FI85368C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA SYKLOPENTYLETRAR. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA SYKLOPENTYLETRAR. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85368C FI85368C FI861687A FI861687A FI85368C FI 85368 C FI85368 C FI 85368C FI 861687 A FI861687 A FI 861687A FI 861687 A FI861687 A FI 861687A FI 85368 C FI85368 C FI 85368C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- pyran
- tetrahydro
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 2-hydroxy-3-phenoxypropoxy Chemical group 0.000 claims description 140
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical compound C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 46
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKESHWHAHJPLSR-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1OCC(O)COC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)COC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 KKESHWHAHJPLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- RFKOOMCUROAVJQ-UHFFFAOYSA-N phenyl 7-[5-hydroxy-3-(oxan-2-yloxy)-2-[2-(oxan-2-yloxy)-3-phenoxypropoxy]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound OC1CC(C(C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1)OCC(COC1=CC=CC=C1)OC1OCCCC1)OC1OCCCC1 RFKOOMCUROAVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIDLWOPUFGMILA-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-2-yloxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1OCCCC1 GIDLWOPUFGMILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;pyridine Chemical compound OC(Cl)=O.C1=CC=NC=C1 PRNFLFIICMGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220254284 rs755928199 Human genes 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N tribromo methane Natural products BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Description
1 853681 85368
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten syklopentyyli-eetterien valmistamiseksiA process for the preparation of therapeutically useful cyclopentyl ethers
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten syklopentyylieetterien valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful cyclopentyl ethers.
Prostaglandiini E2 on luonnossa esiintyvä aine, jolla on monia fysiologisia vaikutuksia. Se esimerkiksi estää mahahapon eritystä ja saa aikaan gastrointestinaalisen solujen suojauksen, alentaa verenpainetta, stimuloi ja re-10 laksoi pehmeätä lihasta, estää verihiutaleiden aggregoitu mista sekä estää lipolyysiä.Prostaglandin E2 is a naturally occurring substance with many physiological effects. For example, it inhibits gastric acid secretion and provides gastrointestinal cell protection, lowers blood pressure, stimulates and re-relaxes soft muscle, prevents platelet aggregation, and prevents lipolysis.
Synteettiset PGE2-analogit tarjoavat mahdollisuuden erilaiseen voimakkuuteen, vaikutuksen pitempään kestoon ja vaikutuksen suurempaan selektiivisyyteen, ja siksi niillä 15 on huomattavaa mielenkiintoa.Synthetic PGE2 analogs offer the potential for different potencies, longer duration of action, and greater selectivity of action, and therefore have considerable interest.
Monia erilaisia PGE2-analogeja on tätä ennen ehdotettu käytettäviksi lääkkeissä, mutta ainoastaan yhdessä tapauksessa on tässä yhteydessä ehdotettu 13-oksayhdistei-tä. GB-patenttijulkaisu 2 082 176 A kuvaa yhdisteryhmää, 20 johon sisältyvät 2-(heptyylioksi)-3-hydroksi-5-oksosyklo- pentaaniheptaanihappo ja sen 15-hydroksijohdannainen. Näiden yhdisteiden mainitaan estävän verihiutaleiden aggregoi tumista ja omaavan keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta, ja niitä ehdotetaan käytettäviksi antitromboottisina tai 25 antiastmaattisina aineina.Many different PGE2 analogs have previously been proposed for use in medicine, but in only one case have 13-oxy compounds been proposed in this context. GB Patent 2,082,176 A describes a group of compounds comprising 2- (heptyloxy) -3-hydroxy-5-oxocyclopentanoic heptanoic acid and its 15-hydroxy derivative. These compounds are said to inhibit platelet aggregation and have a bronchodilator effect and are proposed for use as antithrombotic or antiasthmatic agents.
Nyt on löytynyt uusi sellaisten syklopentyylieette-reiden ryhmä, joilla on PGE2-tyyppinen vaikutus. Tähän ryhmään kuuluvilla yhdisteillä on erityisen käyttökelpoinen biologinen vaikutusprofiili. Erityisesti niillä on osoit-30 tautunut olevan suuri voimakkuus ja pitkä vaikutuksen kes to, mitä tulee mahahapon erityksen estoon ja gastrointes-tinaaliseen solujen suojaukseen, ja siksi niillä on mielenkiintoa haavaumien hoidossa.A new class of cyclopentyl ethers with PGE2-type activity has now been discovered. Compounds in this group have a particularly useful biological profile of action. In particular, they have been shown to have high potency and long duration of action in terms of inhibition of gastric acid secretion and gastrointestinal cell protection, and are therefore of interest in the treatment of ulcers.
Keksintö koskee siten menetelmää terapeuttisesti 35 käyttökelpoisen syklopentyylieetterin valmistamiseksi,The invention thus relates to a process for the preparation of a therapeutically useful cyclopentyl ether,
jolla on yleinen kaava Ihaving the general formula I
2 *53682 * 5368
OO
Λ'.....'CH2,nX(CH2)mC02Rl (ι) 5 κΤ~\τ jossa n on 1 tai 2, m on 2-5 ja X on cis- tai trans-CH=CH-tai -CH2-CH2-, tai m on 1-4 ja X on -CH=C=CH-, R1 on 10 (a) fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^-alkok- syyli-, C1.4-alkanoyyli-, metyylitio- tai metyylisulfonyyli-ryhmällä, ryhmällä -C00R2, jossa R2 on C1.4-alkyyliryhmä, ryhmällä -NHCOR2, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä tai on fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu hyd-15 roksyyliryhmällä, ryhmällä CH3C0NH-, ryhmällä -CONR3R4, jossa R3 ja R4 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety tai C^-alkyyliryhmä, tai ryhmällä -NHCONH2 tai -CH2CH(CONH2)NHCOCH3/ tai (b) naftyyli, ja Y on 20 -CH2-C-CH2-0-Ar V\ λΛ '.....' CH2, nX (CH2) mCO2R1 (ι) 5 κΤ ~ \ τ where n is 1 or 2, m is 2-5 and X is cis- or trans-CH = CH- or -CH2 -CH 2 -, or m is 1-4 and X is -CH = C = CH-, R 1 is 10 (a) phenyl optionally substituted with C 1-4 alkoxyl, C 1-4 alkanoyl, methylthio- or methylsulfonyl, -CO 2 R 2, wherein R 2 is C 1-4 alkyl, -NHCOR 2, wherein R 2 is as defined above, or is phenyl optionally substituted with hydroxyl, CH 3 CONH-, -CONR 3 R 4, wherein R 3 and R 4 may be the same or different and are each hydrogen or a C 1-4 alkyl group, or a group -NHCONH 2 or -CH 2 CH (CONH 2) NHCOCH 3 / or (b) naphthyl, and Y is -CH 2 -C-CH 2 -O-Ar V \ λ
R5 OHR5 OH
jossa R5 on vety- tai metyyliryhmä ja Ar on fenyyliryhmä, 25 joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai C^-alkyylitioryhmällä.wherein R 5 is a hydrogen or methyl group and Ar is a phenyl group optionally substituted with halogen or C 1-4 alkylthio.
On huomattava, että tässä esitetty rakennekaava sulkee sisäänsä kunkin kysymyksessä olevan yhdisteen enan-tiomeerit samoin kuin enantiomeerien seokset, mukaan luet-30 tuina rasemaatit.It should be noted that the structural formula set forth herein includes enantiomers of each compound in question as well as mixtures of enantiomers, including racemates.
Yleensä sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa sillä hiiliatomilla, johon ryhmä -(CH2)nX(CH2)BCOOR1 on liittynyt, ja/tai sillä ryhmän Y hiiliatomilla, johon ryhmä -OH on liittynyt (erityisesti ensin mainitulla hii-35 liatomilla) on R-konfiguraatio, ja sellaisia isomeerejä sisältävät seokset ovat edullisia.In general, compounds of formula (I) in which the carbon atom to which the group - (CH 2) n X (CH 2) BCOOR 1 is attached and / or the carbon atom of the group Y to which the group -OH is attached (in particular the first carbon atom 35) is in the R configuration, and mixtures containing such isomers are preferred.
3 5 3 6 83 5 3 6 8
Edellä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden määritelmässä mainitut alkyyliryhmät voivat olla suoria tai haaroittuneita.The alkyl groups mentioned above in the definition of the compounds of formula (I) may be straight or branched.
Yhdisteissä, joissa X on -CH=CH- tai -CH2CH2-, m on 5 edullisesti 3, kun n on 1, ja 2 tai 4, kun n on 2, X:n ollessa -CH=C=CH- m on edullisesti 2, kun n on 1, ja 1 tai 3, kun n on 2.In compounds where X is -CH = CH- or -CH 2 CH 2 -, m is preferably 3 when n is 1 and 2 or 4 when n is 2, when X is -CH = C = CH- m is preferably 2 when n is 1, and 1 or 3 when n is 2.
Ollessaan -CH=CH- X on edullisesti cis-CH=CH-.When -CH = CH- X is preferably cis-CH = CH-.
Ollessaan substituoitu fenyyliryhmä R1 voi olla esi-10 merkiksi fenyyli, joka sisältää meta-, orto- tai erityisesti para-asemassa substituentin, joka on metoksyyli-, etoksyyli-, propoksyyli-, butoksyyli-, asetyyli-, propion-yyli-, metyylitio- tai metyylisulfonyyliryhmä, ryhmä -C02CH3, -C02CH2CH3 tai -NHC0CH3, bentsoyyliamino-, (asetyy-15 liamino)bentsoyyliamino- tai hydroksibentsoyyliaminoryhmä tai ryhmä -C0NH2, -C0NHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CONH(CH2CH3)2, -NHC0NH2 tai -CH2CH(CONH2 )NHCOCH3.When substituted, the phenyl group R1 may be, for example, phenyl containing in the meta, ortho or especially para position a substituent which is methoxyl, ethoxyl, propoxyl, butoxyl, acetyl, propionyl, methylthio. or a methylsulfonyl group, a group -CO 2 CH 3, -CO 2 CH 2 CH 3 or -NHCOCH 3, a benzoylamino, (acetylamino) benzoylamino or hydroxybenzoylamino group or a group -CONH 2, -CONCH 3, -CON (CH 3) 2, -CONHCH 2 CH 3, -CONHCH 2 CH 3, -C , -NHCONH2 or -CH2CH (CONH2) NHCOCH3.
Erityisen käyttökelpoisia ryhmän R1 substituentteja ovat metoksyyli-, asetyyli-, metyylitio- ja metyylisulfo-20 nyyliryhmä, -C02CH3, -NHCOCH3, bentsoyyliamino-, (p-asetyy- liamino)bentsoyyliamino- ja p-hydroksibentsoyyliaminoryh-mä, -C0NH2, -CON(CH3)2, -NHCONH2 ja -CH2CH(CONH2)NHCONH2.Particularly useful substituents on R1 include methoxyl, acetyl, methylthio and methylsulfonyl, -CO2CH3, -NHCOCH3, benzoylamino, (p-acetylamino) benzoylamino and p-hydroxybenzoylamino, -CONNH2, (CH3) 2, -NHCONH2 and -CH2CH (CONH2) NHCONH2.
Ryhmä R1 on edullisesti substituoitu fenyyliryhmä, jossa substituentti voi sijaita meta-, orto- tai erityi-25 sesti para-asemassa, tai 2-naftyyliryhmä.The group R1 is preferably a substituted phenyl group in which the substituent may be in the meta, ortho or especially para position, or a 2-naphthyl group.
Yhdisteet, joissa R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu (erityisesti para-asemassa sijaitsevalla) metoksyyli- tai asetyyliryhmällä, ryhmällä C02CH3 tai -NHC0CH3, bentsoyyliaminoryhmällä tai ryhmällä CONH2, -CON(CH3)2 tai 30 -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, tai joissa R1 on 2-naftyyliryhmä, ovat erityisen käyttökelpoisia.Compounds in which R 1 is a phenyl group substituted by a methoxyl or acetyl group (especially in the para-position), a CO 2 CH 3 or -NHCOCO 3 group, a benzoylamino group or a CONH 2, -CON (CH 3) 2 or -CH 2 CH (CONH 2) NHCOCH 3 group, or in which R1 is a 2-naphthyl group, are particularly useful.
Fenyyliryhmän Ar ollessa substituoitu substituentti voi sijaita meta-, orto- tai para-asemassa ja olla esimerkiksi metyylitio-, kloori tai bromi. Fenyyliryhmä sisältää . 35 edullisesti vain yhden ainoan substituentin, nimenomaan para-asemassa. Yleensä Ar on edullisesti fenyyliryhmä tai 4 85368 halogeenilla, erityisesti fluorilla tai kloorilla substi-tuoitu fenyyliryhmä.When the phenyl group Ar is substituted, the substituent may be in the meta, ortho or para position and may be, for example, methylthio, chlorine or bromine. The phenyl group contains. 35 preferably with only one substituent, specifically in the para position. In general, Ar is preferably a phenyl group or a phenyl group substituted by halogen, in particular fluorine or chlorine.
Edellä ilmoitetut preferenssit pätevät sekä erikseen että yhdistettyinä yhteen tai useampaan muuhun mai-5 nittuun preferenssiin.The above preferences apply both individually and in combination with one or more of the other preferences mentioned.
Edullisella keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteryhmällä on siten kaava (I), jossa X on -CH=CH- tai -CH2CH2- ja n on 1 ja m on 3 tai n on 2 ja m on 2, tai X on -CH=C=CH- ja n on 1 ja m on 2 tai n on 2 10 ja m on 1 tai 3; R1 on fenyyliryhmä, joka on substituoitu (edullisesti para-asemassa sijaitsevalla) metoksyyli- tai asetyyliryhmällä, ryhmällä -C02CH3 tai -NHC0CH3, bentsoyyliaminoryhmällä tai ryhmällä -CONH2, -CON(CH3)2 tai -CH2CH(CONH2)NHC0CH3, tai R1 15 on 2-naftyyliryhmä; R5 on vetyatomi tai metyyliryhmä; jaA preferred group of compounds according to the invention thus has the formula (I) in which X is -CH = CH- or -CH 2 CH 2 - and n is 1 and m is 3 or n is 2 and m is 2, or X is -CH = C = CH - and n is 1 and m is 2 or n is 2 and m is 1 or 3; R 1 is a phenyl group substituted with a methoxyl or acetyl group (preferably in the para-position), -CO 2 CH 3 or -NHCOCH 3, a benzoylamino group or a group -CONH 2, -CON (CH 3) 2 or -CH 2 CH (CONH 2) NHCOCH 3, or R 1 is 2-naphthyl; R5 is a hydrogen atom or a methyl group; and
Ar on fenyyliryhmä tai fluorilla tai kloorilla substituoitu fenyyliryhmä.Ar is a phenyl group or a phenyl group substituted by fluorine or chlorine.
Ne tätä tyyppiä olevat yhdisteet, joissa sillä hii-20 liatomilla, johon ryhmä -(CH2 )nX( CH2 )mC02R1 on liittynyt, on R-konfiguraatio, ovat erityisen edullisia. Erityisen edullisia tämän tyyppisiä yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R1 on (edullisesti para-asemassa sijaitsevalla) bentsoyyliaminoryhmällä tai ryhmällä -C0NH2, erityisesti ensin maini-25 tulla ryhmällä, substituoitu fenyyliryhmä.Compounds of this type in which the carbon-20 liatom to which the group - (CH 2) n X (CH 2) m CO 2 R 1 is attached has the R configuration are particularly preferred. Particularly preferred compounds of this type are those in which R1 is a phenyl group substituted by a (preferably in the para-position) benzoylamino group or a group -CONH2, in particular by the former.
Erityisen käyttökelpoisen ryhmän kaavan I mukaisia yhdisteitä muodostavat seuraavat: [1R-[1α(Z),2B(R’),3a]]-(-)-4-asetyylifenyyli[7-[3-hydrok-si-2-hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -5-30 heptenoaatti]; [1R-[1α(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-(asetyyliamino)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-tyyli]-5-heptenoaatti]; [1R- [ 1α( Z ), 2fi( R* ), 3a] ] - ( - )-4-( bentsoyyliamino )fenyyli [7-35 [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo- pentyyli]-5-heptenoaatti]; 5 85368 [ 1R- [Ια, (Z, S*), 2B( R*), 3α] ] - ( + ) -4- [ 2- (asetyyliamino) -3-ami-no-oksopropyyli]fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fe-noksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R- [1α( Z ), 2B(R* ), 3a] ] - ( - )-4- ( aminokarbonyyli ) fenyyli[7-5 [3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksopentyy- li]-5-heptenoaatti]; [1R-[1α(Z ),2S(R*),3a]]-( - )-3-bentsoyyliamino)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; 10 [1R-[1α(Z),2B(R*),3a]]-( - )-4-(N,N-dimetyyliaminokarbonyy- li )fenyyli[7-[3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R-[1α(Z),2B(R*),3a]]-( -)-metyyli-4-[[7-[3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-1-ok-15 so-5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti; 11R- [ 1α( Z ), 2B( R* ), 3a] ] -2-naftyyli [7 - [3-hydroksi-2-( 2-hydr-oksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -5-heptenoaatti] ; [lR-[la(Z),2fl,3a]]-(-)-4-(bentsoyyliamino)fenyyli[7-[3-20 hydroksi-2-(2-hydroksi-2-metyyli-3-fenoksipropoksi)-5-ok-sosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [lR-[la( Z), 2B,3a] ] -4-metoksifenyyli[7-[2-[3-(4-fluorife-noksi)-2-hydroksipropoksi]-3-hydroksi-5-oksosyklopentyy-li]-5-heptenoaatti]; 25 [lR-[la(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-(bentsoyyliamino)fenyyli[7- [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-4-heptenoaatti]; [1R-[Ια,2B(R*),3a]]-( - )-4-bentsoyyliamino)fenyyli[3-hydr-oksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentaani-30 heptanoaatti]; ja [ 1R-[la(E),2B(R*),3a]]-( - )-4-aminokarbonyyli)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti.A particularly useful group of compounds of formula I are the following: [1R- [1α (Z), 2B (R '), 3a]] - (-) - 4-acetylphenyl [7- [3-hydroxy-2-hydroxy- 3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-30 heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- (acetylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-fenoksipropoksi) -5 -oksosyklopen-methyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2fi (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [7-35 [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]; 5 85368 [1R- [Ια, (Z, S *), 2B (R *), 3α]] - (+) - 4- [2- (acetylamino) -3-aminooxopropyl] phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-tert-noksipropoksi) -5-oxo-cyclopentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl [7-5 [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxopentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2S (R *), 3a]] - (-) - 3-benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oksosyklo-pentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy -3-fenoksipropoksi) -5-oxo-cyclopentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - methyl-4 - [[7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -1-oxo-15-heptenyl] oxy] benzoate; 11R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] -2-naphthyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5- heptenoate]; [1R- [1a (Z), 2fl, 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [7- [3-20 hydroxy-2- (2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy) - 5-ok sosyklopentyyli] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2B, 3a]] -4-methoxyphenyl [7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oksosyklo-pentyl] -4-heptenoate]; [1R- [Ια, 2B (R *), 3a]] - (-) - 4-benzoylamino) phenyl [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentane-30-heptanoate ]; and [1R- [1α (E), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4-aminocarbonyl) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oksosyklo-pentyl] -5-heptenoate.
Erityisen käyttökelpoisen ryhmän tämäntyyppisiä 35 yhdisteitä muodostavat 6 y5368 [1R-[1α(Z),2B(R*),3α]]-( - )-4-asetyylifenyyli[7-[3-hydrok-si-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [lR-[la(Z),26( R*),3a]]-( - )-4-(asetyyliamino)fenyyli[7-[3-5 hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-tyyli]-5-heptenoaatti]; [ 1R- [ 1α( Z ),26(R*),3a]]-( - )-4-( bentsoyyliamino)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi) -5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; 10 [1R- [1α( Z ),26(R*),3a]]- ( - )-4 - ( aminokarbonyyli)fenyyli[7- [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R-[1α(Z),26(R*),3a]]-( - )-3-(bentsoyyliamino)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-15 pentyyli]-5-heptenoaatti]; (1R-[1α(Z),26(R*),3a]]-( - )-4-(N,N-dimetyyliaminokarbonyy-li) fenyyli [7- [3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi ) -5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [lR-[la(Z),26(R*),3a]]-(-)-metyyli-4-[[7-[3-hydroksi-2-20 (2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-1-ok- so-5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti; [ 1R- [ 1α( Z), 26( R*), 3a] ] -2-naf tyyli [7- [3-hydroksi-2- ( 2-hydr-oksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -5-heptenoaat-ti]; 25 [1R-[1α(Z),26,3a]]-4-metoksifenyyli-[7-[2-[3-(4-fluorife- noksi )-2-hydroksipropoksi] -3-hydroksi-5-oksosyklopentyy-li]-5-heptenoaatti]; [lR-[la( Z ), 26( R*), 3a] ] - ( - ) -4-( bent soyyliamino) fenyyli [7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-30 pentyyli]-4-heptenoaatti]; ja [1R- [1α( Z ), 26( R*), 3a] ] - ( - )-4-( bentsoyyliamino) fenyyli [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-taaniheptanoaatti.A particularly useful group of compounds of this type are 6,5368 [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3α]] - (-) - 4-acetylphenyl [7- [3-hydroxy-2- (2- hydroxy-3-fenoksipropoksi) -5-oxo-cyclopentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1a (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) - 4- (acetylamino) phenyl [7- [3-5 hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - oksosyklopen-5-methyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oksosyklo-pentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oksosyklo-pentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) - 3- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oxocyclo-15-pentyl] -5-heptenoate]; (1R- [1α (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy- 3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] [1R- [1α (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) - methyl-4 - [[7- [3-hydroxy -2-20 (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] benzoate [1R- [1α (Z), 26 (R *), 3a] ] -2-naphthyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]; 25 [1R- [1α (Z), 26,3a]] - 4-methoxyphenyl [7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]; - [1a (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) - 4- (Benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclo-30-pentyl] -4-heptenoate], and [1R- [1α (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) -4- (benzoylamino) phenyl [3-hydroxy-2- (2 hydroxy-3-fenoksipropoksi) -5-oksosyklopen-taaniheptanoaatti.
Vielä erään tärkeän ryhmän kaavan (I) mukaisia yh-35 disteitä, joilla on erityisen hyödyllisiä fysikokemialli- li 7 85368 siä ominaisuuksia, jotka tekevät ne erityisen sopiviksi farmaseuttiseen formulointiin, muodostavat [1R-[1α(Z),26(R*),3a]]-(-)-4-asetyylifenyyli[7-[3-hydrok-si-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5 5-heptenoaatti]; [1R-[1α(Z),2β( R*),3a]]-(-)-4-(asetyyliamino)fenyyli[7—[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-tyyli]-5-heptenoaatti]; [ 1R- [ 1α( Z), 26( R*), 3a] ] - ( -) -4- (bentsoyyliamino) fenyyli [7-10 [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo- pentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R-[1α( Z ), 2Q, (R* )3a] ]-(-) - [4-(asetyyliamino)bentsoyyliamino] fenyyli [7- [3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropok-si)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; 15 [ 1R- [ 1α( Z ), 2fl( R* ), 3a] ] - ( - )-4-( aminokarbonyyli )fenyyli[7- [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R-11α( Z, S*), 2β(R* ), 3a] ] - ( + ) -4- [2-asetyyliamino )-3-amino- 3-oksopropyyli]fenyyli-[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fe-20 noksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R- [ 1α( Z ), 2β( R' ), 3a] ] - ( - ) -3- ( bentsoyyliamino)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; [1R-[1α(Z),2β(R*),3a]]-(-)-metyyli-4-[[7-3-hydroksi-2-(2-25 hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -1-okso- 5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti]; [lR-[la(Z),2B(R*),3a]]-2-(bentsoyyliamino)fenyyli[7 —[3 — hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-tyyli]-5-heptenoaatti]; 30 [ 1R- [ 1α( Z ), 2β( R* ), 3a] ] -2-naf tyyli [7- [3-hydroksi-2-( 2-hydr- oksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopentyyli] -5-heptenoaat-ti]; [lR-[la(Z),2B(R*),3a]]-4-(metyylisulfonyyli)[7-[3-hydrok-si-2-[2-hydroksi-3-[4-metyylitio) f enoksi ]propoksi] -5-okso-35 syklopentyyli]-5-heptenoaatti; β 35368 [ 1R- [ 1α( Z ), 23( R* ), 3α] ] - ( - )-4- (bentsoyyliamino) fenyyli [7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti]; [ 1R- [la(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-( bentsoyyliamino)fenyyli[9-5 [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi) -5-oksosyklo- pentyyli]-7-noneoaatti; ja [ 1R- [ 1α( Z ), 2β( R* ), 3a] ]-( - )-4-( bentsoyyliamino) fenyyli [3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-taaniheptanoaatti].Another important group of compounds of formula (I) which have particularly useful physicochemical properties which make them particularly suitable for pharmaceutical formulation are [1R- [1α (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) - 4-acetylphenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2β (R *), 3a]] - (-) - 4- (acetylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oksosyklopen-methyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [7-10 [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2Q, (R *) 3a]] - (-) - [4- (acetylamino) benzoylamino] phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)] -Si) -5-oxo-cyclopentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2fl (R *), 3a]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oksosyklo-pentyl] -5-heptenoate]; [1R-11α (Z, S *), 2β (R *), 3a]] - (+) - 4- [2-acetylamino) -3-amino-3-oxopropyl] phenyl- [7- [3-hydroxy 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2β (R '), 3a]] - (-) -3- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oksosyklo-pentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2β (R *), 3a]] - (-) - methyl-4 - [[7-3-hydroxy-2- (2-25 hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] benzoate]; [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - 2- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] ] -5-heptenoate]; [1R- [1α (Z), 2β (R *), 3a]] -2-naphthyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoaat-ti]; [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - 4- (methylsulfonyl) [7- [3-hydroxy-2- [2-hydroxy-3- [4-methylthio) phenoxy] ] propoxy] -5-oxo-35 cyclopentyl] -5-heptenoate; β 35368 [1R- [1α (Z), 23 (R *), 3α]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oksosyklo-pentyl] -5-heptenoate]; [1R- [1a (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [9-5 [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) - 5-oxocyclopentyl] -7-noneoate; and [1R- [1α (Z), 2β (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopene -taaniheptanoaatti].
10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet estävät mahahapon eritystä, mikä voidaan osoittaa määrittämällä esimerkiksi niiden kyky estää histamiinilla aiheutettuja erityisreak-tioita rotan perfusoidussa mahalaukussa noudattaen M. N. Ghoskin ja Schildin menetelmää [Br. J. Pharmacol. 13 15 (1958), 54] muunnettuna M. E. Parson'in (filosofian tohto- riväitöskirja, University of London, 1969) mukaisesti.The compounds of formula (I) inhibit gastric acid secretion, which can be demonstrated, for example, by determining their ability to inhibit histamine-induced specific reactions in the perfused rat stomach following the method of M. N. Ghoski and Schild [Br. J. Pharmacol. 13 15 (1958), 54] modified according to M. E. Parson (Doctoral Dissertation in Philosophy, University of London, 1969).
Yhdisteet saavat myös aikaan gastrointestinaalisen solujen suojauksen, mikä voidaan osoittaa määrittämällä esimerkiksi niiden kyky estää etanolilla aiheutettuja lee-20 sioita tajuissaan olevalla rotalla noudattaen Robert et al.:n [Gastroenterology 77 (1979) 433] menetelmää muunnettuna siten, että ennen testattavien yhdisteiden antamista annetaan 5 mg/kg indometasiinia subkutaanisesti.The compounds also provide gastrointestinal protection of cells, as demonstrated, for example, by their ability to inhibit ethanol-induced lesions in a conscious rat following the method of Robert et al. [Gastroenterology 77 (1979) 433], modified by administration of test compounds prior to administration. 5 mg / kg indomethacin subcutaneously.
Yhdisteillä on siten mielenkiintoa haavaumien eh-25 käisemisessä ja hoidossa. Niitä voidaan käyttää myös mui den mahahapon liikaerityksestä seurauksena olevien tilojen hoisossa. Ne voidaan formuloida tavanomaisella tavalla yhtä tai useampaa farmaseuttista kantaja-ainetta käyttäen esimerkiksi oraalisesti, bukkaalisesti, parenteraalisesti 30 tai rektaalisesti annettavaan muotoon.The compounds are thus of interest in the treatment and treatment of ulcers eh-25. They can also be used to treat other conditions resulting from gastric hypersecretion. They may be formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutical carriers, for example, in a form for oral, buccal, parenteral or rectal administration.
Yhdisteet voidaan formuloida suun kautta annettavaan muotoon, kuten esimerkiksi tableteiksi, kapseleiksi, pulvereiksi, liuoksiksi tai siirapeiksi, joita valmistetaan tavanomaisin keinoin käyttämällä hyväksyttäviä täyte-35 aineita.The compounds may be formulated for oral administration, such as tablets, capsules, powders, solutions, or syrups, which are prepared by conventional means using acceptable excipients.
9 853689 85368
Yhdisteet voidaan formuloida parenteraalisesti bo-lusinjektioina tai jatkuvana infuusiona annettaviksi. Ruiskeina annettaviksi tarkoitetut formulat voivat olla yksikköannosmuodossa ampulleissa tai monta annosta sisäl-5 tävissä säiliöissä, joihin on lisätty säilymistä edistävää ainetta.The compounds may be formulated for parenteral administration by bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dosage form in ampoules or in multi-dose containers, with an added preservative.
Bukkaalista antoa varten yhdisteet voidaan formuloida tableteiksi tai pastilleiksi tavanomaisella tavalla, ja rektaaliseen antoon voidaan käyttää sellaisia koostuit) muksia kuin peräpuikot tai ummetusperäruiskeet, jotka sisältävät esimerkiksi tavanomaisia peräpuikkopohjia, kuten kaakaovoita tai muuta glyseridiä.For buccal administration, the compounds may be formulated as tablets or lozenges in a conventional manner, and for rectal administration, compositions such as suppositories or constipations containing, for example, conventional suppository bases such as cocoa butter or other glyceride may be used.
Yhdisteet annetaan edullisesti suun kautta esimerkiksi märäinä 0,5 - 300 pg/kg ruumiinpainoa 1-4 kertaa 15 vuorokaudessa. Parenteraalisen annon ollessa kysymyksessä yhdisteitä voidaan antaa määrinä 0,01 - 10 pg/kg ruumiinpainoa 1-4 kertaa vuorokaudessa. Tarkka annos määräytyy luonnollisesti potilaan iän ja tilan mukaan.The compounds are preferably administered orally, for example in amounts of 0.5 to 300 pg / kg of body weight 1 to 4 times in 15 days. In the case of parenteral administration, the compounds may be administered in amounts of 0.01 to 10 pg / kg of body weight 1 to 4 times a day. The exact dose will, of course, be determined by the age and condition of the patient.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-20 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (a) yhdisteistä, jolla on kaava II,The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that (a) the compounds of the formula II
OO
Λ *'(CH2>nX<CH2>mC02Rl 25 / V (II) I i c?-\ R8C? OY1 jossa Y1 on ryhmä -CH2-C-CH2-0-Ar, Ar, n, m, X, R1 ja R5 30 R^^OR8 merkitsevät samaa kuin edellä ja R8 on hydroksyylin suoja-ryhmä, poistetaan suojaryhmät, (b) vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, esteröidään ryhmällä R10H, jossa R1 merkitsee samaa kuin 35 edellä, ίο 8 5 368 (c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on -CH2-CH2-, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CH=CH-, pelkistetään (d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X 5 on trans-CH=CH-, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on cis-CH=CH-, isomeroidaan, tai (e) yhdiste, jolla on kaavaΛ * '(CH2> nX <CH2> mCO2R1 25 / V (II) I ic? - \ R8C? OY1 where Y1 is a group -CH2-C-CH2-O-Ar, Ar, n, m, X, R1 and R5 is as defined above and R8 is a hydroxyl protecting group, the protecting groups are removed, (b) the corresponding compound of formula I wherein R1 is hydrogen is esterified with R10H wherein R1 is as defined above, 368 (c) to prepare a compound of formula I wherein X is -CH 2 -CH 2 -, the corresponding compound of formula I wherein X is -CH = CH- is reduced (d) to prepare a compound of formula I wherein X 5 is trans- CH = CH-, the corresponding compound of formula I wherein X is cis-CH = CH- is isomerized, or (e) a compound of formula
OHOH
10 = !10 =!
/ΧβΛΙη* <CH2>.nC02R/ ΧβΛΙη * <CH2> .nC02R
r80 'ογ1 15 jossa Y1 on ryhmä -CH2-C-CH2-0-Ar, Ar, n, m, X, R1 ja R5 ϊ/ X0R8 merkitsevät samaa kuin edellä ja R8 on hydroksyylin suoja-ryhmä, hapetetaan ja sen jälkeen hydroksyyliryhmien suoja-ryhmät poistetaan.r80 'ογ1 wherein Y1 is a group -CH2-C-CH2-O-Ar, Ar, n, m, X, R1 and R5 ϊ / XORR8 have the same meaning as above and R8 is a hydroxyl protecting group, is oxidized and then the hydroxyl groups protection groups are removed.
20 Menetelmät kaavan I mukaisten yhdisteiden valmista miseksi esitetään tarkemmin alla, jolloin eri ryhmät ja symbolit ovat edellä määritellyn kaltaisia ellei toisin ole ilmoitettu.Methods for preparing compounds of formula I are set forth in more detail below, wherein the various groups and symbols are as defined above unless otherwise indicated.
(a) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmis-25 taa poistamalla suojaukset vastaavasta yhdisteestä, jossa rengashydroksyyliryhmä ja Y:n sisältämä hydroksyyliryhmä ovat suojattuja.(a) Compounds of formula (I) may be prepared by deprotection of the corresponding compound in which the ring hydroxyl group and the hydroxyl group contained in Y are protected.
Suojatut yhdisteet vastaavat siis kaavaa (II),The protected compounds therefore correspond to formula (II),
OO
30 Λ s<.«CH2>nx<cH2>mc°2Rl30 Λ s <. «CH2> nx <cH2> mc ° 2Rl
' ' v\V'' v \ V
• ·• ·
I II I
i — \ r8o* ^oy1 35 jossa R8 on jokin sopiva hydroksyyliryhmän suojausryhmä, li 8 5 368 esimerkiksi tetrahydropyran-2-yyli-, tetrahydrofuran-2-yyli-, etoksietyyli-, tri(hydroksikarbyyli)silyyli- tai aryylimetyyliryhmä, ja Y' on ryhmä 5 -CH2-C-CH,-OAr R5 OR8wherein R 8 is a suitable hydroxyl protecting group, for example tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, ethoxyethyl, tri (hydroxycarbyl) silyl or arylmethyl, and Y ' is a group 5 -CH2-C-CH, -OAr R5 OR8
Kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä kahden Re-ryhmän on tarkoituksenmukaista olla samoja, mutta ne voivat ha-10 luttaessa olla erilaisia.In the compounds of formula (II), it is expedient for the two Re groups to be the same, but they may be different if desired.
R®:n ollessa tri(hydrokarbyyli)silyyliryhmä hiili-vetysubstituentit (=hydrokarbyylisubstituentit) voivat olla samoja tai erilaisia, esimerkiksi Cj.g-alkyyli-, C2_6-alkenyyli-, C3.7-sykloalkyyli-, C7_20-aralkyyli- tai C6_20-15 aryyliryhmiä. Sellaisia ryhmiä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, t-butyy-li-, allyyli-, fenyyli- ja bentsyyliryhmä. Edullisia hii-livetyryhmiä ovat C1.4-alkyyliryhmät, esimerkiksi metyyli-ja t-butyyliryhmä. Trimetyylisilyyli- ja t-butyylidimetyy-20 lisilyyliryhmä ovat erityisen edullisia.When R® is a tri (hydrocarbyl) silyl group, the hydrocarbon substituents (= hydrocarbyl substituents) may be the same or different, for example, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-7 cycloalkyl, C 7-20 aralkyl or C 6-20 15 aryl groups. Such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, allyl, phenyl and benzyl. Preferred hydrocarbon groups are C 1-4 alkyl groups, for example methyl and t-butyl. The trimethylsilyl and t-butyldimethylsilyl groups are particularly preferred.
Ollessaan aryylimetyyliryhmä R8 voi sisältää jopa 20 hiiliatomia ja olla esimerkiksi bentsyyli-, difenyyli-metyyli- tai trifenyylimetyyliryhmä.Being an arylmethyl group, R 8 may contain up to 20 carbon atoms and may be, for example, a benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl group.
Suojauksen poistamiseen suojatusta hydroksyyliryh-25 mästä käytettävä menetelmä riippuu R8:n luonteesta, mutta yleensä voidaan käyttää happohydrolyysiä tai pelkistystä.The method used to deprotect the protected hydroxyl group depends on the nature of R8, but in general, acid hydrolysis or reduction can be used.
Niinpä esimerkiksi Rs:n ollessa tetrahydropyran-2-yyli-, tetrahydrofuran-2-yyli- tai etoksietyyliryhmä suojauksen poisto voidaan toteuttaa hapolla. Sopivia happoja 30 ovat epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo, ja orgaaniset hapot, kuten etikka- tai trifluorietikkahappo. Sopivia liuottimia ovat eetterit (esim. dietyylieetteri, dioksaani ja tetrahydrofuraani), halogenoidut hiilivedyt (esim. di-kloorimetaani), hiilivedyt (esim. tolueeni), polaariset : : 35 aproottiset liuottimet (esim. asetoni, asetonitriili, di-metyylisulfoksidi ja dimetyyliformamidi) ja alkoholit i2 8 5 368 (esim. metanoli, etanoli ja etyleeniglykoli). Haluttaessa liuottimia voidaan käyttää yhdessä veden kanssa. Reaktio voidaan toteuttaa missä tahansa sopivassa lämpötilassa, kuten 0-50°C:n lämpötilassa, esimerkiksi 40-50°C:ssa.Thus, for example, when R 5 is a tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl or ethoxyethyl group, deprotection can be carried out with an acid. Suitable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid and organic acids such as acetic or trifluoroacetic acid. Suitable solvents include ethers (e.g. diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran), halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane), hydrocarbons (e.g. toluene), polar: aprotic solvents (e.g. acetone, acetonitrile, dimethylformoxide) and dimethylformamide. and alcohols i2 8 5 368 (e.g. methanol, ethanol and ethylene glycol). If desired, the solvents can be used in combination with water. The reaction may be carried out at any suitable temperature, such as 0 to 50 ° C, for example 40 to 50 ° C.
5 Tri(hydroksikarbonyyli)silyyliryhmä voidaan poistaa esimerkiksi happohydrolyysillä, esimerkiksi laimealla mi-neraalihapolla tai trifluorietikkahapolla, tai fluoridi-ionikäsittelyllä (jotka fluoridi-ionit ovat peräisin esimerkiksi ammoniumfluoridista tai tetra-n-butyyliammonium-10 fluorista) tai käsittelemällä fluorivedyn vesiliuoksella. Aryylimetyyliryhmät voidaan poistaa esimerkiksi pelkistämällä, kuten hydrogenolyysillä esimerkiksi jalometallika-talysaattoria, kuten platinaa tai palladiumia, käyttäen, tai käsittelemällä Lewis-hapolla (esim. booritrifluoridi-15 eteraatilla) huoneen lämpötilassa sopivassa liuottimessa tiolin (esim. etaanitiolin) ollessa mukana.The tri (hydroxycarbonyl) silyl group can be removed, for example, by acid hydrolysis, for example with dilute mineral acid or trifluoroacetic acid, or by fluoride ion treatment (which fluoride ions are derived from, for example, ammonium fluoride or tetra-n-butylammonium-10 fluorine) or by treatment with aqueous hydrogen fluoride. Arylmethyl groups can be removed, for example, by reduction, such as hydrogenolysis, for example using a noble metal catalyst such as platinum or palladium, or by treatment with a Lewis acid (e.g. boron trifluoride etherate) at room temperature in a suitable solvent in the presence of a thiol (e.g. ethanethiol).
Kaavan (2) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hapettamalla yhdiste, joka vastaa kaavaa (3),Compounds of formula (2) may be prepared by oxidizing a compound of formula (3),
20 OH20 OH
/•\ 48CH2)nX(CH2)mC02R1 1_' (3) J1 i R80 OY1 ; 25 esimerkiksi pyridiniumkloorikromaatilla sopivassa lämpötilassa (esim. -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa) ja liuottimessa (esim. dikloorimetaa-nissa) puskurin (esim. natriumasetaatin) ollessa mukana. 30 Vaihtoehtoisesti hapetus voidaan tehdä dimetyylisulfoksi-dilla, joka on aktivoitu N,N'-disykloheksyylikarbodi-imi-dillä, pyridiniumtrifluoriasetaatin läsnä ollessa jossakin liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, esimerkiksi -10°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa. Mui-35 takin tavanomaisia hapetusmenetelmiä, esimerkiksi Jones-reagenssia, voidaan käyttää./ • \ 48CH2) nX (CH2) mCO2R1 1_ '(3) J1 and R80 OY1; For example pyridinium chlorochromate at a suitable temperature (e.g. -10 ° C to room temperature) and in a solvent (e.g. dichloromethane) in the presence of a buffer (e.g. sodium acetate). Alternatively, the oxidation can be performed with dimethyl sulfoxide activated with N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in the presence of pyridinium trifluoroacetate in a solvent such as dichloromethane, for example at a temperature between -10 ° C and room temperature. Conventional oxidation methods of the Mui-35 jacket, for example Jones reagent, can be used.
i3 8 5 368i3 8 5 368
Kaavan (3) mukaisia välituoteyhdisteitä voidaan valmistaa EP-julkaisussa 160 495 yleisesti kuvatuin menetelmin.Intermediate compounds of formula (3) can be prepared by the methods generally described in EP 160 495.
On huomattava, että suojauksenpoistomenetelmää (a) 5 sovelletaan tavallisesti hapettamalla tapahtuvan syklopen-tyylirenkaan oksoryhmän muodostuksen yhteydessä. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan siis yleensä valmistaa hapettamalla vastaava kaavan (3) mukainen yhdiste.It should be noted that deprotection method (a) 5 is usually applied in connection with the formation of an oxo group of a cyclopenyl ring by oxidation. Thus, compounds of formula (I) may generally be prepared by oxidation of the corresponding compound of formula (3).
Renkaan oksoryhmä voidaan kuitenkin muodostaa ennen 10 halutun R1-ryhmän liittämistä esteröimällä [esimerkiksi alla esitetyllä menetelmällä (b)], ja suojausryhmät voidaan poistaa sen jälkeen.However, the oxo group of the ring may be formed prior to the addition of the desired R1 group by esterification [e.g., by method (b) below], and the protecting groups may be removed thereafter.
(b) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös esteröimällä vastaavat karboksyylihapot, ts. yh-15 disteet, joissa R1 on vetyatomi, tavanomaisin keinoin.(b) Compounds of formula (I) may also be prepared by esterification of the corresponding carboxylic acids, i.e. compounds of the formula wherein R 1 is a hydrogen atom, by conventional means.
Niinpä kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi muuttamalla vastaava karboksyylihappo aktivoiduksi johdannaiseksi (esim. vastaavaksi seka-anhydri-diksi), joka muodostetaan esimerkiksi reaktiolla alkyyli-20 klooriformaatin (esim. isobutyyliklooriformaatin) tai hap- pokloridin (esim. pivaloyylikloridin) kanssa sopivan emäksen (esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin) ollessa mukana. Aktivoidun johdannaisen voidaan sitten antaa reagoida sopivan yhdisteen R10H kanssa, joka on joko tunnettu yhdis-25 te tai valmistettavissa menetelmin, jotka ovat analogisia tunnettujen yhdisteiden valmistamiseen käytettävien menetelmien kanssa. Sopivia liuottimia ovat polaariset aproot-tiset liuottimet (esim. asetoni, asetonitriili ja dime-tyyliformamidi) ja halogenoidut hiilivedyt (esim. dikloo-30 rimetaani). Reaktio voidaan tehdä missä tahansa sopivassa lämpötilassa, esimerkiksi 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpötilassa.Thus, for example, a compound of formula (I) may be prepared by converting the corresponding carboxylic acid to an activated derivative (e.g. the corresponding mixed anhydride) formed, for example, by reaction with an alkyl chloroformate (e.g. isobutyl chloroformate) or an acid chloride (e.g. pivaloyl chloride). in the presence of a base (e.g. triethylamine or pyridine). The activated derivative can then be reacted with the appropriate compound R 10 H, which is either a known compound or can be prepared by methods analogous to those used to prepare known compounds. Suitable solvents include polar aprotic solvents (e.g. acetone, acetonitrile and dimethylformamide) and halogenated hydrocarbons (e.g. dichloromethane). The reaction may be carried out at any suitable temperature, for example between 0 ° C and room temperature.
Samaan ryhmään kuuluvia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös antamalla vastaavan karbok-35 syylihapon reagoida ensin disykloheksyylikarbodi-imidin i4 8 5 3 68 kanssa 4-dimetyyliaminopyridiinin ollessa mukana ja käsittelemällä tuote sen jälkeen fenolilla F^OH. Tämä reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa sopivassa lämpötilassa (esim. 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä olevassa lämpö-5 tilassa) jossakin liuottimessa, kuten eetterissä tai di-kloorimetäänissä.Compounds of formula (I) belonging to the same group can also be prepared by first reacting the corresponding carboxylic acid with dicyclohexylcarbodiimide i4 8 5 3 68 in the presence of 4-dimethylaminopyridine and then treating the product with phenol F1OH. This reaction is conveniently carried out at a suitable temperature (e.g. a temperature between 0 ° C and room temperature) in a solvent such as ether or dichloromethane.
Tähän reaktioon lähtöaineiksi tarvittavia karbok-syylihappoja voidaan valmistaa EP-julkaisussa 160 495 yleisesti kuvatuin menetelmin.The carboxylic acids required as starting materials for this reaction can be prepared by the methods generally described in EP 160,495.
10 (c) Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jois sa X on ryhmä -CH2-CH2-, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava yhdiste, jossa X on cis- tai trans-CH=CH-ryhmä. Sopiviin pelkistysmenetelmiin kuuluu käsittely vedyllä kantoaineella (esim. hiilellä) olevan katalysaattorin, 15 esim. palladiumin, ollessa mukana. Sopivia liuottimia ovat etyyliasetaatti, etanoli ja metanoli.(C) Compounds of formula (I) wherein X is a group -CH 2 -CH 2 - may be prepared by reduction of the corresponding compound wherein X is a cis- or trans-CH = CH group. Suitable reduction methods include treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. carbon), e.g. palladium. Suitable solvents include ethyl acetate, ethanol and methanol.
(d) Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on trans-CH=CH-, voidaan valmistaa isomeroimalla vastaava yhdiste, jossa X on cis-CH=CH-.(d) Compounds of formula (I) wherein X is trans-CH = CH- can be prepared by isomerizing the corresponding compound wherein X is cis-CH = CH-.
20 Isomerointi voidaan toteuttaa esimerkiksi käsitte lemällä vastaava cis-yhdiste tolueeni-p-sulfiinihapolla dioksaanissa (esim. refluksoiden) tai atsobisisobutyronit-riilillä ja tiofenolilla esimerkiksi hiilivetyliuotinta (esim. bentseeniä) käyttäen missä tahansa lämpötilassa 25 aina refluksointilämpötilaan saakka.The isomerization can be carried out, for example, by treating the corresponding cis compound with toluene-p-sulfinic acid in dioxane (e.g. at reflux) or with azobisisobutyronitrile and thiophenol, for example using a hydrocarbon solvent (e.g. benzene) at any temperature up to reflux temperature.
Menetelmien (b) - (d) mukaisia valmistustapoja voidaan soveltaa myös kaavojen (2) ja (3) mukaisiin yhdisteisiin, ja tuotteet voidaan sen jälkeen muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi edellä kuvatuin menetelmin.The production methods of methods (b) to (d) can also be applied to compounds of formulas (2) and (3), and the products can then be converted to compounds of formula (I) by the methods described above.
30 Haluttaessa määrätty kaavan (I) mukainen enantio- meeri edellä esitetyissä menetelmissä tulisi käyttää lähtöaineita, joilla on toivottu stereokemiallinen rakenne. Sellaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi EP-julkaisussa 160 495 kuvattuja menetelmiä käyttäen EP-jul-35 kaisussa 74 856 esitetyn kaltaisesta enantiomeerisesta välituotteesta.If desired, a particular enantiomer of formula (I) should be used in the above methods starting materials having the desired stereochemical structure. Such starting materials can be prepared, for example, using the methods described in EP 160 495 from an enantiomeric intermediate as described in EP 74 856.
is 3 5 368is 3 5 368
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötilat ovat celsiusasteita. "Kuivaus" tarkoittaa kuivaamista vedettömällä MgS04:llä. TLC tarkoittaa ohutkerroskromato-grafiaa, jossa adsorbettina on silikageeli. Kromatografi-5 nen käsittely suoritettiin käyttäen adsorbenttina silika-geeliä.The following examples illustrate the invention. Temperatures are in degrees Celsius. "Drying" means drying with anhydrous MgSO 4. TLC means thin layer chromatography with silica gel as adsorbent. Chromatography was performed using silica gel as an adsorbent.
Esimerkeissä käytetään seuraavia lyhenteitä: ER -eetteri; EA - etyyliasetaatti: PE - petrolieetteri (kp. 60 - 80°C, ellei toisin ole ilmoitettu): DIBAL - di-isobutyy- 10 lialumiinihydridi; THF - tetrahydrofuraani; CH2C12 - di-kloorimetaani; CHC13 - kloroformi: CHBr3 - bromoformi; DMF dimetyyliformamidi: DMSO - dimetyylisulfoksidi; EtOH - etanoli; MeOH - metanoli; CH3CN - asetonitriili; Et3N -trietyyliamiini; NTP - normaali lämpötila ja paine.The following abbreviations are used in the examples: ER ether; EA - ethyl acetate: PE - petroleum ether (b.p. 60-80 ° C, unless otherwise stated): DIBAL - diisobutylaluminum hydride; THF - tetrahydrofuran; CH 2 Cl 2 - dichloromethane; CHCl 3 - chloroform: CHBr 3 - bromoform; DMF dimethylformamide: DMSO - dimethyl sulfoxide; EtOH - ethanol; MeOH - methanol; CH3CN - acetonitrile; Et3N triethylamine; NTP - normal temperature and pressure.
15 Välituote 1 [lS-[la(Z),28(S* ),3α5α] ]-7-[5-hydroksi-2[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propoksi] -3- [ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-hepteenihappo Välituote 2 20 [IS-[1α(Z),23,3a,5a]]-(+)-metyyli-7-[5-hydroksi-2- [2-metyyli-3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] -propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]syklopentyyli] -5-heptenoaatti Välituote 3 25 (a) [IS-[lo,(Z),2B,3a,5a]]-(+)-metyyli-7-[2-[3-(4- f luor i f enoks i) - 2 - [ (tetr ahydr o - 2H - py r an-2-yy 1 i) oks i ] propok-si]-5-hydroksi-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli] -5-heptenoaatti (b) [IS-[la,(Z),2B,3a,5a]]-(+)-metyyli-7-[2-[3- 30 kloorifenoksi]-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propok si ]-5-hydroksi-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli] -5-heptenoaatti (c) [lS-[la(Z),2fl,3a,5a]]-(+)-metyyli-7-[5-hydrok-si-2-[3-[4-(metyylitio) f enoksi ]-2-[ (tetrahydro-2H-pyran- 35 2-yyli )oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli] -5-heptenoaatti i6 85368 Välituote 4 [3aR- [3aa, 4a( 2R* ), 56, 6aa] ] -heksahydro-4-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propoksi] -5 - [ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-2H-syklopenta[b]furan-2-oli 5 Välituote 5 11R-[la, 5a,6a,8R*(R* ) ]]-8-(2-hydroksi-3-fenoksipro-poksi)-6-(fenyylimetoksi)-2-oksabisyklo[3.2.1]oktan-3-oni Välituote 6 [IS-[1α(Z),26(S*),3a,5a]]-(+)-metyyli-9-[5-hydrok-10 si-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] pro poksi] -3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] syklopentyyli] - 7-nonenoaatti Välituotteet 1-6 valmistettiin EP-julkaisussa 160 495 kuvatulla tavalla.Intermediate 1 [1S- [1a (Z), 28 (S *), 3α5α]] -7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] ] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoic acid Intermediate 2 20 [IS- [1α (Z), 23,3a, 5a]] - (+ ) -methyl-7- [5-hydroxy-2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H- pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate Intermediate 3 25 (a) [1S- [10, (Z), 2B, 3a, 5a]] - (+) - methyl-7- [2- [ 3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate (b) [1S- [1α, (Z), 2B, 3a, 5a]] - (+) - methyl-7- [2- [3 - chlorophenoxy] -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5- heptenoate (c) [1S- [1a (Z), 2fl, 3a, 5a]] - (+) - methyl-7- [5-hydroxy-2- [3- [4- (methylthio) phenoxy] 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) Ioxy] cyclopentyl] -5-heptenoate i6 85368 Intermediate 4 [3aR- [3aaa, 4a (2R *), 56,6a]] -hexahydro-4- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl) oxy] propoxy] -5 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -2H-cyclopenta [b] furan-2-ol Intermediate 5 11R- [1a, 5a, 6a, 8R * (R *)]] - 8- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -6- (phenylmethoxy) -2-oxabicyclo [3.2.1] octan-3-one Intermediate 6 [IS- [1α ( Z), 26 (S *), 3a, 5a]] - (+) - methyl-9- [5-hydroxy-10-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -7-nonenoate Intermediates 1-6 were prepared as described in EP 160,495.
15 Välituote 715 Intermediate 7
Metyyli-7 - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]bent- soaattiMethyl 7 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] benzoate
Liuokseen, joka sisälsi metyyli-4-hydroksibentso-aattia (10 g) EA:ssa (60 ml) ja kyllästettyä HCl:n eette-20 riliuosta (3,5 ml), lisättiin dihydropyraania (12 ml), ja liuoksen annettiin seisoa huoneen lämpötilassa 24 h. Lisättiin lisää dihydropyraania (12 ml) ja HCl:n eetteri-liuosta (3,5 ml), ja liuos jätettiin seisomaan 17 h:ksi. Liuotin haihdutettiin pois, ja jäännös liuotettiin ER:iin 25 (100 ml) ja pestiin 2 N NaOH-liuoksella (2 x 50 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (50 ml) ja sen jälkeen kuivattiin. Haihduttamalla saatiin jäännös, josta puhdistettaessa kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-tolueeni-seosta (3:97) saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoi-30 sena kiinteänä aineena (10,2 g), sp. 58 - 62°C.To a solution of methyl 4-hydroxybenzoate (10 g) in EA (60 mL) and saturated ethereal HCl (3.5 mL) was added dihydropyran (12 mL) and the solution was allowed to stand at room temperature. at 24 h. Additional dihydropyran (12 mL) and ethereal HCl (3.5 mL) were added and the solution was allowed to stand for 17 h. The solvent was evaporated off and the residue was dissolved in ER 25 (100 ml) and washed with 2N NaOH solution (2 x 50 ml) and saturated NaCl solution (50 ml) and then dried. Evaporation gave a residue which was purified by chromatography using ER-toluene (3:97) as eluent to give the title compound as a white solid (10.2 g), m.p. 58-62 ° C.
Välituote 8 4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]bentsoehappoIntermediate 8 4 - [(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] benzoic acid
Suspensiota, joka sisälsi välituotetta 7 (10,0 g) MeOHtssa (200 ml) ja 5 N NaOHtssa (200 ml) ja 5 N NaOH-35 liuosta (30 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 h. Liuos haihdutettiin noin 50 ml:n tilavuuteen ja laimennet- i7 3 5 368 tiin vedellä (100 ml). Seos suodatettiin Hyflon läpi, ja suodos pestiin ER:lla (2 x 30 ml) ja tehtiin happamaksi lisäämällä pisaroittain 5 N suolahappoa. Syntynyt sakka poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin otsikon mukais-5 ta yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (8,25 g), sp. 138-139°C.A suspension of intermediate 7 (10.0 g) in MeOH (200 ml) and 5 N NaOH (200 ml) and a solution of 5 N NaOH-35 (30 ml) was stirred at room temperature for 24 h. The solution was evaporated to about 50 ml. volume and diluted with water (100 mL). The mixture was filtered through Hyflo, and the filtrate was washed with ER (2 x 30 mL) and acidified by dropwise addition of 5 N hydrochloric acid. The resulting precipitate was removed by filtration to give the title compound as a white solid (8.25 g), m.p. 138-139 ° C.
Välituote 9 N-( 4-hydroksifenyyli)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]bentsamidi 10 Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 8 (8,1 g) kuivassa THF:ssa (200 ml) ja jonka lämpötila oli 0°C, lisättiin Et3N:a (6,0 ml) ja sen jälkeen pivaloyylikloridia (5,4 ml), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin liuos, joka sisälsi 4-aminofenolia (3,0 g) DMF:ssa 15 (30 ml), ja seosta sekoitettiin 17 h huoneen lämpötilassa ja 1,5 h 80°C:ssa. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin ER:iin (200 ml). Kaadettaessa liuos veteen (200 ml) saatiin sakka, joka poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin EA-MeOH-seoksesta, jolloin saatiin 20 otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (5,6 g), sp. 173-174°C.Intermediate 9 N- (4-hydroxyphenyl) -4 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] benzamide 10 To a solution of intermediate 8 (8.1 g) in dry THF (200 ml) was obtained. temperature was 0 ° C, Et 3 N (6.0 mL) was added followed by pivaloyl chloride (5.4 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. A solution of 4-aminophenol (3.0 g) in DMF (30 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 17 h and at 80 ° C for 1.5 h. The mixture was filtered, the filtrate was evaporated and the residue was dissolved in ER (200 ml). Pouring the solution into water (200 mL) gave a precipitate which was removed by filtration and crystallized from EA-MeOH to give the title compound as a white solid (5.6 g), m.p. 173-174 ° C.
Välituote 10 (a) [1α(Z),28(S*),3a,5a]]-(+)-4-asetyylifenyyli- [7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-25 yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-syklopentyyli]-5-heptenoaatti]Intermediate 10 (a) [1α (Z), 28 (S *), 3a, 5a]] - (+) - 4-acetylphenyl- [7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [( Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate]
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 1 (0,45 g) kuivassa CH3CN:ssa (15 ml) ja jonka lämpötila oli -10°C, lisättiin Et3N:a (0,2 ml) ja sen jälkeen isobutyylikloori-30 formaattia (0,14 ml). 45 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin p-hydroksiasetofenonia (0,23 g). Sekoittamista jatkettiin 2 h -10 - 0°C:ssa, ja sen jälkeen seos laimennettiin vedellä ja uutettiin ER:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 10 %:isella kuparisulfaattiliuoksella 35 (75 ml) ja vedellä (10 ml) ja kuivattiin sen jälkeen.To a solution of intermediate 1 (0.45 g) in dry CH 3 CN (15 mL) at -10 ° C was added Et 3 N (0.2 mL) followed by isobutyl chloro-30 formate (0.14 mL). mL). After stirring for 45 minutes, p-hydroxyacetophenone (0.23 g) was added. Stirring was continued for 2 h at -10 to 0 ° C, then the mixture was diluted with water and extracted with ER (3 x 50 mL). The combined extracts were washed with 10% copper sulfate solution (75 mL) and water (10 mL) and then dried.
Haihduttamalla saatiin jäännös, josta puhdistettaessa kro- ie 8 5368 matografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (2:1; PE:n kp. 40 - 60°C) saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kumimaisena aineena (0,43 g).Evaporation gave a residue which was purified by chromatography on chromium 8 5368 using ER-PE (2: 1; b.p. 40-60 ° C) as eluent to give the title compound as a white gum (0.43 g).
IR (CHBr3): 3550, 1753, 1678 cm'1; [a]= + 19,6° (MeOH) 5 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla välituotteesta 1 ja asianmukaisesta fenolista: (b) tIS-[1α(Z),26(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(asetyyliami-no)fenyyli-[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- 10 yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3); 3580, 3425, 1750, 1690 cm'1; [a] +7,9° (MeOH).IR (CHBr 3): 3550, 1753, 1678 cm -1; [α] = + 19.6 ° (MeOH) 5 The following compounds were prepared in a similar manner from intermediate 1 and the corresponding phenol: (b) tIS- [1α (Z), 26 (2S *), 3a, 5a]] - (+) -4- (asetyyliami-amino) phenyl [7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate] IR (CHBr 3); 3580, 3425, 1750, 1690 cm-1; [α] + 7.9 ° (MeOH).
(c) [IS-[la(Z),26,(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[(aminokar-bonyyli)amino]fenyyli[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2-[(tet- 15 rahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3): 3510, 3450, 1748, 1682 cm*1; [a]“ = +15,4° (MeOH) (d) [IS-[1α(Z),26(2S*),3α5α]]-(+)-4-(bentsoyyli- 20 amino)fenyyli[7- [5-hydroksi-2 - [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti](c) [1S- [1α (Z), 26, (2S *), 3a, 5a]] - (+) - 4 - [(aminocarbonyl) amino] phenyl [7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-heptenoate] IR (CHBr 3): 3510, 3450, 1748, 1682 cm -1; [α] D = + 15.4 ° (MeOH) (d) [IS- [1α (Z), 26 (2S *), 3α5α]] - (+) - 4- (benzoyl-amino) phenyl [7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -3 - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate]
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 1 (0,7 g) ja Et3N:a (0,38 g) kuivassa DMF:ssa (5 ml) ja jonka lämpötila 25 oli 0°C, lisättiin pivaloyylikloridia (0,18 g). 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, joka sisälsi 4-(bentsoyyliamino) fenolia (0,53 g) DMFissa (2 ml), ja sekoittamista jatkettiin 6 h 0°C:ssa ja 18 h huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos laimennettiin EA:lla (150 ml) ja pestiin peräkkäin 30 vedellä (2 x 50 ml), 10-%:isella kuparisulfaattiliuoksella (2 x 50 ml), vedellä (50 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuok-sella (50 ml). Kuivattu orgaaninen uute haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatografi-sesti käyttäen adsorbenttina Et3N:lla deaktivoitua silikaa 35 ja eluenttina sykloheksaani-EA-seosta (1:1). Saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (0,55 g).To a solution of intermediate 1 (0.7 g) and Et 3 N (0.38 g) in dry DMF (5 ml) at 0 ° C was added pivaloyl chloride (0.18 g). After 10 minutes, a solution of 4- (benzoylamino) phenol (0.53 g) in DMF (2 ml) was added and stirring was continued for 6 h at 0 ° C and 18 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (150 mL) and washed successively with water (2 x 50 mL), 10% copper sulfate solution (2 x 50 mL), water (50 mL), and saturated NaCl solution (50 mL). mL). The dried organic extract was evaporated to give a residue which was purified by chromatography on silica gel deactivated with Et 3 N as adsorbent and cyclohexane-EA (1: 1) as eluent. The title compound was obtained as a gum (0.55 g).
i9 8 5 3 6 8 IR (CHBr3): 3520, 3425, 1750, 1673 cm'1; [a] *°= +20° (CHC13) Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin välituote lOd välituotteesta 1 ja asianmukaisesta fenolista: 5 (e) [IS-[la(Z),26(2S*),3a,5a-(+J-4-[4-(asetyyli- ami no)bentsoyy1iamino]fenyy1i[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propoksi ] -3- [ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3): 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670 cm'1; 10 [a]*° = + 20,6° (CHC13) (f) [IS-[la,(Z),28(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(aminokarbo-nyyli )fenyyli[7-[5-hydroksi-2 - [3-f enoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] 15 IR (CHBr3): 3520, 3400, 1755, 1672 cm'1; [a] *° = +20°(CHC13) (gj [lS-[la(Z,R*),28(2S*),3a,5a]]-(+J-4-[2-(ase-tyyliamino)-3-amino-3-oksopropyyli]fenyyli[7-[5-hydroksi-2- [3-f enoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] propoksi ] -3- [ ( tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5- 20 heptenoaatti] IR (CHBr3): 3500, 3400, 1745, 1690, 1660 cm'1; [a] *° = +24° (CHC13) (h) [lS-[la(Z),26,(2S*),3a,5a]-(+)-3-(bentsoyyli-amino)fenyyli[7-[5-hydroksi-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro- 25 2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yyliJoksi[syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3 J: 3700-3100, 1755, 1677 cm'1; [a] \a +27° (CHC13) (i) [IS-[la(Z),28,(2S*),3a,5a]]-4-(N,N-dimetyyli-aminokarbonyyli )fenyyli[7- [ 5-hydroksi-2- [ (tetrahydro-2H- 30 pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3) : 3530, 1750, 1740, 1626 cm'1 (j) [IS-[1α(Z),28(2S*),3α,5a]]-metyyli-4-[[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Jok- 35 si]propoksi]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propok- 20 8 5 368 si]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyliJoksi]syklopentyyli]-1- okso-5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti IR (CHBr3): 3590, 3520, 1750, 1715 cm'1 (k) [IS-[1α(Z)2B(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[[[4-[(tetra- 5 hydro-2H-pyran-2-yyli )okso] fenyyli] karbonyyli] amino] fenyy- li[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteista 1 ja 9 IR (CHBr3); 3580, 3420, 1748, 1668 cm’1; [a] *° = 21° (CHC13) 10 (1) [IS-[la,(Z),2B(2S*),3a,5a]]-2-(bentsoyyliami- no) fenyyli [7 - [ 5-hydroksi-2 - [ 3-fenoksi-2 - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)okso]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] IR (CHBr3): 3520, 3440, 1728, 1688, 1516 cm*1 15 (m) [IS-[1α(Z),2S(2S*),3a,5a]]-2-naftyyli[7-[5- hydroksi-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi ]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli] -5-heptenoaatti] IR (CHBr3): 3530, 1750 cm'1 20 (n) [IS-[1α(Z),2β,3a,5a]]-4-(bentsoyyliamino)fe nyyli [ 7- [ 5-hydroksi-2- [ 2-metyy 1 i - 3 - f enoksi - 2 - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 12a 25 IR (CHBr3); 3520, 3430, 1750, 1675 cm'1 (o) [IS-[la,(Z),2B,3a,5a]]-4-metoksifenyyli[7-[2-[3-( 4-f luorif enoksi )-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] -propoksi] -5-hydroksi-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]-syklopentyyli]-5-heptenoaatti, välituotteesta 12b 30 IR (CHBr3): 3590, 3530, 1748 cm'1 (p) [lS-[la(Z),2B,3a,5a]]-4-(metyylitio)fenyyli[7-[2- [3- (3-kloorif enoksi )-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] propoksi]-5-hydroksi-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 12c 35 IR (CHBr3): 3580, 3520, 1750 cm'1 I; 2i 8 5 368 (q) [IS-[1α(Z),2β,3α,5α]]-4-(metyylisulfonyyli)fe-nyyli[7-[5-hydroksi-2-[3-[4-(metyylitio) fenoksi]-2-[(tet-rahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], väli- 5 tuotteesta 12d IR (CHBr3): 3520, 1758 cm'1 (r) [IS-[la,26(2S*),3a, 5a]]-4-(aminokarbonyyli)fe-nyyli[7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )ok- 10 si]syklopentyyli]-4,5-heptadienoaatti], välituotteesta 12e IR (CHBr3) : 3520, 3405, 3600-3200, 1960, 1758, 1675 cm'1 (s) [IS-[1α(Z),26(2S*),3a,5a]]-4-(bentsoyyliami-no)fenyyli [7- [5-hydroksi-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- 15 yyli)oksi]syklopentyyli]-4-heptenoaatti], välituotteesta 12f IR (CHBr3): 3520, 3430, 1750, 1678 cm'1 (t) [IS-[1α(Z),26(2S*),3a,5a]]-4-(bentsoyyliamino )fenyyli[ 9- [5-hydroksi- 2- [3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H- 20 pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yyliJoksi]syklopentyyli]-7-nonenoaatti], välituotteesta 12g IR (CHBr3): 3520, 3420, 1748, 1672 cm'1 Välituote 11 25 (a) [IR-[1α(Z),26(2R*),3a]]-( - )-4-asetyylifenyyli- [7- [5-okso-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Jok-si]propoksi]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli ]-5 - hep tenoaatt i ]IR 9 (CHBr 3): 3520, 3425, 1750, 1673 cm -1; [α] D 20 = + 20 ° (CHCl 3) The following compounds were prepared in the same manner as intermediate 10d from intermediate 1 and the corresponding phenol: 5 (e) [IS- [1a (Z), 26 (2S *), 3a, 5a- ( + J-4- [4- (acetylamino) benzoylamino] phenyl [7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] 3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate] IR (CHBr 3): 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670 cm -1; * ° = + 20.6 ° (CHCl 3) (f) [IS- [1a, (Z), 28 (2S *), 3a, 5a]] - (+) - 4- (aminocarbonyl) phenyl [7 - [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] - 5-heptenoate] IR (CHBr 3): 3520, 3400, 1755, 1672 cm -1; [α] D 20 = + 20 ° (CHCl 3) (gj [1S- [1a (Z, R *), 28 (2S *), 3a, 5a]] - (+ J-4- [2- (acetylamino) -3-amino-3-oxopropyl] phenyl [7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-20 heptenoate] IR (CHBr3): 3500, 34 00, 1745, 1690, 1660 cm-1; [α] D 20 = + 24 ° (CHCl 3) (h) [1S- [1a (Z), 26, (2S *), 3a, 5a] - (+) - 3- (benzoylamino) phenyl [7 - [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy [cyclopentyl] - 5-heptenoate] IR (CHBr 3 J: 3700-3100, 1755, 1677 cm -1; [α] D + 27 ° (CHCl 3) (i) [IS- [1a (Z), 28, (2S *), 3a, 5a]] - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenyl [7- [5-hydroxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro -2H-pyran-2-yl Joxy] cyclopentyl] -5-heptenoate] IR (CHBr3): 3530, 1750, 1740, 1626 cm-1 (j) [IS- [1α (Z), 28 (2S *), 3α, 5a]] - methyl-4 - [[7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy] propoxy] -3 - [ (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy-208,536i] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy] cyclopentyl] -1-oxo-5-heptenyl] oxy] benzoate IR (CHBr 3): 3590, 3520, 1750, 1715 cm -1 (k) [IS- [1α (Z) 2B (2S *), 3a, 5a]] - (+) - 4 - [[[4- [ (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxo] phenyl] carbonyl] amino] phenyl [7- [5-hydroxy-2 - [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate], from intermediates 1 and 9 IR (CHBr3); 3580, 3420, 1748, 1668 cm -1; [α] D 20 = 21 ° (CHCl 3) 10 (1) [IS- [1a, (Z), 2B (2S *), 3a, 5a]] - 2- (benzoylamino) phenyl [7- [5 -hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxo] cyclopentyl] -5- heptenoate] IR (CHBr 3): 3520, 3440, 1728, 1688, 1516 cm -1 (15) m (IS) [1α (Z), 2S (2S *), 3a, 5a]] - 2-naphthyl [7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5- heptenoate] IR (CHBr 3): 3530, 1750 cm -1 12 (n) [IS- [1α (Z), 2β, 3a, 5a]] - 4- (benzoylamino) phenyl [7- [5-hydroxy-2 - [2-methyl-3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5 -heptenoate], from intermediate 12a 25 IR (CHBr 3); 3520, 3430, 1750, 1675 cm -1 (o) [IS- [1a, (Z), 2B, 3a, 5a]] - 4-methoxyphenyl [7- [ 2- [3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ] cyclopentyl] -5-hept enoate, from intermediate 12b IR (CHBr3): 3590, 3530, 1748 cm-1 (p) [1S- [1a (Z), 2B, 3a, 5a]] - 4- (methylthio) phenyl [7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] - 5-heptenoate], from intermediate 12c 35 IR (CHBr 3): 3580, 3520, 1750 cm -1; 2i 8 5 368 (q) [1S- [1α (Z), 2β, 3α, 5α]] - 4- (methylsulfonyl) phenyl [7- [5-hydroxy-2- [3- [4- (methylthio) ) phenoxy] -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate - 5 from product 12d IR (CHBr 3): 3520, 1758 cm -1 (r) [IS- [1a, 26 (2S *), 3a, 5a]] - 4- (aminocarbonyl) phenyl [7- [5- hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] - 4,5-heptadienoate], from intermediate 12e IR (CHBr 3): 3520, 3405, 3600-3200, 1960, 1758, 1675 cm -1 (s) [IS- [1α (Z), 26 (2S *), 3a, 5a]] - 4- (benzoylamino) phenyl [7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [( tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -4-heptenoate], from intermediate 12f IR (CHBr3): 3520, 3430, 1750, 1678 cm-1 (t) [IS- [1α (Z), 26 (2S *), 3a, 5a]] - 4- (benzoylamino) phenyl [9- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy ] -3 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yloxy] cyclopentyl] -7-nonenoate], from intermediate 12g IR (CHBr3): 3520, 3420, 1748, 1672 cm-1 Intermediate 11 25 (a) [IR- [1α (Z), 26 ( 2R *), 3a]] - (-) - 4-acetylphenyl- [7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl] -propoxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-heptenoate]
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 10a (0,39 gj 30 kuivassa CH2Cl2:ssa (4 ml) ja kuivassa DMS0:ssa (0,4 ml), lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidia (0,5 g) ja sen jälkeen pyridiniumtrifluoriasetaatti (0,17 g). Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 5 h huoneen lämpötilassa, se kaadettiin veteen (50 ml) ja uutettiin ER:llä (3 x 75 ml).To a solution of intermediate 10a (0.39 g in dry CH 2 Cl 2 (4 mL) and dry DMSO (0.4 mL) was added dicyclohexylcarbodiimide (0.5 g) followed by pyridinium trifluoroacetate (0.17 g). After 5 h at room temperature, the mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ER (3 x 75 mL).
35 Haihdutettaessa kuivatut uutteet saatiin jäännös, joka 22 6 5 3 68 puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa. Saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kumimaisena aineena (0,27 g).Evaporation of the dried extracts gave a residue which was purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent. The title compound was obtained as a colorless gum (0.27 g).
IR (CHBr3): 1760, 1743, 1680 cm'1; [a]”'2 = -13,7° (MeOH) 5 Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla: (b) [1R-[1α(Z),2S(2R*),3a]]-(+)-4-(asetyyliamino)-fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 10b 10 IR (CHBr3): 3420, 1740, 1685 cm'1; [a]18·6 = +16,7° (MeOH) (c) [IR-[1α(Z),2B(2R*),3α]]-4-[(aminokarbonyyli)-amino]fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti] 15 Kylmään (0°C) suspensioon, joka sisälsi välituotetta 10c (0,15 g) ja vedetöntä natriumasetaattia (0,05 g) CH2Cl2:ssa (2 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin pyridi-niumklooriformaattia (0,13 g). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 1 h, ja sen jälkeen 20 se puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA:a, Saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (0,09 g). TLC (EA): Rf = 0,3.IR (CHBr 3): 1760, 1743, 1680 cm -1; [α] D = -13.7 ° (MeOH) 5 The following compound was prepared in a similar manner: (b) [1R- [1α (Z), 2S (2R *), 3a]] - (+) - 4- (acetylamino) phenyl [7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl) oxy] -cyclopentyl] -5-heptenoate], from intermediate 10b 10 IR (CHBr 3): 3420, 1740, 1685 cm -1; [α] 18 · 6 = + 16.7 ° (MeOH) (c) [IR- [1α (Z), 2B (2R *), 3α]] - 4 - [(aminocarbonyl) amino] phenyl [7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] - 5-Heptenoate] To a cold (0 ° C) suspension of intermediate 10c (0.15 g) and anhydrous sodium acetate (0.05 g) in CH 2 Cl 2 (2 mL) and stirred was added pyridinium chloroformate (0, 13 g). The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and at room temperature for 1 h, then purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and EA as eluent to give the title compound as a gum (0.09 g). . TLC (EA): Rf = 0.3.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: 25 (d) [lR-[la(Z),26(2R*),3α]]-(-)-4-bentsoyyliami- no)fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOd IR (CHBr3): 3430, 1740, 1675 cm·1; [a]20 = -11° (CHC13) 30 (e) [lR-[la(Z),2B(2R*),3a]]-(-)-4-[4-(asetyyliami no )bentsoyyliamino] fenyyli [7-[ 5-okso-2-[3-fenoksi-2-[ (tet-rahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyliJoksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], väli tuotteesta lOe 35 IR (CHBr3): 3420, 1740, 1690, 1670 cm'1; [a] 20 = -5° (CHC13) I; 23 8 5 368 (f ) [1R-[1α(Z),2β(2R*),3α]]-( - )-4-(aminokarbonyy- li )fenyyli[7-[5-okso-2- [ 3-f enoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran- 2- yyli )oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOf 5 IR (CHBr3): 3525, 3405, 1742, 1675, 1599 cm'1, [a]*0 = -16,3° (CHC1,) (g) [IR-[la(Z,S*),2β(2R*),3a]]-( - )-4-[2-(asetyyli-amino)-3-amino-oksopropyyli]fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenok-si-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tet- 10 rahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-4-heptenoaat- ti], välituotteesta lOg IR (CHBr3): 3505, 3400, 1740, 1690, 1665 cm'1; [a]*0 = -3,4° (CHC13) (h) [IR-[la(Z),28(2R*),3a]]-( - )-3-(bentsoyyliami- 15 no)fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-py- ran-2-yyli )oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-oksi]sykiopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOh IR (CHBr,): 3430, 1742, 1680, 1526 cm1; [a]*0 = -7° (CHC13) (i) [IR-(la(Z),2β(2R*),3a]]-4-(N,N-dimetyyliamino- 20 karbonyyli)fenyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOi IR (CHBr3); 1740, 1622 cm'1 25 (j) [IR-[1α(Z),2B(2R*),3a]]-metyyli-4-[[5-okso-2- [3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]- 3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]syklopentyyli]-1-okso- 5-heptenyyli]oksi]bentsoaatti, välituotteesta 10j IR (CHBr3): 1745, 1720 cm'1 30 (k) [IR-[1α(Z),2β(2R*),3a]]-( - )-4-[[[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli Joksi] fenyyli]karbonyyli]amino] fenyyli [7-[5-okso-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]-propoksi]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 10k . 35 IR (CHBr3): 3435, 1745, 1720, 1672 cm'1: [a] = -8,9° (CHC13) 24 8 5 3 6 8 (l) t1R-[1α(Z),2β(2R*),3α]]-2-(bentsoyyliaminojfe-nyyli[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]-sykiopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 101 5 IR (CHBr3): 3440, 1760, 1740, 1678 cm'1 (m) [1R-[1α(Z),2β(2R*),3a]]-2-naftyyli[7-[5-okso-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] propok-si]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 10m 10 IR (CHBr3 ): 1745 cm'1 (n) [1-[1α(Z),2β,3a]]-4-(bentsoyyliaminojfenyyli-[7-[2-[2-metyyli-3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-5-okso-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 15 10η IR (CHBr3): 3430, 1740, 1672 cm'1 (o) [IR-[1α(Z),2β,3a]]-4-metoksifenyyli[7-[2-[3-(4-fluorifenoksi )-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] propoksi] -5-okso-3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklo- 20 pentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta 10ο IR (CHBr3 ): 1744 cm'1The following compounds were prepared in a similar manner: 25 (d) [1R- [1α (Z), 26 (2R *), 3α]] - (-) - 4-benzoylamino) phenyl [7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate 10d IR (CHBr3): 3430, 1740, 1675 cm-1; [α] 20 = -11 ° (CHCl 3) 30 (e) [1R- [1α (Z), 2B (2R *), 3a]] - (-) -4- [4- (acetylamino) benzoylamino] phenyl [7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy] cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate from 10e 35 IR (CHBr3): 3420, 1740, 1690, 1670 cm-1; [α] 20 = -5 ° ( CHCl 3) I; 23 8 5 368 (f) [1R- [1α (Z), 2β (2R *), 3α]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl [7- [5-oxo- 2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-heptenoate], from intermediate 10f IR (CHBr3): 3525, 3405, 1742, 1675, 1599 cm-1, [α] D = -16.3 ° (CHCl 3) (g) [IR- [1a (Z, S *) , 2β (2R *), 3 a]] - (-) -4- [2- (acetylamino) -3-aminooxopropyl] phenyl [7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H -pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -4-heptenoate], intermediate 10g IR (CHBr3): 3505, 3400 , 1740, 1690, 1665 cm-1; [α] D 0 = -3.4 ° (CHCl 3) (h) [IR- [1a (Z), 28 (2R *), 3a]] - (-) -3- (benzoylamino) phenyl [ 7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate 10h IR (CHBr 2): 3430, 1742, 1680, 1526 cm -1; [α] D 0 = -7 ° (CHCl 3) (i) [IR- (1α (Z), 2β (2R *), 3a]] - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenyl [7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] - 5-heptenoate], from intermediate 10 IR (CHBr3); 1740, 1622 cm-1 25 (j) [IR- [1α (Z), 2B (2R *), 3a]] methyl-4 - [[5-oxo -2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -1-oxo- 5-heptenyl] oxy] benzoate, from intermediate 10j IR (CHBr3): 1745, 1720 cm-13 (k) [IR- [1α (Z), 2β (2R *), 3a]] - (-) -4- [[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) phenyl] carbonyl] amino] phenyl [7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) ) oxy] -propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate 10k 35 IR (CHBr3): 3435, 1745, 1720, 1672 cm-1 : [α] = -8.9 ° (CHCl 3) 24 8 5 3 6 8 (1) t1R- [1α (Z), 2β (2R *), 3α]] - 2- (benzoylamino) phenyl [7- [ 5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran 2-yloxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate 101 IR (CHBr3): 3440, 1760, 1740, 1678 cm-1 (m) [1R- [1α (Z), 2β (2R *), 3a]] - 2-naphthyl [7- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran- 2-yloxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate 10m 10 IR (CHBr3): 1745 cm-1 (n) [1 - [1α (Z), 2β, 3a]] - 4- (benzoylamino] phenyl- [7- [2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate 10η IR (CHBr3): 3430, 1740, 1672 cm-1 (o) [IR- [1α (Z), 2β, 3a]] - 4-methoxyphenyl [7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -5- oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate 10ο IR (CHBr3): 1744 cm-1
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin välituote 11a (p) [1R-[1α(Z),2β,3α]]-4-(metyylitio)fenyyli[7-[2- 25 [3-(3-kloorifenoksi)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]- propoksi]-5-okso-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOp IR (CHBr3): 1742 cm'1 (q) [1R-[1α(Z),2β,3α]]-4-(metyylisulfonyyli Jfenyy- 30 li[7-[2-[3-[4-(metyylitio)fenoksi]-2-[ (tetrahydro-2H-py- ran-2-yyli Joksi]propoksi]-5-okso-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)syklopentyyli]-5-heptenoaatti], välituotteesta lOq IR (CHBr3): 1740 cm'1The following compounds were prepared in a similar manner to intermediate 11a (p) [1R- [1α (Z), 2β, 3α]] - 4- (methylthio) phenyl [7- [2- [[(3-chlorophenoxy) -2-] [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl oxy] cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate 10 IR (CHBr3 ): 1742 cm-1 (q) [1R- [1α (Z), 2β, 3α]] - 4- (methylsulfonyl) phenyl [7- [2- [3- [4- (methylthio) phenoxy] - 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -5-oxo-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) cyclopentyl] -5-heptenoate], intermediate 10q IR ( CHBr3): 1740 cm-1
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla 35 kuin välituote 11c: li 25 8 5 368 (r) [1R-[Ια,2B(2R*),3α]]-4-(aminokarbonyyli)fenyy-li[7-[5-okso-2-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )-oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyliJoksi]syklopentyyli] -4, 5-heptadienoaatti] , välituotteesta lOr 5 IR (CHBr3): 3520, 3410, 1962, 1742, 1676 cm’1 (s) [IR-[1α(Z),2B(2R*),3a]]-4-(bentsoyyliamino)fe-nyyli[7-t 5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-syklopentyyli]-4-heptenoaatti], välituotteesta 10s 10 IR (CHBr3): 3430, 1742, 1675 cm'1 (t) [IR-[1α(Z),2β(2R*),3α]]-4-(bentsoyyliamino)fe-nyyli[9-[5-okso-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]-syklopentyyli]-7-nonenoaatti], välituotteesta lOt 15 IR (CHBr,): 3430, 1742, 1678 cm·1 Välituote 12 (a) [IS-[1α(Z),28,3a,5a]]-7-[5-hydroksi-2-[2-me-tyyli-3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]pro-poksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi] syklopentyyli] - 20 5-hepteenihappoThe following compounds were prepared in a similar manner to Intermediate 11c: 5 258 368 (r) [1R- [Ια, 2B (2R *), 3α]] - 4- (aminocarbonyl) phenyl [7- [5-oxo- 2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -4,5-heptadienoate] , intermediate 10 R 5 IR (CHBr 3): 3520, 3410, 1962, 1742, 1676 cm -1 (s) [IR- [1α (Z), 2B (2R *), 3a]] - 4- (benzoylamino) phenyl [7-t-5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] -cyclopentyl] -4-heptenoate], from intermediate 10s 10 IR (CHBr3): 3430, 1742, 1675 cm-1 (t) [IR- [1α (Z), 2β (2R *), 3α]] - 4- (benzoylamino) phenyl [9- [5-oxo-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl) oxy] -cyclopentyl] -7-nonenoate], from intermediate 10t IR (CHBr,): 3430, 1742, 1678 cm-1 Intermediate 12 (a) [IS- [1α (Z), 28.3a, 5a ]] - 7- [5-hydroxy-2- [2-methyl-3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -5-heptenoic acid
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 2 (0,98 g) MeOH:ssa (15 ml), lisättiin 5N NaOH-liuosta (6 ml). 30 minuutin kuluttua seos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin ER:llä (150 ml). Vesiliuos tehtiin happamaksi kylläs- 25 tetyllä NH4Cl-liuoksella (150 ml) ja uutettiin sitten EA:lla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (0,88 g).To a solution of intermediate 2 (0.98 g) in MeOH (15 ml) was added 5N NaOH solution (6 ml). After 30 minutes, the mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ER (150 mL). The aqueous solution was acidified with saturated NH 4 Cl solution (150 mL) and then extracted with EA (4 x 50 mL). The combined extracts were dried and evaporated to give the title compound as a gum (0.88 g).
IR (CHBr3): 3510, 3400-2500, 1730, 1708 cm'1 30 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: (b) [IS-[1α(Z),28,3a,5a]]-7-[2-[3-(4-fluorifenok-si )-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propoksi] -5-hyd-roksi-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-hepteenihappo, välituotteesta 3a 35 IR (CHBr3): 3510, 3400-2400, 1730, 1708 cm'1 26 8 5 368 (c) [IS-[1α(Z),28,3α,5α]]-7-[2-[3-(3-kloorifenok-si )-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propoksi] -5-hyd-roksi-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-5-hepteenihappo, välituotteesta 3b 5 IR (CHBr3): 3590, 3510, 3700-2400, 1730, 1705 cm'1 (d) [lS-[la(Z),28,3a,5a]]-7-[5-hydroksi-2-[3-[4-metyyli)fenoksi]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]syklopentyyli]-5-hepteenihappo, välituotteesta 3c 10 IR (CHBr3): 3520, 3600-2500, 1730, 1708 cm'1 (e) [IS-[la,28(2S*),3a,5a]]-7-[5-hydroksi-2-[3-fe-noksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-4,5-hep-tadieenihappo, välituotteesta 15 15 IR (CHBr3): 3500, 1920, 1730 cm·1 (f) [IS-[1α(Z),28(2S*),3a,5a]-7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] propoksi] -3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi] syklopentyyli] -4-heptee-nihappo 20 (3-karboksipropyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (1,11 g) ja kalium-t-butoksidia (0,58 g) sekoitettiin kuivassa THF:ssa (10 ml) ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Lisättiin liuos, joka sisälsi välituotetta 19 (0,58 g) kuivassa THF:ssa (10 ml), ja sekoittamista jat- 25 kettiin ympäristön lämpötilassa 1 h. Reaktioseokseen lisättiin vielä sama määrä etukäteen muodostettua ylidiä, ja sekoittamista jatkettiin 1,5 h. Lisättiin vettä (20 ml), ja seos pestiin ER:llä (3 x 50 ml). Orgaaniset pesuliuok-set uutettiin 8-%:isella NaHC03-liuoksella (2 x 20 ml).IR (CHBr 3): 3510, 3400-2500, 1730, 1708 cm -1 The following compounds were prepared in a similar manner: (b) [IS- [1α (Z), 28,3a, 5a]] - 7- [2- [ 3- (4-fluorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] cyclopentyl] -5-heptenoic acid, from intermediate 3a 35 IR (CHBr 3): 3510, 3400-2400, 1730, 1708 cm -1 16 8 5 368 (c) [IS- [1α (Z), 28,3α, 5α] ] -7- [2- [3- (3-chlorophenoxy) -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5-hydroxy-3 - [(tetrahydro-2H -pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoic acid, from intermediate 3b IR (CHBr3): 3590, 3510, 3700-2400, 1730, 1705 cm-1 (d) [1S- [1a (Z), 28,3a, 5a]] - 7- [5-hydroxy-2- [3- [4-methyl) phenoxy] -2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -5-heptenoic acid, from intermediate 3c 10 IR (CHBr 3): 3520, 3600-2500, 1730, 1708 cm -1 (e) [IS- [1a, 28 (2S *), 3a, 5a]] - 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [( tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] cyclopentyl] -4,5-heptadienoic acid, from intermediate 15 IR (CHBr3): 3500, 1920, 1730 cm-1 (f) [IS- [1α (Z), 28 (2S *), 3a , 5a] -7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) ) oxy] cyclopentyl] -4-heptenoic acid 20 (3-carboxypropyl) triphenylphosphonium bromide (1.11 g) and potassium t-butoxide (0.58 g) were stirred in dry THF (10 ml) at ambient temperature for 45 minutes. A solution of intermediate 19 (0.58 g) in dry THF (10 ml) was added and stirring was continued at ambient temperature for 1 h. An additional amount of preformed ylide was added to the reaction mixture and stirring was continued for 1.5 h. Water (20 mL) was added and the mixture was washed with ER (3 x 50 mL). The organic washings were extracted with 8% NaHCO 3 solution (2 x 20 mL).
30 Yhdistetyt vesiuutteet käsiteltiin kyllästetyllä NH4Cl:lla (30 ml), ja tuote uutettiin ER:llä (3 x 50 ml). Uutteet pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (15 ml), kuivattiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (0,55 g).The combined aqueous extracts were treated with saturated NH 4 Cl (30 mL) and the product was extracted with ER (3 x 50 mL). The extracts were washed with saturated NaCl solution (15 ml), dried and evaporated under reduced pressure to give the title compound as an oil (0.55 g).
35 IR (CHBr3): 3500, 3600-2300, 1728, 1719 cm'1 li 27 8 5 3 6 835 IR (CHBr 3): 3500, 3600-2300, 1728, 1719 cm -1 1 27 8 5 3 6 8
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin välituote 12a: (g) [IS-[1α(Z),2B(2S*),3a,5a]]-7-[5-hydroksi-2-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propoksi]-3-5 [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]-7-no- neenihappo, välituotteesta 6 IR (CHBr3): 3510, 300-2500, 1730, 1710 cm'1 Välituote 13 [lS-[la,28(2S*),3a,5a]]-metyyli-6-hydroksi-7-[5-10 hydroksi-2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi ]propoksi] -3- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]syklopentyyli] -4-heptynoaattiThe following compound was prepared in a similar manner to Intermediate 12a: (g) [1S- [1α (Z), 2B (2S *), 3a, 5a]] - 7- [5-hydroxy-2- [3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3-5 [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -7-nonenoic acid, intermediate 6 IR (CHBr3): 3510 , 300-2500, 1730, 1710 cm-1 Intermediate 13 [1S- [1a, 28 (2S *), 3a, 5a]] - methyl-6-hydroxy-7- [5-10 hydroxy-2- [3- Phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) cyclopentyl] -4-heptynoate
Liuokseen, joka sisälsi di-isopropyyliamiinia (13,8 ml) ja heksametyylifosforiamidia (17,5 ml) ER:ssä (140 15 ml), lisättiin 0°C:ssa typen alla n-butyylilitiumia (1,6 mol/1 heksaanissa, 61,5 ml). Liuos jäähdytettiin -70°C:seen, ja lisättiin liuos, joka sisälsi 4-pentyyli-happoa (4,87 g) THF:ssa (50 ml). Sen jälkeen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja 1 h:n kuluttua li-20 sättiin liuos, joka sisälsi oksaalihappodihydraattia (14 g) vedessä (200 ml), ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesi-faasi uutettiin EA:lla (200 ml), ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin DMF:iin (30 ml) ja käsiteltiin metyylijodidilla (12 ml) ja 25 kaliumfluoridilla (8 g). 3 h:n kuluttua liuos laimennet tiin EA:lla (200 ml) ja pestiin vedellä (3 x 200 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (200 ml). Vettä sisältävät pesuliuokset uutettiin EA:lla (200 ml), ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puh-30 distettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-EA-seosta (aluksi 4:1, nostettiin 2:l:een), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (2,9 g).To a solution of diisopropylamine (13.8 mL) and hexamethylphosphoramide (17.5 mL) in ER (140 mL) at 0 ° C under nitrogen was added n-butyllithium (1.6 mol / L in hexane, 61.5 ml). The solution was cooled to -70 ° C, and a solution of 4-pentyl acid (4.87 g) in THF (50 mL) was added. The mixture was then allowed to warm to room temperature and after 1 h a solution of oxalic acid dihydrate (14 g) in water (200 ml) was added and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with EA (200 ml) and the combined organic phases were dried and evaporated. The residue was dissolved in DMF (30 ml) and treated with methyl iodide (12 ml) and potassium fluoride (8 g). After 3 h, the solution was diluted with EA (200 mL) and washed with water (3 x 200 mL) and saturated NaCl solution (200 mL). The aqueous washings were extracted with EA (200 ml) and the combined organic phases were dried and evaporated. The residue was purified by chromatography using ER-EA (initially 4: 1, raised to 2: 1) as eluent to give the title compound as an oil (2.9 g).
IR (CHBr3): 3580, 3500, 1728 cm'1 - 35 28 8 5 368 välituote 14 [ 1R- [ la, 26( 2R* ), 3a, 5a] ] -metyyli-6-asetyylioksi-7-[5-asetyloksi-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli Joksi]propoksi]—3—[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyliJoksi]-5 syklopentyyli]-4-heptynoaattiIR (CHBr 3): 3580, 3500, 1728 cm -1 - 35 28 8 5 368 intermediate 14 [1R- [1a, 26 (2R *), 3a, 5a]] -methyl-6-acetyloxy-7- [5- Acetyloxy-2- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy] -5-cyclopentyl] -4-heptynoate
Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 13 (2,8 g) CH2Cl2:ssa (60 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin trietyy-liamiinia (8,2 ml), etikkahappoanhydridiä (6,7 ml) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (70 mg). 2 h:n kuluttua liuotin 10 poistettiin, ja käsiteltäessä jäännös kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (4:1, PE:n kp 40-60°C) saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (3,1 g).To a stirred solution of intermediate 13 (2.8 g) in CH 2 Cl 2 (60 mL) was added triethylamine (8.2 mL), acetic anhydride (6.7 mL) and 4-dimethylaminopyridine (70 mg). After 2 h, the solvent 10 was removed and the residue was chromatographed using ER-PE (4: 1, PE bp 40-60 ° C) as eluent to give the title compound as an oil (3.1 g).
IR (CHBr3): 1728 cm’1 Välituote 15 15 [lR-[la,2B(2R*),3a,5a]]-metyyli-7-[5-asetyylioksi- 2- [3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propok-si]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentyyli]- 4,5-heptadienoaattiIR (CHBr3): 1728 cm-1 Intermediate 15 [1R- [1α, 2B (2R *), 3a, 5a]] - methyl-7- [5-acetyloxy-2- [3-phenoxy-2 - [( Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentyl] -4,5-heptadienoate
Suspensioon, joka sisälsi kupari(I)jodidia (6,8 g) 20 ER:ssä (120 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin -10°C:ssa typen alla metyylilitiumia, (1,6 mol/1 heksaanissa, 44,5 ml). Lisäyksen päätyttyä saatiin kirkas liuos, joka jäähdytettiin -78°C:seen, ja liuokseen lisättiin toinen liuos, joka sisälsi välituotetta 14 (0,85 g) ER:ssa (50 ml) ja 25 jonka lämpötila oli -78°C. 1,5 h:n kuluttua lisättiin kyllästettyä NH4Cl-liuosta (200 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h. Orgaaniset faasit pestiin sitten kyllästetyllä NaCl-liuoksella (200 ml), ja vesifaasi uutettiin ER:llä (200 ml). Kuivatut orgaaniset uutteet 30 haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (3:1, PE:n kp. 40-60°C), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (1,2 g).To a stirred suspension of copper (I) iodide (6.8 g) in 20 ER (120 mL) at -10 ° C under nitrogen was added methyllithium (1.6 M in hexane, 44.5 mL). At the end of the addition, a clear solution was obtained, which was cooled to -78 ° C, and a second solution of intermediate 14 (0.85 g) in ER (50 ml) and -78 ° C was added to the solution. After 1.5 h, saturated NH 4 Cl solution (200 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The organic phases were then washed with saturated NaCl solution (200 mL), and the aqueous phase was extracted with ER (200 mL). The dried organic extracts were evaporated and the residue was purified by chromatography using ER-PE (3: 1, PE bp 40-60 ° C) as eluent to give the title compound as an oil (1.2 g).
IR (CHBr3): 1960, 1728 cm"1 35 29 8 5 368 Välituote 16 [lR-[la,5a,6a,8R*(R*)]]-8-(2-hydroksi-3-fenok-sipropoksi )-6-fenyylimetoksi ) -2-oksabisyklo[3.2. l]oktan- 3-oli 5 Kylmään (-78°C) liuokseen, joka sisälsi välituotet ta 5 (2,7 g) CH2Cl2:ssa (50 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin DIBAL:a (1 mol/1 heksaanissa, 10 ml). 2 h:n kuluttua lisättiin lisää DIBAL:a (6,7 ml), ja sekoittamista jatkettiin 2,5 h. Lisättiin pisaroittain MeOH:a (20 ml) ja 10 15 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa eetteriä (60 ml). Tulokseksi saatu seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (2,6 g).IR (CHBr 3): 1960, 1728 cm-1 35 29 8 5 368 Intermediate 16 [1R- [1α, 5α, 6α, 8R * (R *)]] - 8- (2-hydroxy-3-phenoxy-cypropoxy) -6-phenylmethoxy) -2-oxabicyclo [3.2.1] octan-3-ol 5 In a cold (-78 ° C) solution of intermediate 5 (2.7 g) in CH 2 Cl 2 (50 ml) and stirred , DIBAL (1 mol / L in hexane, 10 mL) was added, after 2 h additional DIBAL (6.7 mL) was added, and stirring was continued for 2.5 h. MeOH (20 mL) was added dropwise. and after 15 minutes at room temperature ether (60 ml) The resulting mixture was filtered through Hyflo and the filtrate evaporated to give the title compound as a gum (2.6 g).
IR (CHBr3): 3580, 2720, 1718 cm'1 15 Välituote 17 tIS-[1,α2β(S*),3a,5a]]-3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi) -5- ( fenyylimetoksi ) syklopentaanipropanaaliIR (CHBr3): 3580, 2720, 1718 cm-1 Intermediate 17 tIS- [1, α2β (S *), 3a, 5a]] - 3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 - (phenylmethoxy) cyclopentanepropanal
Kylmään (0°C) liuokseen, joka sisälsi kalium-t-bu-toksidia (2,9 g) THF:ssa (40 ml) typen alla, lisättiin 20 (metoksimetyyli)trifenyylifosfoniumkloridia (8,84 g). 5 minuutin kuluttua lisättiin liuos, joka sisälsi välituotetta 16 (2,6 g) THF:ssa (25 ml), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Lisättiin kyllästettyä NH4Cl-liuosta (50 ml), ja seos uutettiin ER:llä (3 x 60 ml). Yhdistetyt 25 uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (9,1 g).To a cold (0 ° C) solution of potassium t-butoxide (2.9 g) in THF (40 mL) under nitrogen was added 20 (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (8.84 g). After 5 minutes, a solution of intermediate 16 (2.6 g) in THF (25 ml) was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. Saturated NH 4 Cl solution (50 mL) was added and the mixture was extracted with ER (3 x 60 mL). The combined extracts were dried and evaporated to give an oil (9.1 g).
Raakatuotetta sekoitettiin 0,25N rikkihapon ja asetonin seoksessa (1:1, 80 ml) ympäristön lämpötilassa 48 h. Sen jälkeen orgaaninen liuotin poistettiin alipaineessa, 30 ja vettä sisältävä jäännös uutettiin EA:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella (30 ml), kuivattiin ja haihdutettiin.The crude product was stirred in a mixture of 0.25N sulfuric acid and acetone (1: 1, 80 ml) at ambient temperature for 48 h. The organic solvent was then removed under reduced pressure, and the aqueous residue was extracted with EA (3 x 50 ml). The combined organic phases were washed with saturated NaCl solution (30 ml), dried and evaporated.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluent-tina ER:ä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 35 öljynä (1,5 g).The residue was purified by chromatography using ER as eluent to give the title compound 35 as an oil (1.5 g).
IR (CHBr3): 3580, 3460, 2720, 1718 cm*1 30 ό 5 3 6 8 välituote 18 [IS-tΙα,28(2S*),3a,5a]]-2-[3-fenoksi-2-[(tetrahyd-ro-2H-pyran-2-yyli)oksi]propoksi]-5-(fenyylimetoksi)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopentaanipropanaali 5 Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 17 (1,44 g) CH2Cl2:ssa (40 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin 0°C:ssa dihydropyraania (0,95 ml) ja pyridiniumtolueeni-p-sulfo-naattia (0,1 g). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 20 h huoneen lämpötilassa, se pestiin vedellä (2 x 10 ml), 8-10 %:isella NaHC03:lla (2 x 10 ml) ja kyllästetyllä NaCl- liuoksella (2 x 10 ml). Liuotin haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (1:1, PE:n kp. 40-60°C), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (1,9 g).IR (CHBr 3): 3580, 3460, 2720, 1718 cm -1 1 30 ό 5 3 6 8 intermediate 18 [IS-tΙα, 28 (2S *), 3a, 5a]] - 2- [3-phenoxy-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy] -5- (phenylmethoxy) -3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopentanepropanal 5 To a solution of intermediate 17 (1 , 44 g) in CH 2 Cl 2 (40 ml) and stirred, at 0 ° C were added dihydropyran (0.95 ml) and pyridinium toluene p-sulfonate (0.1 g). After stirring for 20 h at room temperature, the mixture was washed with water (2 x 10 mL), 8-10% NaHCO 3 (2 x 10 mL), and saturated NaCl solution (2 x 10 mL). The solvent was evaporated and the residue was purified by chromatography using ER-PE (1: 1, PE bp 40-60 ° C) as eluent to give the title compound as a gum (1.9 g).
15 IR (CHBr3): 2720, 1720 cm'1 Välituote 19 [4aR-[4aa,5a(2R*),66,7aa]]-oktahydro-5-[3-fenoksi-2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli )oksi]propoksi] -6- [ (tetra-hydro-2H-pyran-2-yyli)oksi]syklopenta[b]pyran-2-oli 20 Liuosta, joka sisälsi välituotetta 18 (0,94 g) EA:ssa (50 ml), hydrattiin esipelkistetyn, 10 % palladiumia hiilikantoaineella sisältävän katalysaattorin (0,97 g) läsnäollessa NTP:ssä 22 h. Katalysaattori ja liuotin poistettiin, ja jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatogra-25 fisesti käyttäen eluenttina ER-PE-seosta (3:1, PE:n kp. 40-60°C), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä (0,49 g).IR (CHBr 3): 2720, 1720 cm -1 Intermediate 19 [4aR- [4aa, 5a (2R *), 66.7aa]] - octahydro-5- [3-phenoxy-2 - [(tetrahydro-2H-pyran) 2-yl) oxy] propoxy] -6 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopenta [b] pyran-2-ol 20 Solution containing intermediate 18 (0.94 g) In EA (50 ml), hydrogenated in the presence of a pre-reduced catalyst containing 10% palladium on carbon (0.97 g) in NTP for 22 h. The catalyst and solvent were removed and the residual oil was purified by chromatography using ER-PE as eluent. mixture (3: 1, b.p. 40-60 ° C) to give the title compound as an oil (0.49 g).
IR (CHBr3): 3570 cm'1IR (CHBr 3): 3570 cm -1
Seuraavissa esimerkeissä, joissa kokeellisia yksi-30 tyiskohtia ei esitetä, yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 yhdiste.In the following examples, in which experimental details are not shown, the compounds were prepared in the same manner as the compound of Example 1.
li : 35 3i 8 5 368li: 35 3i 8 5 368
Esimerkki 1 [1R-[1α(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-asetyylifenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopen-tyyli]-5-heptenoaatti] 5 Liuosta, joka sisälsi välituotetta 11a (0,24 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3) 2,5 ml, kuumennettiin 40°C:ssa 4 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina ER-10 MeOH-seosta (75:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yh distettä valkoisena kiinteänä aineena (0,14 g), sp. 55-56,5°. Kiteytettäessä se metyyliasetaatti-PE-seoksesta saatiin valkoista kiinteätä ainetta, sp. 64-65°C. [a]^2-4 * -18,1° (MeOH).Example 1 [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4-acetylphenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5- oxocyclopentyl] -5-heptenoate] A solution of intermediate 11a (0.24 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3) in 2.5 ml was heated at 40 ° C for 4 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and ER-10 MeOH (75: 1) as eluent to give the title compound as a white solid (0.14 g). mp. 55 to 56.5 °. Crystallization from methyl acetate-PE gave a white solid, m.p. 64-65 ° C. [α] D 2-4 * -18.1 ° (MeOH).
15 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H3408:15 Elemental analysis for C29H3408:
Todettu: C, 68,02; H, 6,63 %Found: C, 68.02; H, 6.63%
Laskettu: C, 68,22; H, 6,71 %Calculated: C, 68.22; H, 6.71%
Esimerkki 2 [1R-[1α(Z),2B(R*),3a]]-(- )-4-(asetyyliamino)fenyy-20 li[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-okso- syklopentyyli]-5-heptenoaatti]Example 2 [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- (acetylamino) phenyl-20β- [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3 -phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta 11b (0,3 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3), 3 ml, kuumennettiin 40-43°C:ssa 4 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja 25 jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor- benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA:a, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,12 g), sp. 60-63°C. Kiteytettäessä se t-butyylimetyylieetteristä saatiin valkoista kiinteätä 30 ainetta, sp. 74,5-75°C.A solution of intermediate 11b (0.3 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3), 3 ml, was heated at 40-43 ° C for 4 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography. using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and EA as eluent to give the title compound as a white solid (0.12 g), m.p. 60-63 ° C. Crystallization from t-butyl methyl ether gave a white solid, m.p. 74.5 to 75 ° C.
[a]20·9 = -19,4° (MeOH).[α] 20 D = -19.4 ° (MeOH).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H35N08:Elemental analysis for C29H35NO8:
Todettu: C, 65,86; H, 6,71; N, 2,66 %Found: C, 65.86; H, 6.71; N, 2.66%
Laskettu: C, 66,27; H, 6,71; N, 2,57 %.Calculated: C, 66.27; H, 6.71; N, 2.57%.
: : 35 32 8 5 3 68:: 35 32 8 5 3 68
Esimerkki 3 [1R-[1α(Z),28( R*),3a]]-4-[(aminokarbonyyli)amino]-fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] (0,04 g), välituottees-5 ta 11c (0,09 g), puhdistettiin käyttämällä eluenttina EA-MeOH-seosta (20:1).Example 3 [1R- [1α (Z), 28 (R *), 3a]] - 4 - [(aminocarbonyl) amino] -phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] (0.04 g), intermediate 11c (0.09 g), was purified using EA-MeOH (20: 1) as eluent.
TLC (EA-MeOH, 20:1): Rf = 0,25.TLC (EA-MeOH, 20: 1): Rf = 0.25.
IR (CHBr3): 3570, 3500, 3400, 1740, 1680 cm'1 Esimerkki 4 10 [ 1R- [ 1α( Z ), 2B( R* ), 3a] ] - ( - ) -4- (bentsoyyliamino) fe nyyli [7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi) -5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]IR (CHBr 3): 3570, 3500, 3400, 1740, 1680 cm -1 Example 4 10 [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta lld (0,24 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3) 3 ml, kuumennet-15 tiin 40-42°C:ssa 3 h. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-sykloheksaaniseosta (7:3), jolloin saatiin ER: n kanssa trituroinnin jälkeen otsikon mukaista yhdistettä valkoise-20 na jauheena (0,07 g), sp. 125-127°C. [a]*° = -29,3° (CHC13) Alkuaineanalyysi yhdisteelle C34H37N08:A solution of intermediate 11d (0.24 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3) (3 ml) was heated at 40-42 ° C for 3 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography. using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and EA-cyclohexane (7: 3) as eluent to give, after trituration with ER, the title compound as a white powder (0.07 g), m.p. 125-127 ° C. [α] D = -29.3 ° (CHCl 3) Elemental analysis for C 34 H 37 NO 8:
Todettu: C, 69,4; H, 6,4; N, 2,3 %Found: C, 69.4; H, 6.4; N, 2.3%
Laskettu: C, 69,5; H, 6,4; N, 2,4 %Calculated: C, 69.5; H, 6.4; N, 2.4%
Esimerkki 5 25 [lR-[la(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-[4-(asetyyliamino)- bentsoyyliamino]fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fe-noksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]Example 5 [1R- [1a (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- [4- (acetylamino) benzoylamino] phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2 hydroxy-3-tert-noksipropoksi) -5-oxo-cyclopentyl] -5-heptenoate]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta lie (0,24 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3) 3 ml, kuumennet-30 tiin 40-42°C:ssa 4 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka puhdistettiin kromatograf isesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA:a, jolloin saatiin ER:n kanssa trituroinnin jälkeen otsikon mukaista yhdistettä valkoise-35 na jauheena (0,06 g), sp. 150-154°C. [a]*0 = -10° (MeOH). Alkuaineanalyysi yhdisteelle C36H4oN209: 33 8 5 3 68A solution of intermediate intermediate (0.24 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3) (3 ml) was heated at 40-42 ° C for 4 h. The solvent was removed under reduced pressure to give a solid. the residue was purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and EA as eluent to give, after trituration with ER, the title compound as a white powder (0.06 g), m.p. 150-154 ° C. [α] D = -10 ° (MeOH). Elemental analysis for C 36 H 40 N 2 O 9: 33 8 5 3 68
Todettu: C, 66,7; H, 6,3; N, 4,5 %Found: C, 66.7; H, 6.3; N, 4.5%
Laskettu: C, 67,1; H, 6,3; N, 4,4 %Calculated: C, 67.1; H, 6.3; N, 4.4%
Esimerkki 6 [lR-[la(Z),28(R*),3a]]-(-)-4-( aminokarbonyyli)fe-5 nyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi) - 5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]Example 6 [1R- [1a (Z), 28 (R *), 3a]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl-5- [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3 -phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta llf (0,44 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:20:3, 5 ml), kuumennettiin 40°C:ssa 3 g. Liuotin poistettiin alipaineessa ja 10 jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-EtOH-seosta (95:5). Triturointi ER:n kanssa ja sitä seurannut kiteytys EA-PE-seoksesta antoi tulokseksi otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,14 g). 15 sp. 104-105°C. [a]*° = -13,2°C (EtOH)A solution of intermediate 11f (0.44 g) in acetic acid-water-THF (20: 20: 3, 5 ml) was heated at 40 ° C for 3 g. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and EA-EtOH (95: 5) as eluent. Trituration with ER followed by crystallization from EA-PE gave the title compound as a white solid (0.14 g). 15 colors 104-105 ° C. [α] D = -13.2 ° C (EtOH)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H33N08:Elemental analysis for C28H33NO8:
Todettu: C, 65,65; H, 6,7; N, 2,7 %Found: C, 65.65; H, 6.7; N, 2.7%
Laskettu: C, 65,7; H, 6,5; N, 2,7 %Calculated: C, 65.7; H, 6.5; N, 2.7%
Esimerkki 7 20 [ 1R-[1α(Z,S*),28 (R* ),3a] ]-(+ )-4-[2-(asetyyliamino)- 3-amino-3-oksopropyyli]fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydrok-si-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyklopen tyyli] -5-heptenoaatti] Liuosta, joka sisälsi välituotetta 11 g (0,37 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 6 ml), kuumennet-25 tiin 40°C:ssa 3 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja osa jäännöksestä (0,19 g) puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina CH2Cl2-EtOH-seosta (9:1). Triturointi ER:n kanssa ja sitä seurannut kiteytys EA-PE-seoksesta antoi tulok-30 seksi otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,04 g),sp. 105°C [a]*0 = +3,5° (EtOH) IR (Nujol): 1740, 1720, 1660, 1645 cm'1 : 35 34 35368Example 7 20 [1R- [1α (Z, S *), 28 (R *), 3a]] - (+) -4- [2- (acetylamino) -3-amino-3-oxopropyl] phenyl [7- [3-Hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] A solution of the intermediate 11 g (0.37 g) in acetic acid-water-THF ( 20: 10: 3, 6 mL), heated at 40 ° C for 3 h. The solvent was removed under reduced pressure, and a portion of the residue (0.19 g) was purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and CH 2 Cl 2 as eluent. -EtOH mixture (9: 1). Trituration with ER followed by crystallization from EA-PE gave the title compound as a white solid (0.04 g), m.p. 105 ° C [α] D = + 3.5 ° (EtOH) IR (Nujol): 1740, 1720, 1660, 1645 cm -1: 35 34 35368
Esimerkki 8 [1R-[la(Z),2fl(R*),3a]]-(-)-3-( bentsoyyliamino)fe-nyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 5 Liuosta, joka sisälsi välituotetta llh (0,35 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 5 ml), kuumennettiin 40-42°C:ssa 2,5 h. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja elunettina EA-10 sykloheksaaniseosta (3:1), jolloin saatiin ER:n kanssa trituroinnin jälkeen otsikon mukaista yhdistettä valkoisena jauheena (0,16 g), sp. 89-91°C [a] J;0 = -25,7° (CHC13) Alkuaineanalyysi yhdisteelle C34H37N08:Example 8 [1R- [1a (Z), 2f (R *), 3a]] - (-) - 3- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3- phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] A solution of intermediate 11h (0.35 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3, 5 ml) was heated to 40-42 ° C: The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and EA-10 cyclohexane (3: 1) as eluent to give, after trituration with ER, the title compound as a white powder. (0.16 g), m.p. 89-91 ° C [α] D 20 = -25.7 ° (CHCl 3) Elemental analysis for C 34 H 37 NO 8:
Todettu: C, 69,3; H, 6,4; N, 2,2 % 15 Laskettu: C, 69,5; H, 6,4; N, 2,4 %Found: C, 69.3; H, 6.4; N, 2.2% Calculated: C, 69.5; H, 6.4; N, 2.4%
Esimerkki 9 [ 1R- [1α(Z),28( R*), 3a] ] - ( - )-4-( N,N-dimetyyliamino-karbonyyli)fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksi-propoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 20 (0,08 g), välituotteesta lii (0,24 g), puhdistet tiin käyttäen eluenttina EA:a.Example 9 [1R- [1α (Z), 28 (R *), 3a]] - (-) - 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2- hydroxy-3-phenoxy-propoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] 2 O (0.08 g) was purified from intermediate (0.24 g) using EA as eluent.
IR (CHBr3): 3580, 3420, 1745, 1624 cm'1 [a] p° = -29° (CHC13)IR (CHBr 3): 3580, 3420, 1745, 1624 cm -1 [α] D = -29 ° (CHCl 3)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C3oH37N08: 25 Todettu: C, 66,53; H, 7,04; N, 2,53 %Elemental analysis for C 30 H 37 NO 8: Found: C, 66.53; H, 7.04; N, 2.53%
Laskettu: C, 66,77; H, 6,91; N, 2,60 %Calculated: C, 66.77; H, 6.91; N, 2.60%
Esimerkki 10 [ 1R- [ 1α( Z ), 2B( R*), 3a] ] -(- )-metyyli-4- [ [7-[3-hydrok-si-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-30 l-okso-5-heptenyyli]oksi]bentsoaattiExample 10 [1R- [1α (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) -methyl-4 - [[7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) ) -5-oxocyclopentyl] -30 1-oxo-5-heptenyl] oxy] benzoate
Liuosta, joka sisälsi välituotetta 11 j (0,19 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 10 ml), kuumennettiin 40°C:ssa 3 h. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-35 benttina happopestyä (pH 3,8) ja eluenttina ER:ä, jolloin li 35 8 5 3 68 saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,1 g), sp. 45-47°C [a]*0 = -33° (CHC13) Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H3409:A solution of intermediate 11j (0.19 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3, 10 ml) was heated at 40 ° C for 3 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography using adsorbent. Acid wash (pH 3.8) as benzene and ER as eluent to give the title compound as a white solid (0.1 g), m.p. 45-47 ° C [α] D = -33 ° (CHCl 3) Elemental analysis for C 29 H 34 O 9:
Todettu: C, 66,25; H, 6,63 % 5 Laskettu: C, 66,15; H, 6,51 %Found: C, 66.25; H, 6.63% Calculated: C, 66.15; H, 6.51%
Esimerkki 11 [1R-[1α(Z),28(R*),3a]]-(-)-4-[4-hydroksi)bentsoyy-liamino]fenyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipro-poksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 10 Liuosta, joka sisälsi välituotetta llk (0,57 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 10 ml), kuumen nettiin 40°C:ssa 3,5 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-15 PE-seosta (4:1), jolloin saatiin ER:n kanssa trituroinnin jälkeen valkoista jauhetta (0,22 g). Kiteytettäessä se EA-PE-seoksesta saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,18 g), sp. 108-110°C [α]£° = -13,9° (EtOH) 20 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C34H37N09:Example 11 [1R- [1α (Z), 28 (R *), 3a]] - (-) - 4- [4-hydroxy) benzoylamino] phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2- hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] A solution of the intermediate IIk (0.57 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3, 10 ml) was heated to reflux. at 40 ° C for 3.5 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and EA-15 PE (4: 1) as eluent to give ER. after trituration with a white powder (0.22 g). Crystallization from EA-PE gave the title compound as a white solid (0.18 g), m.p. 108-110 ° C [α] D = -13.9 ° (EtOH) 20 Elemental analysis for C 34 H 37 NO 9:
Todettu: C, 67,35; H, 6,1; N, 2,2 %Found: C, 67.35; H, 6.1; N, 2.2%
Laskettu: C, 67,65; H, 6,2; N, 2,3 %Calculated: C, 67.65; H, 6.2; N, 2.3%
Esimerkki 12 [1R-[1α(Z),28(R*),3a]]-2-(bentsoyyliamino)fenyyli-25 [7-[3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi )-5-oksosyk- lopentyyli]-5-heptenoaatti] (0,029 g) välituotteesta 111 (0,050 g), puhdistettiin käyttäen eluenttina EA-sykloheksaaniseosta (2:1).Example 12 [1R- [1α (Z), 28 (R *), 3a]] - 2- (benzoylamino) phenyl-25 [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5 -oxocyclopentyl] -5-heptenoate] (0.029 g) from intermediate 111 (0.050 g) was purified using EA-cyclohexane (2: 1) as eluent.
TLC (EA-sykloheksaani, 2:1): Rf = 0,2.TLC (EA-cyclohexane, 2: 1): Rf = 0.2.
30 IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742, 1675 cm'1 Esimerkki 13 [1R-[1α(Z),28(R*),3a]]-2-naftyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 35 Liuosta, joka sisälsi välituotetta llm (0,44 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 12 ml), kuumen- 36 8 5 3 68 nettiin 40-42°C:ssa 3 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina ER-EA-seosta (3:1), jolloin saatiin ER:n kanssa trituroinnin 5 jälkeen otsikon mukaista yhdistettä valkoisena jauheena (0,15 g), sp. 71-73°C [a] *° = -35° (CHC13)IR (CHBr 3): 3580, 3440, 1742, 1675 cm -1 Example 13 [1R- [1α (Z), 28 (R *), 3a]] - 2-naphthyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] A solution of the intermediate 11m (0.44 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3, 12 ml), 36 8 5 3 68 was heated at 40-42 ° C for 3 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and ER-EA (3: 1) as eluent. to give, after trituration with ER, the title compound as a white powder (0.15 g), m.p. 71-73 ° C [α] D ° = -35 ° (CHCl 3)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C31H3407:Elemental analysis for C31H3407:
Todettu: C, 71,79; H, 6,60 %Found: C, 71.79; H, 6.60%
Laskettu: C, 71,79; H, 6,61 % 10 Esimerkki 14 [ 1R-[1α(Z),26,3a] ]-(- )-4-(bentsoyyliamino)fenyyli [7- [3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-2-metyyli-3-fenoksipropok-si)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] (0,06 g) välituotteesta Iin (0,11 g), puhdistettiin 15 käyttäen eluenttina ER:ä.Calculated: C, 71.79; H, 6.61% Example 14 [1R- [1α (Z), 26,3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-2 -methyl 3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] (0.06 g) from intermediate Iin (0.11 g) was purified using ER as eluent.
IR (CHBr3): 3580, 3420, 1742, 1672 cm'1 [a] d°= -7° (MeOH)IR (CHBr 3): 3580, 3420, 1742, 1672 cm -1 [α] D = -7 ° (MeOH)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C35H39N08:Elemental analysis for C35H39NO8:
Todettu: C, 69,42; H, 6,85; N, 2,21 % 20 Laskettu: C, 69,87; H, 6,53; N, 2,3 %Found: C, 69.42; H, 6.85; N, 2.21% Calculated: C, 69.87; H, 6.53; N, 2.3%
Esimerkki 15 [lR-[la(Z),26,3a]]-4-metoksifenyyli[7—[2—[3—(4— fluorifenoksi )-2-hydroksipropoksi] -3-hydroksi-5-oksosyklo-pentyyli]-5-heptenoaatti] 25 (0,06 g), välituotteesta 10ο (0,09 g) puhdistettiin käyttäen eluenttina ER-MeOH-seosta (97:3).Example 15 [1R- [1α (Z), 26,3a]] - 4-methoxyphenyl [7- [2- [3- (4-fluorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy-5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] 25 (0.06 g), intermediate 10ο (0.09 g) was purified using ER-MeOH (97: 3) as eluent.
IR (CHBr3): 3580, 3450, 1745 cm'1 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H33F08:IR (CHBr 3): 3580, 3450, 1745 cm -1 Elemental analysis for C 28 H 33 FO 8:
Todettu: C, 64,75; H, 6,59 % 30 Laskettu: C, 65,10; H, 6,44 %Found: C, 64.75; H, 6.59% Calculated: C, 65.10; H, 6.44%
Esimerkki 16 [ IR- [ 1α( Z ), 26, 3a] ] - 4-(me tyylit io) f enyyli [7 - [2 - [3-(4-kloorifenoksi )-2-hydroksipropoksi] -3-hydroksi-5-okso-syklopentyyli]-5-heptenoaatti] 35 (0,1 g) välituotteesta llp (0,16 g), puhdistettiin käyttäen eluenttina ER-MeOH-seosta (98:2).Example 16 [IR- [1α (Z), 26, 3a]] - 4- (methylthio) phenyl [7- [2- [3- (4-chlorophenoxy) -2-hydroxypropoxy] -3-hydroxy- 5-Oxo-cyclopentyl] -5-heptenoate] 35 (0.1 g) from intermediate IIp (0.16 g) was purified using ER-MeOH (98: 2) as eluent.
37 8 5 368 IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742 cm'1 TLC (ER-MeOH, 98:2): Rf = 0,25 Esimerkki 17 [1R-[1α(Z),28,3a]]-4-(metyylisulfonyyli)fenyyli[7-5 [3-hydroksi-2- [2-hydroksi-3- [ 4- (metyylitio) f enoksi ] propok- si]-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti]37 8 5 368 IR (CHBr 3): 3580, 3440, 1742 cm -1 TLC (ER-MeOH, 98: 2): Rf = 0.25 Example 17 [1R- [1α (Z), 28.3a]] - 4- (methylsulfonyl) phenyl [7-5 [3-hydroxy-2- [2-hydroxy-3- [4- (methylthio) phenoxy] propoxy] -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta llq (0,14 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 3 ml), kuumennettiin 40-42°C:ssa 3 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja 10 jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-ER-seosta (aluksi 75:25, nostettiin 90:10:een), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,09 g), sp. 73-76°C.A solution of intermediate 11q (0.14 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3, 3 ml) was heated at 40-42 ° C for 3 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography. using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and EA-ER (initially 75:25, raised to 90:10) as eluent to give the title compound as a white solid (0.09 g), m.p. 73-76 ° C.
15 IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742 cm'1 Esimerkki 18 [ 1R-[Ια,2B(R*),3a]]-(- )-4-(aminokarbonyyli)fenyyli-[ 7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli] -4, 5-heptadienoaatti] 20 (0,19 g), välituotteesta llr (0,35 g), puhdistet tiin käyttäen eluenttina EA-CH3CN-seosta (3:2).IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742 cm-1 Example 18 [1R- [Ια, 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl- [7- [3-hydroxy 2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -4,5-heptadienoate] 2 O (0.19 g) was purified from intermediate 11r (0.35 g) using EA-CH 3 CN as eluent. (3: 2).
TLC (EA-CH3CN, 3:2): Rf = 0,3.TLC (EA-CH 3 CN, 3: 2): Rf = 0.3.
IR (CHBr3): 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cm*1 [a] 1° = -21,0° (CHC13) 25 Esimerkki 19 [ IR- [ la( Z ), 2β( R*), 3a] ] - ( - ) -4- (bentsoyyliamino) fenyyli [7- [3-hydroksi-2-( 2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-4-heptenoaatti]IR (CHBr 3): 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cm -1 [α] D = -21.0 ° (CHCl 3) Example 19 [IR- [1α (Z), 2β (R *)] , 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -4-heptenoate]
Liuosta, joka sisälsi välituotetta lls (0,17 g) 30 etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 10 ml), kuumen nettiin 40°C:ssa 2 h. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-sykloheksaaniseosta (2:1), jolloin saatiin otsikon mukais-35 ta yhdistettä kiinteänä aineena (0,11 g), sp. 85-88°C.A solution of intermediate III (0.17 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3, 10 ml) was heated at 40 ° C for 2 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography using adsorbent. acid washed (pH 3.8) with silica as eluent and EA-cyclohexane (2: 1) as eluent to give the title compound as a solid (0.11 g), m.p. 85-88 ° C.
IR (CHBr3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm’1 [a]*° - -27° (CHC13) 38 8 5 368IR (CHBr 3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm -1 [α] * ° -27 ° (CHCl 3) 38 δ 5 368
Esimerkki 20 [ 1R- [la(Z),2B(R*),3a]]-(-)-4-( bentsoyyliamino)fe-nyyli[9-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-7-nonenoaatti] 5 Liuosta, joka sisälsi välituotetta lit (0,55 g) etikkahappo-vesi-THF-seoksessa (20:10:3, 15 ml), kuumen nettiin 40°C:ssa 4 h. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti käyttäen adsor-benttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-10 syklo-heksaaniseosta (7:3), jolloin saatiin ER:n kanssa trituroinnin jälkeen otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,24 g), sp. 121-122°C [a]p° * -34° (CHC13)Example 20 [1R- [1a (Z), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [9- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3- phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -7-nonenoate] A solution of the intermediate lit (0.55 g) in acetic acid-water-THF (20: 10: 3, 15 ml) was heated at 40 ° C. 4 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and EA-10 cyclohexane (7: 3) as eluent to give the title compound as a white solid after trituration with ER. as a substance (0.24 g), m.p. 121-122 ° C [α] D * -34 ° (CHCl 3)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C36H41N08: 15 Todettu: C, 70,23; H, 6,66; N, 2,17 %Elemental analysis for C 36 H 41 NO 8: 15 Found: C, 70.23; H, 6.66; N, 2.17%
Laskettu: C, 70,22; H, 6,71; N, 2,27 %Calculated: C, 70.22; H, 6.71; N, 2.27%
Esimerkki 21 [ 1R-[la,2ö(R*),3a]]-(- )-4-(bentsoyyliamino)fenyyli-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklo-20 pentaaniheptanoaatti]Example 21 [1R- [1a, 2ö (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3-phenoxypropoxy) -5-oxocyclo- 20 pentane heptanoate]
Liuosta, joka sisälsi esimerkin 4 yhdistettä (0,1 g) EA:ssa (35 ml), hydrattiin esipelkistetyn, 10 % palladiumia hiilikantoaineella sisältävän katalysaattorin (0,03 g) läsnäollessa NTP:ssä 40 minuuttia, ja sen jälkeen liuo-25 tin ja katalysaattori poistettiin. Saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,07 g), sp. 127-130°C. [a]*° = -29,3° (CHC13)A solution of the compound of Example 4 (0.1 g) in EA (35 ml) was hydrogenated in the presence of a pre-reduced catalyst containing 10% palladium on carbon (0.03 g) in NTP for 40 minutes, followed by dissolving in solvent. and the catalyst was removed. The title compound was obtained as a white solid (0.07 g), m.p. 127-130 ° C. [α] D = -29.3 ° (CHCl 3)
Alkuaineanalyysi yhdisteellä C34H39N08:Elemental analysis for C34H39NO8:
Todettu: C, 69,38; H, 6,69; N, 2,15 % 30 Laskettu: C, 69,25; H, 6,67; N, 2,38 %Found: C, 69.38; H, 6.69; N, 2.15% Calculated: C, 69.25; H, 6.67; N, 2.38%
Esimerkki 22 [1R-[la(E),2B(R*), 3a] ] - ( -)-4- ( aminokarbonyyli)fe-nyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 35 Liuosta, joka sisälsi esimerkin 6 yhdistettä (0,15 g), tiofenolia (0,46 ml) ja atsobisisobutyronitriiliä (0,1 39 B 5 3 6 8 g) CH3CN:ssä (3 ml) ja bentseenissä (3 ml), sekoitettiin ja refluksoitiin 6,5 h. Puhdistus kahdesti kromatografi-sesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina EA-CH3CN-seosta (9:1) antoi tulokseksi otsi-5 kon mukaista yhdistettä kumimaisena aineena (0,13 g).Example 22 [1R- [1a (E), 2B (R *), 3a]] - (-) - 4- (aminocarbonyl) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3- phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] A solution of the compound of Example 6 (0.15 g), thiophenol (0.46 ml) and azobisisobutyronitrile (0.1 39 B 5 3 6 8 g) CH 3 CN: (3 mL) and benzene (3 mL) were stirred and refluxed for 6.5 h. Purification by chromatography twice using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and EA-CH 3 CN (9: 1) as eluent gave the title compound. -5 con as a gum (0.13 g).
IR (CHBr3): 3580, 3515, 3400, 1742, 1672 cm'1 [a] p° = -30° (CHC13)IR (CHBr 3): 3580, 3515, 3400, 1742, 1672 cm -1 [α] D = -30 ° (CHCl 3)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H33N08:Elemental analysis for C28H33NO8:
Todettu: C, 66,12; H, 6,8; N, 2,52 % 10 Laskettu: C, 65,74; H, 6,5; N, 2,74 %Found: C, 66.12; H, 6.8; N, 2.52% Calculated: C, 65.74; H, 6.5; N, 2.74%
Esimerkki 23 [lR-[la( Z),26(R*), 3a]]-( - )-4-(bentsoyyliamino)fe-nyyli[7-[3-hydroksi-2-(2-hydroksi-3-fenoksipropoksi)-5-oksosyklopentyyli]-5-heptenoaatti] 15 Liuokseen, joka sisälsi välituotetta 1 (0,03 g) jaExample 23 [1R- [1α (Z), 26 (R *), 3a]] - (-) - 4- (benzoylamino) phenyl [7- [3-hydroxy-2- (2-hydroxy-3- phenoxypropoxy) -5-oxocyclopentyl] -5-heptenoate] to a solution of intermediate 1 (0.03 g) and
Et3N:a (0,01 ml) kuivassa DMF:ssa (1 ml) ja jonka lämpötila oli 0°C, lisättiin pivaloyylikloridia (0,01 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, joka sisälsi 4-(bentsoyyliamino) fenolia (0,17 g) ja Et3N:a (0,01 ml) DMF:ssa (1 ml), 20 ja sekoittamista jatkettiin 2 h 0°C.ssa ja 3,5 h huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin EA:lla (30 ml) ja pestiin peräkkäin vedellä (10 ml) 10-%:isella kuparisul-faattiliuoksella (15 ml), vedellä (10 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (15 ml). Kuivattu orgaaninen uute haihdu-25 tettiin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatograf isesti käyttäen adsorbenttina happopestyä (pH 3,8) silikaa ja eluenttina sykloheksaani-EA-seosta (1:1). Saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena (0,05 g).Et 3 N (0.01 mL) in dry DMF (1 mL) at 0 ° C was added pivaloyl chloride (0.01 mL). After 10 minutes, a solution of 4- (benzoylamino) phenol (0.17 g) and Et 3 N (0.01 mL) in DMF (1 mL) was added and stirring was continued for 2 h at 0 ° C and 3.5 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with EA (30 mL) and washed successively with water (10 mL), 10% copper sulfate solution (15 mL), water (10 mL), and saturated NaCl solution (15 mL). The dried organic extract was evaporated to give a residue which was purified by chromatography using acid washed (pH 3.8) silica as adsorbent and cyclohexane-EA (1: 1) as eluent. Obtained the title compound as a white solid (0.05 g).
30 IR (CHBr3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm'1 TLC (sykloheksaani-EA, 1:1): Rf 0,15.IR (CHBr 3): 3580, 3430, 1745, 1675 cm -1 TLC (cyclohexane-EA, 1: 1): Rf 0.15.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8510277 | 1985-04-23 | ||
| GB858510277A GB8510277D0 (en) | 1985-04-23 | 1985-04-23 | Carbocyclic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861687A0 FI861687A0 (en) | 1986-04-22 |
| FI861687A FI861687A (en) | 1986-10-24 |
| FI85368B FI85368B (en) | 1991-12-31 |
| FI85368C true FI85368C (en) | 1992-04-10 |
Family
ID=10578043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861687A FI85368C (en) | 1985-04-23 | 1986-04-22 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA SYKLOPENTYLETRAR. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249951A (en) |
| KR (1) | KR860008132A (en) |
| CN (1) | CN1011783B (en) |
| AT (1) | AT395421B (en) |
| AU (1) | AU593797B2 (en) |
| BE (1) | BE904656A (en) |
| CA (1) | CA1275094A (en) |
| CH (1) | CH667265A5 (en) |
| DE (1) | DE3613573A1 (en) |
| DK (1) | DK183986A (en) |
| ES (3) | ES8802137A1 (en) |
| FI (1) | FI85368C (en) |
| FR (1) | FR2580632B1 (en) |
| GB (2) | GB8510277D0 (en) |
| GR (1) | GR861060B (en) |
| HK (1) | HK51691A (en) |
| HU (1) | HU199411B (en) |
| IL (1) | IL78552A (en) |
| IT (1) | IT1190277B (en) |
| LU (1) | LU86404A1 (en) |
| MY (1) | MY100829A (en) |
| NL (1) | NL8601025A (en) |
| NO (1) | NO165069C (en) |
| NZ (1) | NZ215910A (en) |
| PH (1) | PH23597A (en) |
| PT (1) | PT82440B (en) |
| SE (1) | SE460193B (en) |
| SG (1) | SG92990G (en) |
| ZA (1) | ZA863006B (en) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8625326D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0265247B1 (en) * | 1986-10-22 | 1990-08-08 | Glaxo Group Limited | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation |
| GB8625322D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8625325D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5227505A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| JP2696933B2 (en) * | 1987-06-16 | 1998-01-14 | 日産化学工業株式会社 | Substituted cyclic ketones and substituted cyclic enones and methods for their preparation |
| US5231208A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5254708A (en) * | 1987-06-16 | 1993-10-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| GB8822141D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6232344B1 (en) | 1997-12-22 | 2001-05-15 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-Oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| EP1661580B1 (en) | 2003-07-25 | 2014-01-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for cartilage-related diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ197729A (en) * | 1980-08-12 | 1985-03-20 | Sanofi Sa | 13-oxaprostanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB2082176B (en) * | 1980-08-12 | 1984-07-11 | Sanofi Sa | Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them |
| GB8410396D0 (en) * | 1984-04-24 | 1984-05-31 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
-
1985
- 1985-04-23 GB GB858510277A patent/GB8510277D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-21 IL IL78552A patent/IL78552A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 KR KR1019860003086A patent/KR860008132A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 PT PT82440A patent/PT82440B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 DE DE19863613573 patent/DE3613573A1/en not_active Withdrawn
- 1986-04-22 CN CN86102778A patent/CN1011783B/en not_active Expired
- 1986-04-22 BE BE0/216578A patent/BE904656A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 ZA ZA863006A patent/ZA863006B/en unknown
- 1986-04-22 AU AU56461/86A patent/AU593797B2/en not_active Ceased
- 1986-04-22 ES ES554238A patent/ES8802137A1/en not_active Expired
- 1986-04-22 GB GB08609821A patent/GB2174702B/en not_active Expired
- 1986-04-22 FI FI861687A patent/FI85368C/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 IT IT47919/86A patent/IT1190277B/en active
- 1986-04-22 PH PH33693A patent/PH23597A/en unknown
- 1986-04-22 NZ NZ215910A patent/NZ215910A/en unknown
- 1986-04-22 FR FR868605781A patent/FR2580632B1/en not_active Expired
- 1986-04-22 CA CA000507274A patent/CA1275094A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-22 NO NO861584A patent/NO165069C/en unknown
- 1986-04-22 GR GR861060A patent/GR861060B/en unknown
- 1986-04-22 CH CH1622/86A patent/CH667265A5/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 SE SE8601852A patent/SE460193B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 AT AT0106986A patent/AT395421B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 NL NL8601025A patent/NL8601025A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 DK DK183986A patent/DK183986A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 LU LU86404A patent/LU86404A1/en unknown
- 1986-04-23 JP JP61092446A patent/JPS61249951A/en active Pending
- 1986-10-03 HU HU864173A patent/HU199411B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MYPI86000259A patent/MY100829A/en unknown
-
1987
- 1987-08-12 ES ES557659A patent/ES8900044A1/en not_active Expired
-
1988
- 1988-04-12 ES ES557828A patent/ES9000022A1/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-15 SG SG929/90A patent/SG92990G/en unknown
-
1991
- 1991-07-04 HK HK516/91A patent/HK51691A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85368C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA SYKLOPENTYLETRAR. | |
| US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
| US4766147A (en) | Novel 5-membered cyclic compounds, process for production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| US4100192A (en) | Inter-phenylene-PG amides | |
| EP0338796B1 (en) | 2-substituted-2-cyclopentenones | |
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| US4983753A (en) | Precursors and synthesis of di-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha,15-alpha beta-dihydroxy-9-oxo-2,13-trans,trans-prostadienoates | |
| US4054604A (en) | Amide derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid | |
| US4360688A (en) | Precursors and synthesis of d1-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans, trans-prostadienoates | |
| US4018820A (en) | Chemical synthesis | |
| US4493846A (en) | Bicyclooctane derivatives | |
| US4175201A (en) | Chemical synthesis | |
| US4006179A (en) | 1-Alkoximino-2-(ω-substituted alkyl)-2-cyclopentenes | |
| US4847369A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| JP2503073B2 (en) | 2-Substituted-2-cyclopentenones and osteogenic promoters or anticancer agents containing the same | |
| US4824993A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4906663A (en) | 6-fluoroprostaglandins | |
| US4474979A (en) | Synthesis of d1-(methyl)-16,16-(dimethyl-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans,trans-prostadienoates | |
| IE58359B1 (en) | New phenol derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions | |
| US4644079A (en) | Precursors and synthesis of d1-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans, trans-prostadienoates | |
| US4847370A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4425359A (en) | Fluoro-prostaglandins and process for their preparation | |
| US5166369A (en) | Precursors and synthesis of D1-(methyl)-16,16-(dimethyl)-11-alpha, 15-alpha, beta-dihydroxy-9-oxo-2,13,-trans, trans-prostadienoates | |
| US4094896A (en) | 1-Alkoximino-2-(ω-substituted-alkyl)-2-cyclopentenes | |
| US4046787A (en) | Novel 15-substituted prostanoic acids and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |