FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
La présente invention concerne de nouveaux
<EMI ID=1.1>
de ces composés et les compositions pharmaceutiques et vétérinaires qui les contiennent.
Le.7 composés conformes à la présente intention sont ceux qui répondent à la formule de structure générale (I) qui suit :
<EMI ID=2.1>
dans laquelle :
<EMI ID=3.1>
<1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
tiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un
<EMI ID=7.1>
attachés, forment un noyau hétérocyclique, contenant éventuellement un hétéro-atome supplémentaire, choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote et éventuellement substitué par un groupe
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
, où chacun des symbole <EMI ID=10.1>
hydrogène ou un groupe alkyle en C�-C� non substitué ou
substitué par un groupe
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
sèdent les significations précédemment Indiquées, ou bien les symboles Rc et Rd' considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau hétérocyclique, contenant éventuellement un hétéro-atome supplémentaire, choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et éventuellement substitué
<EMI ID=14.1>
à 5 ou 6 chaînons, saturé ou insaturé, lié au groupe alkyle ou au système benzopyran par l'intermédiaire d'une liaison carbonecarbone et contenant au moins un atome d'azote et, facultativement, un hétéro-atome supplémentaire choisi parmi l'oxygène,
le soufre et l'azote, lequel groupe hétérocyclique n'est pas substitué ou est éventuellement substitué par un radical alkyle
<EMI ID=15.1>
R représente un atome d'hydrogène; un groupe hydroxyle ou amino;
n est égal à zéro, 1, 2 ou 3;
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
radical amino; b") un groupe amino; nitro;
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
ainsi que les sels acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire de ces composés.
La portée de la présente invention s'étend également à tous les isomères, stéréoisomères et isomères optiques possibles et à leurs mélanges, comme aussi aux métabolites et aux bioprécurseurs ou précurseurs métaboliques des composés de la formule (I).
Les groupes alkyle et alcényle peuvent être des
<EMI ID=23.1> radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.
Les atomes d'halogène sont, de préférence, des atomes de fluor, de chlore ou de brome.
<EMI ID=24.1>
des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert-butyle, de préférence méthyle ou éthyle.
<EMI ID=25.1>
des radicaux trihaloalkyle en C1-C6, de préférence trifluorométhyle.
<EMI ID=26.1>
les groupes vinyle ou allyle, de préférence le radical allyle.
<EMI ID=27.1>
atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau ou groupe hétérocyclique, ce dernier peut être, par exemple, un groupe hétéromonocyclique à 5 ou 6 chaînons, insaturé, par exemple un noyau pyrrole, pyrazole, imidazole, dihydropyridine, dlhydropyrazine, 1,4-oxazine ou 1,4-thiazine ou un groupe hétéromonocyclique à 5 ou 6 chaînons, saturé, par exemple un noyau pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou
<EMI ID=28.1>
Lorsque n est autre que zéro, le groupe
<EMI ID=29.1>
peut être. par exemple, un radical choisi parmi ceux qui
suivent :
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
; de préférence, il est choisi parmi les groupes
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
radical
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
cations précédemment indiquées,
<EMI ID=40.1>
ou (dise)
<EMI ID=41.1>
Lorsque R2 représente un groupe phényle substitué, le noyau phényle peut être substitué, de préférence, par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore ou par un ou plusieurs groupes hydroxyle ou méthoxy.
Les sels acceptables en pharmacie humaine et en pharmacie vétérinaire des composés de la formule (I) englobent ceux formés avec un acide inorganique, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou avec un acide organique, par exemple l'acide citrique, tartrique, malique, maléique, mandélique, fumarique ou méthanesulfonique, ou avec une base inorganique, par exemple l'hydroxyde de sodium, de potassium,
de calcium ou d'aluminium ou un bicarbonate ou carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, ou avec une base organique, typiquement une amine organique, par exemple l'une des amines qui suivent : lysine, triéthylamine, procaïne, dibenzylamine, N-benzyl-�-phénéthylamine, N,N'-dibenzyl-éthylènediamine, déhydroabiétylamine, N-éthyl-pipéridine, diéthanolamine, N-méthyl-glucamine ou tris-hydroxyméthyl-aminométhane.
<EMI ID=42.1>
sont les substances de la formule (I) dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou amino;
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
un groupe
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
demment indiquées, ou par un groupe -(OCO)X-Py où X est égal à zéro ou à 1 et Py représente un groupe pyridyle; ou (bIV) un groupe pipéridyle non substitué ou un groupe méthyl- ou éthyl-
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
possèdent les significations susmentionnées, ou un groupe
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
indiquées;
<EMI ID=53.1>
hydroxyméthyle ou phényle non substitué;
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro,
amino,- un groupe
<EMI ID=56.1>
où Ra et % possèdent les signifi-
<EMI ID=57.1>
sède les significations précédemment indiquées;
n est égal à zéro, 1 ou 2;
ainsi que les sels acceptables en pharmacie humaine et en pharmacie vétérinaire de ces composés.
Les composés conformes à l'invention particulièrement préférés sont les composés de la formule (I) dans laquelle :
R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou amino;
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
ou phényle non substitué;
<EMI ID=65.1>
nitro, amino ou
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
les significations précédemment indiquées;
n est égal à zéro, 1 ou 2;
comme aussi les sels acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire de ces composés.
Comme exemples spécifiques de composés conformes à l'invention, on peut citer les substances qui suivent :
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1> <EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
ainsi que leurs sels acceptables en pharmacie humaine et en pharmacie vétérinaire.
Les composés conformes à la présente invention peuvent se préparer par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que :
A) on fait réagir un composé de la formule (II)
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
une amine de la formule
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
dans laquelle les symboles
<EMI ID=76.1>
haut, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
�
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
dent les significations leur attribuées plus haut; ou B) on fait réagir un composé de la formule (III)
<EMI ID=82.1>
dans laquelle Y représente un atome d'halogène; R'2 représente
<EMI ID=83.1>
haut, sur un cyanure de métal alcalin, de façon à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle n est égal à zéro;
<EMI ID=84.1>
dent les significations leur attribuées plus haut; ou C) on fait réagir un composé de la formule (II)-dans laquelle
<EMI ID=85.1>
sur un réactif de Wittig de la formule (IV)
<EMI ID=86.1>
dans laquelle <EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
où chacun des symboles Re peut
<EMI ID=90.1>
et R' représente un atome d'hydrogène ou le radical amino; de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=91.1>
hydrogène ou le radical amino, où lorsque R représente un
<EMI ID=92.1>
lié à la position 6 du système benzopyran; R2 représente un
<EMI ID=93.1>
plus haut; ou D) on cyclise un composé de la formule (V)
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
leur attribuées plus haut et on enlève le ou les groupes protecteurs, pour autant qu'ils soient présents, de façon à
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1> leur attribuées plus haut, ou E) on cyclise un composé de la formule (VI)
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1> significations leur attribuées plus haut, de façon à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
plus haut; et, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou,
<EMI ID=103.1>
ou on obtient un composé libre de la formule (I) à partir d'un sel de celui-ci et/ou, si on le souhaite, on résout un mélange d'isomères en les Isomères Individuels.
Lorsque des groupes hydroxyle, carboxyle ou amino libres sont présents dans les composés qui répondent aux formules (il), (III), (IV), (V) et (VI), les groupes hydroxyle, carboxyle et amino peuvent, si cela se révèle nécessaire,
être protégés, de manière classique, avant que la réaction n'ait lieu.
Les groupes protégeant les fonctions amino et carboxyle peuvent être, par exemple, les groupes protecteurs habituellement employés dans la chimie des peptides. Comme exemples de groupes protégeant la fonction amino, on peut citer le radical formyle, un radical acyle aliphatique en C2-C6 éventuellement halogéné, de préférence, un groupe chloracétyle ou dichloracétyle, tert-butoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbcnyle ou trityle.
Comme exemples de groupes protégeant la fonction carboxyle, on peut citer les radicaux tert-butyle, benzhydryle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, trityle, trialkylsilyle,
ou bien on peut aussi protéger un groupe carboxyle sous la forme d'un radical oxazolinyle.
Les groupes hydroxyle peuvent être protégés, par exemple, à l'aide d'un radical formyle, acétyle, chloracétyle, dichloracétyle, trifluoracétyle, tétrahydropyranyle, trityle ou silyle, de préférence, triméthylsilyle ou diméthyl-tertbutyl-silyle.
Les groupes protégeant les radicaux amino, carboxyle et hydroxyle sont ensuite enlevés à la fin de la réaction, habituellement de manière connue. Par exemple, lorsque le groupe protégeant la fonction amino est le radical monochloracétyle, il peut être enlevé par traitement à l'aide de thio-urée; les groupes formyle et trifluoracétyle peuvent être enlevés par traitement par du carbonate de potassium dans du méthanol aqueux et le groupe trityle peut être enlevé par traitement avec de l'acide formique ou de l'acide trifluoracétique.
Les groupes protégeant la fonction carboxyle peuvent être enlevés, par exemple, par hydrolyse modérée à l'acide ou par hydrogénation catalytique, par exemple en se servant de Pd/C à la pression ambiante.
Les groupes protégeant la fonction hydroxyle peuvent, par exemple, être enlevés dans des conditions réactionnelles modérées, par exemple par hydrolyse à l'acide.
<EMI ID=104.1>
représente un atome d'halogène, l'halogène peut être du chlore, du brome ou de l'iode, de préférence du chlore et la réaction peut se dérouler avec un cyanure alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, de préférence le cyanure de potassium. Lorsque dans les composés de la formule (II), R12 représente un groupe hydroxyle, la réaction se réalise,
<EMI ID=105.1>
inerte, tel que le benzène ou le toluène.
La réaction d'un composé de la formule (II) dans
<EMI ID=106.1>
de métal alcalin, peut se réaliser dans un solvant organique approprié, par exemple le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dioxanne ou, de préférence, dans un solvant aqueux, par exemple un mélange de diméthylformamide ou de diméthylacétamide et d'eau, à des températures qui varient
<EMI ID=107.1>
férence à la température ambiante.
Les composés de la formule (II) dans laquelle R12 représente un groupe hydroxyle sont, de préférence, les matières de départ pour obtenir- des composés de la formule (I) dans
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
où les symboles Ra et
<EMI ID=110.1>
conformément au procédé A). La réaction d'un composé de la
<EMI ID=111.1>
sur une amine de la formule
<EMI ID=112.1>
dans laquelle les symboles
Ra et Rb possèdent les significations leur attribuées plus haut, se réalise, de préférence, dans un excès de l'amine ou dans un solvant tel que, par exemple, diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidone, benzène, toluène ou leurs mélanges, à des températures qui fluctuent d'environ 500C à environ 150[deg.]C.
Lorsque Y représente un atome d'halogène dans le composé de la formule (III), cet halogène peut être du brome, de l'iode ou du chlore, de préférence du chlore.
La réaction du composé de la formule (III) sur un cyanure de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, de préférence le cyanure de potassium, peut se réaliser dans un solvant organique inerte, par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, de préférence le benzène,
en présence d'un catalyseur approprié, par exemple un éther couronne, de préférence un 18-couronne-6-éther, à des tempé- <EMI ID=113.1>
reflux du solvant, de préférence à la température ambiante.
La réaction d'un composé de la formule (II) sur un composé de la formule (IV) peut se réaliser dans un solvant organique anhydre, par exemple l'éther diéthylique, le benzène, le toluène, le xylène ou le n-hexane, que ce soit sous refroidissement ou à des températures qui fluctuent d'environ
<EMI ID=114.1>
préférence à la température ambiante.
Lorsque A représente un groupe carboxyle protégé dans le composé de la formule (V) il l'est, par exemple, par l'un des groupes protecteurs susmentionnés, c'est-à-dire un radical tert.-butyle, benzhydryle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, trityle, trialkylsilyle ou oxazolinyle. Dans ce dernier cas. A représente, de oréférence. un croule
de la formule
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
représente, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe
<EMI ID=117.1>
à 2.
La cyclisation d'un composé de la formule (V) peut se réaliser à l'aide d'un solvant de cyclisation convenable,
<EMI ID=118.1>
alcoolique, par exemple éthanolique, à des températures qui
<EMI ID=119.1>
à 30[deg.]C.
L'enlèvement subséquent des groupes protecteurs éventuellement présents peut s'effectuer de manière classique, par exemple comme on l'a décrit plus haut. Plus particulièrement, lorsque dans un composé de la formule (V),
A représente un groupe carboxyle protégé de la formule
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
fications qui leur ont été attribuées plus haut, on peut enlever le groupe protecteur en présence d'un acide convenable, par exemple un acide inorganique, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou un acide organique, par exemple l'acide oxalique, dans un milieu aqueux, à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel, pendant des durées
de réaction qui fluctuent de 1 à 12 heures, de façon à obtenir
<EMI ID=122.1>
groupe carboxyle libre.
Le même procédé, lorsqu'on le réalise en utilisant
<EMI ID=123.1>
de la formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe
<EMI ID=124.1>
La cyclisation d'un composé de la formule (VI) peut être, par exemple, réalisée en dissolvant un composé de la formule (VI) dans une solution aqueuse saturée d'un acide
<EMI ID=125.1> maintenant la température du mélange réactionnel à une valeur comprise entre environ 60[deg.]C et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
La conversion optimale d'un composé de la formule
<EMI ID=126.1>
par des procédés connus et les groupes hydroxyle, carboxyle ou amino libres, lorsqu'ils sont présents, peuvent être protégés, si cela se révèle nécessaire, d'une manière classique comme on l'a décrit plus haut, avant que la réaction n'ait lieu et peuvent ensuite être enlevés à la fin de la réaction de manière connue, comme on l'a décrit plus haut.
<EMI ID=127.1>
plus haut, peut être transformé en le composé de la for-
<EMI ID=128.1>
manière classique, par exemple par hydrolyse alcaline,
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
rature de reflux du solvant, cette hydrolyse étant suivie , d'une acidification.
<EMI ID=131.1>
un groupe carboxyle libre peut être converti en un composé
<EMI ID=132.1> <EMI ID=133.1> par mise en oeuvre d'un procédé classique, par exemple en faisant réagir le sel de métal alcalin de l'acide sur un halogénure d'alkyle, dans un solvant inerte, tel que, par exemple, l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, à une température qui
<EMI ID=134.1>
lyseur acide convenable, par exemple HC1. On peut aussi réaliser l'estérification d'un composé de la formule (I) a) en transformant le composé de la formule (I) dans <EMI ID=135.1>
halocarbonylé, de préférence chlorocarbonylé, correspondant, par réaction, par exemple sur l'halogénure d'acide voulu, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle,
<EMI ID=136.1>
ou dans un solvant organique inerte, par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à une tem-
<EMI ID=137.1>
120[deg.]C et ensuite b) en faisant réagir le dérivé halocarbonylé obtenu sur l'alcool approprié de la formule
<EMI ID=138.1>
,dans un solvant qui peut être le même alcool ou qui peut être un solvant inerte, par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à une température qui
<EMI ID=139.1>
préférence, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine.
<EMI ID=140.1>
un groupe carboxyle ou un groupe carboxyle estérifié peut être transformé en un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
où les symboles
<EMI ID=143.1>
haut, par mise en oeuvre d'un procédé classique, par exemple en faisant réagir l'acide ou un dérivé réactif de cet acide, par exemple un halogénure d'acyle, de préférence
le chlorure ou un anhydride mixte, ou un ester aliphatique
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
leur attribuées plus haut ou sur un dérivé de cette aminé, par exemple un sel d'amine. On peut réaliser la réaction à la température ambiante ou sous refroidissement, de préférence à une température qui varie d'environ -50[deg.]C
<EMI ID=147.1>
l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène
<EMI ID=148.1>
et, si on le souhaite, en présence d'une base, par exemple le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium, 'ou en présence d'un accepteur d'acide, par exemple l'oxyde de propylène. Plus particulièrement, lorsque l'on fait réagir un acide libre ou un sel de ce dernier sur l'ammoniac ou une amine appropriée, on réalise la réaction en présence
<EMI ID=149.1>
hexylcarbodiimide.
d') On peut convertir un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
ou un groupe <EMI ID=152.1> leur attribuées plus haut, en un composé de la formule (I)
<EMI ID=153.1>
par exemple par hydrolyse basique, en utilisant, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant, tel que, par exemple, l'eau ou un alcool aliphatique inférieur et en opérant à une température qui fluctue de la température ambiante à environ 150[deg.]C et en acidifiant ensuite; ou par hydrolyse acide, par exemple dans un solvant tel que l'eau ou des mélanges d'un alcool aliphatique ou de dioxanne et d'eau, en opérant à une température qui fluctue de la température ambiante à la température de reflux; on peut également réaliser la même réactior par exemple, par traitement par un halogénure de lithium, de préférence le bromure de lithium, dans un solvant approprié, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, l'hexaméthylènephosphorotriamide ou le diméthylformamide, de préférence dans le diméthylformamide, à une température
<EMI ID=154.1>
t-butoxycarbonyle, en un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=155.1>
exemple par traitement par de l'acide trifluoracétique, que ce soit en l'absence de solvants ou en présence d'un solvant organique inerte choisi, par exemple, dans le groupe formé par le benzène, le toluène, le dioxanne,
<EMI ID=156.1>
50[deg.]C ou également par traitement, par exemple, par de l'iodure de triméthylsilyle dans un solvant organique inerte, de préférence le tétrachlorométhane, conformément
<EMI ID=157.1>
e') On peut convertir un composé de la formule CI) dans la-
<EMI ID=158.1>
gnifications lui attribuées plus haut et n est égal à zéro, à 1 ou à 2, en un autre composé de la formule (I)
<EMI ID=159.1>
à 1 et R représente un atome d'hydrogène, ou bien n est égal à 2 ou à 3 respectivement et R possède les significations lui attribuées plus haut, en réduisant le groupe cyano de manière classique, par exemple par mise en oeuvre de l'un des procédés décrits dans "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" par P.N. Rylander, Academic Press
1979, page 138.
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
, les significations lui attribuées plus haut, n est égal
<EMI ID=162.1>
dans laquelle R représente un groupe amino, n est égal à 1 et R représente un atome d'hydrogène ou bien n est égal à 2 ou à 3 et R possède les significations lui attribuées plus haut; ou 2) on peut convertir un composé
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
où Ra et Rb possèdent les significations leur attribuées plus haut, n est égal à zéro, à 1 ou à 2 et R possède les significations lui attribuées plus haut, en un autre
<EMI ID=166.1>
groupe
<EMI ID=167.1>
où les symboles Ra et Rb possèdent les
significations leur attribuées plus haut, n est égal à 1 et R représente un atome d'hydrogène ou bien n est égal
à 2 ou à 3 et R possède les significations lui attribuées plus haut. On peut réduire les groupes cyano ou amide par l'intermédiaire d'un agent réducteur approprié, tel que LiAlH4, BH3, hydrure de sodium diméthoxy-ëthoxy-aluminium
(RED-AL), dans des solvants organiques, par exemple le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le diglyme, le benzène, le toluène, à des températures réactionnelles qui varient de la température ambiante aux températures de reflux des solvants.
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
tel que défini plus haut sous e) en un autre composé de
<EMI ID=170.1>
saturé respectif tel que défini plus haut sous e), par réduction conformément à des procédés connus, par exemple, ceux décrits dans "Catalytic Hydrogénation in Organic Synthesis" par P.N. Rylander, Academic Press
1979, page 213.
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
carboxyle estérifié, n est égal à zéro, 1 ou 2 et R
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
ou -COOH, n est égal à 1, 2 ou 3 et R représente un groupe hydroxyle, c'est-à-dire, par exemple, on peut
<EMI ID=175.1>
le groupe
<EMI ID=176.1>
est le radical -CH2-COOH, en un autre
composé de la formule (I) dans laquelle le même groupe
<EMI ID=177.1>
par exemple, être réalisée en réduisant le groupe carboxyle ou le groupe carboxyle estérifié en un groupe aldéhyde, par mise en oeuvre de procédés classiques, bien connus
des spécialistes et décrits dans la littérature, par exemple J.O.C. 1976, 41, 3512; Chem. Comm. 1974, 45;
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
transformant les dérivés du type aldéhyde ainsi obtenus, d'abord en cyanohydrines respectives, c'est-à-dire des
<EMI ID=180.1>
un groupe -CN et R représente le radical hydroxyle et en transformant ensuite ces cyanohydrines en dérivés du type hydroxy acide respectifs. Toutes ces réactions peuvent également se réaliser selon des procédés classiques bien connus des spécialistes.
i') On peut convertir un composé de la formule (I) dans la-
<EMI ID=181.1> carboxyle estérifié, n est égal à zéro, à 1 ou à 2 et R représente un atome d'hydrogène, en un autre composé de la formule (I). dans laquelle R,, représente un groupe
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
mentionnées, n est égal à 1, à 2 ou à 3 et R représente un groupe hydroxyle, c'est-à-dire, par exemple, on peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle
le groupe
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
composé de la formule (I) dans laquelle le même groupe
est le radical
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
possèdent les significations leur attribuées plus haut.
Cette conversion peut être, par exemple, réalisée en convertissant, par mise en oeuvre de procédés classiques, les hydroxyacides obtenus conformément au mode opératoire hl), en les amides respectifs. Certains des amides obtenus par mise en oeuvre de ce procédé peuvent s'utiliser comme
<EMI ID=188.1>
où l'on convertit des amides en amines.
j') On peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe carboxyle ou un groupe ' carboxyle estérifié, n est égal à zéro ou à 1 et R représente un atome d'hydrogène, en un autre composé de la
<EMI ID=189.1>
n est égal à 2 ou à 3 et R représente un radical hydroxyle, c'est-à-dire, par exemple, on peut transformer un composé
de la formule (I) dans laquelle le groupe
<EMI ID=190.1>
est le radical -CH2-COOH, en un autre composé de la formule (I)
dans,laquelle le même groupe est le radical
<EMI ID=191.1>
On peut réaliser cette conversion, par exemple, en transformant par des procédés connus les cyanohydrines intermédiaires, obtenues conformément au procédé d'interconversion précédent h'), en les amines respectives.
k') On peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle
<EMI ID=192.1>
possède les significations lui attribuées plus haut sous <EMI ID=193.1> significations leur attribuées plus haut, en composé correspondant de la formule (I) dans laquelle R2 représente
un groupe méthyle ou éthyle éventuellement substitué par
un radical hydroxyle, par mise en oeuvre de procédés connus.
Par exemple, on peut transformer un composé de la formule
(I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, en
<EMI ID=194.1>
un groupe méthyle ou éthyle, par réaction sur un halogénure de méthyle ou d'éthyle, de préférence l'iodure, en présence de NaH ou d'une base forte similaire et dans un solvant anhydre approprié, par exemple le diméthylformamide, le dioxanne, le toluène, le xylène ou le suif oxyde de diméthyli de préférence le diméthylformamide.
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
possèdent les significations susmentionnées, en le composé <EMI ID=199.1>
sente un groupe méthyle ou éthyle substitué par un radical hydroxyle, par réaction, par exemple, sur le formaldéhyde ou sur un polymère cyclique ou linéaire de ce dernier, par exemple le trioxyméthylène, ou sur l'acétaldéhyde, dans un solvant approprié, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, à une température qui varie d'approximativement la température ambiante à environ 100[deg.]C, pendant des durées de réaction qui varient d'environ 2 à environ 12 heures et en présence d'une base, comme le méthylate de sodium ou le tert.-butylate de potassium.
<EMI ID=200.1>
attribuées plus haut, en un autre composé de la formule (:
dans laquelle n est égal à 1, 2 ou 3 respectivement, R représente un atome d'hydrogène. R. représente un groupe
<EMI ID=201.1>
carboxyle libre ou estérifié ou un groupe
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
correspondant de la formule (I) dans laquelle un ou plu- <EMI ID=205.1>
des atomes d'halogène, par halogénation. Plus particulièrement, on peut transformer, par exemple, un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des
<EMI ID=206.1>
représentent du chlore, par réaction sur l'agent de chloration convenable, par exemple sur S02C12, dans un
<EMI ID=207.1>
en suivant d'autres procédés bien connus, par exemple
<EMI ID=208.1>
417.
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
composé de la formule (I) dans laquelle un ou plusieurs
<EMI ID=211.1>
par exemple par traitement par de l'acide nitrique dans un solvant approprié qui peut être, par exemple, l'acide
<EMI ID=212.1>
concentré, à des températures qui fluctuent de la tempé-
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1> formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles
<EMI ID=215.1>
les autres symboles représentent des atomes d'hydrogène, par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, par exemple Pd/C ou Pt02/C et dans un solvant tel que, par exemple, un alcool aliphatique, l'acide acétique,
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
acétate d'éthyle ou un mélange de ces solvants, ou par
<EMI ID=218.1>
à base de métaux, comme décrit, par exemple, dans Tetr.
Lett. 1969, 4555. La réduction simultanée d'autres groupes réductibles éventuellement présents peut être effectuée, si cela est indésirable, par l'emploi de conditions réactionnelles sélectives.
q') On peut transformer un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
de la formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des
<EMI ID=221.1>
hydroxyle, par mise en oeuvre de procédés connus, par exemple par traitement par un nitrite de métal alcalin,
<EMI ID=222.1>
ambiante à 50[deg.]C.
r') On peut convertir un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=223.1>
tué par un radical hydroxyle, en le composé correspondant
<EMI ID=224.1>
acylation, par exemple, par traitement par un halogénure d'acyle approprié ou par l'anhydride approprié, en opérant dans un solvant tel que, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme bu le tétrahydrofuranne,
à une température qui varie d'environ -10[deg.]C à la température ambiante.
<EMI ID=225.1>
hydrolyse, en particulier une hydrolyse basique avec des solutions hydroalcooliques de NaOH ou de KOH, à la température de reflux de l'alcool utilisé.
t') On peut transformer un composé de la formule (I) dans
<EMI ID=226.1>
des radicaux hydroxyle, par mise en oeuvre des procédés connus suivants, par exemple, soit par traitement par du
<EMI ID=227.1>
appropriés, à des températures qui fluctuent d'environ -30[deg.]C à la température ambiante, ou par traitement avec de l'HBr concentré dans de l'eau, à des températures qui fluctuent de la température ambiante à la température de reflux.
De même, la salification facultative d'un composé de la formule (I) comme aussi la conversion d'un sel en les composés libres et la séparation d'un mélange d'isomères en les
<EMI ID=228.1>
de procédés classiques. Par exemple, la séparation d'isomères optiques peut s'effectuer par salification avec une base ou
un acide optiquement actif et par cristallisation fractionnée subséquente des sels diastéréoisomères, suivie de la récupération des acides ou des bases isomères optiquement actives.
La séparation d'un mélange des isomères géométriques cis et trans peut se réaliser, par exemple, par chromatographie ou par cristallisation fractionnée.
On peut obtenir un composé de la formule (II) dans
<EMI ID=229.1>
susmentionnées, R'2 représente un atome d'hydrogène et R12 représente un groupe hydroxyle, par la réduction d'un composé de la formule (VII)
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
fications précédemment indiquées, suivie de la mise en oeuvre de procédés connus des chimistes organiciens, par exemple,
le traitement par de l'hydrure de diisobutyl-aluminium
<EMI ID=232.1>
précédemment indiquées, R'2 représente un groupe méthyle, éthyle ou un groupe phényle éventuellement substitué et R12 représente un groupe hydroxyle, en faisant réagir un composé
<EMI ID=233.1>
sente un groupe phényle éventuellement substitué et M représente le lithium ou le radical -MgX où X représente un halogène, de préférence le brome, à condition qu'une addition inverse soit effectuée et que la température soit maintenue à une valeur suffisamment basse pour éviter des réactions subséquentes indésirables.
On peut obtenir un composé de la formule (II) dans laquelle R12 représente un atome d'halogène, à partir d'un composé de la formule (II) dans laquelle R12 représente un groupe hydroxyle, par traitement par un agent d'halogénation
<EMI ID=234.1> <EMI ID=235.1>
à la température ambiante.
Les composés de la formule (III) sont connus ou peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés connus, comme décrit dans Chemical Comm. 1970, 850.
Les composés de la formule (IV) dans laquelle E re-
présente un groupe
<EMI ID=236.1>
possède les signifi-
cations précédemment indiquées) se préparent en faisant réagir un composé de la formule (VIII)
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
au moins un équivalent molaire d'une des bases suivantes : hydrure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel qu'hydrure de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium, alcoolate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel que tert-butylate de sodium ou de potassium, amidure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel qu'amidure de sodium, ou sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux d'un
<EMI ID=240.1>
un composé de la formule (IX)
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
précédemment indiquées et Hal représente un atome d'halogène, sur 1,1-1,3 équivalent molaire de triphénylphosphine, dans un solvant organique, tel que le benzène, l'acétonitrile ou l'éther diéthylique et en traitant ensuite le produit du type sel phosphonium par une quantité équivalente d'une base
<EMI ID=243.1>
On peut obtenir un composé de la formule (V) par la diazotation d'un composé de la formule (X)
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
On peut obtenir un composé de la formule (VI) en faisant réagir un composé de la formule (XI)
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
significations précédemment indiquées, sur un composé de la formule (XII)
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
leur attribuées plus haut.
La réaction entre un composé de la formule (XI) et un composé de la formule (XII) peut se réaliser en suivant des procédés connus pour ce type de réaction, par exemple, dans des solvants aprotiques, par exemple le tétrahydrofuranne ou le toluène et à des températures qui fluctuent
<EMI ID=250.1>
Les composés de la formule (VII) sont soit connus, soit préparés à partir de composés connus par mise en oeuvre de procédés connus.
Les composés de la formule (VIII) se préparent par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple ceux décrits par Corey et coll. dans J. Amer. Chem. Soc., 1968,
20, 3247 et 1966, 88, 5654.
Les composés de la formule (IX) se préparent également, par mise,on oeuvre de procédés classiques.
Les composés de la formule (X) dans laquelle A re-
<EMI ID=251.1>
indiquées, sont connus ou peuvent s'obtenir par mise en oeuvre de procédés connus.
On peut obtenir les composés de la formule (X) dans
<EMI ID=252.1> réagir un composé de la formule (XIII)
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
possèdent les significations leur attribuées plus baut, sur un agent protégeant la fonction carboxyle convenable.
Plus particulièrement, on peut obtenir un composé de la formule (X) dans laquelle A représente le groupe
<EMI ID=255.1>
où m et R13 possèdent les significations
précédemment indiquées, en faisant réagir un composé de la formule (XIII) sur un amino-alcool convenable, de préférence le 2-aminoéthanol ou le 2-amino-2-méthylpropanol, selon la
<EMI ID=256.1>
Les composés de la formule (XI) sont des composés connus ou peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés conçus, par exemple, de la manière décrite dans Chem, Ber.,
<EMI ID=257.1>
par miss en oeuvre de procédés connus 4 partir de composés sonnas* ' <EMI ID=258.1>
sont actifs sur le système gastroentérique, en particulier, ils sont pourvus d'une activité anti-ulcêrogène, antigastrosécrétrice et d'une activité anticholinergique tout à fait négligeable et conviennent par conséquent dans le domaine thérapeutique, par exemple pour la prévention et le traitement d'ulcères peptiques, par exemple duodénaux, gastriques et oesophagiques, comme aussi pour inhiber la sécrétion d' acide gastrique.
Les composés conformes à la présente invention sont également intéressants pour réduire les effets secondaires gastrointestinaux indésirables résultant de l'administration systémique d'inhibiteurs de prostaglandine-synthétase antiinflammatoires et peuvent, par conséquent, s'utiliser à cette fin en association avec ces inhibiteurs.
L'activité anti-ulcérogène des composés conformes à la présente invention est démontrée, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs dans le test de l'inhibition d'ulcères de contrainte ou d'entrave chez des rats, conformément au procédé de Bonfils et coll., (Thérapie, 1960, �, 1096; Jap. J.
<EMI ID=259.1>
Selon ce procédé, on a administré les composés testés per os (p.o.) une heure après l'immobilisation. On a utilisé six rats mâles Sprague-Dawley (100-120 g) ayant jeûné pendant 24 heures pour réaliser l'expérience : on a utilisé un filet en treillis métallique à petites mailles, souple, carré, pour 1[deg.]immobilisation et, quatre heures après l'immobilisation, on a sacrifié les rats, on a prélevé leurs estomacs et on a compté les lésions sous un microscope disséquant.
Le tableau 1 montre, par exemple, la valeur
<EMI ID=260.1>
conformes à l'invention après administration par la voie orale.
TABLEAU 1
<EMI ID=261.1>
Comme on l'a déjà mentionné plus haut, les composés conformes à l'invention possèdent également une activité antigastro-sécrétrice, comme montré, par exemple, par le fait qu'ils se sont révélés être actifs après administration intraduodénale, pour inhiber la sécrétion gastrique chez des rats, selon le procédé de H. Shay et coll. (Gastroenter.,
1945, 43, 5).
Conformément à ce procédé, on a injecté les composés soumis à l'essai par la voie intraduodénale (i.d.) au moment de la ligature.
<EMI ID=262.1>
pour chaque groupe. 24 heures avant l'essai, on a privé les rats de nourriture mais on a maintenu l'alimentation en eau. Le jour de l'opération, on a lié le pylore sous légère anesthésie à l'éther. Quatre heures après la ligature, on a sacrifié les rats. On a recueilli la sécrétion stomacale et on l'a centrifugée à 3500 tpm pendant 10 minutes et on en a déterminé le volume, moins le sédiment.
La quantité d'acide chlorhydrique libre dans le jus gastrique a été déterminée par titrage vis-à-vis d'
<EMI ID=263.1>
Le tableau 2 qui suit révèle, par exemple, la
<EMI ID=264.1>
chez le rat, obtenue pour les composés indiqués dans le tableau 1.
TABLEAU 2
<EMI ID=265.1>
Considérant que nombre d'agents anti-ulcérogènes manifestent, ainsi que le fait l'atropine, une activité anticholinergique remarquable mais indésirable, les composés conformes à l'invention ont également été testés quant à leur antagonisme vis-à-vis du syndrome induit par l'oxotrémorine chez des souris, conformément au procédé décrit par
<EMI ID=266.1>
310). Selon ce procédé, on a utilisé 5 souris mâles d'un poids corporel de 20 à 25 g, pour chaque groupe.
Le tableau 3 révèle, par exemple, la valeur de la
<EMI ID=267.1>
conformément au procédé ci-dessus pour les composés présentés dans les tableaux 1 et 2.
TABLEAU 3
<EMI ID=268.1>
A titre d'agents anti-ulcérogènes et antisécréteurs, on administre les composés conformes à l'invention par les voies habituelles, par exemple orale, parentérale ou sous
la forme de suppositoires. On utilise une quantité d'ingrédient actif qui fluctue d'environ 50 à environ 200 mg par dose, de 1 à 5 fois par jour, lorsque l'on procède à l'administration par la voie orale chez l'être humain adulte.
Par exemple, le composé FCE 20618 s'administre de préférence à des êtres humains adultes par la voie orale en proportions de 100 à 150 mg par dose, de 1 à 5 fois par jour.
Les composés conformes à l'invention possèdent également une activité immunomodulatrice et, plus particulièrement, une activité antivirale.
Leur activité immunomodulatrice est, par exemple, prouvée par leur aptitude à modifier la réponse en anticorps induite chez des souris par une dose suboptimale de globules rouges de mouton (SRBC) injectées par la voie intrapéritonéale
(i.p.).
On a injecté 2 x 106 SRBC, à titre d'antigène, par
la voie intrapéritonéale, à des groupes de 10 souris femelles CD-1. On a administré les composés testés par la voie intrapéritonéale en deux doses : 50 et 5 mg/kg de poids corporel, deux heures avant l'administration de l'antigène. Les souris d'un groupe témoin ont reçu des SRBC et une solution physiologique saline au lieu des composés. Six jours plus tard, oh
a tué les souris et on a déterminé les titres en anticorps contre les SRBC dans leurs sérums, conformément au procédé décrit par Williams C.A. : Methods in Immunology and Immuno-
<EMI ID=269.1> New York, Vol. II, page 152, 1977.
L'augmentation de la production d'anticorps hémolytiques a été démontrée, par exemple, pour les composés
FCE 20696 et FCE 21717. Ces deux composés ont augmenté plusieurs fois les titres en anticorps en comparaison du groupe témoin.
On a évalué l'activité antivirale des composés conformes à l'invention, par exemple, sur des infections expérimentales provoquées chez les souris par les virus de la grippe
(influença) et de l'herpès (herpes simplex).
<EMI ID=270.1>
infecté d'autres groupes de souris par la voie intrapéritonéale avec la souche 1RC du virus de l'herpes simplex. On a administré les composés testés par diverses voies, par exemple intrapéritonéale, sous-cutanée et orale.
L'effet des composés testés, contre l'influenza virus, a été évalué sur base du nombre de lésions pulmonaires et, contre l'infection par herpès, le paramètre pris en considération était la protection contre la mortalité, étant donné qu'ainsi qu'on le sait bien, l'infection par herpes simplex est mortelle chez la souris.
On a constaté que les composés testés étaient efficaces pour protéger les souri);' contre les deux infections
<EMI ID=271.1>
tiellement le nombre de lésions pulmonaires dans l'infection <EMI ID=272.1>
mort au cours de l'infection par herpes simplex.
<EMI ID=273.1>
intéressants pour le traitement thérapeutique de réactions de transplants, par exemple des transplants de reins, de coeur, de moelle osseuse, de peau et de glandes endocrines. D'autres domaines de la pathologie où les propriétés immunomodulatrices des composés conformes à l'invention présentent un intérêt thérapeutique sont les suivants : thérapie des
<EMI ID=274.1>
gine tant bactérienne que virale et maladies caractérisées par un déséquilibre immunologique, comme des immunodéficiences primaires ou acquises et des troubles d'auto-immunité. Cette dernière catégorie comprend la polyarthrite chronique évolutive, le lupus érythémateux systémique, la glomérulonéphrite, la vascularite et la dyscrasie sanguine. Le régime thérapeutique pour les syndromes cliniques différents doit être adapta au type de pathologie.
Pour la transplantation et les maladies infectieuses, la durée de départ et le déroulement clinique sont en règle générale connus; au contraire, le départ des troubles immunologiques est inconnu et leur déroulement clinique est généralement long et complexe. Par conséquent, la dose thérapeutique doit être déterminée pour chaque cas clinique particulier, en prenant également en considération le fait qu'elle dépend également du mode d'administration. En général, on utilise la voie orale pour tous les 'tata exigeant l'emploi
<EMI ID=275.1> nistre les composés conformes à l'invention par la voie parentérale, par exemple par perfusion ou injection intraveineuse, pour la prévention du rejet et pour le traitement d'infections aiguës. Dans ce dernier cas, on peut également
se servir d'applications topiques.
Pour les régimes d'entretien, on préfère les administrations par la voie orale ou parentérale, par exemple intramusculaire ou sous-cutanée.
A ces fins, les composés conformes à la présente invention, par exemple le composé FCE 20696, peuvent s'administrer par la voie orale en doses qui varient, par exemple, d'environ 5 à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour;
par exemple, on peut administrer un total d'environ 0,35 g
à environ 7,00 g du composé actif à un sujet d'un poids corporel de 70 kg, en l'espace de 24 heures.
On peut utiliser des doses de composés actifs qui fluctuent, par exemple, d'environ 5 à environ 100 mg/kg de
poids corporel également dans le cas d'une administration par
la voie parentérale. Bien évidemment, ces doses doivent être ajustées pour obtenir la réponse thérapeutique optimale.
Les composés conformes à la présente invention sont également doués d'une extraordinaire activité anti-athérosclérotique et hypolipidique. Plus particulièrement, ces composés sont actifs pour abaisser les taux en cholestérol et en triglycérides sériques totaux et pour accroître l'HDL-cholestér sérique total.
Comme on le sait, les substances médicamenteuses qui augmentent sélectivement la concentration sanguine en HDLcholestérol et/ou le rapport entre le cholestérol dea a-lipo-protéines et des 0-lipoprotéines, sont intéressantes pour
la prévention et la thérapie de l'athérosclérose : Glueck C.J., Artery, 2:196 (1976); Day C.E. dans Frank-H-Clarke (Ed.)
<EMI ID=276.1>
Académie Press, N.Y. 1978.
L'activité des composés conformes à l'invention a été évaluée : 1) sur des groupes de rats mâles Icem:CER (SPF Caw), alimentés pendant six jours d'un régime hypercholestérolémique, conformément au procédé de C.E. Day : Shurr P.E., Shultz H.R., Day C.E. (Ed.) Atherosclerosis and drug discovery Plenum Pub. Corp., 217 (1976) : Expérience 1, ou 2) sur des groupes de
rats mâles Iva-SIV (SPF) alimentés d'un régime MS/K Altromin� standard : Expérience 2. MS/K Altromin est une marque de fabrique déposée.
On a mis les composés testés en suspension dans du Méthocel (méthyl-cellulose, solution à 0,5 � dans de l'eau)
et on les a administrés par un tube stomacal à la dose de
50 mg/kg pendant 4 jours au cours des deux expériences.
On a traité des groupes d'animaux par l'agent de mise
en suspension seulement (groupes témoins).
On a déterminé le cholestérol sérique total selon le procédé d'Allain, Clin. Chem., 1974, 20, 470.
On a déterminé les triglycérides sériques selon le
<EMI ID=277.1>
On a déterminé l'HDL-cholestérol sérique total selon
<EMI ID=278.1> totaux. L'analyse statistique dans les expériences 1 et 2
a été réalisée selon le test de Student sur des échantillons indépendants ou selon le test de Cochran lorsque les variances
<EMI ID=279.1>
Statistics in Diology, Vol.1, page 213 McGraw Hill Book Company, New York 1967; Cochran W.G., Cox G.H., Experimental designs - J. Willey and Sons Inc., New York, II Ed. (1968),
<EMI ID=280.1>
composés testés, par exemple FCE 20881, se sont révélés diminuer le cholestérol sérique total et augmenter l'HDLcholestérol total.
Le tableau 5 montre que, chez les animaux ayant reçu le régime alimentaire MS/K Altromin standard (Expérience 2), les composés testés (par exemple FCE 20881) se sont révélés diminuer le cholestérol sérique total, en particulier le
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
En raison de leur activité hypolipidique élevée, les nouveaux composés conformes à l'invention conviennent
<EMI ID=288.1>
On peut administrer les composés conformes à l'invention sous diverses formes de dosage, par exemple par la voie orale sous la forme de comprimés, de gélules, de comprimés enrobés de sucre ou d'une pellicule, de suspensions ou de solutions liquides, par la voie rectale, sous la forme de suppositoires, par la voie parentérale, par exemple sous-cutanée, intramusculaire ou par perfusion eu injection intraveineuse.
La dose des composés dépend de l'âge, du poids et
de l'état du patient comme aussi du mode d'administration;
par exemple, pour le composé FCE 20881, la dose adoptée lors de l'administration par la voie orale à l'adulte fluctue d' environ 50 à environ 200 mg par dose, de 1 à 2 fois par jour, de préférence de 100 à 200 mg par dose une fois par jour.
La toxicité des composés conformes à l'invention
est négligeable. Des souris privées de nourriture pendant
9 heures ont reçu par la voie orale une administration unique de doses croissantes, puis elles ont été encagées et nourries
<EMI ID=289.1>
fiée le 7ème jour après le traitement et on a obtenu, par exemple, les données qui suivent :
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
Les codes internes ci-dessus se rapportent aux composés suivants
<EMI ID=292.1>
pyren.
L'invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce que chacune d'entre elles contient au moins un composé suivant la présente invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable
(qui peut être un véhicule ou un diluant).
Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention se préparent habituellement par mise en oeuvre de procédés classiques et s'administrent sous une forme pharmaceutiquement appropriée. Par exemple, les formes orales solide peuvent contenir, en même temps que le composé actif, des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le saccharase, la cellulose, l'amidon de mais et la fécule de pommé de terre; des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylène-glycols; des agents liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique, des alginates, un amidon glycolate sodique; des mélanges effervescents; des colorants;
des édulcorants; des agents mouillants, par exemple la lécithine, des polysorbates, des laurylsulfates; et, en général, des substances atoxiques et pharmaceutiquement inactives utilisées dans les compositions pharmaceutiques classiques. Lesdites préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de manière connue, par exemple, par mélange, granulation, transformation en comprimés, enrobage de sucre ou enrobage d'une pellicule.
Les dispersions liquides convenant à l'administration par la voie orale peuvent se présenter sous forme de sirops, d'émulsions et de suspensions, par exemple.
Les sirops peuvent contenir, à titre de véhicule,
<EMI ID=293.1>
Les suspensions et les émulsions peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple, une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de aodium, la pectine, la méthylcellulose la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique.
Les suspensions ou solutions destinées aux injections intramusculaires peuvent contenir, en même temps que le composé actif, un véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle,
des glycols, par exemple le propylène-glycol et, si on le souhaite, une quantité convenable de chlorhydrate de lidocalne.
Les solutions convenant aux perfusions ou injections intraveineuses peuvent contenir, comme véhicule, par exemple de l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses salines isotoniques stériles.
Les suppositoires peuvent contenir en même temps que l'ingrédient actif, un véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple le beurre de cacao, le polyéthylène-glycol, un ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitan servant de surf actif ou la lécithine.
On peut utiliser d'autres formes pharmaceutiques pour l'application topique, par exemple des crèmes, des lotion:
ou des pâtes pour le traitement de troubles dermatologiques. Pour ces compositions, on peut mélanger l'ingrédient actif à des excipients émulsifs ou oléagineux classiques.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention
sans pour autant.en limiter la portée.
Exemple 1
<EMI ID=294.1>
0,05 mole) par du SOC12 (50 ml) pendant 20 heures à la température ambiante. On a évaporé le chlorure de thionyle, on
a repris le résidu organique avec du toluène et on a ensuite évaporé le mélange jusqu'à siccité. On a repris le résidu brut avec du diméthylformamide anhydre (50 ml), puis on a ajouté
<EMI ID=295.1>
laissé la température s'élever jusqu'à la température ambiante et on a maintenu le mélange à cette température pendant 20 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et
on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée sur du Na2S04 et on l'a évaporée jusqu'à siccité de façon à obtenir une huile limpide qui se solidifia. La cristallisation à partir d'alcool
<EMI ID=296.1>
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=297.1> <EMI ID=298.1>
P.F.108-111[deg.]C.
Exemple 2
<EMI ID=299.1>
(4 g, 0,02 mole) dans du benzène anhydre (50 ml). On a ajouté du cyanure de triméthylsilyle (1,98 g, 0,02 mole) et une quan-
<EMI ID=300.1>
mélange réactionnel pendant 20 heures à la température ambiante. On a évaporé le solvant et l'excès de cyanure de triméthylsilyle et on a repris le résidu organique à deux reprises avec du toluène. On a évaporé le toluène et on a séparé le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice comme support et du chloroforme comme phase mobile, de façon à
<EMI ID=301.1> blanc (2,5 g, 0,012 mole); P.F. 98-100[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=302.1>
Exemple 3
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
une seule fois, de la pipérazine (35 g, 0,4 mole) dissoute dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. On a porté le mélange au reflux vendant 3 Jours, puis on l'a versé dans de l'eau glacée. On a séparé la couche organique et on a extrait la
<EMI ID=305.1>
l'on a convertie en chlorhydrate dans de l'éther diéthylique, avec la quantité stoechiométrique d'une solution éthanolique à 14 96 d'HCl (3 g, 50 %); P.F. 240-243[deg.]C.
De manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
(28 g, 0,1 mole) en suspension dans du benzène anhydre (200 ml), puis on a ajouté du KCN (1 mole) et une quantité catalytique
d'un 18-couronne-6-éther. On a agité le mélange pendant 2 jours
.
à la température ambiante. On a séparé le solide par flltratlon et on a évaporé le solvant pour obtenir- une huile qui se solidifia. La cristallisation dans de l'alcool méthylique a donné
<EMI ID=308.1>
(10 g; rendement 48 %); P.F. 98-100[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=309.1>
Exemple 5
<EMI ID=310.1>
pyran (7,2 g, 0,036 mole) et de l'ylure de bromure d'éthoxy- carbonylméthyl-triphényl-phosphonium (19,3 g, 0,054 mole) dans
200 ml de benzène, au reflux pendant 3 jours. On a évaporé le solvant sous pression réduite et on a repris le résidu par de l'éther diéthylique. On a séparé le solide par filtration et on a évaporé l'éther jusqu'à siccité. On a séparé le résidu
<EMI ID=311.1>
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=312.1> <EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
Exemple 6
<EMI ID=315.1> jusqu'à siccité. On a repris le résidu avec un mélange de pentène et d'éther isopropylique (9:1) de façon à obtenir
<EMI ID=316.1>
De manière analogue, on a obtenu les composés qui
suivent :
<EMI ID=317.1>
Exemple 7
On a chauffé une solution d'alcool a-(4-pyridyl)-
-2-(2-méthoxy-phényl)-benzylique (17,7 g, 0,061 mole) dans <EMI ID=318.1>
240[deg.]C (déc.).
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=319.1>
Exemple 8
On a chauffé du 6H,6-(4,4-diméthyl)-oxazolin-2-yl-
<EMI ID=320.1>
3N (100 ml), au reflux, pendant 10 minutes. On a évaporé le solvant jusqu'à siccité et on a chauffé le résidu, repris avec une solution à 20 % de NaOH dans du CH30H/H20 (1/1) (100 ml),
au reflux pendant 30 minutes. On a évaporé l'alcool méthylique et on a acidifié le résidu, repris avec de l'eau. On a séparé le produit, solide par filtration et on l'a lavé avec de l'eau, puis on l'a séché sous vide, au bain d'huile, pendant 24 heures,
<EMI ID=321.1>
Exemple 9
On a dissous du 6H,6-(4,4-diméthyl)-oxazolin-2-yl-
<EMI ID=322.1>
éthanolique à 7 % d'acide sulfurique (120 ml) et on a chauffé la solution au reflux pendant 15 heures. On a chassé le solvant par évaporation et on a lavé le résidu, repris avec de l'éther éthylique, avec une solution à 10 % de NaHC03 et en-
<EMI ID=323.1>
sous la forme d'une huile orange qui se solidifia par traitement avec du pentane sous refroidissement (3,4 g ; rendement
<EMI ID=324.1>
Exemple 10
On a dissous du 6H,6-cyano-6-méthyl-2-chloro-dibenzo-
<EMI ID=325.1>
dans du C2H50H à 80 % (100 ml) et on a chauffé la solution au reflux pendant 16 heures. Après évaporation du solvant, on a dissous le résidu dans de l'eau et on a lavé la solution avec de l'éther diéthylique. On a ensuite acidifié la solution aqueuse avec de l'HCl à 23 % et on l'a extraite par de l'acétate
<EMI ID=326.1>
(5,4 g ; 80 %); P.F. 174-177[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=327.1>
Exemple 11
<EMI ID=328.1>
dioxanne et 200 ml d'HCl à 37 %, au reflux pendant 3 jours.
On a chassé le dioxanne par distillation; on a rendu la solution alcaline à l'aide de NaOH à 35 % et on l'a lavée à deux reprises à l'éther diéthylique. Après acidification avec
<EMI ID=329.1>
d'éthyle. On a intimement lavé la solution organique ainsi obtenue avec de l'eau, on l'a traitée par du charbon de bois, on l'a acidifiée sur du sulfate de sodium et on l'a évaporée jusqu'à siccité. On a broyé le résidu avec un mélange d'éther diisopropylique et de pentène (1:1) de façon à obtenir le
<EMI ID=330.1>
rendement 64 %), sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères dans un rapport d'approximativement 1:1; P.F. 137-147[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=331.1>
Exemple 12
On a dissous du 6H,6-carboxy-6-méthyl-2-chloro-
<EMI ID=332.1>
<EMI ID=333.1>
éther diéthylique et on a lavé la solution organique avec du NaOH N/10 et avec de l'eau, jusqu'à neutralité. On a obtenu
<EMI ID=334.1>
sous la forme d'une huile épaisse après évaporation de l'éther et on l'a solidifié avec du pentane de façon à recueillir 4,3 g
(95 96) de produit sous la forme de cristaux blancs.possédant un point de fusion de 62-65[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a pu obtenir les composés qui suivent :
<EMI ID=335.1>
1,9 (s,3H,CH3)
3,95 (q, 2H,CH2)
<EMI ID=336.1> <EMI ID=337.1>
<EMI ID=338.1>
<EMI ID=339.1>
Exemple 13
<EMI ID=340.1>
0,018 mole) en suspension dans du chlorure de thionyle (40 ml, 0,55 mole) et on a maintenu la suspension à la température ambiante pendant 24 heures. On a repris la solution limpide par du toluène et on a évaporé le solvant jusqu'à siccité sous vide. On a dissous le résidu brut dans 100 ml d'éther diéthylique et on a ajouté la solution ainsi obtenue, goutte à goutte et à la température ambiante, à une solution de 2-diméthylaminoéthanol (53 ml, 0,053 mole) dans 100 ml d'éther diéthylique.
Après 1/2 heure, on a lavé la solution à l'eau et on l'a rendue
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=343.1> <EMI ID=344.1>
<EMI ID=345.1>
<EMI ID=346.1>
<EMI ID=347.1>
et 50 ml de méthanol dans une bouteille hermétiquement bouchée, à la température ambiante, pendant 10 heures. On a filtré le
<EMI ID=348.1>
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=349.1> <EMI ID=350.1>
goutte. Après 8 heures d'agitation à la température ambiante, on a lavé le mélange à l'eau et on a évaporé la solution organique
<EMI ID=351.1>
De manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=352.1>
Exemple 16
<EMI ID=353.1>
(30 ml) et du dioxanne (15 ml) au reflux pendant 10 heures.
<EMI ID=354.1>
acétate d'éthyle et on a évaporé le solvant organique jusqu'à siccité. On a solidifié le résidu à l'éther diisopropylique
<EMI ID=355.1>
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=356.1> <EMI ID=357.1>
P.F.128-131[deg.]C.
<EMI ID=358.1>
<EMI ID=359.1>
eau et de l'hydroxyde de sodium. On a filtré la suspension,
on a vigoureusement lavé le solide à l'éther diéthylique et
on a évaporé le solvant jusqu'à siccité. On a repris le résidu avec de l'HCl à 8 %. On a lavé la solution obtenue à l'éther diéthylique et on l'a ensuite alcalinisée avec du NaOH à 35 %. On a extrait le mélange à l'éther diéthylique. On a lavé la solution organique avec une solution aqueuse saturée de NaCl et on l'a séchée sur du sulfate de sodium. On a précipité le
<EMI ID=360.1>
250[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=361.1>
P.F. 222-224[deg.]C.
Exemple 18
On a lentement ajouté 100 ml d'une solution molaire
<EMI ID=362.1>
tétrahydrofuranne. On a maintenu le mélange réactionnel à la
<EMI ID=363.1>
et 1 ml d'HCl à 37 % et on a chauffé le mélange à 45[deg.]C pendant
2 heures. On a évaporé le solvant jusqu'à siccité; on a repris le résidu avec de l'HCl 2N et on a extrait la solution ainsi obtenue à plusieurs reprises avec de l'éther diéthylique. On a ensuite alcalinisé la solution aqueuse avec du NaOH à 35 %, on l'a extraite par de l'éther diéthylique et on a séché la solution éthérée. On a précipité le 6H,6-aminométhyl-8,9,10-triméthoxy-
<EMI ID=364.1>
alcoolique à 14 % de HC1 (12,0 g, rendement 71 %), P.F. 222-224[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=365.1>
P.F. 206-209[deg.]C.
Exemple 19
A une solution de 6H,6-aminocarbonylméthyl-dibenzo-
<EMI ID=366.1>
anhydre, on a ajouté, goutte à goutte, 100 ml d'une solution
<EMI ID=367.1>
mélange au reflux pendant 2 heures. Après un réchauffage réalisé de manière similaire à celle décrite à l'exemple 18,
<EMI ID=368.1>
En procédant de manière analogue, on. a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=369.1> <EMI ID=370.1>
Exemple 20
<EMI ID=371.1>
<EMI ID=372.1>
hydrogène, dans un appareil de Parr, à 4 atm, à la température
<EMI ID=373.1>
Après 4 heures, on a filtré le mélange réactionnel et on a évaporé le solvant jusqu'à siccité sous vide. On a repris le résidu avec une solution aqueuse saturée de NaHCO, et on l'a extrait par de l'éther diéthylique. On a lavé la solution organique par de l'eau, on l'a séchée et on a précipité le
<EMI ID=374.1>
<EMI ID=375.1>
<EMI ID=376.1>
de l'éthanol absolu et on a chaque fois évaporé le solvant jusqu'à siccité sous vide. Finalement, on a repris le résidu avec de l'éther diéthylique et on l'a filtré (2,5 g, rendement
<EMI ID=377.1>
On a obtenu les composés qui suivent de manière analogue :
<EMI ID=378.1>
P.P. 197-225[deg.]C (déc. ) ;
<EMI ID=379.1> chlorure d'acide brut dans 300 ml de diglyme anhydre. A
cette solution, on a ajouté, goutte à goutte, une suspension
de tri-tert-butoxyaluminohydrure de lithium (53,5 g, 0,21
<EMI ID=380.1>
sous atmosphère d'azote et sous agitation. Une fois l'addition achevée, on a élevé la température va -40[deg.]C et on y a ajouté une solution de 53,5 g de sulfate d'ammonium dans 85 ml d'eau. On a ajouté de l'éther diéthylique et de la décalite
<EMI ID=381.1>
Après 1/2 heure d'agitation vigoureuse, on a filtré la suspension et on a lavé le gâteau à l'éther diéthylique. On a évaporé l'éther sous vide en maintenant la température externe à une valeur non supérieure à 30[deg.]C. On a ajouté du métabisulfite de sodium (54 g, 0,258 mole) dans 100 ml d'éthanol à 80 % à la solution obtenue d'aldéhyde dans du diglyme et on a agité le tout pendant 16 heures. On a ensuite refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante et on y a ajouté, d'un seul coup, du
<EMI ID=382.1>
reflux, on a évaporé la solution jusqu'à siccité sous vide. On a repris le résidu à l'aide d'éther diéthylique et on a filtré la solution obtenue pour la laver intimement à l'eau. Après dessiccation sur du sulfate de sodium, on a évaporé le solvant jusqu'à siccité de façon à obtenir du 6H,6-(cyano-
<EMI ID=383.1>
nous la forme d'un sirop brun clair, huileux.
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=384.1>
Exemple 22
On a ajouté du chlorure d'oxalyle (11 ml, 0,125 mole),
<EMI ID=385.1>
0,5 ml de diméthylformamide anhydre. Apres 24 heures à la température ambiante, on a évaporé la solution jusqu'à siccité et
<EMI ID=386.1>
dia�ométhane (11 g) et on a conservé le tout à la température ambiante pendant 16 heures. Après 2 heures supplémentaires à
<EMI ID=387.1>
le diazométhane en excès et on a évaporé la solution jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans 80 ml de dioxanne et à la
<EMI ID=388.1> distillée. On a élevé la température jusqu'à 90[deg.]C et on l'a maintenue à cette valeur pendant 24 heures. On a ensuite versé le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on l'a filtré et on a extrait la solution aqueuse à plusieurs reprises avec de l'éther diéthylique. Après acidification avec de l'HCl à 8 %, on a extrait le précipité par de 1! acétate d'éthyle et on a évaporé la solution organique jusqu'à siccité. On a repris le résidu avec de l'éther diisopropylique de façon à obtenir le
<EMI ID=389.1>
P.F. 105-107[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=390.1>
<EMI ID=391.1>
Exemple 23
A une solution agitée de 6H,6-cyano-dibenzo/3,b7pyran
<EMI ID=392.1>
diméthylformamide, on a ajouté du NaH à 50 % (1,5 g, 0,03 mole) par petites fractions. Après 16 heures à la température ambiante, on a versé le mélange dans de l'eau et on a procédé
à une extraction à l'éther diéthylique. On a lavé la phase organique à l'eau et on l'a séchée sur du Na2S04. L'évaporatior
<EMI ID=393.1>
sous la forme d'un solide blanc (3,1 g, 0,014 mole, rendement
70 %), P.F. 114-116[deg.]C.
' En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=394.1>
�)
Exemple 24
<EMI ID=395.1>
0,15 mole) et du paraforualdéhyde (6 g, 0,2 mole) dans 300 ml de suif oxyde de diméthyle, par une suspension de méthylate de sodium (3,8 g, 0,07 mole) dans du sulfoxyde de diméthyle
(100 ml). On a agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on l'a versé dans de l'eau et extrait
<EMI ID=396.1>
0,11 mole, rendement 75 %), P.F. 106-108[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=397.1>
P.F. 111-114[deg.]C.
Exemple 25
<EMI ID=398.1>
lité, on a évaporé le solvant sous pression réduite et on a traité le résidu par de l'éther isopropylique. On a filtré le
<EMI ID=399.1>
En répétant le mode opératoire décrit ci-dessus, on a pu obtenir les composés qui suivent :
<EMI ID=400.1>
Exemple 26
On a dissous du 6H,6-éthoxycarbonyl-2-nitro-dibenzo-
<EMI ID=401.1>
réduit le composé en solution dans un appareil de Parr en utilisant 10 96 Pd/C comme catalyseur, à la température ambiante, sous une pression de 2 atm. La réaction était terminée après
3 heures. On a filtré le mélange réactionnel et on a évaporé le solvant jusqu'à siccité. On a repris le résidu huileux avec
100 ml d'éther diéthylique et on a extrait le produit avec de
<EMI ID=402.1>
On a obtenu les composés qui suivent de manière analogue :
<EMI ID=403.1>
<EMI ID=404.1>
En maintenant la température à -5[deg.]/0[deg.]C, on a
<EMI ID=405.1>
l'HCl à 23 % (8,4 ml), sous agitation. Ensuite, on a laissé la température du mélange réactionnel s'élever jusqu'à environ
<EMI ID=406.1>
à l'eau, on l'a alcalinisé jusqu'à un pH de 9-10 par addition de NaOH et on l'a ensuite lavé à l'éther diéthylique. On a acidifié le produit brut, on l'a extrait à l'acétate d'éthyle,
<EMI ID=407.1>
sous la forme d'un solide blanchâtre (3,6 g, 0,016 mole, rendement 80 %, P.F. 146-148[deg.]C).
La répétition du mode opératoire décrit ci-dessus a permis d'obtenir les composés qui suiveut
<EMI ID=408.1>
<EMI ID=409.1>
d'éthyle et on l'a ensuite saturée de bicarbonate de sodium.
On a extrait la solution par de l'acétate d'éthyle. Après dessiccation sur du sulfate de sodium, en a obtenu
<EMI ID=410.1>
On a obtenu les composés qui suivent de manière analogue :
<EMI ID=411.1>
<EMI ID=412.1>
6H. 6-(2-éthoxycarbonyt-ethyl )-6-méthyl -8-hydroxy-di berizoZb,d/pyran;
<EMI ID=413.1>
Exemple 29
<EMI ID=414.1>
la suspension sous agitation à la température ambiante pendant
16 heures. Après l'élimination soigneuse de l'excès de SOC12, on a dissous le chlorure d'acide brut dans 300 ml de diglyme anhydre. A cette solution, on a ajouté goutte à goutte une suspension de tri-tert-butoxyaluminohydrure de lithium (53,5 g 0,21 mole) dans 300 ml de diglyme, à une température de -60[deg.]C, sous atmosphère d'azote et sous agitation. Une fois l'addition achevée, on a élevé la température jusqu'à -40[deg.]C et on a
ajouté une solution de 53,5 g de sulfate d'ammonium dans 85 ml d'eau. On a ajouté de l'éther diéthylique et de la décalite
<EMI ID=415.1>
1/2 heure d'agitation vigoureuse, on a filtré la suspension et on a lavé le gâteau à l'éther diéthylique. On a évaporé l'éther sous vide en maintenant la température externe à une valeur ne dépassant pas 30[deg.]C.
Sous agitation, on a ajouté une solution de chlorur< d'ammonium (13 g, 0,24 mole) dans 30 ml d'eau à la. solution obtenue de l'aldéhyde dans du diglyme. On a ajouté une soluti de cyanure de sodium (8,6 g, 0,22 mole) dans 20 ml d'eau en maintenant la température en dessous de 15[deg.]C. Après 16 heures à la température ambiante, on a évaporé la solution sous vide On a dissous le résidu dans 100 ml de méthanol et on a
<EMI ID=416.1>
le mélange pendant 2 jours dans une bouteille bouchée. On a repris le résidu avec de l'éther diéthylique et on a filtré la solution obtenue pour la laver ensuite vigoureusement
à l'eau. Après dessiccation sur du sulfate de sodium, on
a évaporé le solvant jusqu'à siccité. On a traité le produit brut par de l'acide chlorhydrique éthanolique et on l'a précipité dans de l'éther diéthylique de façon à obtenir le
<EMI ID=417.1>
La répétition du mode opératoire décrit ci-dessus a permis d'obtenir les composés qui suivent :
<EMI ID=418.1>
Exemple 30
On a ajouté une solution de gouttes de NaOH (0,8 g, 0,02 mole) dans de l'alcool méthylique (10 ml), à une solution
<EMI ID=419.1>
0,02 mole) dans de l'alcool méthylique (100 ml). On a chassé le solvant par évaporation et on a repris le résidu avec de
<EMI ID=420.1>
On a obtenu les composés qui suivent de manière analogue :
<EMI ID=421.1>
Exemple 31
Dans un appareil de réaction anhydre, on a dissous
<EMI ID=422.1>
atmosphère d'azote, dans du toluène anhydre (100 ml). On a refroidi le mélange jusqu'à -60*C et on y a ajouté une solu-
<EMI ID=423.1>
2 heures, puis on a ajouté de l'eau (150 ml) et de la décalite
(3 g). On a filtré le mélange et on a lavé le résidu avec du toluène. On a séparé la couche organique, on l'a lavée à l'eau,
<EMI ID=424.1>
évaporée jusqu'à siccité de façon à obtenir un produit semi-solide que l'on a cristallisé dans du n-hexane. On a obtenu
<EMI ID=425.1>
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=426.1>
0,153 mole) dans un mélange de 250 ml d'éther diéthylique anhydre et de 250 ml de benzène anhydre, on a ajouté une solution éthanolique du réactif de Grignard préparé à partir de bromobenzène (23 ml, 0,23 mole), l'addition s'effectuant
<EMI ID=427.1>
la température ambiante et on a agité la solution pendant
<EMI ID=428.1> jaune clair.
La répétition du mode opératoire décrit ci-dessus a permis d'obtenir les composés qui suivent :
<EMI ID=429.1>
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
Composition 1 : Comprimé (50 mg)
On a fabriqué comme suit des comprimés pesant chacun
150 mg et contenant chacun 50 mg de la substance active :
Composition (pour 10.000 comprimés)
<EMI ID=430.1>
<EMI ID=431.1>
on a ensuite force le mélange à travers un tamis à ouvertures de 0,5 non. On a mis de l'amidon de mais (18 g) en suspension dans de l'eau chaude (180 ml). On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre. On a séché les granules,
on les a broyés sur un tamis à calibre de tamisage de 1,4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d'amidon, de talc et de stéarate de magnésium, on a soigneusement mélangé le tout et on l'a transformé en comprimés en se servant de poinçons d'un diamètre de 8 mm.
Composition 2 : injection intramusculaire
On a fabriqué une composition pharmaceutique injec-
<EMI ID=432.1>
ou une solution saline normale stérile (1-2 ml).
De manière analogue, on a préparé des compositions pharmaceutiques injectables contenant les composés décrits
plus haut dans les exemples précédents.
Composition 3 : Gélules (50 mg)
<EMI ID=433.1>
<EMI ID=434.1>
gélatine dure en deux pièces.
<EMI ID=435.1>
Composition 7 : Sirop
<EMI ID=436.1>
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.
The present invention relates to new
<EMI ID = 1.1>
of these compounds and the pharmaceutical and veterinary compositions containing them.
Le. 7 compounds conforming to the present intention are those which correspond to the general structural formula (I) which follows:
<EMI ID = 2.1>
in which :
<EMI ID = 3.1>
<1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
ticks or different, represents a hydrogen atom or a
<EMI ID = 7.1>
attached, form a heterocyclic ring, possibly containing an additional hetero atom, chosen from oxygen, sulfur and nitrogen and optionally substituted by a group
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
, where each of the symbol <EMI ID = 10.1>
hydrogen or C 1-6 alkyl; -C � unsubstituted or
substituted by a group
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
have the meanings previously indicated, or else the symbols Rc and Rd 'considered with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic nucleus, possibly containing an additional hetero atom, chosen from oxygen, nitrogen and sulfur and optionally substituted
<EMI ID = 14.1>
with 5 or 6 links, saturated or unsaturated, linked to the alkyl group or to the benzopyran system via a carbon-carbon bond and containing at least one nitrogen atom and, optionally, an additional hetero atom chosen from oxygen ,
sulfur and nitrogen, which heterocyclic group is unsubstituted or is optionally substituted by an alkyl radical
<EMI ID = 15.1>
R represents a hydrogen atom; a hydroxyl or amino group;
n is zero, 1, 2 or 3;
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
amino radical; b ") an amino group; nitro;
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
as well as the salts acceptable in human pharmacy or in veterinary pharmacy of these compounds.
The scope of the present invention also extends to all possible optical isomers, stereoisomers and isomers and their mixtures, as also to metabolites and metabolic bioprecursors or precursors of the compounds of formula (I).
The alkyl and alkenyl groups can be
<EMI ID = 23.1> straight chain or branched chain radicals.
The halogen atoms are preferably fluorine, chlorine or bromine atoms.
<EMI ID = 24.1>
methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl or tert-butyl groups, preferably methyl or ethyl.
<EMI ID = 25.1>
C1-C6 trihaloalkyl radicals, preferably trifluoromethyl.
<EMI ID = 26.1>
vinyl or allyl groups, preferably the allyl radical.
<EMI ID = 27.1>
nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic ring or group, the latter may be, for example, a 5- or 6-membered, heteromonocyclic group, unsaturated, for example a pyrrole, pyrazole, imidazole, dihydropyridine, dlhydropyrazine ring, 1 , 4-oxazine or 1,4-thiazine or a 5- or 6-membered heteromonocyclic group, saturated, for example a pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or
<EMI ID = 28.1>
When n is other than zero, the group
<EMI ID = 29.1>
may be. for example, a radical chosen from among those who
follow:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
; preferably, it is chosen from the groups
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
radical
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
previously indicated cations,
<EMI ID = 40.1>
or (say)
<EMI ID = 41.1>
When R2 represents a substituted phenyl group, the phenyl ring may be substituted, preferably, by one or more fluorine, chlorine atoms or by one or more hydroxyl or methoxy groups.
The salts acceptable in human pharmacy and in veterinary pharmacy of the compounds of formula (I) include those formed with an inorganic acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, or with an organic acid, for example citric acid , tartaric, maleic, maleic, mandelic, fumaric or methanesulphonic, or with an inorganic base, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide,
of calcium or aluminum or an alkali metal or alkaline earth metal bicarbonate or carbonate, or with an organic base, typically an organic amine, for example one of the following amines: lysine, triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl - ph -phenethylamine, N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, dehydroabietylamine, N-ethyl-piperidine, diethanolamine, N-methyl-glucamine or tris-hydroxymethyl-aminomethane.
<EMI ID = 42.1>
are the substances of formula (I) in which:
R represents a hydrogen atom, a hydroxyl or amino radical;
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
a group
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
as indicated, or by a group - (OCO) X-Py where X is equal to zero or to 1 and Py represents a pyridyl group; or (bIV) an unsubstituted piperidyl group or a methyl- or ethyl- group
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
have the above meanings, or a group
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
indicated;
<EMI ID = 53.1>
unsubstituted hydroxymethyl or phenyl;
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro radical,
amino, - a group
<EMI ID = 56.1>
where Ra and% have the meanings
<EMI ID = 57.1>
seduces the meanings previously indicated;
n is zero, 1 or 2;
as well as the acceptable salts in human pharmacy and in veterinary pharmacy of these compounds.
The compounds according to the invention which are particularly preferred are the compounds of formula (I) in which:
R represents a hydrogen atom, a hydroxyl or amino group;
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1> <EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
or unsubstituted phenyl;
<EMI ID = 65.1>
nitro, amino or
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
the meanings previously indicated;
n is zero, 1 or 2;
as also the salts acceptable in human pharmacy or in veterinary pharmacy of these compounds.
As specific examples of compounds in accordance with the invention, mention may be made of the following substances:
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1> <EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
as well as their acceptable salts in human pharmacy and in veterinary pharmacy.
The compounds in accordance with the present invention can be prepared by implementing a process characterized in that:
A) reacting a compound of formula (II)
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
an amine of the formula
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
in which the symbols
<EMI ID = 76.1>
top, so as to obtain a compound of formula (I) in
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
�
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
dent the meanings assigned to them above; or B) reacting a compound of formula (III)
<EMI ID = 82.1>
wherein Y represents a halogen atom; R'2 represents
<EMI ID = 83.1>
high, on an alkali metal cyanide, so as to obtain a compound of formula (I) in which n is equal to zero;
<EMI ID = 84.1>
dent the meanings assigned to them above; or C) reacting a compound of formula (II) -in which
<EMI ID = 85.1>
on a Wittig reagent of formula (IV)
<EMI ID = 86.1>
in which <EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
where each of the Re symbols can
<EMI ID = 90.1>
and R 'represents a hydrogen atom or the amino radical; so as to obtain a compound of formula (I) in
<EMI ID = 91.1>
hydrogen or the amino radical, where when R represents a
<EMI ID = 92.1>
linked to position 6 of the benzopyran system; R2 represents a
<EMI ID = 93.1>
upper; or D) a compound of formula (V) is cyclized
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
assigned to them above and the protective group (s) are removed, as long as they are present, so as to
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1> assigned to them above, or E) a compound of formula (VI) is cyclized
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1> meanings given to them above, so as to obtain a compound of formula (I) in which R represents a
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
upper; and, if desired, a compound of formula (I) is converted into another compound of formula (I) and / or,
<EMI ID = 103.1>
or a free compound of formula (I) is obtained from a salt thereof and / or, if desired, a mixture of isomers is dissolved into the Individual Isomers.
When free hydroxyl, carboxyl or amino groups are present in the compounds which correspond to formulas (II), (III), (IV), (V) and (VI), the hydroxyl, carboxyl and amino groups may, if appropriate. proves necessary,
be protected, in a conventional manner, before the reaction takes place.
The groups protecting the amino and carboxyl functions can be, for example, the protective groups usually used in peptide chemistry. As examples of groups protecting the amino function, mention may be made of the formyl radical, an optionally halogenated C2-C6 aliphatic acyl radical, preferably a chloracetyl or dichloracetyl, tert-butoxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbcnyl or trityl group.
As examples of groups protecting the carboxyl function, mention may be made of tert-butyl, benzhydryl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, trityl, trialkylsilyl radicals,
or it is also possible to protect a carboxyl group in the form of an oxazolinyl radical.
The hydroxyl groups can be protected, for example, using a formyl, acetyl, chloracetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl, tetrahydropyranyl, trityl or silyl radical, preferably trimethylsilyl or dimethyl-tertbutyl-silyl.
The groups protecting the amino, carboxyl and hydroxyl radicals are then removed at the end of the reaction, usually in known manner. For example, when the group protecting the amino function is the monochloroacetyl radical, it can be removed by treatment using thiourea; the formyl and trifluoroacetyl groups can be removed by treatment with potassium carbonate in aqueous methanol and the trityl group can be removed by treatment with formic acid or trifluoroacetic acid.
The groups protecting the carboxyl function can be removed, for example, by moderate acid hydrolysis or by catalytic hydrogenation, for example by using Pd / C at ambient pressure.
The groups protecting the hydroxyl function can, for example, be removed under moderate reaction conditions, for example by acid hydrolysis.
<EMI ID = 104.1>
represents a halogen atom, the halogen can be chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine and the reaction can take place with an alkaline cyanide, for example sodium or potassium, preferably cyanide potassium. When in the compounds of formula (II), R12 represents a hydroxyl group, the reaction is carried out,
<EMI ID = 105.1>
inert, such as benzene or toluene.
The reaction of a compound of formula (II) in
<EMI ID = 106.1>
of alkali metal, can be carried out in a suitable organic solvent, for example dimethylformamide, dimethylacetamide, dioxane or, preferably, in an aqueous solvent, for example a mixture of dimethylformamide or dimethylacetamide and water, at temperatures which vary
<EMI ID = 107.1>
ference at room temperature.
The compounds of formula (II) in which R12 represents a hydroxyl group are preferably the starting materials for obtaining compounds of formula (I) in
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
where the symbols Ra and
<EMI ID = 110.1>
according to process A). The reaction of a compound of the
<EMI ID = 111.1>
on an amine of the formula
<EMI ID = 112.1>
in which the symbols
Ra and Rb have the meanings assigned to them above, is carried out, preferably, in an excess of the amine or in a solvent such as, for example, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, benzene, toluene or their mixtures, at temperatures which fluctuate from around 500C to around 150 [deg.] C.
When Y represents a halogen atom in the compound of formula (III), this halogen can be bromine, iodine or chlorine, preferably chlorine.
The reaction of the compound of formula (III) with an alkali metal cyanide, for example sodium or potassium, preferably potassium cyanide, can be carried out in an inert organic solvent, for example benzene, toluene, xylene, dioxane, preferably benzene,
in the presence of a suitable catalyst, for example a crown ether, preferably an 18-crown-6-ether, at temperatures <EMI ID = 113.1>
solvent reflux, preferably at room temperature.
The reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (IV) can be carried out in an anhydrous organic solvent, for example diethyl ether, benzene, toluene, xylene or n-hexane , whether under cooling or at temperatures that fluctuate around
<EMI ID = 114.1>
preferably at room temperature.
When A represents a carboxyl group protected in the compound of formula (V) it is, for example, by one of the protective groups mentioned above, that is to say a tert.-butyl, benzhydryl, p -methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, trityl, trialkylsilyl or oxazolinyl. In this last case. A represents, from reference. a croule
of the formula
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
independently represents a hydrogen atom or a group
<EMI ID = 117.1>
to 2.
The cyclization of a compound of formula (V) can be carried out using a suitable cyclization solvent,
<EMI ID = 118.1>
alcoholic, for example ethanolic, at temperatures which
<EMI ID = 119.1>
at 30 [deg.] C.
The subsequent removal of the protective groups which may be present can be carried out in a conventional manner, for example as described above. More particularly, when in a compound of formula (V),
A represents a protected carboxyl group of the formula
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
Fications which have been attributed to them above, the protective group can be removed in the presence of a suitable acid, for example an inorganic acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid, for example oxalic acid, in an aqueous medium, at temperatures which vary from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, for periods of time
of reaction which fluctuate from 1 to 12 hours, so as to obtain
<EMI ID = 122.1>
free carboxyl group.
The same process, when done using
<EMI ID = 123.1>
of formula (I) in which R1 represents a group
<EMI ID = 124.1>
The cyclization of a compound of formula (VI) can be, for example, carried out by dissolving a compound of formula (VI) in a saturated aqueous solution of an acid
<EMI ID = 125.1> maintaining the temperature of the reaction mixture at a value between approximately 60 [deg.] C and the boiling point of the reaction mixture.
Optimal conversion of a compound of the formula
<EMI ID = 126.1>
by known methods and the free hydroxyl, carboxyl or amino groups, when present, can be protected, if necessary, in a conventional manner as described above, before the reaction takes place. takes place and can then be removed at the end of the reaction in a known manner, as described above.
<EMI ID = 127.1>
above, can be transformed into the compound of the
<EMI ID = 128.1>
in a conventional manner, for example by alkaline hydrolysis,
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
rature of reflux of the solvent, this hydrolysis being followed by acidification.
<EMI ID = 131.1>
a free carboxyl group can be converted to a compound
<EMI ID = 132.1> <EMI ID = 133.1> by implementing a conventional process, for example by reacting the alkali metal salt of the acid on an alkyl halide, in an inert solvent, such as, for example, acetone, dioxane, dimethylformamide or hexamethylphosphorotriamide, at a temperature which
<EMI ID = 134.1>
suitable acid lyser, for example HC1. It is also possible to carry out the esterification of a compound of formula (I) a) by transforming the compound of formula (I) in <EMI ID = 135.1>
halocarbonylated, preferably chlorocarbonylated, corresponding, by reaction, for example to the desired acid halide, for example oxalyl chloride, thionyl chloride,
<EMI ID = 136.1>
or in an inert organic solvent, for example benzene, toluene, xylene, dioxane, dichloroethane, methylene chloride or tetrahydrofuran, at a tem-
<EMI ID = 137.1>
120 [deg.] C and then b) reacting the halocarbonyl derivative obtained with the appropriate alcohol of the formula
<EMI ID = 138.1>
, in a solvent which may be the same alcohol or which may be an inert solvent, for example benzene, toluene, xylene, dioxane, dichlorethane, methylene chloride or tetrahydrofuran, at a temperature which
<EMI ID = 139.1>
preferably in the presence of a base, for example triethylamine.
<EMI ID = 140.1>
a carboxyl group or an esterified carboxyl group can be transformed into a compound of formula (I) in
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
where the symbols
<EMI ID = 143.1>
above, by implementing a conventional process, for example by reacting the acid or a reactive derivative of this acid, for example an acyl halide, preferably
chloride or a mixed anhydride, or an aliphatic ester
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
attributed to them above or on a derivative of this amine, for example an amine salt. The reaction can be carried out at room temperature or under cooling, preferably at a temperature which varies from about -50 [deg.] C
<EMI ID = 147.1>
acetone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, benzene, toluene
<EMI ID = 148.1>
and, if desired, in the presence of a base, for example sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, or in the presence of an acid acceptor, for example propylene oxide. More particularly, when a free acid or a salt thereof is reacted with ammonia or an appropriate amine, the reaction is carried out in the presence
<EMI ID = 149.1>
hexylcarbodiimide.
d ') A compound of formula (I) can be converted into
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
or a group <EMI ID = 152.1> assigned to them above, in a compound of formula (I)
<EMI ID = 153.1>
for example by basic hydrolysis, using, for example, sodium or potassium hydroxide, in a solvent, such as, for example, water or a lower aliphatic alcohol and operating at a temperature which fluctuates from the temperature ambient at around 150 [deg.] C and then acidifying; or by acid hydrolysis, for example in a solvent such as water or mixtures of an aliphatic alcohol or of dioxane and water, operating at a temperature which fluctuates from room temperature to the reflux temperature; the same reaction can also be carried out, for example, by treatment with a lithium halide, preferably lithium bromide, in a suitable solvent, for example dimethyl sulfoxide, hexamethylenephosphorotriamide or dimethylformamide, preferably in dimethylformamide, at a temperature
<EMI ID = 154.1>
t-butoxycarbonyl, to a compound of formula (I) in
<EMI ID = 155.1>
example by treatment with trifluoroacetic acid, either in the absence of solvents or in the presence of an inert organic solvent chosen, for example, from the group formed by benzene, toluene, dioxane,
<EMI ID = 156.1>
50 [deg.] C or also by treatment, for example, with trimethylsilyl iodide in an inert organic solvent, preferably tetrachloromethane, in accordance
<EMI ID = 157.1>
e ') A compound of the formula CI) can be converted into the-
<EMI ID = 158.1>
Generations assigned to it above and n is zero, 1 or 2, in another compound of formula (I)
<EMI ID = 159.1>
to 1 and R represents a hydrogen atom, or n is equal to 2 or 3 respectively and R has the meanings assigned to it above, by reducing the cyano group in a conventional manner, for example by implementing the one of the processes described in "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" by PN Rylander, Academic Press
1979, page 138.
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
, the meanings assigned to it above, n is equal
<EMI ID = 162.1>
in which R represents an amino group, n is equal to 1 and R represents a hydrogen atom or else n is equal to 2 or 3 and R has the meanings assigned to it above; or 2) we can convert a compound
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
where Ra and Rb have the meanings assigned to them above, n is zero, 1 or 2 and R has the meanings assigned to them above, in another
<EMI ID = 166.1>
group
<EMI ID = 167.1>
where the symbols Ra and Rb have the
meanings given to them above, n is equal to 1 and R represents a hydrogen atom or n is equal
to 2 or 3 and R has the meanings assigned to it above. The cyano or amide groups can be reduced by means of an appropriate reducing agent, such as LiAlH4, BH3, sodium hydride dimethoxy-ethoxy-aluminum.
(RED-AL), in organic solvents, for example tetrahydrofuran, diethyl ether, diglyme, benzene, toluene, at reaction temperatures which vary from room temperature to reflux temperatures of the solvents.
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
as defined above under e) into another compound of
<EMI ID = 170.1>
respective saturated as defined above under e), by reduction in accordance with known methods, for example, those described in "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" by P.N. Rylander, Academic Press
1979, page 213.
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
esterified carboxyl, n is zero, 1 or 2 and R
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
or -COOH, n is 1, 2 or 3 and R represents a hydroxyl group, that is to say, for example, it is possible to
<EMI ID = 175.1>
the group
<EMI ID = 176.1>
is the radical -CH2-COOH, in another
compound of formula (I) in which the same group
<EMI ID = 177.1>
for example, be carried out by reducing the carboxyl group or the esterified carboxyl group to an aldehyde group, by implementing conventional methods, well known
specialists and described in the literature, for example J.O.C. 1976, 41, 3512; Chem. Comm. 1974, 45;
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
transforming the aldehyde type derivatives thus obtained, first into respective cyanohydrins, that is to say
<EMI ID = 180.1>
a group -CN and R represents the hydroxyl radical and then transforming these cyanohydrins into derivatives of the respective hydroxy acid type. All these reactions can also be carried out according to conventional methods well known to specialists.
i ') A compound of formula (I) can be converted into the-
<EMI ID = 181.1> esterified carboxyl, n is zero, 1 or 2 and R represents a hydrogen atom, in another compound of formula (I). in which R ,, represents a group
<EMI ID = 182.1>
<EMI ID = 183.1>
mentioned, n is equal to 1, 2 or 3 and R represents a hydroxyl group, that is to say, for example, a compound of formula (I) can be transformed in which
the group
<EMI ID = 184.1>
<EMI ID = 185.1>
compound of formula (I) in which the same group
is the radical
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
have the meanings assigned to them above.
This conversion can, for example, be carried out by converting, by means of conventional methods, the hydroxy acids obtained in accordance with the procedure hl), into the respective amides. Some of the amides obtained by implementing this process can be used as
<EMI ID = 188.1>
where we convert amides to amines.
j ') A compound of formula (I) in which R1 represents a carboxyl group or an esterified carboxyl group, n is equal to zero or to 1 and R represents a hydrogen atom, can be converted into another compound of the
<EMI ID = 189.1>
n is equal to 2 or 3 and R represents a hydroxyl radical, that is to say, for example, we can transform a compound
of formula (I) in which the group
<EMI ID = 190.1>
is the radical -CH2-COOH, in another compound of formula (I)
in which the same group is the radical
<EMI ID = 191.1>
This conversion can be carried out, for example, by transforming, by known methods, the intermediate cyanohydrins, obtained in accordance with the preceding interconversion process h '), into the respective amines.
k ') A compound of formula (I) can be converted in which
<EMI ID = 192.1>
has the meanings assigned to it above under <EMI ID = 193.1> meanings given to them above, in corresponding compound of formula (I) in which R2 represents
a methyl or ethyl group optionally substituted by
a hydroxyl radical, by implementing known methods.
For example, we can transform a compound of the formula
(I) in which R2 represents a hydrogen atom, in
<EMI ID = 194.1>
a methyl or ethyl group, by reaction on a methyl or ethyl halide, preferably iodide, in the presence of NaH or a similar strong base and in a suitable anhydrous solvent, for example dimethylformamide, dioxane, toluene, xylene or tallow dimethyl oxide preferably dimethylformamide.
<EMI ID = 195.1>
<EMI ID = 196.1>
<EMI ID = 197.1>
<EMI ID = 198.1>
have the aforementioned meanings, in the compound <EMI ID = 199.1>
has a methyl or ethyl group substituted by a hydroxyl radical, by reaction, for example, on formaldehyde or on a cyclic or linear polymer of the latter, for example trioxymethylene, or on acetaldehyde, in a suitable solvent, for example dimethyl sulfoxide, at a temperature which varies from approximately room temperature to approximately 100 [deg.] C, for reaction times which vary from approximately 2 to approximately 12 hours and in the presence of a base, such as sodium methylate or potassium tert.-butoxide.
<EMI ID = 200.1>
assigned above, into another compound of the formula (:
in which n is equal to 1, 2 or 3 respectively, R represents a hydrogen atom. R. represents a group
<EMI ID = 201.1>
free or esterified carboxyl or a group
<EMI ID = 202.1>
<EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
correspondent of formula (I) in which one or more <EMI ID = 205.1>
halogen atoms, by halogenation. More particularly, it is possible to transform, for example, a compound of formula (I) in which one or more of
<EMI ID = 206.1>
represent chlorine, by reaction on the appropriate chlorinating agent, for example on SO2C12, in a
<EMI ID = 207.1>
by following other well known methods, for example
<EMI ID = 208.1>
417.
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
compound of formula (I) in which one or more
<EMI ID = 211.1>
for example by treatment with nitric acid in a suitable solvent which can be, for example, acid
<EMI ID = 212.1>
concentrated, at temperatures which fluctuate
<EMI ID = 213.1>
<EMI ID = 214.1> formula (I) in which one or more of the symbols
<EMI ID = 215.1>
the other symbols represent hydrogen atoms, by implementing conventional methods, for example by hydrogenation in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C or PtO2 / C and in a solvent such as, for example, a aliphatic alcohol, acetic acid,
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
ethyl acetate or a mixture of these solvents, or by
<EMI ID = 218.1>
based on metals, as described, for example, in Tetr.
Lett. 1969, 4555. Simultaneous reduction of other reducible groups which may be present can be effected, if undesirable, by the use of selective reaction conditions.
q ') We can transform a compound of formula (I) in
<EMI ID = 219.1>
<EMI ID = 220.1>
of formula (I) in which one or more of
<EMI ID = 221.1>
hydroxyl, by implementing known methods, for example by treatment with an alkali metal nitrite,
<EMI ID = 222.1>
ambient at 50 [deg.] C.
r ') A compound of formula (I) can be converted into
<EMI ID = 223.1>
killed by a hydroxyl radical, to the corresponding compound
<EMI ID = 224.1>
acylation, for example, by treatment with an appropriate acyl halide or with the appropriate anhydride, operating in a solvent such as, for example, methylene chloride, chloroform or tetrahydrofuran,
at a temperature that varies from about -10 [deg.] C to room temperature.
<EMI ID = 225.1>
hydrolysis, in particular basic hydrolysis with hydroalcoholic solutions of NaOH or KOH, at the reflux temperature of the alcohol used.
t ') We can transform a compound of formula (I) in
<EMI ID = 226.1>
hydroxyl radicals, by implementing the following known methods, for example, either by treatment with
<EMI ID = 227.1>
suitable, at temperatures which fluctuate from about -30 [deg.] C at room temperature, or by treatment with concentrated HBr in water, at temperatures which fluctuate from room temperature to reflux.
Likewise, the optional salification of a compound of formula (I) as also the conversion of a salt into the free compounds and the separation of a mixture of isomers into them
<EMI ID = 228.1>
of conventional processes. For example, the separation of optical isomers can be carried out by salification with a base or
an optically active acid and by subsequent fractional crystallization of the diastereoisomeric salts, followed by recovery of the optically active isomeric acids or bases.
The separation of a mixture of the cis and trans geometric isomers can be carried out, for example, by chromatography or by fractional crystallization.
A compound of formula (II) can be obtained in
<EMI ID = 229.1>
mentioned above, R'2 represents a hydrogen atom and R12 represents a hydroxyl group, by the reduction of a compound of formula (VII)
<EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1>
previously indicated, followed by the implementation of processes known to organic chemists, for example,
treatment with diisobutyl aluminum hydride
<EMI ID = 232.1>
previously indicated, R'2 represents a methyl, ethyl or an optionally substituted phenyl group and R12 represents a hydroxyl group, by reacting a compound
<EMI ID = 233.1>
has an optionally substituted phenyl group and M represents lithium or the -MgX radical where X represents a halogen, preferably bromine, provided that reverse addition is carried out and the temperature is kept at a sufficiently low value to avoid subsequent adverse reactions.
A compound of formula (II) in which R12 represents a halogen atom can be obtained from a compound of formula (II) in which R12 represents a hydroxyl group, by treatment with a halogenating agent
<EMI ID = 234.1> <EMI ID = 235.1>
at room temperature.
The compounds of formula (III) are known or can be prepared using known methods, as described in Chemical Comm. 1970, 850.
The compounds of formula (IV) in which E re-
presents a group
<EMI ID = 236.1>
has the meanings
cations previously indicated) are prepared by reacting a compound of formula (VIII)
<EMI ID = 237.1>
<EMI ID = 238.1>
<EMI ID = 239.1>
at least one molar equivalent of one of the following bases: alkali metal or alkaline earth metal hydride, such as sodium, potassium, lithium or calcium hydride, alkali metal or alkaline earth metal alcoholate, such as sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal or alkaline earth metal amide, such as sodium amide, or alkali metal or alkaline earth metal salt of a
<EMI ID = 240.1>
a compound of formula (IX)
<EMI ID = 241.1>
<EMI ID = 242.1>
previously indicated and Hal represents a halogen atom, on 1.1-1.3 molar equivalent of triphenylphosphine, in an organic solvent, such as benzene, acetonitrile or diethyl ether and then treating the product of the type phosphonium salt with an equivalent amount of a base
<EMI ID = 243.1>
A compound of formula (V) can be obtained by the diazotization of a compound of formula (X)
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
A compound of formula (VI) can be obtained by reacting a compound of formula (XI)
<EMI ID = 246.1>
<EMI ID = 247.1>
meanings previously indicated, on a compound of formula (XII)
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1>
assigned to them above.
The reaction between a compound of formula (XI) and a compound of formula (XII) can be carried out by following methods known for this type of reaction, for example, in aprotic solvents, for example tetrahydrofuran or toluene and at fluctuating temperatures
<EMI ID = 250.1>
The compounds of formula (VII) are either known or prepared from known compounds by implementing known methods.
The compounds of formula (VIII) are prepared by implementing conventional methods, for example those described by Corey et al. in J. Amer. Chem. Soc., 1968,
20, 3247 and 1966, 88, 5654.
The compounds of formula (IX) are also prepared, by implementation, using conventional methods.
The compounds of formula (X) in which A re-
<EMI ID = 251.1>
indicated, are known or can be obtained by using known methods.
The compounds of formula (X) can be obtained in
<EMI ID = 252.1> react a compound of the formula (XIII)
<EMI ID = 253.1>
<EMI ID = 254.1>
have the meanings assigned to them above, on an agent protecting the suitable carboxyl function.
More particularly, it is possible to obtain a compound of formula (X) in which A represents the group
<EMI ID = 255.1>
where m and R13 have the meanings
previously indicated, by reacting a compound of formula (XIII) with a suitable amino alcohol, preferably 2-aminoethanol or 2-amino-2-methylpropanol, depending on the
<EMI ID = 256.1>
The compounds of formula (XI) are known compounds or can be prepared by carrying out methods designed, for example, as described in Chem, Ber.,
<EMI ID = 257.1>
by miss using known methods 4 starting from sonnas * 'compounds <EMI ID = 258.1>
are active on the gastroenteric system, in particular, they are provided with anti-ulcerogenic, antigastrosecretory activity and with quite negligible anticholinergic activity and are therefore suitable in the therapeutic field, for example for the prevention and treatment of peptic ulcers, for example duodenal, gastric and esophageal, as also to inhibit the secretion of gastric acid.
The compounds according to the present invention are also useful for reducing the undesirable gastrointestinal side effects resulting from the systemic administration of anti-inflammatory prostaglandin synthetase inhibitors and can therefore be used for this purpose in combination with these inhibitors.
The anti-ulcerogenic activity of the compounds according to the present invention is demonstrated, for example, by the fact that they are active in the test of the inhibition of constraint or obstruction ulcers in rats, according to the method de Bonfils et al., (Therapy, 1960, �,1096; Jap. J.
<EMI ID = 259.1>
According to this method, the compounds tested per os (p.o.) were administered one hour after immobilization. Six male Sprague-Dawley rats (100-120 g) having fasted for 24 hours were used to carry out the experiment: a small mesh wire mesh, flexible, square, was used for 1 [deg.] Immobilization and , four hours after immobilization, the rats were sacrificed, their stomachs were removed and the lesions were counted under a dissecting microscope.
Table 1 shows, for example, the value
<EMI ID = 260.1>
in accordance with the invention after administration by the oral route.
TABLE 1
<EMI ID = 261.1>
As already mentioned above, the compounds according to the invention also have an anti-gastro-secretory activity, as shown, for example, by the fact that they have been found to be active after intraduodenal administration, in order to inhibit secretion in rats, according to the method of H. Shay et al. (Gastroenter.,
1945, 43, 5).
In accordance with this method, the test compounds were injected intraduodenally (i.d.) at the time of ligation.
<EMI ID = 262.1>
for each group. 24 hours before the test, the rats were deprived of food but the water supply was maintained. On the day of the operation, the pylorus was linked under light anesthesia with ether. Four hours after ligation, the rats were sacrificed. The stomach secretion was collected and centrifuged at 3500 rpm for 10 minutes and the volume, minus the sediment, was determined.
The amount of free hydrochloric acid in the gastric juice was determined by titration against
<EMI ID = 263.1>
Table 2 below shows, for example, the
<EMI ID = 264.1>
in rats, obtained for the compounds indicated in table 1.
TABLE 2
<EMI ID = 265.1>
Considering that a number of anti-ulcerogenic agents exhibit, as does atropine, a remarkable but undesirable anticholinergic activity, the compounds in accordance with the invention have also been tested for their antagonism with respect to the syndrome induced by oxotremorine in mice, according to the method described by
<EMI ID = 266.1>
310). According to this method, 5 male mice with a body weight of 20 to 25 g were used, for each group.
Table 3 reveals, for example, the value of the
<EMI ID = 267.1>
in accordance with the above process for the compounds presented in Tables 1 and 2.
TABLE 3
<EMI ID = 268.1>
As anti-ulcerogenic and anti-secretory agents, the compounds in accordance with the invention are administered by the usual routes, for example oral, parenteral or under
the form of suppositories. An amount of active ingredient which fluctuates from about 50 to about 200 mg per dose, from 1 to 5 times per day, is used when administered orally in adult humans.
For example, the compound FCE 20618 is preferably administered to adult human beings by the oral route in proportions of 100 to 150 mg per dose, from 1 to 5 times per day.
The compounds according to the invention also have an immunomodulatory activity and, more particularly, an antiviral activity.
Their immunomodulatory activity is, for example, proven by their ability to modify the antibody response induced in mice by a suboptimal dose of sheep red blood cells (SRBC) injected intraperitoneally
(i.p.).
2 x 106 SRBC was injected as an antigen by
intraperitoneally, to groups of 10 female CD-1 mice. The test compounds were administered intraperitoneally in two doses: 50 and 5 mg / kg body weight, two hours before administration of the antigen. The mice in a control group received SRBCs and physiological saline instead of the compounds. Six days later, oh
killed the mice and the antibody titers against SRBCs in their sera were determined according to the method described by Williams C.A.: Methods in Immunology and Immuno-
<EMI ID = 269.1> New York, Vol. II, page 152, 1977.
Increased production of hemolytic antibodies has been demonstrated, for example, for compounds
FCE 20696 and FCE 21717. These two compounds increased antibody titers several times over the control group.
The antiviral activity of the compounds according to the invention has been evaluated, for example, on experimental infections caused in mice by influenza viruses.
(influenced) and herpes (herpes simplex).
<EMI ID = 270.1>
infected other groups of mice intraperitoneally with the herpes simplex virus strain 1RC. The test compounds were administered by various routes, for example intraperitoneal, subcutaneous and oral.
The effect of the compounds tested, against influenza virus, was evaluated on the basis of the number of lung lesions and, against herpes infection, the parameter taken into consideration was protection against mortality, since thus 'it is well known that infection with herpes simplex is fatal in mice.
The compounds tested were found to be effective in protecting mice); ' against both infections
<EMI ID = 271.1>
the number of lung lesions in the infection <EMI ID = 272.1>
died during herpes simplex infection.
<EMI ID = 273.1>
useful for the therapeutic treatment of transplant reactions, e.g. kidney, heart, bone marrow, skin and endocrine gland transplants. Other fields of pathology where the immunomodulatory properties of the compounds in accordance with the invention are of therapeutic interest are the following: therapy of
<EMI ID = 274.1>
both bacterial and viral gine and diseases characterized by an immunological imbalance, such as primary or acquired immunodeficiencies and autoimmunity disorders. The latter category includes chronic active polyarthritis, systemic lupus erythematosus, glomerulonephritis, vasculitis and blood dyscrasia. The therapeutic regime for different clinical syndromes must be adapted to the type of pathology.
For transplantation and infectious diseases, the start time and clinical course are generally known; on the contrary, the onset of immunological disorders is unknown and their clinical course is generally long and complex. Therefore, the therapeutic dose should be determined for each particular clinical case, also taking into account that it also depends on the mode of administration. In general, the oral route is used for all 'tata requiring employment
<EMI ID = 275.1> lists the compounds according to the invention by the parenteral route, for example by intravenous infusion or injection, for the prevention of rejection and for the treatment of acute infections. In the latter case, we can also
use topical applications.
For maintenance regimes, administration by the oral or parenteral route, for example intramuscular or subcutaneous, is preferred.
For these purposes, the compounds according to the present invention, for example the compound FCE 20696, can be administered by the oral route in doses which vary, for example, from approximately 5 to approximately 100 mg / kg of body weight per day. ;
for example, a total of about 0.35 g can be administered
to about 7.00 g of the active compound in a subject with a body weight of 70 kg, within 24 hours.
Doses of active compounds can be used which fluctuate, for example, from about 5 to about 100 mg / kg of
body weight also in the case of administration by
the parenteral route. Obviously, these doses must be adjusted to obtain the optimal therapeutic response.
The compounds according to the present invention are also endowed with an extraordinary anti-atherosclerotic and hypolipidic activity. More particularly, these compounds are active in lowering the levels of total serum cholesterol and triglycerides and in increasing the total serum HDL-cholesterol.
As is known, the medicinal substances which selectively increase the blood concentration of HDLcholesterol and / or the ratio between the cholesterol of α-lipo-proteins and 0-lipoproteins, are interesting for
prevention and therapy of atherosclerosis: Glueck C.J., Artery, 2: 196 (1976); Day C.E. in Frank-H-Clarke (Ed.)
<EMI ID = 276.1>
Press Academy, N.Y. 1978.
The activity of the compounds in accordance with the invention was evaluated: 1) on groups of male Icem rats: CER (SPF Caw), fed for six days on a hypercholesterolemic diet, in accordance with the method of CE Day: Shurr PE, Shultz HR, Day CE (Ed.) Atherosclerosis and drug discovery Plenum Pub. Corp., 217 (1976): Experiment 1, or 2) on groups of
male rats Iva-SIV (SPF) fed a diet MS / K Altromin � standard: Experience 2. MS / K Altromin is a registered trademark.
The test compounds were suspended in Methocel (methyl cellulose, 0.5% solution in water)
and they were given through a stomach tube at a dose of
50 mg / kg for 4 days during the two experiments.
Groups of animals were treated by the delivery agent
suspended only (control groups).
Total serum cholesterol was determined according to the method of Allain, Clin. Chem., 1974, 20, 470.
Serum triglycerides were determined according to the
<EMI ID = 277.1>
Total serum HDL-cholesterol was determined according to
<EMI ID = 278.1> totals. Statistical analysis in experiments 1 and 2
was performed according to the Student test on independent samples or according to the Cochran test when the variances
<EMI ID = 279.1>
Statistics in Diology, Vol. 1, page 213 McGraw Hill Book Company, New York 1967; Cochran W.G., Cox G.H., Experimental designs - J. Willey and Sons Inc., New York, II Ed. (1968),
<EMI ID = 280.1>
Test compounds, for example FCE 20881, have been shown to lower total serum cholesterol and increase total HDL cholesterol.
Table 5 shows that, in animals having received the standard MS / K Altromin diet (Experiment 2), the compounds tested (for example FCE 20881) have been shown to decrease total serum cholesterol, in particular the
<EMI ID = 281.1>
<EMI ID = 282.1>
<EMI ID = 283.1>
<EMI ID = 284.1>
<EMI ID = 285.1>
<EMI ID = 286.1>
<EMI ID = 287.1>
Due to their high lipid-lowering activity, the new compounds according to the invention are suitable
<EMI ID = 288.1>
The compounds according to the invention can be administered in various dosage forms, for example orally in the form of tablets, capsules, sugar-coated or film-coated tablets, suspensions or liquid solutions, rectally, in the form of suppositories, parenterally, for example subcutaneously, intramuscularly or by infusion or intravenous injection.
The dose of the compounds depends on the age, weight and
the patient's condition as well as the mode of administration;
for example, for the compound FCE 20881, the dose adopted during administration by the oral route to adults fluctuates from approximately 50 to approximately 200 mg per dose, from 1 to 2 times per day, preferably from 100 to 200 mg per dose once daily.
The toxicity of the compounds according to the invention
is negligible. Mice starved for food
9 hours received a single administration of increasing doses orally, then they were caged and fed
<EMI ID = 289.1>
on the 7th day after treatment and the following data were obtained, for example:
<EMI ID = 290.1>
<EMI ID = 291.1>
The above internal codes refer to the following compounds
<EMI ID = 292.1>
pyren.
A subject of the invention is also pharmaceutical compositions, characterized in that each of them contains at least one compound according to the present invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient
(which can be a vehicle or a thinner).
The pharmaceutical compositions according to the present invention are usually prepared by means of conventional methods and are administered in a pharmaceutically suitable form. For example, the solid oral forms may contain, together with the active compound, diluents, for example lactose, dextrose, sucrase, cellulose, corn starch and potato starch; lubricants, for example silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycols; binding agents, for example starches, gum arabic, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone; disintegrating agents, for example a starch, alginic acid, alginates, a sodium glycolate starch; effervescent mixtures; dyes;
sweeteners; wetting agents, for example lecithin, polysorbates, laurylsulfates; and, in general, non-toxic and pharmaceutically inactive substances used in conventional pharmaceutical compositions. Said pharmaceutical preparations can be manufactured in a known manner, for example, by mixing, granulation, tabletting, sugar coating or film coating.
Liquid dispersions suitable for oral administration may be in the form of syrups, emulsions and suspensions, for example.
Syrups may contain, as a vehicle,
<EMI ID = 293.1>
The suspensions and the emulsions may contain, as a vehicle, for example, a natural gum, agar, aodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl alcohol.
The suspensions or solutions intended for intramuscular injections may contain, at the same time as the active compound, a pharmaceutically acceptable vehicle, for example sterile water, olive oil, ethyl oleate,
glycols, for example propylene glycol and, if desired, a suitable amount of lidocalne hydrochloride.
Solutions suitable for intravenous infusions or injections may contain, as a vehicle, for example sterile water or, preferably, they may be in the form of sterile isotonic aqueous saline solutions.
The suppositories may contain, together with the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, for example cocoa butter, polyethylene glycol, an ester of polyoxyethylene sorbitan fatty acid serving as active surfacing or lecithin.
Other pharmaceutical forms can be used for topical application, for example creams, lotion:
or pastes for the treatment of dermatological disorders. For these compositions, the active ingredient can be mixed with conventional emulsifiers or oleaginous excipients.
The following examples illustrate the invention
without limiting its scope.
Example 1
<EMI ID = 294.1>
0.05 mole) with SOC12 (50 ml) for 20 hours at room temperature. We evaporated the thionyl chloride,
took up the organic residue with toluene and the mixture was then evaporated to dryness. The crude residue was taken up with anhydrous dimethylformamide (50 ml), then added
<EMI ID = 295.1>
allowed the temperature to rise to room temperature and the mixture was kept at this temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and
it was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness so as to obtain a clear oil which solidified. Crystallization from alcohol
<EMI ID = 296.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 297.1> <EMI ID = 298.1>
P.F. 108-111 [deg.] C.
Example 2
<EMI ID = 299.1>
(4 g, 0.02 mole) in anhydrous benzene (50 ml). Trimethylsilyl cyanide (1.98 g, 0.02 mole) and forty
<EMI ID = 300.1>
reaction mixture for 20 hours at room temperature. The solvent and excess trimethylsilyl cyanide were evaporated and the organic residue was taken up twice with toluene. The toluene was evaporated and the residue was separated by column chromatography using silica gel as support and chloroform as mobile phase, so as to
<EMI ID = 301.1> white (2.5 g, 0.012 mole); P.F. 98-100 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 302.1>
Example 3
<EMI ID = 303.1>
<EMI ID = 304.1>
once, piperazine (35 g, 0.4 mole) dissolved in 100 ml of anhydrous dimethylformamide. The mixture was brought to reflux for 3 days, then poured into ice water. The organic layer was separated and the
<EMI ID = 305.1>
it was converted to hydrochloride in diethyl ether, with the stoichiometric amount of an ethanolic solution containing 14% of HCl (3 g, 50%); P.F. 240-243 [deg.] C.
In an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 306.1>
<EMI ID = 307.1>
(28 g, 0.1 mole) suspended in anhydrous benzene (200 ml), then KCN (1 mole) and a catalytic amount were added
of an 18-crown-6-ether. The mixture was stirred for 2 days
.
at room temperature. The solid was separated by filtration and the solvent was evaporated to obtain an oil which solidified. Crystallization from methyl alcohol gave
<EMI ID = 308.1>
(10 g; yield 48%); P.F. 98-100 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 309.1>
Example 5
<EMI ID = 310.1>
pyran (7.2 g, 0.036 mole) and ethoxycarbonylmethyl-triphenylphosphonium bromide ylide (19.3 g, 0.054 mole) in
200 ml of benzene, at reflux for 3 days. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was taken up in diethyl ether. The solid was filtered off and the ether was evaporated to dryness. We separated the residue
<EMI ID = 311.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 312.1> <EMI ID = 313.1>
<EMI ID = 314.1>
Example 6
<EMI ID = 315.1> until dry. The residue was taken up with a mixture of pentene and isopropyl ether (9: 1) so as to obtain
<EMI ID = 316.1>
Similarly, the compounds which
follow:
<EMI ID = 317.1>
Example 7
A- (4-pyridyl) alcohol solution was heated -
-2- (2-methoxy-phenyl) -benzyl (17.7 g, 0.061 mole) in <EMI ID = 318.1>
240 [deg.] C (dec.).
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 319.1>
Example 8
6H, 6- (4,4-dimethyl) -oxazolin-2-yl- were heated
<EMI ID = 320.1>
3N (100 ml), at reflux, for 10 minutes. The solvent was evaporated to dryness and the residue was heated, taken up with a 20% solution of NaOH in CH30H / H2O (1/1) (100 ml),
at reflux for 30 minutes. The methyl alcohol was evaporated and the residue was acidified, taken up with water. The solid product was separated by filtration and washed with water, then dried under vacuum in an oil bath for 24 hours,
<EMI ID = 321.1>
Example 9
6H, 6- (4,4-dimethyl) -oxazolin-2-yl- were dissolved
<EMI ID = 322.1>
ethanolic with 7% sulfuric acid (120 ml) and the solution was heated to reflux for 15 hours. The solvent was removed by evaporation and the residue was washed, taken up in ethyl ether, with a 10% solution of NaHCO 3 and in-
<EMI ID = 323.1>
in the form of an orange oil which solidified by treatment with pentane under cooling (3.4 g; yield
<EMI ID = 324.1>
Example 10
6H, 6-cyano-6-methyl-2-chloro-dibenzo- were dissolved
<EMI ID = 325.1>
in 80% C2H50H (100 ml) and the solution was heated to reflux for 16 hours. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in water and the solution was washed with diethyl ether. The aqueous solution was then acidified with 23% HCl and extracted with acetate
<EMI ID = 326.1>
(5.4 g; 80%); P.F. 174-177 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 327.1>
Example 11
<EMI ID = 328.1>
dioxane and 200 ml of 37% HCl, at reflux for 3 days.
The dioxane was distilled off; the solution was made alkaline with 35% NaOH and washed twice with diethyl ether. After acidification with
<EMI ID = 329.1>
ethyl. The organic solution thus obtained was thoroughly washed with water, treated with charcoal, acidified on sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was ground with a mixture of diisopropyl ether and pentene (1: 1) so as to obtain the
<EMI ID = 330.1>
yield 64%), as a mixture of diastereoisomers in a ratio of approximately 1: 1; P.F. 137-147 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 331.1>
Example 12
6H, 6-carboxy-6-methyl-2-chloro- was dissolved
<EMI ID = 332.1>
<EMI ID = 333.1>
diethyl ether and the organic solution was washed with N / 10 NaOH and with water until neutral. We got
<EMI ID = 334.1>
in the form of a thick oil after evaporation of the ether and it was solidified with pentane so as to collect 4.3 g
(95 96) of product in the form of white crystals. Having a melting point of 62-65 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, it was possible to obtain the following compounds:
<EMI ID = 335.1>
1.9 (s, 3H, CH3)
3.95 (q, 2H, CH2)
<EMI ID = 336.1> <EMI ID = 337.1>
<EMI ID = 338.1>
<EMI ID = 339.1>
Example 13
<EMI ID = 340.1>
0.018 mole) suspended in thionyl chloride (40 ml, 0.55 mole) and the suspension was kept at room temperature for 24 hours. The clear solution was taken up in toluene and the solvent was evaporated to dryness in vacuo. The crude residue was dissolved in 100 ml of diethyl ether and the solution thus obtained was added dropwise at room temperature to a solution of 2-dimethylaminoethanol (53 ml, 0.053 mole) in 100 ml of diethyl ether.
After 1/2 hour, the solution was washed with water and made
<EMI ID = 341.1>
<EMI ID = 342.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 343.1> <EMI ID = 344.1>
<EMI ID = 345.1>
<EMI ID = 346.1>
<EMI ID = 347.1>
and 50 ml of methanol in a hermetically sealed bottle, at room temperature, for 10 hours. We filtered the
<EMI ID = 348.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 349.1> <EMI ID = 350.1>
drop. After 8 hours of stirring at room temperature, the mixture was washed with water and the organic solution was evaporated
<EMI ID = 351.1>
In an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 352.1>
Example 16
<EMI ID = 353.1>
(30 ml) and dioxane (15 ml) at reflux for 10 hours.
<EMI ID = 354.1>
ethyl acetate and the organic solvent was evaporated to dryness. The residue was solidified with diisopropyl ether
<EMI ID = 355.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 356.1> <EMI ID = 357.1>
P.F. 128-131 [deg.] C.
<EMI ID = 358.1>
<EMI ID = 359.1>
water and sodium hydroxide. We filtered the suspension,
the solid was vigorously washed with diethyl ether and
the solvent was evaporated to dryness. The residue was taken up with 8% HCl. The solution obtained was washed with diethyl ether and then made basic with 35% NaOH. The mixture was extracted with diethyl ether. The organic solution was washed with a saturated aqueous NaCl solution and dried over sodium sulfate. We rushed the
<EMI ID = 360.1>
250 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 361.1>
P.F. 222-224 [deg.] C.
Example 18
100 ml of a molar solution was slowly added
<EMI ID = 362.1>
tetrahydrofuran. The reaction mixture was kept at
<EMI ID = 363.1>
and 1 ml 37% HCl and the mixture was heated to 45 ° C. for
2 hours. The solvent was evaporated to dryness; the residue was taken up with 2N HCl and the solution thus obtained was extracted several times with diethyl ether. The aqueous solution was then basified with 35% NaOH, extracted with diethyl ether and the ethereal solution was dried. 6H, 6-aminomethyl-8,9,10-trimethoxy- was precipitated
<EMI ID = 364.1>
alcoholic at 14% HCl (12.0 g, yield 71%), m.p. 222-224 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 365.1>
P.F. 206-209 [deg.] C.
Example 19
To a solution of 6H, 6-aminocarbonylmethyl-dibenzo-
<EMI ID = 366.1>
anhydrous, 100 ml of a solution were added dropwise
<EMI ID = 367.1>
mix at reflux for 2 hours. After reheating carried out in a similar manner to that described in Example 18,
<EMI ID = 368.1>
By proceeding in a similar manner, we. obtained the following compounds:
<EMI ID = 369.1> <EMI ID = 370.1>
Example 20
<EMI ID = 371.1>
<EMI ID = 372.1>
hydrogen, in a Parr apparatus, at 4 atm, at temperature
<EMI ID = 373.1>
After 4 hours, the reaction mixture was filtered and the solvent was evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in saturated aqueous NaHCO solution, and extracted with diethyl ether. The organic solution was washed with water, dried and precipitated.
<EMI ID = 374.1>
<EMI ID = 375.1>
<EMI ID = 376.1>
absolute ethanol and the solvent was each evaporated to dryness in vacuo. Finally, the residue was taken up in diethyl ether and filtered (2.5 g, yield
<EMI ID = 377.1>
The following compounds were obtained in an analogous manner:
<EMI ID = 378.1>
P.P. 197-225 [deg.] C (dec.);
<EMI ID = 379.1> crude acid chloride in 300 ml of anhydrous diglyme. AT
this solution, a suspension was added dropwise
lithium tri-tert-butoxyaluminohydride (53.5 g, 0.21
<EMI ID = 380.1>
under nitrogen and with stirring. When the addition was complete, the temperature was raised to -40 [deg.] C and a solution of 53.5 g of ammonium sulfate in 85 ml of water was added. Diethyl ether and decalite were added
<EMI ID = 381.1>
After 1/2 hour of vigorous stirring, the suspension was filtered and the cake was washed with diethyl ether. The ether was evaporated in vacuo while maintaining the external temperature at a value not higher than 30 [deg.] C. Sodium metabisulfite (54 g, 0.258 mol) in 100 ml of 80% ethanol was added to the resulting solution of aldehyde in diglyme and stirred for 16 hours. The mixture was then cooled to room temperature and added all at once
<EMI ID = 382.1>
reflux, the solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in diethyl ether and the solution obtained was filtered to wash it thoroughly with water. After drying over sodium sulfate, the solvent was evaporated to dryness so as to obtain 6H, 6- (cyano-
<EMI ID = 383.1>
us the shape of a light brown, oily syrup.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 384.1>
Example 22
Oxalyl chloride (11 ml, 0.125 mol) was added,
<EMI ID = 385.1>
0.5 ml of anhydrous dimethylformamide. After 24 hours at room temperature, the solution was evaporated to dryness and
<EMI ID = 386.1>
dia (11 g) and stored at room temperature for 16 hours. After an additional 2 hours at
<EMI ID = 387.1>
excess diazomethane and the solution was evaporated to dryness. The residue was dissolved in 80 ml of dioxane and to the
<EMI ID = 388.1> distilled. The temperature was raised to 90 [deg.] C and held there for 24 hours. The reaction mixture was then poured into ice water, filtered and the aqueous solution was extracted several times with diethyl ether. After acidification with 8% HCl, the precipitate was extracted with 1! ethyl acetate and the organic solution was evaporated to dryness. The residue was taken up with diisopropyl ether so as to obtain the
<EMI ID = 389.1>
P.F. 105-107 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 390.1>
<EMI ID = 391.1>
Example 23
To a stirred solution of 6H, 6-cyano-dibenzo / 3, b7pyran
<EMI ID = 392.1>
dimethylformamide, 50% NaH (1.5 g, 0.03 mole) was added in small portions. After 16 hours at room temperature, the mixture was poured into water and proceeded
to an extraction with diethyl ether. The organic phase was washed with water and dried over Na2SO4. The evaporatior
<EMI ID = 393.1>
as a white solid (3.1 g, 0.014 mole, yield
70%), P.F. 114-116 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 394.1>
�)
Example 24
<EMI ID = 395.1>
0.15 mole) and paraforualdehyde (6 g, 0.2 mole) in 300 ml of dimethyl tallow tallow, by a suspension of sodium methylate (3.8 g, 0.07 mole) in dimethyl sulfoxide
(100 ml). The mixture was stirred for 2 hours at room temperature, then poured into water and extracted
<EMI ID = 396.1>
0.11 mole, yield 75%), m.p. 106-108 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 397.1>
P.F. 111-114 [deg.] C.
Example 25
<EMI ID = 398.1>
lity, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was treated with isopropyl ether. We filtered the
<EMI ID = 399.1>
By repeating the procedure described above, the following compounds could be obtained:
<EMI ID = 400.1>
Example 26
6H, 6-ethoxycarbonyl-2-nitro-dibenzo- were dissolved
<EMI ID = 401.1>
reduces the compound in solution in a Parr apparatus using 10 96 Pd / C as a catalyst, at room temperature, under a pressure of 2 atm. The reaction was over after
3 hours. The reaction mixture was filtered and the solvent was evaporated to dryness. We took up the oily residue with
100 ml of diethyl ether and the product was extracted with
<EMI ID = 402.1>
The following compounds were obtained in an analogous manner:
<EMI ID = 403.1>
<EMI ID = 404.1>
By keeping the temperature at -5 [deg.] / 0 [deg.] C, we have
<EMI ID = 405.1>
23% HCl (8.4 ml), with stirring. Then the temperature of the reaction mixture was allowed to rise to about
<EMI ID = 406.1>
with water, it was basified to a pH of 9-10 by addition of NaOH and then washed with diethyl ether. The crude product was acidified, extracted with ethyl acetate,
<EMI ID = 407.1>
in the form of a whitish solid (3.6 g, 0.016 mole, yield 80%, m.p. 146-148 [deg.] C).
The repetition of the procedure described above made it possible to obtain the following compounds:
<EMI ID = 408.1>
<EMI ID = 409.1>
ethyl and then saturated with sodium bicarbonate.
The solution was extracted with ethyl acetate. After drying over sodium sulfate, obtained some
<EMI ID = 410.1>
The following compounds were obtained in an analogous manner:
<EMI ID = 411.1>
<EMI ID = 412.1>
6H. 6- (2-ethoxycarbonyt-ethyl) -6-methyl -8-hydroxy-di berizoZb, d / pyran;
<EMI ID = 413.1>
Example 29
<EMI ID = 414.1>
the suspension with stirring at room temperature for
16 hours. After careful removal of excess SOC12, the crude acid chloride was dissolved in 300 ml of anhydrous diglyme. To this solution was added dropwise a suspension of lithium tri-tert-butoxyaluminohydride (53.5 g 0.21 mole) in 300 ml of diglyme, at a temperature of -60 [deg.] C, under atmosphere nitrogen and stirring. When the addition was complete, the temperature was raised to -40 [deg.] C and
added a solution of 53.5 g of ammonium sulfate in 85 ml of water. Diethyl ether and decalite were added
<EMI ID = 415.1>
1/2 hour of vigorous stirring, the suspension was filtered and the cake was washed with diethyl ether. The ether was evaporated in vacuo while maintaining the external temperature at a value not exceeding 30 [deg.] C.
With stirring, a chlorur solution was added <ammonium (13 g, 0.24 mole) in 30 ml of water a la. solution obtained from the aldehyde in diglyme. A solution of sodium cyanide (8.6 g, 0.22 mole) in 20 ml of water was added while keeping the temperature below 15 ° C. After 16 hours at room temperature, the solution was evaporated in vacuo The residue was dissolved in 100 ml of methanol and
<EMI ID = 416.1>
the mixture for 2 days in a stoppered bottle. The residue was taken up in diethyl ether and the solution obtained was filtered and then washed vigorously.
at the water. After drying over sodium sulfate,
evaporated the solvent to dryness. The crude product was treated with ethanolic hydrochloric acid and precipitated in diethyl ether so as to obtain the
<EMI ID = 417.1>
The repetition of the procedure described above made it possible to obtain the following compounds:
<EMI ID = 418.1>
Example 30
A solution of NaOH drops (0.8 g, 0.02 mole) in methyl alcohol (10 ml) was added to a solution
<EMI ID = 419.1>
0.02 mole) in methyl alcohol (100 ml). The solvent was removed by evaporation and the residue was taken up with
<EMI ID = 420.1>
The following compounds were obtained in an analogous manner:
<EMI ID = 421.1>
Example 31
In an anhydrous reaction apparatus, dissolved
<EMI ID = 422.1>
nitrogen atmosphere, in anhydrous toluene (100 ml). The mixture was cooled to -60 ° C and a solution added.
<EMI ID = 423.1>
2 hours, then water (150 ml) and decalite were added
(3 g). The mixture was filtered and the residue was washed with toluene. We separated the organic layer, washed it with water,
<EMI ID = 424.1>
evaporated to dryness so as to obtain a semi-solid product which has been crystallized from n-hexane. We got
<EMI ID = 425.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 426.1>
0.153 mole) in a mixture of 250 ml of anhydrous diethyl ether and 250 ml of anhydrous benzene, an ethanolic solution of the Grignard reagent prepared from bromobenzene (23 ml, 0.23 mole) was added, the addition taking place
<EMI ID = 427.1>
room temperature and the solution was stirred for
<EMI ID = 428.1> light yellow.
The repetition of the procedure described above made it possible to obtain the following compounds:
<EMI ID = 429.1>
EXAMPLES OF COMPOSITIONS
Composition 1: Tablet (50 mg)
Tablets weighing each were made as follows
150 mg and each containing 50 mg of the active substance:
Composition (per 10,000 tablets)
<EMI ID = 430.1>
<EMI ID = 431.1>
the mixture was then forced through a sieve with openings of 0.5 no. Corn starch (18 g) was suspended in hot water (180 ml). The paste thus obtained was used to granulate the powder. We dried the granules,
they were ground on a sieve with a sieve size of 1.4 mm, then the residual amount of starch, talc and magnesium stearate was added, the whole was thoroughly mixed and made into tablets using punches with a diameter of 8 mm.
Composition 2: intramuscular injection
We made an injectable pharmaceutical composition
<EMI ID = 432.1>
or sterile normal saline solution (1-2 ml).
In an analogous manner, injectable pharmaceutical compositions containing the compounds described were prepared.
earlier in the previous examples.
Composition 3: Capsules (50 mg)
<EMI ID = 433.1>
<EMI ID = 434.1>
hard gelatin in two pieces.
<EMI ID = 435.1>
Composition 7: Syrup
<EMI ID = 436.1>