 g of an oil were obtained. The crude product was stirred for 48 h at ambient temperature in 1: 1 0.25 N sulfuric acid acetone (80 ml). The organic solvent was then removed in vacuo and the aqueous residue was extracted with 3 × 50 ml EA. The combined organic phases were washed with 30 ml saturated brine, dried and evaporated. The residue was purified by chromatography using ER as the eluent. 1.5 g of the title compound were obtained as an oil; IR (CHBrß): 3580.3460.2720, 1718 cm * 1.
ZwischenvCTbindung 17 [lS-[la,2ß(2S*),3a,5a]]-2-[3-Phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]propoxy]-5-(phenylmethoxy)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)-oxy]-cyclopentanpropanal_ 0,95 ml Dihydropyran und 0,1 g Pyridinium-toluol-p-sulfonat wurden zu einer gerührten Lösung von 1,44 g ZwischenvCTbindung 16 in 40 ml CH2CI2 bei 0° gegeben. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 2 x 10 ml Wasser, 2 x 10 ml 8%iger NaHCC>3-Lösung und 2 x 10 ml Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (1/1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 1,9 g Titelverbindung als Gummi; IR (CHBrß): 2720, 1720 cm*1. -11-Intermediate bond 17 [IS- [la, 2ß (2S *), 3a, 5a]] - 2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] propoxy] -5- ( phenylmethoxy) -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2yl) -oxy] -cyclopentanpropanal_ 0.95 ml of dihydropyran and 0.1 g of pyridinium-toluene-p-sulfonate were added to a stirred solution of 1.44 g of intermediate CT bond 16 in 40 ml CH2CI2 given at 0 °. After stirring at room temperature for 20 hours, the mixture was washed with 2 x 10 ml water, 2 x 10 ml 8% NaHCC> 3 solution and 2 x 10 ml brine. The solvent was evaporated and the residue was purified by chromatography using ER-PE (40-60 °) (1/1) as the eluent. 1.9 g of the title compound were obtained as a gum; IR (CHBrß): 2720, 1720 cm * 1. -11-
AT 395 421BAT 395 421B
Zwischenverbindung 18 [4aR-[4aa,5a(2R*),6ß,7aa]]-Octahydro-5-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopenta[b]pyran-2-ol_Intermediate 18 [4aR- [4aa, 5a (2R *), 6ß, 7aa]] - octahydro-5- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] - 6 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopenta [b] pyran-2-ol_
Eine Lösung von 0,94 g Zwischenverbindung 17 in 50 ml E A wurde 22 h bei N.T P. über vorreduziertem 10%igen Palladium-auf-Aktivkohle (0,97 g) hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und das verbleibene Öl (0,75 g) wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (3/1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 0,49 g Titelverbindung als öl; IR (CHB^): 3570 cm"1.A solution of 0.94 g of intermediate 17 in 50 ml of EA was hydrogenated for 22 h at N.T.P over pre-reduced 10% palladium-on-carbon (0.97 g). The catalyst and solvent were removed and the remaining oil (0.75 g) was purified by chromatography using ER-PE (40-60 °) (3/1) as eluent to give 0.49 g of the title compound as an oil; IR (CHB ^): 3570 cm " 1.
RgispisLIl (a) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-(-)-4-Acetylphenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]- propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyj-cyclopentyl]-5-heptenoat_RgispisLIl (a) [lR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a]] - (-) - 4-acetylphenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -oxy] - propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxyj-cyclopentyl] -5-heptenoate_
Eine gerührte Lösung von 0,39 g Zwischenverbindung 10a in 4 ml trockenem CH2CI2 und 0,4 ml trockenem DMSO wurde mit 0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und anschließend mit 0,17 g Pyridiniumtrifluoracetat behandelt. Nach 5 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 50 ml Wasser gegossen und mit 3 x 75 ml ER extrahiert. Eindampfen der getrockneten Extrakte lieferte einen Rückstand, der mittels Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Gummis (0,27 g); IR (CHBr3): 1760,1743,1680 cm-1: [o122¾=-13,7° (MeOH).A stirred solution of 0.39 g of intermediate 10a in 4 ml of dry CH2Cl2 and 0.4 ml of dry DMSO was treated with 0.5 g of dicyclohexylcarbodiimide and then with 0.17 g of pyridinium trifluoroacetate. After 5 h at room temperature the mixture was poured into 50 ml water and extracted with 3 x 75 ml ER. Evaporation of the dried extracts gave a residue which was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica. The title compound was obtained in the form of a colorless gum (0.27 g); IR (CHBr3): 1760.1743.1680 cm-1: [o122¾ = -13.7 ° (MeOH).
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-}4-Acetylphenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_[lR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-} 4-acetylphenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] - 5-heptenoat_
Eine Lösung von 0,24 g Verbindung a in Essigsäure-Wasser-THF (2,5 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfemtundderRückstanddurchChromatographie an mitSäuregewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER-MeOH (75/1) als Elutionsmittel gereinigt Man erhielt 0,14 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 55 bis 56,5°. Kristallisation aus Methylacetat-PE lieferte einen weißen Feststoff, Fp. 64 bis 65°, [a]22»4D = -18,1° (MeOH).A solution of 0.24 g of compound a in acetic acid-water-THF (2.5 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 4 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica using ER-MeOH (75/1) as eluent. 0.14 g of the title compound was obtained as a white solid, mp 55-56.5 °. Crystallization from methyl acetate-PE gave a white solid, mp 64 to 65 °, [a] 22 »4D = -18.1 ° (MeOH).
Analyse: für ¢2^3403 berechnet: C 68,22 % H 6,71 % gefunden: 68,02 6,63.Analysis: Calculated for ¢ 2 ^ 3403: C 68.22% H 6.71% found: 68.02 6.63.
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 2-20 wurden auf ähnliche Weise hergestellt Beispiel 2 (b) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-(+)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10b; IR (CHBr3): 3420,1740,1685 cm'1; [a]18-6D=+16,7° (MeOH).The compounds of Examples 2-20 below were prepared in a similar manner. Example 2 (b) [IR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a]] - (+) - 4- (acetylamino) phenyl-7 - [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 10b; IR (CHBr3): 3420.1740.1685 cm'1; [a] 18-6D = + 16.7 ° (MeOH).
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_[lR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (acetylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_
Eine Lösung von 0,3 g Verbindung b in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Eluationsmittel gereinigt Man erhielt 0,12 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 60 bis 63°. Kristallisation aus t-Butylmethylether lieferte einen weißen Feststoff, Fp. 74,5 bis 75°, [01]2^¾ = -19,4° (MeOH).A solution of 0.3 g of compound b in acetic acid water THF (3 ml) (20/10/3) was removed in vacuo and the residue was chromatographed on acid washed (pH 3.8) silica using EA purified as eluent 0.12 g of the title compound was obtained as a white solid, mp. 60 to 63 °. Crystallization from t-butyl methyl ether gave a white solid, mp. 74.5 to 75 °, [01] 2 ^ ¾ = -19.4 ° (MeOH).
Analyse: fiirC29H35N08 berechnet: C 66,27 % H 6,71 % N 2,57 % gefunden: 65,86 6,71 2,66.Analysis: for C29H35N08 calculated: C 66.27% H 6.71% N 2.57% found: 65.86 6.71 2.66.
Beispiel ,3 (c) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-4-[(Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)-oxy3-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat_Example, 3 (c) [IR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a]] - 4 - [(aminocarbonyl) amino] phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy3-propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate_
Eine kalte (0°), gerührte Suspension von 0,15 g Zwischenverbindung 10c und 0,05 g wasserfreiem Natriumacetat in 2 ml CH2CI2 wurde mit 0,13 g Pyridiniumchlorchromat behandelt Das Gemisch wurde 30 min bei 30 min bei 0° und 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mittels Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Silidumdioxid unter Verwendung von EA als Elutionsmittel gereinigt Man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,09 g);TLCEARf 0,3. -12- 10A cold (0 °), stirred suspension of 0.15 g of intermediate 10c and 0.05 g of anhydrous sodium acetate in 2 ml of CH2Cl2 was treated with 0.13 g of pyridinium chlorochromate. The mixture was stirred at 0 ° for 30 min and at 0 ° for 1 h Stirred at room temperature and then purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA as eluent to give the title compound as a gum (0.09 g); TLCEARf 0.3. -12- 10
AT 395 421BAT 395 421B
[lR-[la(Z),2ß(R*)3a]]-4-[(Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydioxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,04 g) aus 0,09 g Verbindung c, gereinigt unter Verwendung von EA-MeOH (20/1) als Eluierungsmittel. TLC EA-MeOH (20/1) Rf 0,25; IR (CHBr3): 3570,3500,3400,1740,1680 cm'1.[IR- [la (Z), 2ß (R *) 3a]] - 4 - [(aminocarbonyl) amino] phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydioxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oxocyclopentyl] -5-heptenoate_ (0.04 g) from 0.09 g of compound c, purified using EA-MeOH (20/1) as eluent. TLC EA-MeOH (20/1) Rf 0.25; IR (CHBr3): 3570.3500.3400.1740.1680 cm'1.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt:The following compounds were prepared in a manner similar to that described in Example 2:
Beispiel 4 (d)[lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(telxahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOd; IR (CHBr3): 3430,1740,1675 cm"1; [a]20D = -11° (CHC13). 15 20 25 30 35 (lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_Example 4 (d) [IR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy- 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(telxahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate lOD; IR (CHBr3): 3430.1740.1675 cm "1; [a] 20D = -11 ° (CHC13). 15 20 25 30 35 (IR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy- 3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_
Eine Lösung von 0,24 g Verbindung d in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml)(20/10/3) wurde 3 h bei 40 bis 42° erwärmt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Chromatorgraphie auf mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (7/3) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,07 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 125 bis 127°; [a]2^D = -293° (CHC13).A solution of 0.24 g of compound d in acetic acid-water-THF (3 ml) (20/10/3) was heated at 40 to 42 ° for 3 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on acid-washed (pH 3.8) silica purified using EA cyclohexane (7/3) as eluent. After trituration with ER, 0.07 g of the title compound was obtained as a white powder, mp. 125 to 127 °; [a] 2 ^ D = -293 ° (CHC13).
Analyse: für C34H37NOg berechnet: C 69,5 % H 6,4 % N 2,4 % gefunden: 69,4 6,4 2,3.Analysis: calculated for C34H37NOg: C 69.5% H 6.4% N 2.4% found: 69.4 6.4 2.3.
Beispiel 3 (e) [lR-[la(Z)-2ß(2R*),3a]]-(-)-[4-(Acetylamino)-benzoylamino]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylj-oxy]-cyclopentyl]-5-heptßnoat, aus Zwischenverbindung lOe; IR (CHBr3) 3420,1740,1690,1670 cm"1; [<x]2öD=-5° (CHC13).Example 3 (e) [IR- [la (Z) -2ß (2R *), 3a]] - (-) - [4- (acetylamino) benzoylamino] phenyl-7- [5-oxo-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-ylj-oxy] -cyclopentyl] -5-heptßnoate Intermediate lOe; IR (CHBr3) 3420.1740.1690.1670 cm "1; [< x] 2öD = -5 ° (CHC13).
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-[4-(Acetylamino)-benzoylamino]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_[IR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- [4- (acetylamino) benzoylamino] phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_
Eine Lösung von 0,24 g Verbindung e in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40 bis 42° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Man erhielt einen festen Rückstand, der durch Chromatographie auf mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,06 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 150 bis 154°; [a]20D = -10°(MeOH).A solution of 0.24 g of compound e in acetic acid-water-THF (3 ml) (20/10/3) was heated at 40 to 42 ° for 4 h. The solvent was removed in vacuo. A solid residue was obtained which was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA as the eluent. After trituration with ER, 0.06 g of the title compound was obtained as a white powder, mp. 150 to 154 °; [a] 20D = -10 ° (MeOH).
Analyse: für C36H4QN2O9 40 berechnet: C67,l% H 63 % N4,4% gefunden: 66,7 6,3 4,5Analysis: calculated for C36H4QN2O9 40: C67, 1% H 63% N4.4% found: 66.7 6.3 4.5
Beispiel 6 45 50 (f)[lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxyj-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxv]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOf; IR (CHBr3): 3525,3405,1742,1675,1599 cm'1; [a]2öD = -16,3° (CHC13).Example 6 45 50 (f) [IR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [5-oxo-2- [3- phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxyj-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxv] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate lOf ; IR (CHBr3): 3525.3405, 1742, 1675, 1599 cm -1; [a] 2öD = -16.3 ° (CHC13).
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_[lR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_
Eine Lösung von 0,44 g Verbindung f in Essigsäure-Wasser-THF (5 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Siliciumdioxid (pH 3,8) unter Verwendung von E A-EtOH als Elutionsmittel (95/5) gereinigt. Verreiben mit ER und anschließende Kristallisation aus EA-PE ergab 0,14 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 104 bis 105°; [a]20D=-133° (EtOH).A solution of 0.44 g of compound f in acetic acid-water-THF (5 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 4 h. The solvent was removed in vacuo and the residue purified by chromatography on acid washed silica (pH 3.8) using EA EtOH as eluent (95/5). Trituration with ER and subsequent crystallization from EA-PE gave 0.14 g of the title compound as a white solid, mp. 104 to 105 °; [a] 20D = -133 ° (EtOH).
Analyse: für C2gH33NOg berechnet: C65,7% H 6,5 % N2,7% gefunden: 65,65 6,7 2,7. -13- 55 5 10 15 20 25 · 30 35 40 45 50Analysis: calculated for C2gH33NOg: C65.7% H 6.5% N2.7% found: 65.65 6.7 2.7. -13- 55 5 10 15 20 2530 35 40 45 50
AT 395 421BAT 395 421B
Beispiel 7 (g) [lR-[la(Z,S*),2ß(2R*),3a]]-(-M-[2-(Acetylainino)-3-ainino-3-oxopropyl]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-ohenoxy- 2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10g; IR (CHBr3): 3505,3400,1740,1690,1665 cm-1; [a]20D = -3,4° (CHCI3). [lR-[la(Z,S*),2ß(R*))3a]]-(+H-[2-(Acetylamino)-3-ainiiK)-3-oxopropyl]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ Eine Lösung von 0,37 g Verbindung g in Essigsäure-Wasser-THF (6 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40° erwärmt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ein Teil des Rückstands (0,19 g) durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Silikagel unter Verwendung von C^C^-EtOH (9/1) als Eluierungsmittel gereinigt Verreiben mit ER und nachfolgende Kristallisation aus EA-PE ergab 0,04 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 105°; [0]¾ = +3,5° (EtOH); IR (Nujol): 1740,1720,1660,1645 cm-1. Bgispiel.& (h) [lR-[lo4Z),2ß(2R*),3a]]-(-)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat aus Zwischenverbindung 10h; IR (CHBr3): 3430,1742,1680,1526 cm'1; [α]% = -7° (CHC13). [lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ Eine Lösung von 0,35 g Verbindung h in Essigsäure-Wasser-THF (5 ml) (20/10/3) wurde 2,5 h bei 40 bis 42° erwärmt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan als Eluierungsmittel (3/1) gereinigt Man erhielt nach Verreiben mit ER 0,16 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 89 bis 91°; [a]2®p = -25,'7° (CHC13). Analyse: für C^H^NOg berechnet: C 69,5 % H 6,4 % N 2,4 % gefunden: 69,3 6,4 2,2. Beispiel 9 (i) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]H-(N,N-Dmethylammocaibonyl)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-(phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOi; IR (CHBr3): 1740,1622 cm"1. . [lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxo-cyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,08 g) aus 0,24 g Verbindung i, gereinigt unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel; IR (CHBr3): 3580, 3420,1745,1624 cnr1; [a]20D = -29° (CHC13). Analyse: fürC^H^NOg berechnet: C 66,77 % H 6,91 % N 2,60 % gefunden: 66,53 7,04 2,53. Beispiel 10 (j) [lR-[la(Z)^ß(2R*),3a]]-Methyl-4-[[7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]- 3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-l-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat; aus Zwischenverbindung lOj; IR (CHBr3): 1745,1720 cm-1. [lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-Methyl-4-[[7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-l-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat_ Eine Lösung von 0,19 g Verbindung j in Essigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40° erwärmt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER als Elutionsmittel gereinigt Man erhielt 0,1 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 45 bis 47°; [a]2^ = -33° (CHC13). -14- 55Example 7 (g) [IR- [la (Z, S *), 2ß (2R *), 3a]] - (- M- [2- (acetylainino) -3-aino-3-oxopropyl] phenyl-7 - [5-oxo-2- [3-ohenoxy-2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl] cyclopentyl ] -5-heptenoate, from intermediate 10g; IR (CHBr3): 3505.3400.1740.1690.1665 cm-1; [a] 20D = -3.4 ° (CHCI3). [LR- [la (Z, S *), 2ß (R *)) 3a]] - (+ H- [2- (acetylamino) -3-ainiiK) -3-oxopropyl] phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_ A solution of 0.37 g of compound g in acetic acid water THF (6 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 3 h. The solvent was removed removed in vacuo and a portion of the residue (0.19 g) purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica gel using C 1 -C 4 -EtOH (9/1) as eluent, trituration with ER and subsequent crystallization from EA-PE gave 0.04 g of the title compound as a white solid, mp 105 °; [0] ¾ = + 3.5 ° (EtOH); IR (Nujol): 1740.1720.1660.1645 cm-1 . & (h) [lR- [ lo4Z), 2ß (2R *), 3a]] - (-) - 3- (benzoylamino) phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate from intermediate 10h; IR (CHBr3): 3430.1742, 1680.1526 cm'1; [α]% = -7 ° (CHC13). [lR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 3- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_ A solution of 0.35 g of compound h in acetic acid-water-THF (5 ml) (20/10/3) was heated at 40 to 42 ° for 2.5 h. The solvent was removed in vacuo removed and the residue purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silicon dioxide using EA-cyclohexane as eluent (3/1). After trituration with ER, 0.16 g of the title compound was obtained as a white powder, mp 89 to 91 °; [a] 2®p = -25.7 ° (CHC13). Analysis: calculated for C ^ H ^ NOg: C 69.5% H 6.4% N 2.4% found: 69.3 6.4 2.2. Example 9 (i) [IR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a] H- (N, N -dmethylammocaibonyl) phenyl-7- [5-oxo-2- [3- (phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate lOi; IR (CHBr3): 1740.1622 cm " 1. [LR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenyl-7- [ 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxo-cyclopentyl] -5-heptenoate_ (0.08 g) from 0.24 g of compound i, purified using EA as eluent; IR ( CHBr3): 3580, 3420, 1745, 1624 cnr1; [a] 20D = -29 ° (CHC13). Analysis: calculated for C ^ H ^ NOg: C 66.77% H 6.91% N 2.60% found: 66.53 7.04 2.53 Example 10 (j) [IR- [la (Z) ^ ß (2R *), 3a]] - methyl-4 - [[7- [5-oxo-2- [ 3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] - 3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -l-oxo- 5-heptenyl] -oxy] -benzoate; from intermediate lOj; IR (CHBr3): 1745.1720 cm-1. [LR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - methyl -4 - [[7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -l-oxo-5-heptenyl] -oxy] -benzoate_ A solution of 0.19 g of compound j in acetic acid-water-THF (10 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 3 h. The solvent was removed removed in vacuo and the residue purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica using ER as eluent. 0.1 g of the title compound was obtained as a white solid, mp. 45 to 47 °; [a] 2 ^ = -33 ° (CHC13). -14- 55
AT 395 421BAT 395 421B
Analyse: für C29H34O9 berechnet C 66,15 % H 6,51 % gefunden: 66,25 6,63.Analysis: for C29H34O9 calculated C 66.15% H 6.51% found: 66.25 6.63.
Beispiel 11 (k)[lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-(-)-4-[[[4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-phenyl]-carbonyl]-amino]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyI]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10k; IR (CHBrß): 3435,1745,1720,1672 cm·1; [01]2¾ = -8,9° (CHCI3).Example 11 (k) [IR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a]] - (-) - 4 - [[[4 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -phenyl] -carbonyl] -amino] -phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy-3 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyI] -5-heptenoate, from intermediate 10k; IR (CHBrß): 3435.1745.1720.1672 cm · 1; [01] 2¾ = -8.9 ° (CHCI3).
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-[4-(Hydroxy)-benzoylamino]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_[IR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- [4- (hydroxy) benzoylamino] phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_
Eine Lösung von 0,57 g Verbindung k in Essigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 3,5 h bei 40° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-PE (4/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Verreiben mitER erhielt man 0,22 g eines weißen Pulvers. Kristallisation aus EA-PE lieferte 0,18 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 108 bis 110°; [<x]20D = -13,9° (EtOH).A solution of 0.57 g of compound k in acetic acid-water-THF (10 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 3.5 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA-PE (4/1) as the eluent. After trituration with ER, 0.22 g of a white powder was obtained. Crystallization from EA-PE gave 0.18 g of the title compound as a white solid, mp. 108 to 110 °; [<x] 20D = -13.9 ° (EtOH).
Analyse: für C34H37NO9 berechnet: C 67,65 % H 6,2 % N 2,3 % gefunden: 67,35 6,1 2,3.Analysis: Calculated for C34H37NO9: C 67.65% H 6.2% N 2.3% found: 67.35 6.1 2.3.
Beispiel 12 111) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 101; IR(CHBr3): 3440,1760,1740,1678 cm'1.Example 12 111) [IR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a]] - 2- (benzoylamino) phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro -2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 101; IR (CHBr3): 3440.1760, 1740, 1678 cm -1.
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,029 g) aus 0,050g Verbindung 1, gereinigt unter Verwendung von EA-Cyclohexan (2/1) als Eluierungsmittel; ILC EA-Cyclohexan (2/1) Rf0,2; IR (CHBr3): 3580,3440,1742,1675 cm*1.[IR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - 2- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_ (0.029 g) from 0.050 g of compound 1, purified using EA-cyclohexane (2/1) as eluent; ILC EA cyclohexane (2/1) Rf 0.2; IR (CHBr3): 3580.3440.1742.1675 cm * 1.
Beispiel 13 lim) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-2-Naphthalenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyian-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat,ausZwischenverbindungl0m;IR(CHBr3): 1745 cm'1.Example 13 lim) [IR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a]] - 2-naphthalenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyian -2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 10m; IR (CHBr3): 1745 cm'1.
[lR-[lot(Z),2ß(R*),3a]]-Naphthalenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_[lR- [lot (Z), 2ß (R *), 3a]] - naphthalenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_
Eine Lösung von 0,44 g Verbindung m in Essigsäure-Wasser-THF (12 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40 bis 42° erhitzt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER-EA (3/1) als Eluierungsmittel gereinigt Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,15 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 71 bis 73°; [a]20o = -35° (CHCI3).A solution of 0.44 g of compound m in acetic acid-water-THF (12 ml) (20/10/3) was heated at 40 to 42 ° for 3 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on acid-washed (pH 3.8) Silicon dioxide purified using ER-EA (3/1) as eluent. After trituration with ER, 0.15 g of the title compound was obtained as a white powder, mp. 71 to 73 °; [a] 20o = -35 ° (CHCI3).
Analyse: für C31H34O7 berechnet: C 71,79 % H 6,61 % gefunden: 71,79 6,60.Analysis: calculated for C31H34O7: C 71.79% H 6.61% found: 71.79 6.60.
Beispiel 14 (lln)[lR-[la(Z),2ß,3<x]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-ptopoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoatausZwischenverbindungl0n; IR (CHBr3): 3430,1740,1672 cm*1.Example 14 (lln) [IR- [la (Z), 2β, 3 <x]] - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) -oxy] -ptopoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate from intermediate compound 10n; IR (CHBr3): 3430.1740.1672 cm * 1.
[lR-[la(Z),2ß,3a]K-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,06 g) aus 0,11 g Verbindung n, gereinigt unter Verwendung von ER als Elutionsmittel; IR (CHB^): 3580, 3420,1742,1672 cm'1; [a]20D = -7° (MeOH). -15- 10 15 20 25 30 35 40 45 50[IR- [la (Z), 2β, 3a] K -) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -5-heptenoate_ (0.06 g) from 0.11 g of compound n, purified using ER as eluent; IR (CHB ^): 3580, 3420, 1742, 1672 cm'1; [a] 20D = -7 ° (MeOH). -15- 10 15 20 25 30 35 40 45 50
AT 395 421BAT 395 421B
Analyse: für C35H39NO8 berechnet C 69,87 % H 6,53 % N 2,3 % gefunden: 69,42 6,85 2,21.g-sispisl-li (llo) [lR-[la(Z),2ß,3a]]-4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10ο; m(CHBr3): 1744 cm-1. [lR-[la(Z),2ß,3a]]-(4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,06 aus 0,09 g Verbindung o, gereinigt unter Verwendung von ER-MeOH (97/3) als Elutionsmittel; IR (CHBr3): 3580,3450,1745 cm'1. Analyse: fiirC^I^FOg berechnet C 65,10% H6,44% gefunden: 64,75 6,59.Analysis: for C35H39NO8 calculated C 69.87% H 6.53% N 2.3% found: 69.42 6.85 2.21.g-sispisl-li (llo) [lR- [la (Z), 2ß , 3a]] - 4-methoxyphenyl-7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-oxo-3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 10ο; m (CHBr3): 1744 cm-1. [IR- [la (Z), 2ß, 3a]] - (4-methoxyphenyl-7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5-oxocyclopentyl] -5- heptenoat_ (0.06 from 0.09 g of compound o, purified using ER-MeOH (97/3) as eluent; IR (CHBr3): 3580.3450.1745 cm'1. Analysis: calculated for C ^ I ^ FOg C 65.10% H 6.44% found: 64.75 6.59.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie Verbindung a des Beispieles 1 hergestellt. Beispiel 16 (llp)[lR-[la(Z)-2ß3a]]-4-(Methylthio)-phenyl-7-[2-[3-(3-chlorphenoxy)-2-[(tetrahydix}-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10p; IR(CHBr3): 1742 cm-1. [lR-[la(Z),2ß,3a]]-4-(Methylthio)-phenyl-7-[2-[3-(4-chlorphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,1 g) aus 0,16 g Verbindung p, gereinigt unter Verwendung von ER-MeOH (98/2) als Eluierungsmittel; IR (CHBr3): 3580,3440,1742 cm*1; TLC: ER-MeOH (98/2) Rf 0,25. Beispiel 17 (q) [lR-[la(Z),2ß,3a]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat,ausZwischenverbindung lOq; IR (CHBr3): 1740 cm'1. • [lR-[la(Z),2ß,3a]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-[2-hydroxy-3-[4-(methylthio)-phenoxy]-propoxy3-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ EineLösungvonO,14gVerbindung q in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde3 hbei40bis42° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfemtund der Rückstand durch Chromatographiean mitSäure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-ER (zunächst 75/25, steigend auf 90/10) als Eluierungsmittel gereinigt Man erhielt 0,09 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 73 bis 76°; IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742 cm-1. Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie Verbindung C des Beispieles 3 hergestellt Beispiel 18 (r) [lR-[la,2ß(2R*),3a]]-4-(Aminocaibonyl)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat aus Zwischenverbindung lOr; IR (CHBr3): 3520,3410,1962,1742,1676 cm'1. [lR-[l<x,2ß(R*),3a]]-(-)-4-(AminocarbonyI)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4,5-heptadienoat_ (0,19 g) aus 0,35 g Verbindung r, gereinigt unter Verwendung von EA-CH3CN (3/2) als Eluierungsmittel; TLC EA-CH3CN (3/2) Rf 0,3; IR (CHBr3): 3580,3520,3400,1960,1740,1672 cm'1; [(¾]% = -21,0° (CHCI3). -16- 55The following compounds were prepared in a manner similar to compound a of Example 1. Example 16 (llp) [IR- [la (Z) -2ß3a]] - 4- (methylthio) phenyl-7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) -2 - [(tetrahydix} -2H-pyran -2-yl) -oxy] -propoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate 10p; IR (CHBr3): 1742 cm-1. [IR- [la (Z), 2ß, 3a]] - 4- (methylthio) phenyl-7- [2- [3- (4-chlorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_ (0.1 g) from 0.16 g of compound p, purified using ER-MeOH (98/2) as eluent; IR (CHBr3): 3580.3440.1742 cm * 1; TLC: ER-MeOH (98/2) Rf 0.25. Example 17 (q) [IR- [la (Z), 2ß, 3a]] - 4- (methylsulfonyl) phenyl-7- [2- [3- [4- (methylthio) phenoxy] -2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate, from intermediate compound 10q; IR (CHBr3): 1740 cm'1. • [IR- [la (Z), 2ß, 3a]] - 4- (methylsulfonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- [2-hydroxy-3- [4- (methylthio) phenoxy] - propoxy3-5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_ A solution of O, 14 g of compound q in acetic acid-water THF (3 ml) (20/10/3) was heated at 40 to 42 ° for 3 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica using EA-ER (initially 75/25, increasing to 90/10) as the eluent. 0.09 g of the title compound was obtained as a white solid , Mp 73 to 76 °; IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742 cm-1. The following compounds were prepared in a manner similar to Compound C of Example 3 Example 18 (r) [IR- [la, 2ß (2R *), 3a]] - 4- (aminocaibonyl) phenyl-7- [5-oxo- 2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -4 , 5-heptadienoate from intermediate lOr; IR (CHBr3): 3520.3410, 1962, 1742, 1676 cm -1. [lR- [l <x, 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oxocyclopentyl] -4,5-heptadienoate_ (0.19 g) from 0.35 g of compound r, purified using EA-CH3CN (3/2) as eluent; TLC EA-CH3CN (3/2) Rf 0.3; IR (CHBr3): 3580.3520.3400.1960.1740.1672 cm'1; [(¾]% = -21.0 ° (CHCI3). -16- 55
AT 395 421BAT 395 421B
Beispiel 19Example 19
(s) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy] -propoxy] -3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl] -4-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10s; IR (CHBr3): 3430,1742,1675 cm'V(s) [lR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a]] - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -4-heptenoate, from intermediate 10s; IR (CHBr3): 3430.1742.1675 cm'V
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-heptenoat _[lR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -4-heptenoate _
Eine Lösung von 0,17 g Verbindung s in Essigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 2 h bei 40° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (2/1) als Eluierungsmitiel gereinigt. Man erhielt 0,llgTitelveibindungalsFeststoff,Fp.85bis88°;IR(CHBr3): 3580,3430,1745,1675cm'1; [a]20D=-27°(CHCl3).A solution of 0.17 g of compound s in acetic acid-water-THF (10 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 2 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on acid washed (pH 3.8) silica using EA cyclohexane (2/1) as the eluent. 0.1 g of title binding was obtained as a solid, mp 85 to 88 °; IR (CHBr3): 3580.3430, 1745, 1675 cm -1; [a] 20D = -27 ° (CHCl3).
Beispiel 20 (t) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-4-(Benzoylainino)-phenyl-9-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydrO-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonenoat aus Zwischenverbindung 10t; IR (CHBr3): 3430,1742,1678 cm'1.Example 20 (t) [IR- [la (Z), 2ß (2R *), 3a]] - 4- (benzoylainino) phenyl-9- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy] -cyclopentyl] -7-nonenoate from intermediate 10t; IR (CHBr3): 3430.1742.1678 cm'1.
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-9-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocycIopentyl]-7-nonenoat_[lR- [la (Z), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-9- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocycIopentyl] -7-nonenoat_
Eine Lösung von 0,55 g Verbindung t in Essigsäure-Wasser-THF (15 ml) (20/10/3) wurde4 h bei 40° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (7/3) als Eluierungsmittel gereinigt Nach Verreiben mitER erhielt man 0,24 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 121 bis 122°; [a]^£>=-34° (CHCI3).A solution of 0.55 g of compound t in acetic acid water THF (15 ml) (20/10/3) was heated at 40 ° for 4 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica washed with acid (pH 3.8) using EA cyclohexane (7/3) as the eluent. After trituration with ER, 0.24 g of the title compound was obtained as a white solid, Mp 121 to 122 °; [a] ^ £ > = - 34 ° (CHCI3).
Analyse: für C^H^NOg berechnet C 70,22 % H 6,71 % N 2,27 % gefunden: 70,23 6,66 2,17.Analysis: for C ^ H ^ NOg calculated C 70.22% H 6.71% N 2.27% found: 70.23 6.66 2.17.
Beispiel 21 [lR[la,2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentan-heptanoat_Example 21 [IR [la, 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl-3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentane heptanoate_
Eine Lösung von 0,1 g Verbindung von Beispiel 4 in 35 ml EA wurde 40 min bei N.TP. über vorreduziertem 10 % Palladium-auf-Aktivkohle hydriert und anschließend das Lösungsmittel und der Katalysator entfernt Man erhielt 0,07 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 127 bis 130°; [α]20β = -29,3° (CHC13).A solution of 0.1 g of compound from Example 4 in 35 ml of EA was stirred at N.TP. for 40 min. Hydrogenated over pre-reduced 10% palladium-on-carbon and then the solvent and the catalyst were removed. 0.07 g of the title compound was obtained as a white solid, mp. 127 to 130 °; [α] 20β = -29.3 ° (CHC13).
Analyse: für C^H^NOg berechnet: C 69,25 % H 6,67 % N 2,38 % gefunden: 69,38 6,69 2,15.Analysis: Calculated for C ^ H ^ NOg: C 69.25% H 6.67% N 2.38% found: 69.38 6.69 2.15.
Beispiel 22 [lR-[la(E),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_Example 22 [IR- [la (E), 2ß (R *), 3a]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy ) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate_
Eine Lösung von 0,15 g Verbindung des Beispiels 6,0,46 ml Thiophenol und 0,1 g Azo-bis-isobutyronitril in 3 ml CH3CN und 3 ml Benzol wurde 6,5 h am Rückfluß gerührt. Zweimalige Reinigung durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-CH3CN (9/1) als Eluierungsmittel lieferte0,13 g Titelverbindung als Gummi; IR (CHBr3): 3580,3515,3400,1742,1672cm'l; [a]20D=-30°(CHCl3).A solution of 0.15 g of the compound of Example 6.0.46 ml of thiophenol and 0.1 g of azo-bis-isobutyronitrile in 3 ml of CH3CN and 3 ml of benzene was stirred under reflux for 6.5 h. Purification twice by chromatography on acid-washed (pH 3.8) silica using EA-CH3CN (9/1) as eluent provided 0.13 g of the title compound as a gum; IR (CHBr3): 3580.3515.3400.1742.1672cm'l; [a] 20D = -30 ° (CHCl3).
Analyse: für C2gH33NOg berechnet: C 65,74 % H 6,5% N 2,74 % gefunden: 66,12 6,8 2,52.Analysis: calculated for C2gH33NOg: C 65.74% H 6.5% N 2.74% found: 66.12 6.8 2.52.
Im folgenden sind Vorschriften für pharmazeutische Formulierungen unter Verwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen angegeben. Es wird der Ausdruck „aktiver Bestandteil“ verwendet um eine Verbindung gemäß den vorstehenden Beispielen, z. B. die Verbindung des Beispieles 4, zu bezeichnen. -17-Instructions for pharmaceutical formulations using the compounds obtainable according to the invention are given below. The term "active ingredient" is used to refer to a compound according to the preceding examples, e.g. B. to designate the compound of Example 4. -17-
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