NO165069B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyklopentyletere. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyklopentyletere. Download PDF

Info

Publication number
NO165069B
NO165069B NO861584A NO861584A NO165069B NO 165069 B NO165069 B NO 165069B NO 861584 A NO861584 A NO 861584A NO 861584 A NO861584 A NO 861584A NO 165069 B NO165069 B NO 165069B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
tetrahydro
pyran
phenyl
oxy
Prior art date
Application number
NO861584A
Other languages
English (en)
Other versions
NO861584L (no
NO165069C (no
Inventor
Eric W Collington
Harry Finch
Duncan B Judd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO861584L publication Critical patent/NO861584L/no
Publication of NO165069B publication Critical patent/NO165069B/no
Publication of NO165069C publication Critical patent/NO165069C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Prostaglandin E2 er et naturlig forekommende stoff som
har mange fysiologiske virkninger. For eksempel hemmer det mavesyresekresjon og medfører gastrointestinal cyto-beskyttelse,
senker blodtrykket, stimulerer og avslapper glatte muskler,
hemmer blodplateaggregasjon og hemmer lipolyse.
Syntetiske PGE2~analoger gir mulighet til å oppnå for-
skjellig virkning, lengre virkningsvarighet og øket selektiv.i ■ <:< t og er derfor av betydelig interesse.
Mange forskjellige PGE2-analoger er tidligere foreslått tor anvendelse i medisinen, men i bare ett tilfelle er 13-oksa-
forbindelser foreslått i denne sammenheng. Således beskriver britisk patent 2082176A en gruppe forbindelser som omfatter 2-(heptyloksy)-3-hydroksy-5-okso-cyklopentanheptansyre og et 15-hydroksyderivat derav. Disse forbindelser er angitt å hemme blodplateaggregasjon og å ha bronkodilatorisk virkning og er foreslått for anvendelse som antitrombotiske eller anti-
astmatiske midler.
Vi har nu funnet en ny gruppe cyklopentyletere som har en
virkning av PGE2~typen. Forbindelser innen denne klasse har er;
særlig gunstig profil med hensyn til biologisk virkning.
Spesielt har de vist en høy virkning og lang varighet med hen-
syn til hemming av mavesyresekresjon og gastrointestinal cyto-beskyttelse og er derfor av interesse ved behandling av ulcere.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den
generelle formel (1)
hvor
n er 1 eller 2;
m er 2-5 og X er cis eller trans -CH=CH- eller -CH2-CH2~; eller m er 1-4 og X er -CH=C=CH-;
R<1> er
(a) fenyl [eventuelt substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4-alkanoyl, metyltio, metylsulfonyl, -COOR<2> [hvor R<2> er C2-C4-alkyl], -NHCOR<2> [hvor R<2> er som angitt ovenfor eller er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med hydroksy eller CH3CONH-], -CONR<3>R<4>[hvor R3 og R<4> kan være like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe],
-NHCONH2 eller -CH2CH(CONH2) NHCOCH3 ] eller
(b) 2-naftyl; og
hvor R^ er hydrogen eller metyl, og
Ar er en fenylgruppe (eventuelt substituert med et halogenatoro eller en C1-C4alkyltio-gruppe.)
Den her angitte formel skal forstås å omfatte enantiomerene av hver av de aktuelle forbindelser så vel som blandinger av enantiomerene, innbefattet racemater.
Vanligvis foretrekkes forbindelser med formel (1) hvor karbonatomet som bærer gruppen -(CH2)nX(CH2)mCOOR<1> og/eller karbonatomet i gruppen Y som bærer -OH-gruppen (særlig først-nevnte) er i R-konfigurasjon, og blandinger inneholdende slike isomerer.
Alkylgruppene angitt ovenfor ved definisjonen av forbindelsene med formel (1) kan være lineære eller forgrenede.
I forbindelser hvor X er -CH=CH- eller -CH2CH2-, er m fortrinnsvis 3 når n er 1, og m er fortrinnsvis 2 eller 4 når n er 2. Når X er -CH=C=CH-, er m fortrinnsvis 2 og n er 1, og 1 eller 3 når n er 2.
Når X er -CH=CH-, er den fortrinnsvis cis -CH=CH.
Når R<1> er en substituert fenylgruppe, kan den for eksempel være fenyl substituert i meta-, orto- eller, særlig, para-stilling med metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, acetyl, propionyl, metyltio, metylsulfonyl, -COOCH3, -COOCH2CH3, - NHCOCH3, benzoylamino, (acetylamino)benzoylamino, (hydroksy)-benzoylamino, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3,
-CONH(CH2CH3)2, -<N>HCONH2 eller -CH2CH(CONH2)NHCOCH3.
Spesielt egnede substituenter for R<1> omfatter metoksy, acetyl, metyltio, metylsulfonyl, -COOCH3, -NHCOCH3, benzoylamino, (p-acetylamino)benzoylamino, (p-hydroksy)benzoylamino, -CONH2,
-CON(CH3)2, -NHCONH2 eller -CH2CH(CONH2)NHCOCH3.
Gruppen R<1> er fortrinnsvis en substituert fenylgruppe hvor substituenten kan være i meta-, orto- eller, særlig, para-stilling, eller er en 2-naftylgruppe.
Forbindelser hvor R<1> er en fenylgruppe substituert (særlig
i para-stilling) med en metoksy-, acetyl-, -COOCH3, -NHCOCH3, benzoylamino-, -CONH2, -CON(CH3)2 eller -CH2CH(CONH2)NHCOCH3-gruppe, eller R<1> er en 2-naftylgruppe, er særlig nyttige.
Når Ar fenylgruppen er substituert, kan substituenten være
i meta-, orto- eller para-stilling og kan for eksempel være metyltio, klor eller brom, særlig i para-stilling. Generelt er Ar fortrinnsvis fenyl eller fenyl substituert med halogen, særlig fluor eller klor.
De ovenfor angitte preferanser gjelder både hver for seg og i kombinasjon med én eller flere av de andre angitte preferanser.
En foretrukket gruppe forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har således formel (1) hvor: X er -CH=CH- eller -CH2CH2- og n er 1 og m er 3 eller n er 2 og m er 2 eller 4, eller X er -CH=C=CH- og n er 1 og m er 2 eller n er 2 og m er 1 eller 3;
R1 er en fenylgrupp.e substituert (fortrinnsvis i para-stilling) med en metoksy-, acetyl-, COOCH3, -NHCOCH3, benzoylamino-, -CONH2, -CON(CH3)2 eller -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 gruppe, eller R<1> er en 2-naftylgruppe;
R5 er et hydrogenatom eller en metylgruppe; og
Ar er fenyl eller fenyl substituert med fluor eller klor. • .forbindelser av denne type hvor karbonatomet som bærer - (eH'1'r^X (CH2) mCOOR^-gruppen er i R-konf iguras jon er særlig foretrukket. Spesielt foretrukne forbindelser av denne type er de hvor R^ er en fenylgruppe substituert (fortrinnsvis i para- stilling) med benzoylamino eller -CONH2, særlig førstnevnte. 'V:- En særlig nyttig gruppe forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de følgende: [1R-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-acetylfenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a(Z),2p(R<*>),3a]]-(-)-4-(acetylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a(Z),23(R*),3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a(Z,S*),2 3(R*),3a]]-(+)-4-[2-(acetylamino)-3-amino-3-oksopropyl]fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksy-
propoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-(aminokarbonyl)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-3-(benzoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[lR-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)-fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-okso-cyklopentyl] -5-heptenoat;
[1R-[1a(Z) ,23(R*) ,3a]]-(-) metyl 4-[ [ 7-[ 3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-1-okso-5-heptenyl]oksy]benzoat;
[lR-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-2-naftalenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[ lR-[1a(Z) ,23 ,3a]]-(-) -4- (benzoylamino) fenyl 7-[ 3-hydroksy-2-(2-hydroksy-2-metyl-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[lR-[1a(Z),23,3a]]-4-metoksyfenyl 7-[2-[3-(4-fluorfenoksy)-2-hydroksypropoksy]-3-hydroksy-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[lR-[1a(Z),23(R*),3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-4-heptenoat;
[1R-[1a,23(R<*>l,3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl-3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentanheptanoat; og
[lR-[1a(E),23(R<*>),3a]]-(-)-4-(aminokarbonyl)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat.
En særlig nyttig gruppe av forbindelser av denne type er: [1R-[1a(Z),23(R*),3a]]-(-)-4-acetylfenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[lR-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-(acetylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[lR-[1a(Z),23(R*),3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a (Z),23(R*) ,3a]]-(-)-4-(aminokarbonyl)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-3-(berazoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-(N„N-dimetylaminokarbonyl)-fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy—3-fenoksypropoksy)-5-okso-cyklopentyl] -5-heptenoat;
[1R-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-) metyl 4-[[7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-1-okso-5-heptenyl]oksy]benzoat;
[1R-[1a(Z),23(R*),3a]]-2-naftalenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a(Z),23,3a]]-4-metoksyfenyl 7-[2-[3-(4-fluorfenoksy)-2-hydroksypropoksy]-3-hydroksy-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-4-heptenoat; og
[1R-[1a,23(R<*>),3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentanheptanoat;
En annen viktig gruppe forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen, som har særlig gunstige fysikalsk kjemiske egen-skaper som gjør dem meget egnet for farmasøytisk tilberedning, er: [1R-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-acetylfenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a U) ,23(R*) ,3a]]-(-)-4-(acetylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[ 1R- [ 1a ( Z) ,23 (R*) , 3a] ] - (-) -4-[4~('acetylamino) benzoylamino]-fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3—fenoksypropoksy)-5-okso-cyklopentyl] -5-heptenoat ;
[1R-[1a(Z) ,23(R*) ,3a]]-(-)-4-(aminokarbonyl)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-
5-heptenoat; >
[1R-[1a(Z,S<*>),23(R<*>),3a]]-(+)-4-[2-(acetylamino)-3-amino-3- oksopropyl]fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy^3-fenoksy-propoksy) -5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R-[1a (Z),23(R*),3a]]-(-}-3-(benzoylamino)fenyl 7- 13-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl] - 5-heptenoat;
[ 1R-[1a (Z) ,23 (R<*>) ,3a] ]-(-)-metyl 4-[ [ 7-[ 3-hydroksy^-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-1-okso-5-heptenyl]oksy]benzoat;
[1R-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-2-(benzoylamino)fenyl 7- i3-hydroksy-2- (2-h'ydroksy-3-fenoksypropoksy) -5-oksocyklopentyl] -5-heptenoat;
[1R-[ 1a(Z),23(R*),3a]]-2-naftalenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[ 1R-[ 1a (Z) , 23 ,'3a] ] -4- (metylsulfonyl) fenyl 7- 1 3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-[4-(metyltio)fenoksy]-propoksy]-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat;
[1R~[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-4- heptenoat;
[lR-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 9-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-7-nonenoat; og
[ 1R-[ 1a, 23(Rj*),3a] ]- (-) -4- (benzoylamino) fenyl 3-hydroksy-2(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentanheptanoat.
En særlig foretrukket forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er: [lR-[1a(Z),23(R<*>),3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5- heptanoat.
Forbindelser med formel (1) hemmer mavesyresekresjon,
som for eksempel bestemt ved deres evne til å hemme histamin-fremkalt sekresjonsreaksjon i perfusert rottemave, ved å følge metoden ifølge Ghosh, M. N. og Schild i Br. J. Pharmacol.,
1958, J_3, 54, som modifisert av Parsons, M. E., Ph. D. Thesis, University of London, 1969.
Forbindelsene tilveiebringer også gastrointestinal cyto-beskyttelse, som for eksempel bestemtxved deres evne til. å hemme etanol-fremkalte skader i bevisste rotter, ved å følge metoden ifølge Robert et al., i Gastroenterology, 1979, 77, 433, modifisert ved anvendelse av 5)<;>mggpr. kg s.c. indometacin før administrering av prøveforbindel^sen.
Forbindelsene er således av interesse til å hindre og/eller behandle ulcere. De kan også anvendéssved behandling av andre tilstander som skyldes for sterk utskillelse av mavesyre. De kan tilberedes på vanlig måte med ett. eller flere farmasøytiske bæremidler, for eksempel for oral,, bukkal, parenteral eller - rektal administrering.
Forbindelsene kan tilberedes for- oral administrering som, for eksempel, tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger eller siruper fremstilt på vanlig måte med.godtagbare hjelpestoffer.
Forbindelsene kan tilberedes for parenteral administrering ved enkeltinjeksjoner eller kontinuerlig infusjon. Preparater for injeksjoner kan tilberedes i enhetsdoseform i ampuller, eller i beholdere med flere doser, med et tilsatt konserverings-middel .
For bukkal administrering kan. forbindelsene tilberedes
som tabletter eller sugetabletter på vanlig måte; og for rektal administrering kan man anvende preparater så som stikk-piller eller retensjonsklyster, for eksempel inneholdende vanlige stikkpille-grunnmasser så som kakaosmør eller et annet glycerid.
Forbindelsene administreres for.trinnsvis oralt, for eksempel i mengder på 0,5 til 300^ug/kg kroppsvekt, 1 til 4 ganger daglig. For parenteral administrering kan forbindelsen administeres i mengder på 0,01 til 10^ug/kg kroppsvekt, 1 til 4 ganger daglig. Den nøyaktige dose vil selvsagt være avhengig av pasientens alder og tilstand.
Fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av de nye forbindelser med formel i:er»beskrevet nedenfor, idet de forskjellige grupper og symboler-errsom definert ovenfor hvis ikke annet er angitt.
(a) Forbindelser med formel (I) kan<fremstilles ved avblokkering av en forbindelse med formel (II)
hvor R ger en egnet hydroksyl-beskyttende gruppe [for eksempel tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, etqksyetyl, tri(hydrokarbyl)silyl eller arylmetyl] og Y<1> er en gruppe
De to R g grupper i forbindelsene med formel (II) er hensiktsmessig like, men de kan eventuelt være forskjellige.
Når R Q er tri(hydrokarbyl)silyl, kan hydrokarbylsubstitu-entene være like eller forskjellige, for eksempel C^^alkyl-, <C>2_galkenyl-, C-^yCykloalkyl- r C^_2Qaralkyl- og C6_2Qaryl-grupper. Slike grupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, allyl, fenyl og benzyl. Foretrukne hydrokarbylgrupper er C^_^alkyl, for eksempel metyl og t-butyl. Trimetylsilyl og t-butyldimetylsilyl er særlig foretrukket.
Når R Q er en arylmetylgruppe, kan den inneholde opp til
20 karbonatomer, for eksempel benzyl, difenylmetyl eller tri-
fenylmetyl.
Fremgangsmåten som anvendes for avblokkering (fjernelse av beskyttelsesgruppe) av den beskyttede hydroksylgruppe vil være avhengig av arten av R g, men vanligvis kan syrehydrolyse eller reduksjon anvendes.
Når således for eksempel R g er en tetrahydropyran-2-yl-, tetrahydrofuran-2-yl- eller etoksyetylgruppe, kan avblokkering foretas med en syre. Egnede syrer omfatter uorganiske syrer så som saltsyre, og organiske syrer så som eddiksyre eller trifluoreddiksyre. Egnede oppløsningsmidler omfatter etere (for eksempel dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan), hydrokarboner (for eksempel toluen), dipolare aprotiske oppløsningsmidler (for eksempel aceton, acetonitril, dimé.tylsulf oksyd og dimetylformamid) og alkoholer (for eksempel", metanol, etanol og etylen-glykol). Når det ønskes, kan oppløsningsmidlene anvendes i kombinasjon med vann. Omsetningem kan utføres ved enhver egnet temperatur, så som fra 0 til 50°C„ for eksempel 40 til 50°C.
En tri(hydrokarbyl)silylgruppe. kan for eksempel fjernes ved syrehydrolyse, for eksempel med; fortynnet mineralsyre eller trifluoreddiksyre eller ved behandling med fluoridioner (for eksempel fra et kvartært ammoniumflluorid så som tetra-n-butyl-ammoniumfluorid), eller ved behandling med vandig hydrogen-fluorid. Arylmetylgrupper kan fjernes ved reduksjon, for eksempel ved hydrogenolyse, for eksempel med en edelmetall-katalysator så som platina eller: palladium, eller ved behandling med en Lewis-syre (for eksempel bortrifluorid-eterat) i nærvær av en tiol (for eksempel etantioll)) i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan ved for eksempel romtemperatur.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse med formel (Irit))
med for eksempel pyridiniumklorkromat i nærvær av en buffer (for eksempel natriumacetat) i eti egnet oppløsningsmiddel (for eksempel diklormetan) ved passende temperatur (for eksempel -10°C til romtemperatur)!. Alternativt kan oksydasjonen utføres med dimetylsulfoksyd, aktivert med N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, i nærvær av pyridiniumtrifluoracetat i et opp-løsningsmiddel så som diklormetan1. ved for eksempel -10°C til romtemperatur. Andre vanlige oksydasjonsmetoder kan også anvendes, for eksempel Jones reagens.
Mellomproduktene med formell(lii) kan fremstilles ved de metoder som er generelt beskrevet i Europeisk patentspesifikasjon 160495.
Det vil forståes"at avblokkefingsmetoden (a) vanligvis-anvendes i forbindelse med dannelse av cyklopentylring-oksogruppen ved oksydasjon. Forbindelsene med formel (1) kan således generelt fremstilles ved å oksydere en tilsvarende forbindelse med formel(Ili).
Dannelse av ring-oksogruppen kan imidlertid utføres før innføring av den ønske• de R i-gruppe -ved forestring (for eksempel ved metode (b) nedenfor), hvorefter beskyttelsesgruppene fjernes. (b). Forbindelser med formel (i) kan også fremstilles ved forestring av de tilsvarende karboksylsyrer, det vil si forbindelsene hvor R 1 er et hydrogenatom, ved vanlige metod•er.
En forbindelse,med formel (I) kan således for eksempel' fremstilles ved omdannelse av den tilsvarende karboksylsyre til et aktivert derivat (for eksempel et tilsvarende blandet anhydrid) dannet for eksempel ved omsetning med et alkylklor-formiat (for eksempel isobutyl-klorformiat) eller et syreklorid (for eksempel pivaloylklorid) i nærvær av en egnet base (for eksempel trietylamin eller pyridin). Det aktiverte derivat kan derefter omsettes med en passende forbindelse R OH, som er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder som er analoge med de som anvendes for fremstilling av kjente forbindelser. Egnede oppløsningsmidler omfatter dipolare aprotiske oppløsningsmidler (for eksempel aceton, acetonitril og dimetylformamid) og halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan) . Omsetningen kan utføres ved enhver egnet temperatur, for eksempel fra 0°C til romtemperatur.
Den samme gruppe forbindelser med formel (li kan også fremstilles ved først å omsette den tilsvarende karboksylsyre med dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av 4-dimetylamino-pyridin og derefter behandle produktet med en fenol R<1>OH.
Denne omsetning foretas hensiktsmessig ved passende temperatur (for eksempel 0°C til romtemperatur) i et oppløsningsmiddel så som eter eller diklormetan.
De karboksylsyrer som skal anvendes som utgangsmaterialer for denne omsetning, kan fremstilles ved metoder som er generelt beskrevet i Europeisk patentspesifikasjon 160495.
(c) Forbindelser med formel (1) hvor X er en -CH2-CH2-gruppe,
kan fremstilles ved reduksjon av en tilsvarende forbindelse hvor X er en cis eller trans -CH=CH-gruppe. Egnede reduksjons-metoder omfatter hydrogen i nærvær av en katalysator, for eksempel palladium, på en bærer (for eksempel kull). Egnede oppløsningsmidler omfatter etylacetat, etanol og metanol.
(d) Forbindelser med formel (I) hvor X er en trans -CH=CH-
gruppe, kan fremstilles ved isomerisering av en tilsvarende forbindelse hvor X er eri cis -CH=CH-gruppe..
Isomeriseringen kan for eksempel foretas ved behandling av den tilsvarende cis-forbindelse med! toluen-p-sulfinsyre i dioksan (for eksempel ved tilbakeløpstemperatur.)eller azobisisobutyronitril og tiofenol, under anvendelse av for eksempel et hydrokarbon-oppløsningsmiddel (for eksempel benzen) ved enhver egnet temperatur opp til tilbakeløpstemperatur.
Fremgangsmåtene ifølge metodene (b-d) kan også anvendes
for forbindelsene med formel (II) og (III), hvorefter produktene omdannes til forbindelser med formel (I) ved de ovenfor beskrevne metoder.
Når en spesifikk enantiomer med formel (I) ønskes, anvendes utgangsmaterialer med den ønskede stereokjemiske konfigurasjon ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Slike utgangsmaterialer kan fremstilles for eksempel ved anvendelse av de metoder som er beskrevet i Europeisk patentspesifikasjon 160495 fra et enantiomert mellomprodukt som beskrevet i Europeisk patent-spesif ikas jon 74856.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Temperaturer er i °C.
"Tørret" refererer til tørring med vannfritt MgSO^. T.l. c-tynnskiktkromatografi på silikagel. Kromatografi ble fore-tatt på silikagel.
De følgende forkortelser anvendes:
ER-eter; EA-etylacetat; PE-petroleter (kp. 60-80°C hvis ikke
ånnet er angitt); DIBAL-diisobutylaluminiumhydrid; THF-tetrahydrofuran; CH2Cl2-diklormetan; CHCl3-kloroform; CHBr3~bromoform; DMF-dimetylformamid; DMSO-dimetylsulfoksyd; EtOH-etanol; MeOH-metanol; CH3CN-acetonitril; Et3N-trietylamin; N.T.P.-normal temperatur og trykk.
Mellomprodukt 1
[ 1S-[ 1a( Z), 23( 2S*), 3a, 5a]]- 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptensyre
Mellomprodukt 2
[ 1S-[ 1a( Z), 23, 3a, 5a]]-(+)- metyl l - l 5- hydroksy- 2-[ 2- metyl- 3-fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat
xMellomprodukt 3
(a) [ 1S-[ 1a( Z), 23, 3a, 5a]]-(+)- metyl 7-[ 2-[ 3-( 4- fluorfenoksy)-2- [( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyjpropoksy]- 5- hydroksy- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat (b) [ 1S-[ 1a( Z), 23, 3a, 5a]]-(+)- metyl 7-[ 2-[ 3-( 3- klorfenoksy)- 2- [( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyjpropoksy]- 5- hydroksy- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat (c) [ 1S-[ 1a( Z), 23, 3a, 5a]]-(+)- metyl l - l 5- hydroksy- 2-[ 3-[ 4-( metyltio) fenoksy]- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyjpropoksy]-3- [( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat
Mellomprodukt 4
[ 3aR-[ 3aa, 4ot ( 2R*) , 53, 6aa] ] - heksahydro- 4-[ 3- f enoksy- 2-[ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 5-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2-yl) oksy] - 2H- cyklopenta [ b] furan- 2- ol.
Mellomprodukt 5
[ 1R-[ 1a, 5a, 6a, 8R* ( R*), ] ]- 8- ( 2- hydroksy- 3- f enoksypropoksy) - 6-( fenylmetoksy)- 2- oksabicyklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- on
Mellomprodukt 6
[ 1S-[ 1a( Z), 23( 2S*}, 3a, 5a]]-(+)- metyl 9-[ 5- hydroksy- 2-[ 3-fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 7- nonenoat
Mellomproduktene 1-6 ble fremstilt som beskrevet i Europeisk patentspesifikasjon 160495.
Mellomprodukt 7
Metyl 4-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] benzoat
En oppløsning av metyl-4-hydroksybenzoat (10 g) i EA
(6 0 ml) inneholdende mettet eterisk HC1 (3,5 ml) ble behandlet med dihydropyran (12 ml) og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 24 timer. En ytterligere mengde dihydropyran (12 ml) og eterisk HC1 (3,5 ml) ble?tilsatt, og oppløsningen fikk stå i 17 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble oppløst i ER (100 ml) og vasket med 2N NaOH-oppløsning (2 x 50 ml), saltoppløsning (50 ml) og derefter tørket. Inndampning ga et residuunr. som ved rensning med kromatografi under anvendelse av 3:97 ER-toluen som elueringsmiddel ga tittelforcindelsen som et hvitt, faststoff (10,2 g),
smp. 58-62°C.
Mellomprodukt 8
4-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] benzosyre
En suspensjon av Mellomprodukt 7 (10,0 g) i MeOH (200 ml) og 5N NaOH-oppløsning (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningen ble inndampe.t. til ca. 50 ml og fortynnet med vann (100 ml). Blandingen ble filtrert gjennom "hyflo", og filtratet ble vasket med ER (2 x 30 ml) og surgjort ved dråpevis tilsetning av 5N saltsyre. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (8,25 g), smp. 138-139°C.
Mellomprodukt 9
■ N-( 4- hydroksyfenyl)- 4-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] benzamid En oppløsning av Mellomprodukt 8 (8,1 g) i tørr THF
(200 ml) ved 0°C ble behandlet med Et^N (6,0 ml) og derefter pivaloylklorid (5,4 ml) og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. En oppløsning av 4-aminofenol (3,0 g) i DMF (30 ml) Die tilsatt, og blandingen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur og 1,5 timer ved 80°C. Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet, og residuet ble oppløst i ER (200 ml). Ved å helle resulterende produkt i vann (200 ml) fikk man et bunnfall som ble frafiltrert og krystallisert fra EA-MeOH for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (5,6 g),
smp. 173-174°C.
Mellomprodukt 10
(a) [ 1S-[ 1a( Z), 23( 2S*), 3a, 5a]]-(+)- 4- acetylfenyl 7-[ 5-hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]-propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5-heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 1 (0,45 g) i tørr CH3CN
(15 ml) ved -10°C ble behandlet med Et^N (0,2 ml) fulgt av isobutylklorformiat (0,14 ml). Efter omrøring i 45 minutter ble p-hydroksyacetofenon (0,23 g) tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 2 timer ved -10 til 0°C, og derefter ble blandingen fortynnet
med vann og ekstrahert med ER (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med 10 % kobbersulfatoppløsning (75 ml), vann (10 ml) og derefter tørret. Inndampning ga et residuum som ved rensning ved kromatografi under anvendelse av 2:1 ER-PE (40-60°C) som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen som en gummi (0,43 g) .
I.r. (CHBr3) 3550, 1753, 1678 cm~<1>,[a]<22> + 19,6° (MeOH)
De følgende forbindelser ble fremstilt på-lignende måte fra Mellomprodukt 1 og den passende fenol: (b) [ 1S-[ 1a( Z), 23( 2S*), 3a, 5a]]-(+)- 4-( acetylamino) fenyl 7-[ 5-hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]-propoksy]- 3-[( tetrahydro— 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5-heptenoat I.r. (CHBr3) 3580, 3425, 1750, 1690 cm~<1>,[a]^<2> + 7,9 ° (MeOH) (c) [ 1S-[ 1a( Z), 23( 2S*), 1a , 5a ]]-(+)- 4-[( aminokarbonyl) amino]-fenyl 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)-oksy ] propoksy] - 3- [ ( tetrahydro- 2H- pvr. an- 2- yl) oksy] cykl open tyl],-5- heptenoat I.r. (CHBr3) 3510, 3410, 1748, 1682 cm"1l,.[a] ^ +■ 1i5',4<:>°<s> (MeOE);
(d) [ 1. S- L. 1a( Z) , 23 ( 2S*) , 3a<, 5a] ]-( + ) - 4-(( benizoy/ laminofrf enyl 7-[ 5-hydroksy- 2- [ 3- f enoksy- 2- 0 (! tetrahydro- 2H- pyran— 2.- yl)' oksy ] i-propoksy] - 3- [■ ( ;tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl ]'- 5-heptenoat
Pivaloylklorid: (10:, 18 gj" ble satt til en oppløsning av Mellomprodukt T (t0<,.7 g) og Et3N (0,38 g) i tørr DMF (5 ml) ved 0°c. Efter 10 minutter ble en oppløsning av 4-(benzoylamino)-fenol (0,53 g) i DMF (2 ml) tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 6 timer ved 0°C og 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EA (150 ml) og vasket i rekkefølge med vann (2 x 50 ml), 10 % kobbersulfatoppløsning (2 x 50 ml), vann (50 ml) og saltoppløsning (50 ml). Den tørrede organiske ekstrakt ble inndampet for å gi et residuum som ble renset ved kromatografi på Et3N-deaktivert silikagel under anvendelse av 1:1' cykloheksan-EA som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en gummi (0,55 g).
I.r. (CHBr3) 3520, 3425,. 1750, 1673 cm"<1>,[a] 3° + 20° (CHCl3)
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som for Mellomprodukt 10d fra Mellomprodukt 1 og den passende fenol: (e) [ 1S-[ 1a( Z), 23( 2S*), 3a, 5a]]-(+)- 4-[ 4-( acetylamino) benzoylamino] fenyl 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl) oksyjpropoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)- oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670 cm 1,
[a]D° <+> 20,6° (CHC13)
(f) [ 1S-[ 1a( Z), 23( 2S*), 3a, 5a]]-(+)- 4-( aminokarbonyl) fenyl 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]-propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5-heptenoat
I.r. (CHBr3) 3520, 3400, 1755, 1672 cm"<1>, [a]^<0> + 20° (CHCI3)
(g) [ 1S- L1a( Z, R*), 23( 2S*), 3a, 5a]]-(+)- 4-[ 2-( acetylamino)-3-amino- 3- oksopropyl] fenyl 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propojcsy] - 3-[ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2 - yl ) oksy ] cyklopentyl ]- 5 - heptenoat I.r. (CHBr3) 3500, 3400, 1745, 1690, 1660 cm"1, [a]D° + 24°
(CHC13)
(h) [ 1S- Cla( Z), 23( 2S*), 3a, 5a]]-(+)- 3-( benzoylamino) fenyl 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]-propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5-heptenoat
I.r. (CHBr3) 3700-3100, 1755, 1677 cm"<1>, ta]^0 + 27°'(CHCI3)
(i) [ 1S-[ la( Z), 23 ( 2S*) , 3a, 5a]]- 4-( N, N- dimetylaminokarbonyl)-fenyl 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)-oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]-5- heptenoat
I.r. (CHBr3) 3530, 1750, 1740, 1626 cm~<1>
( j) [ 1S-[ 1a( Z) , 23 ( 2S*) , 3a, 5a ] ] - metyl 4-[ [ 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3-fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyjpropoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy ] cyklopentyl ] - 1 - okso.- 5- heptenyl] oksy ] - benzoat
I.r. (CHBr3) 3590, 3520, 1750, 1715 cm"<1>
(k) [ 1s-[ 1a( Z) , 23( 2S*), 3a, 5a] h (+)- 4-[[[ 4-[( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl) oksy] fenyl] karbonyl] amino] fenyl 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3-fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyjpropoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat, fra Mellomprodukt 1 og 9
I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1748, 1668 cm"<1>, [a]^<0> + 21° (CHC13) (1) [ 1 S-[ 1a ( Z) , 23 ( 2S*) , 3a , 5a] ] - 2- ( berrz. o. ylamino) fenyl 7-[ 5-hydroksy- 2-[ 3- f enoksy- 2-[ ( tetrahydro- 2" Hr- pyran- 2- yl) oksy] - propoksy]- 3-[ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yn) oksy] cyklopentyl]- 5-heptenoat
I.r. (CHBr3) 3520, 3440, 1728, 1688, 1516 cm"<1>
(m) [ 1S-[ 1a ( Z) , 23 ( 2S*) r 3a , 5a] ] - 2- nafrfalenyl 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3-fenoksy- 2- C ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) ok} sy] propoksy] - 3- C ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl] j- 5"- heptenoat I.r. (CHBr3) 3530, 1750 cm<-1>
(n) [ 1S-[ 1a( Z), 23, 3a, 5a]]- 4-( benzoylamino) fenyl 7-[ 5- hydroksy-2- [ 2- metyl- 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2B- rpyran- 2- yl) oksy]-propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yL) oksy] cyklopentyl]- 5-heptenoat, fra Mellomprodukt 12a.
I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1675 cm"<1>
(o) [ 1S-[ 1a( Z), 23, 3a, 5a]]- 4- metoksyffenyl 7-[ 2-[ 3-( 4- fluor-f enoksy) - 2-[ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl.) jok sy] propoksy] - 5- hydroksy-3- [( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat, fra Mellomprodukt 12b.
I.r. (CHBr3) 3590, 3530, 1748 cm"<1>
(p) [ 1S-[ 1a( Z) , 23, 3a, 5a] ]- 4-( metyltio:) f enyl 7-[ 2-[ 3-( 3- klor-f enoksy) - 2- [ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl")' oksy] propoksy] - 5- hydroksy-3-[ f tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat,
fra Mellomprodukt 12c.
I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 1750 cm"<1>
(q) [ 1S-[ 1a( Z), 23, 3a, 5a] 3- 4-( metylsulfonyl) fenyl 7-[ 5-hydroksy- 2- [ 3 - [ 4 - ( metyltio) f enoksy ] - 2 ~{.( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H+ pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]-5-heptenoat, fra Mellomproduktr12d.
I.r. (CHBr3) 3520, 1758 cm"<1>
(r) [ 1S-[ 1a, 23( 2S*), 3a, 5a]]- 4-( aminokarbonyl) fenyl 7-[ 5-hydroksy- 2- [ 3- f enoksy- 2- [ ( tetrahydro-- 2H- pyran- 2- yl) oksy ] - propoksy ] - 3- [ ( te trahydro- 2H- pyran- 2- y, l)) pk sy ] cyklopentyl ] - 4 , 5-heptadienoat, fra Mellomprodukt 12e.
I.r. (CHBr3) 3520 , 3405', 3600-3200, 19:60, 1758 , 1675 cm"<1>
(s)T. [ 1S-[ 1a( Z) , 23( 2S*) , 3a, 5a] ]- 4-( benzoylamino) f enyl 7-[ 5-hydrok sy- 2-[ 3- f enoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- y1) oksy]-propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 4-heptenoat, fra Mellomprodukt 12f.
I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750,.. 1678 cm<-1>
(t) [ 1S-[ 1a( Z), 2&( 2S*), 3a, 5a]]- 4-( benzoylamino) fenyl 9-[ 5-hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- y1) oksy]-propok sy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) ok sy] cyklopentyl3- 7-nonenoat, fra Mellomprodukt 12g.
I.r. (CHBr3) 3520, 3420, 1748, 1672 cm<-1>
Mellomprodukt 11
(a) [ lR-[ 1a( Z), 2&( 2R*), 3a]]-(-)- 4- acetylfenyl 7-[ 5- okso- 2-[ 3-fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- y1) ok sy J cyklopentyl]- 5- heptenoat
En omrørt oppløsning av Mellomprodukt 10a (0,39 g) i tørr CH2C12 (4 ml) og tørr DMSO (0,4 ml) ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (0,5 g) fulgt av pyridinium-trifluoracetat (0,17 g). Efter 5 timer ved romtemperatur ble blandingen helt i vann (50 ml) og ekstrahert med ER (3 x 75 ml). Inndampning av de tørrede ekstrakter ga et residuum som ble renset ved kromatografi på syrevasket (pH = 3,8) silika. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs gummi (0,27 g) .
I.r. (CHBr3) 1760, 1743, 1680 cm"<1>, [ <x] q2, 2 - 13,7° (MeOH)
Den følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte:
(b) [ 1R-[ 1 a( Z) , 23( 2R*) , 3a]]-(+)- 4-( acetylamino) fenyl 7-[ 5- okso-2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat, fra Mellomprodukt 10b.
I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1685 cm"<1>, [a]^<8>'<6> + 16,7° (MeOH)
(c) [ 1R-[ 1a( Z) , 23 ( 2R*) , 3a] ]- 4-[ ( aminokarbonyl) amino] f enyl 7-[ 5- okso- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]-3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl- 5- heptenoat
En kold (0°C), omrørt suspensjon av Mellomprodukt 10c
(0,15 g) og vannfritt natriumacetat (0,05 g) i CH2Cl2 (2 ml)
ble behandlet med pyridiniumklorkromat (0,13 g) . Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 1 time og derefter renset ved kromatografi på syrevasket (pH = 3,8)
silika under anvendelse av EA som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ole oppnådd som en gummi (0,09 g) . T.l.c. EA Rf 0,3.
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte:
(d) [ 1R-[ la( Z), 23( 2R*), 3a]]-(-)- 4-( benzoylamino) fenyl 7-[ 5-okso- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]-3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat, fra Mellomprodukt 1 Od I.r. (CHBr3) 3430, 1740, 1675 cm"<1>, [a]D - 11° (CHC13) (e) [ 1R-[ 1a( Z), 23( 2R*), 3a]]-(-)- 4-[ 4-( acetylamino) benzoylamino]-fenyl 7-[ 5- okso- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)-oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]-5- heptenoat, fra Mellomprodukt 10e I.r. (CHBr3) 3420, 1 740, 1 690 , 1670 cm"<1>, [a]^<0> -5° (CHCl-j) (f) [ 1R-[ 1a( Z) , 23( 2R*) ,, 3a]]-(-)- 4-( aminokarbonyl) fenyl 7-[ 5-okso- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]-3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat,
fra Mellomprodukt 10f
I.r. (CHBr3) 3525, 3405, 1 742, 1675, 1599 era"<1>, [a]^<0> -16,3°
(CHC13)
(g) [ 1R-[ la( Z, S*), 23( 2R*), 3a]]-(-)- 4-[ 2-( acetylamino)- 3- amino-3- oksopropyi] fenyl 7-[ 5- okso- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]-cyklopentyl]- 5- heptenoat, fra Mellomprodukt 10g I.r. (CHBr3) 3505, 3400, 1740, 1690, 1665 cm"<1>, [a]§° -3,4°
(CHC13)
(h) flR- flam . 2P( 2R*) . 3c<n-(-) - 3-( benzoylamino) fenyl-7- r 5- okso- 2- f 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]-propoksy ] - 3 - \ tetrahydro- 2H- pyran- 2- y 1) oksy ] cyklopentvl 1 - 5-heptenoat. fra mellomprodukt 10h. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1680, 1526cm-<1>, [oe]2)0 -7' (CHC13) (i) flR- ricxfZ) . 2P( 2R*) , 3a] 1- 4- rN. N- dimetylaminokarbonyl)-fenyl- 7-[ 5- okso- 2- f 3- fenokys- 2-[ ftetrahydro- 2H- pvran- 2- vl) oksy]-propoksy]- 3- f( tetrahydro- 2H- pyran- 2- vl- oksy)] cyklopentyl]- 5-heptenoat.
fra mellomprodukt 10i. I.r. (CHBr3) 1740, 1622cm_<1>.
(j) flR- riafZ). 2P( 2R*). 3a]]- roetyl- 4- f[ 7- r5- okso- 2- r3- fenoksy-2- f( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy1propoksy1- 3- r( tetrahydro-2H- pyran- 2- vl) oksy1cyklopentyl]- l- okso- 5- heptenvl] oksvlbenzoat.
fra mellomprodukt 10j. I.r. (CHBr3) 1745, 1720 cm-<1>.
(k) flR-[ la( Z) . 2P( 2R*) . 3ot] 1- f-)- 4- r r T4-( ( tetrahvdro- 2H- pvran-2- yl) oksy] fenvl1 karbonyl1aminoTfenvl 7-[ 5- okso- 2-[ 3- fenoksy- 2-T( tetrahydro- 2H- pyran- 2- vl) oksvlpropoksy- 3-[ ftetrahydro- 2H-pvran- 2!- yl Yioksy 1 cyklopentyl ] - 5- heptenoat.
fra mellomprodukt 10k.
I.r. (CHBr3) 3435, 1745, 1720, 1672 cm"<1>
[a]g0> -8,9° (CHCI3I
1) [ lR- ria( Z). 2P( 2R*) 3a] 1- 2-( benzoylamino) fenyl- 7-[ 5- okso-2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- vl) oksy] propoksy]- 3-r( tetrahvdro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat.
fra mellomprodukt 101.
I.r. (CHBr3) 3440, 1760, 1740, 1678 cm-<1>.
m) [ lR- fla( Z) . 2P( 2R*) . 3a11- 2- naftalenyl- 7- f 5- okso- 2- f 3-fenoksy- 2-[( tetrahvdro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy] 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl1- 5- heptenoat.
fra mellomprodukt 10m.
I.r. (CHBr3) 1745 cm-1.
(n) [ 1R-[ 1a( Z), 23, 3a] 3- 4-( benzoylamino) fenyl 7-[ 2 - 1 2- metyl- 3-fenoksy- 2-[ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy].- 5- okso- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat, fra Mellomprodukt 1 On
I.r. (CHBr3) 3430, 1740, 1672 cm"<1>
(o) [ 1R~[ 1a( Z), 23, 3a]]- 4- metoksyfenyl 7-[ 2-[ 3-( 4- fluorfenoksy)-2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 5- okso- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat, fra Mellomprodukt 1 Oo
I.r. (CHBr3) 1744 cm"<1>
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som Mellomprodukt 11a: (p) [ IR-[ la( Z), 23, 3a]]- 4-( metyltio) fenyl 7-[ 2-[ 3-( 3- klor-fenoksy)- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]-5-okso-3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptenoat, fra Mellomprodukt 10p
I.r. (CHBr3)174 2 cm~<1>
(q) [ 1R-[ 1a( Z), 23, 3a]]- 4-( metylsulfonyl) fenyl 7-[ 2-[ 3-[ 4-( metyltio) fenoksy]- 2 - 1 ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]-5- okso- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy3 cyklopentylj- 5-heptenoat, fra Mellomprodukt 10q
I.r. (CHBr3) 174 0 cm"<1>
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som Me11omproduk t 11c: (r) [ 1R-[ 1a, 23( 2R*) , 3a]]- 4-( aminokarbonyl) fenyl 7-[ 5- okso- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyjpropoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyjcyklopentyl]- 4- 5- heptadienoat, fra Mellomprodukt 10r
I.r. (CHBr3) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676 cm"<1>
(s) [ 1R-[ la( Z), 23( 2R*), 3a] 3- 4-( benzoylamino) fenyl 7-[ 5- okso-2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy3- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy3 cyklopentyl3- 4- heptenoat, fra Mellomprodukt 10s
I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1675 cm"<1>
(t) [ 1R-[ 1a( Z), 23( 2R*), 3a]]- 4-( benzoylamino) fenyl 9-[ 5- okso- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 7- nonenoat, fra Mellomprodukt 10t
I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1678 cm"<1>
Mellomprodukt 12
(a) [ 1S-[ 1 a( Z), 23, 3a, 5a]]- 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 2- metyl- 3- fenoksy-2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptensyre
En oppløsning av Mellomprodukt 2 (0,98 g) i MeOH (15 ml) ble behandlet med 5N NaOH-oppløsning (6 ml). Efter 30 minutter ble blandingen helt i vann (100 ml) og ekstrahert med ER
(150 ml). Den vandige oppløsning ble surgjort med en mettet NH4Cl-oppløsning (150 ml) og derefter ekstrahert med EA (4 x
50 ml). De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet for å gi
tittelforbindelsen som en gummi (0,88 g).
I.r. (CHBr3) 3510, 3400-2500, 1730, 1708 cm"<1>
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
(b) [ 1S-[ 1a( Z), 23, 3a, 5a]]- 7-[ 2-[ 3-( 4- fluorfenoksy)- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 5- hydroksy- 3-[( tetrahydro-2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptensyre, fra Mellomprodukt 3a
I.r. (CHBr3) 3510, 3400-2400, 1730, 1708 cm
(c) [ 1S-[ 1a( Z), 23, 3a, 5a]]- 7-[ 2-[ 3-( 3- klorfenoksy)- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 5- hydroksy- 3- C( tetrahydro-2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptensyre, fra Mellomprodukt 3b
I.r. (CHBr3), 3590, 3510, 3700-2400, 1730, 1705 cm"<1>
(d) [ 1S-[ 1a( Z), 23, 3a, 5a]]- 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3-[ 4-( metyltio)-fenoksy]- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 5- heptensyre, fra Mellomprodukt 3c
I.r. (CHBr3) 3520, 3600-2500, 1730, 1708 cm"<1>
(e) [ 1S-[ 1 a, 23( 2S*) , 3a, 5a] ] - 7-[ 5- hydroksy- 2- [ 3- f enoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy3- 3-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 4, 5- heptadiensyre, fra Mellomprodukt 15
I.r. (CHBr3) 3500, 1920, 1730 cm"<1>
(f) [ 1S-[ 1a( Z), 23( 2S*), 3a, 5a]]- 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 4- heptensyre
(3-karboksypropyl)trifenylfosfoniumbromid (1,11 g) og kalium-tert-butoksyd (0,58 g) i tørr THF (10 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. En oppløsning av .Mellomprodukt 19 (0,58 g) i tørr'THF (10 ml) ble tilsatt, og omrøring ved omgivelsestemperatur ble fortsatt i 1 time. En ytterligere identisk mengde av forhåndsdannet ylid ble satt til reaksjonsblandingen, og omrøring ble fortsatt, i 1,5 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med ER (3 x 50 ml). De organiske vaskevæsker ble tilbakeekstrahert med 8 % NaHCO^-oppløsning (2 x 20 ml). De samlede vandige ekstrakter ble behandlet med mettet NH^Cl (30 ml), og produktet ble ekstrahert med ER (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (15 ml), tørret og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,55 g).
I.r. (CHBr3) 3500, 3600-2300, 1728, 1710 cm"<1>
Den følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som Mellomprodukt 12a: (g) [ 1S-[ la( Z), 23( 2S*), 3a, 5a] 3- 7-[ 5- hydro* sy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyjpropoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 7- nonensyre, fra Mellomprodukt 6 I.r. (CHBr3) 3510, 3000-2500, 1730, 1710 cm"<1>
Mellomprodukt 13
[ lS-[ la, 23( 2S*), 3a, 5a]]- metyl 6- hydroksy- 7-[ 5- hydroksy- 2-[ 3-fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 4- heptynoat
n-butyllitium (1,6M i heksan, 61,5 ml) ble satt til en opp-løsning av diisopropylamin (13,8 ml) og heksametylfosforamid (17,5 ml) i ER (140 ml) ved 0°C under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt til-70°C, og en oppløsning av 4-pentynsyre (4,87 g)
i THF (50 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk derefter oppvarmes til romtemperatur, og efter 1 time ble en oppløsning av Mellomprodukt 4 (3,5 g) i ER (60 ml) tilsatt. Efter 18 timer ble en oppløsning av oksalsyre-ddhydrat (14 g) i vann (200 ml) tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med EA (200 ml) og de samlede organiske faser ble tørret og inndampet. Residuet ble oppløst i DMF (30 ml) og behandlet med metyljodid (12 ml) og kaliumfluorid (8 g). Etter 3 timer ble oppløsningen fortynnet med EA (200 ml) og vasket med vann (3 x 200 ml) og såltoppløsning (200 ml). De vandige vaskevæsker ble tilbakeekstrahert med EA (200 ml), og de samlede organiske faser ole tørret og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi under anvendelse av 4:1 økende til 2:1 ER-EA som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje (2,9 g).
I.r. (CHBr3) 3580, 3500, 1728 cm"<1>
Mellomprodukt 14
[ 1R-[ 1a, 23( 2R*), 3a, 5a]]- metyl 6- acetyloksy- 7-[ 5- acetyloksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] propoksy]- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 4- heptynoat.
Trietylamin (8,2 ml), eddiksyreanhydrid (6,7 ml) og 4-dimetylaminopyridin (70 mg) ble satt til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 13 (2,8 g) i CH2Cl2 (60 ml). Efter 2 timer ble oppløsningsmidlet fjernet, og kromatografi av residuet under anvendelse av 4:1 ER-PE (40-60°C) som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen som en olje (3,1 g) .
I.r. (CHBr3) 1728 cm"<1>
Mellomprodukt 15
[ 1R-[ 1a, 2g( 2R*) , 3a, 5a3 3- metyl 7-[ 5- acetyloksy- 2-[ 3- fenoksy- 2-[ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyjpropoksy]- 3-.[ ( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy] cyklopentyl]- 4- 5- heptadienoat
Metyl-litium- (1,6M i ER> 44,5 ml) Die satt til en omrørt suspensjon' av kobber (I) jodid (6,8 g) i ER (120- ml) ved -10°C under nitrogen.'' Da tilsetningen var fullstendig, fikk man en klar oppløsning■som derefter ble avkjølt til -78°C, og en opp-løsning av Mellomprodukt 14 (0,85 g) i ER (50 ml) ved -78°C ble tilsatt. Efter 1,5 timer ble mettet NH^Cl-oppløsning (200 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Dé organiske faser ble vasket med mettet saltoppløsning (200 ml), og den vandige fase ble ekstrahert med ER (200 ml). De tørrede organiske ekstrakter ble inndampet, og residuet ble renset ved kromatografi under anvendelse av 3:1 ER-PE (40-60°C) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje (1,2 g).
I.r. (CHBr3) 1960, 1728 cm"<1>
Mellomprodukt 16
[ 1R-[ 1a, 5a, 6a, 8R*( R*) ]]- 8-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 6-( fenylmetoksy)- 2- oksabicyklo[ 3. 2. 1] oktan- 3- ol
DIBAL (1M i heksan, 10 ml) ble satt til en kold (-78°C),
omrørt oppløsning av Mellomprodukt 5 (2,7 g) i CH2Ci2 (50 ml) . Efter 2 timer ble en ytterligere mengde DIBAL (6,7 ml) tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2,5 timer. MeOH (20 ml) ble tilsatt dråpevis, og efter 15 minutter ved romtemperatur ble eter
(60 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom "hyflo" og filtratet ble inndampet for å gi tittelforbindelsen som en gummi (2,6 g) .
I.r. (CHBr3) 3580, 2720, 1718 cm"<1>
Mellomprodukt 17
[ 1S -[ 1 a, 23 ( S*) , 3a,, 5. a] 3 - 3 - hydrok sy- 2- ( 2- hydrok sy- 3 - f enok sy-propoksy)- 5-( fenylmetoksy) cyklopentanpropanal
Til en kold (0°C) oppløsning av kalium-tert-butoksyd
(2,9 g) i THF (40 ml), under N2» ble satt (metoksynretyl)trifenyl-fosfoniumklorid (8,84 g). Efter 5 minutter ble en oppløsning av Mellomprodukt 16 (2,6 g) i THF (25 ml) tilsatt, pg/blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. En mettet oppløsning av NH4Cl (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med ER (3 x 60 ml). De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet for å gi en olje (9,1 g).
Råproduktet ble omrørt i 1:1 0,25N svovelsyre-aceton (80 ml) i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Det organiske oppløsnings-middel ble derefter fjernet i vakuum, og det vandige residuum ble ekstrahert med EA (3 x 50 ml). De samlede organiske faser ble vasket med mettet saltoppløsning (30 ml), tørret og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi under anvendelse av ER som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje (1,5 g).
I.r. (CHBr3) 3580, 3460, 2720, 1718 cm"<1>
Mellomprodukt 18
[ 1S-[ la, 23( 2S*), 3a, 5a3]- 2-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran-2 - yl ) oksy] propoksy]- 5-( fenylmetoksy)- 3-[( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl) oksy] cyklopentanpropanal
Dihydropyran (0,95 ml) og pyridinium-toluen-p-sulfonat
(0,1 g) ble satt til en omrørt oppløsning av Mellomprodukt 17 (1,44 g) i CH2C12 (40 ml) ved 0°C. Efter omrøring i 20 timer ved romtemperatur ble blandingen vasket med vann (2 x 10 ml), 8 % NaHC03 (2 x 10 ml) og saltoppløsning (2 x 10 ml). Opp-løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble renset ved kromatografi under anvendelse av 1:1 ER-PE (40-60°C) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en gummi (1,9 g).
I.r. (CHBr3) 2720, 1720 cm"<1>
Mellomprodukt 19 '
[ 4aR-[ Aaa , 5a( 2R*) , 6 3, 7aa]]- oktahydro- 5-[ 3- fenoksy- 2-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) ok sy] propok sy]- 6-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2-yl) oksy] cyklopenta[ b] pyran- 2- ol
En oppløsning av Mellomprodukt 18 (0,94 g) i EA (,50 ml)
ble hydrogenert over forhåndsredusert 10 % palladium på trekull (0,97 g) ved N.T.P. i 22 timer. Katalysatoren og oppløsnings-middel ble fjernet, og den gjenværende olje (0,75 g)1 ble renset ved kromatogråfi under anvendelse' av 3:1 ER-PE (40-60°C) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,49 g).
I.r. (CHBr3) 3570 cm"<1>
I de følgende eksempler, hvor forsøksdetaljer ikke er gitt, ble forbindelsene fremstilt på lignende måte som for forbindelsen i Eksempel 1.
Eksempel 1
[ 1R-[ 1a( Z), 23( R*), 3a]]-(-)- 4- acetylfenyl 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2-hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11a (0,24 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (2,5 ml) £>le oppvarmet ved 4 0°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av 75:1 ER-MeOH som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,14 g), smp. 55-56,5°C. Krystallisasjon fra metylacetat-PE ga et hvitt, fast stoff, smp. 64-65°C [a]<2>)<2>,<4> -18,1° (MeOH)
Analyse:funnet: C, 68,02; H, 6,63.
C„nH-,.0Q krever C, 68,22; H, 6,71 %.
zy j4 o
Eksempel 2
[ 1R-[ 1 a( Z) , 23( R*) , 3a]]-(-)- 4-( acetylamino) fenyl 7-[ 3- hydroksy-2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11b (0,3 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (3 ml) ble oppvarmet ved 4 0-43°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av EA som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,12 g), smp. 60-63°C. Krystallisasjon fra t-butylmetyleter ga et hvitt, fast stoff, smp. 74,5-75°C.
[a]<20>'<9> - 19,4° (MeOH)
Analyse funnet: C, 65,86; H, 6,71; N, 2,66.
C29H35N08 krever c' 66,27; H, 6,71; N, 2,57%.
Eksempel 3
[ lR-[ 1a( Z), 23( R*), 3a]]- 4-[( aminokarbonyl) amino] fenyl 7-[3-hydroksy- 2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]-5- heptenoat, (0,04.g) fra Mellomprodukt 11c (0,09 g) renset under anvendelse av 20:1 EA-MeOH som elueringsmiddel.
T.L.c. 20:1 EA-MeOH Rf 0,25. I.r. 3570, 3500, 3400, 1740,
1680 cm<-1> (CHBr3)
Eksempel 4
[ 1R-[ 1a( Z), 23( R*), 3a]]-(-)- 4-( benzoylamino) fenyl 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11d (0,24 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (3 ml) ble oppvarmet ved 40-42°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av 7:3 EA-cykloheksan som elueringsmiddel for å gi, efter utgnidning med ER, tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,07 g) , smp. 125-127°C. [a]2)<0> - 29,3° (CHC13)
Analyse funnet: C, 69,4; H, 6,4; N, 2,3.
C34H37NOg krever c, 69,5; H, 6,4; N, 2,4 %.
Eksempel 5
[ 1R-[ 1 a( Z) , 23( R*) / 3a]]-(-)- 4-[ 4-( acetylamino) benzoylamino]-f enyl 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- okso-cyklopentyl] - 5- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11e (0,24 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (3 ml) ble oppvarmet ved 4 0-4 2°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi et fast residuum som ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH =3,8) silika under anvendelse av EA som elueringsmiddel for å gi, efter utgnidning med ER, tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,06 g), smp. 150-154°C, [a]^<0> -10°C (MeOH)
Analyse funnet: C, 66,7; H, 6,3; N, 4,5.
C36H40N2°9 krever c' 67'1'- H' 6'3'' N' 4'4
Eksempel 6
[ 1R-[ la( Z), 23( R*), 3a]]-(-)- 4-( aminokarbonyl) fenyl 7-[ 3- hydroksy-2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11f (0,44 g). i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (5 ml) ble oppvarmet ved 4 0°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av 95:5 EA-EtOH som elueringsmiddel. Utgnidning med ER fulgt av krystallisasjon fra EA-PE ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,14 g), smp. 104-105°C,
[<x]d° -13,2° (EtOH)
Analyse funnet: C, 65,65; H, 6,7; N, 2,7.
C28H33N08 krever: c> 65-7'' H/ 6'5'* N, 2,7 %.
Eksempel 7
[ 1R-[ 1a( Z, S*), 23( R*), 3a]]-(+)- 4-[ 2-( acetylamino)- 3- amino- 3-oksopropyl] fenyl 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)-■ 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11g (0,37 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (6 ml) ble oppvarmet ved 4 0°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og en del av residuet (0,19 g) ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silikagel under anvendelse av 9:1 CH2Cl2-EtOH som elueringsmiddel. Utgnidning med ER fulgt av krystallisasjon fra EA-PE ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,04 g), smp. 105°C.
[a]p° + 3,5° (EtOH),' I.r. (Nujol) 1740, 1720, 1660, 1645 cm"<1>.
Eksempel 8
[ 1R-[ 1a( Z), 23( R*), 3a]]-(-)- 3-( benzoylamino) fenyl 7-[ 3- hydroksy-2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11h (0,35 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF, (5 ml) ble oppvarmet ved 40-42°C i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av 3:1 EA-cykloheksan som elueringsmiddel for å gi, efter utgnidning med ER, tittelforbindelsen- som et hvitt pulver (0,16 g), smp. 89-91°C, [ cx] q0 -25,7° (CHCl3)
Analyse funnet: C, 69,3; H, 6,4; N, 2,2.
C34H37N08 krever: C, 69,5; H, 6,4; N, 2,4 %.
Eksempel 9
[ 1R-[ 1a( Z), 23( R*), 3a3]-(-)- 4-( N, N- dimetylaminokarbonyl) fenyl 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklo-pentyl] - 5- heptenoat , (0,08 g) fra Mellomprodukt lix (0,24 g) renset under anvendelse av EA som elueringsmiddel. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1 745, 1624 cm"<1> [a]<2>,<0> -29° (CHC13) Analyse funnet: C, 66,53; H, 7,04; N, 2,53.
<C>30<H>37NOg krever: C, 66,77; H, 6,91; N, 2,60 %.
Eksempel 10
[ 1R-[ 1a( Z), 23( R*), 3a]]-(-)- metyl 4-[[ 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2-hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 1- okso- 5-heptenyl] oksyjbenzoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11i (0,19 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (10 ml) ble oppvarmet ved 40°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av ER som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,1 g) , smp. 45-47°C, [a]<2>)<0> -33° (CHC13) Analyse funnet: C, 66,25; H, 6,63.
C29H34°9 krever: c' 66/15; H, 6,51 %.
Eksempel 11
[ 1 R-[ 1 a( Z) , 23( R*) , 3a]]-(-)- 4-[ 4-( hydroksy) benzoylamino] fenyl 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]-5- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11k (0,57 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (10 ml) ble oppvarmet ved 4 0°C i 3,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av 4:1 EA-PE som elueringsmiddel for å gi, efter utgnidning med ER, et hvitt pulver (0,22 g) . Krystallisasjon fra EA-PE ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,13 g) smp. 108-110°C, [a]o° 13,9° (EtOH)
Analyse funnet: C, 67,35; H, 6,1; N, 2,2.
C34H37N09 krever: c' 67,65; H, 6,2; N, 2,3 %.
Eksempel 12
[ 1R-[ la( Z), 23( R*), 3a]]- 2-( benzoylamino) fenyl 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat, (0,029 g) fra Mellomprodukt 111 (0,050 g) renset under anvendelse av 2:1 EA-cykloheksan som elueringsmiddel. T.l.c.
2:1 EA-cykloheksan Rf 0,2, I.r. (CHBr3> 3580, 3440, 1742,
16 75 cm"<1>
Eksempel 13
[ 1R-[ 1a( Z), 23( R*), 3a]]- 2- naftalenyl 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2- hydroksy-3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11m (0,44 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (12 ml) ble oppvarmet ved 40-42°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av 3:1 ER-EA som elueringsmiddel for å gi, efter utgnidning med ER, tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,15 g) , smp. 71-73°C. [a]<2>,<0> -35° (CHCl3>
Analyse funnet: C, 71,79; H, 6,60.
C31H34Oy krever: C, 71,79; H, 6,61 %.
Eksempel 14
[ 1R-[ 1a( Z), 23, 3a]]-(-)- 4-( benzoylamino) fenyl 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2- hydroksy- 2- metyl- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 5-heptenoat, (0,06 g) fra Mellomprodukt 11n (0,11 g) renset under anvendelse av ER som elueringsmiddel. I.r. (CHBr3> 3580, 3420, 1 742, 1672 cm"<1>, [a]<2>)<0> - 7° (MeOH)
Analyse funnet: C, 69,42; H, 6,85; N, 2,21.
C,,-H_>oN0Q krever C, 69,87; H, 6,53; N, 2,3 %.
Eksempel 15
[ 1R-[ 1a( Z), 23, 3a] 3- 4- metoksyfenyl 7-[ 2-[ 3-( 4- fluorfenoksy)- 2-hydroksypropoksy]- 3- hydroksy- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat, (0,06 g) fra Mellomprodukt 11o (0,09 g) renset under anvendelse av 97:3 ER-MeOH som elueringsmiddel. I.r. (CHBr^) 3580, 3450, 1745 cm"<1>
Analyse funnet: C, 64,75; H, 6,59.
C28H33F08 krever c' 65,10; H, 6,44 %.
Eksempel 16
[ 1R-[ 1a( Z), 23, 3a]]- 4-( metyltio) fenyl 7-[ 2-[ 3-( 4- klorfenoksy)- 2-hydroksypropoksy]- 3- hydroksy- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat, (0,1 g) fra Mellomprodukt 11p (0,16 g) renset under anvendelse av 98:2 ER-MeOH som elueringsmiddel. I.r. (CHBr3> 3580, 3440, 1742 cm"<1>. T.l.c. 98:2 ER-MeOH Rf 0,25.
Eksempel 17
[ 1R-[ 1a( Z), 23, 3a]]- 4-( metylsulfonyl) fenyl 7-[ 3- hydroksy- 2-[ 2-hydroksy- 3-[ 4-( metyltio) fenoksy] propoksy]- 5- oksocyklopentyl]-5- heptenoat
En oppløsning av Mellomprodukt 11q (0,14 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (3 ml) ble oppvarmet ved 40-42°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av 75:25 økende til 90:10 EA-ER som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,09 g), smp. 73-76°C. I.r. (CHBr^) 3580, 3440, 1742 cm"<1>
Eksempel 18
[ lR-( 1a, 23( R*), 3a)]-(-)- 4-( aminokarbonyl) fenyl 7-[ 3- hydroksy- 2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 4, 5-heptadienoat, (0,19 g) fra Mellomprodukt 11r (0,35 g) renset under anvendelse av 3:2 EA-CH^CN som elueringsmiddel. T.l.c. 3:2 EA-CH3CN Rf 0,3, I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cm"<1>, [a]<2>,<0> - 21,0° (CHC13) .
Eksempel 19
[ 1R-[ 1a( Z), 23( R*), 3a ]]-(-)- 4-( benzoylamino) fenyl 7-[ 3- hydroksy-2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 4- heptenoat
En oppløsning av MellomproduKt 11s (0,17 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (10 ml) ble oppvarmet ved 40°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ole fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av 2:1 EA-cykloheksan som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen som et fast stoff (0,11 g), smp. 85-88°C.
I.r. (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675 cm"1 [a]^ 0 " 27° (CHC13)
Eksempel 2 0
[ 1R-[ 1ot( Z) , 23( R*) , 3a] ]-(-) - 4-( benzoylamino) fenyl 9-[ 3- hydroksy-2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 7- nonenoat
En oppløsning av Mellomprodukt Ilt (0,55 g) i 20:10:3 eddiksyre-vann-THF (15 ml) ble oppvarmet ved 4 0°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatogråfi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av 7:3 EA-cykloheksan som elueringsmiddel for å gi, efter utgnidning med ER, tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,24 g) , smp. 121-122°C, [a]<2>)<0> -34° (CHC13)
Analyse funnet: C, 70,23; H, 6,66; N, 2,17. C,,H,.N0o krever C, 70,22; H, 6,71; N, 2,27 %.
JD 4 I O
Eksempel 21
[ 1R-[ 1a, 23( R*), 3a]]-(-)- 4-( benzoylamino) fenyl 3- hydroksy- 2-( 2-hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentanheptanoat
En oppløsning av forbindelsen ifølge Eksempel 4 (0,1 g) i EA (35 ml) ble hydrogenert over forhåndsredusert 10 % palladium på trekull (0,03 g) ved N.T.P. i 40 minutter, og derefter ble oppløsningsmidlet og katalysatoren fjernet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (0,07 g), smp. 127-130°C, [a]o° - 29,3° (CHC13)
Analyse funnet: C, 69,38; H, 6,69; N, 2,15. C34H39N08 krever C' 69,25; H, 6,67; N, 2,38 %.
Eksempel 22
[ 1R-[ 1a( E), 23( R*), 3a]]-(-)- 4-( aminokarbonyl) fenyl 7-[ 3- hydroksy-2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat
En oppløsning av forbindelsen ifølge Eksempel 6 (0,15 g), tiofenol (0,46 ml) og azobisisobutyronitril (0,1 g) i CH^CN
(3 ml) og benzen (3 ml) ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 6,5 timer. Rensing ved kromatografi (x2) på syrevasket (pH=3,8) silika under anvendelse av 9:1 EA-CH^CN som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen som en. gummi (0,13 g). I.r. (CHBr3) 353X), 3515S 3400, 174'2„ 116,72 cm"<1>,
[.a.],D<0>) -30<®> (-CHCl,.))
Analyse funnet:. G'„- 66i,T2';; H, &„&;; Ni, 2,52.
e28H33N°8 kre-ver' e' 65/741:;; H, 6,5.;: N, 2,74; %..
Eksempel 23>
E1R- p1ia<(' Z) , 23 ( R*) , 3a] ]-(-)- 4-( benzoylamino) fenyl 7-[ 3- hydroksy-2-( 2- hydroksy- 3- fenoksypropoksy)- 5- oksocyklopentyl]- 5- heptenoat
Pivaloylklorid (0,01 ml) ble satt til en oppløsning av Mellomprodukt 1 (0,03 g) og Et^N (0,01 ml) : i tørr DMF' (T ml),
ved 0°C. Efter 10 minutter ble en oppløsning av 4-benzoylamino-fenol (0,17 g) og Et^N (0,01 ml) i DMF (1 ml) tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 2 timer ved 0°C og 3,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EA (30 ml) og vasket i rekkefølge med vann (10 ml), 10 % kobbersulfatoppløsning (15 ml), vann (10 ml) og saltoppløsning (15 ml). Den tørrede organiske ekstrakt ble inndampet for å gi et residuum som ble renset ved kromatografi på syrevasket (pH = 3,8) silika under anvendelse av 1:1 cykloheksan-EA som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (0,05 g).
I.r. (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675 cm"<1>
T.l.c. 1:1 cykloheksan-EA Rf 0,15.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv cyklopentyleter med den generelle formel hvor n er 1 eller 2; m er 2-5 og X er cis eller trans -CH=CH- eller -CH2-CH2-; eller m er 1-4 og X er -CH=C=CH-; R<1> er (a) fenyl [eventuelt substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4alkanoyl, metyltio, metylsulfonyl, COOR<2> (hvor R<2> er C- ±- C4alkyl), -NHCOR<2> (hvor R<2> er som angitt ovenfor eller er en fenylgruppe eventuelt substituert med hydroksy eller CH3CONH-), CONR<3>R<4> (hvor R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller en C1-C4alkylgruppe), -NHCONH2 eller -CH2CH(CONH2)NHCOCH3] eller (b) 2-naftyl; og hvor R<5> er hydrogen eller metyl, og Ar er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en C1-C4- alkyltiogruppe, karakterisert ved(a) avblokkering av en forbindelse med formel II hvor Y<1> betyr gruppen m, X, R<1> og R<5> er som angitt for formel I ovenfor, og R<8> er en hydroksy1-beskyttende gruppe; (b) forestring av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R<1> er et hydrogenatom, og n, m, X og Y er som angitt for formel I ovenfor, ved behandling med R^-OH (hvor R<1> er som angitt for formel I ovenfor); (c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er -CH2-CH2-, reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor X er -CH=CH-, og n, m, R<1> og Y er som angitt for formel I ovenfor; (d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er trans -CH=CH-, isomerisering av den tilsvarende forbindelse med formel I hvor X er cis -CH=CH-, og n, m, R<1> og Y er som angitt for formel I ovenfor; (e) oksydering av en forbindelse med formelen: [hvor Y<1> er gruppen Ar, n, m, X, R<1> og R<5> er som angitt for formel I ovenfor, og R<8> er en hydroksyl-beskyttende gruppe], og derefter fjernelse av de hydroksyl-beskyttende grupper.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [lR-[a(Z), 2B (R<*>), 3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-5-heptenoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.;3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av [lR-[la(Z), 2P(R<*>), 3a]]-(-)-4-(benzoylamino)fenyl 7-[3-hydroksy-2-(2-hydroksy-3-fenoksypropoksy)-5-oksocyklopentyl]-4-heptenoat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
NO861584A 1985-04-23 1986-04-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyklopentyletere. NO165069C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858510277A GB8510277D0 (en) 1985-04-23 1985-04-23 Carbocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO861584L NO861584L (no) 1986-10-24
NO165069B true NO165069B (no) 1990-09-10
NO165069C NO165069C (no) 1990-12-19

Family

ID=10578043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO861584A NO165069C (no) 1985-04-23 1986-04-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyklopentyletere.

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS61249951A (no)
KR (1) KR860008132A (no)
CN (1) CN1011783B (no)
AT (1) AT395421B (no)
AU (1) AU593797B2 (no)
BE (1) BE904656A (no)
CA (1) CA1275094A (no)
CH (1) CH667265A5 (no)
DE (1) DE3613573A1 (no)
DK (1) DK183986A (no)
ES (3) ES8802137A1 (no)
FI (1) FI85368C (no)
FR (1) FR2580632B1 (no)
GB (2) GB8510277D0 (no)
GR (1) GR861060B (no)
HK (1) HK51691A (no)
HU (1) HU199411B (no)
IL (1) IL78552A (no)
IT (1) IT1190277B (no)
LU (1) LU86404A1 (no)
MY (1) MY100829A (no)
NL (1) NL8601025A (no)
NO (1) NO165069C (no)
NZ (1) NZ215910A (no)
PH (1) PH23597A (no)
PT (1) PT82440B (no)
SE (1) SE460193B (no)
SG (1) SG92990G (no)
ZA (1) ZA863006B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8625322D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4847369A (en) * 1986-10-22 1989-07-11 Glaxo Group Limited Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
GB8625321D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8625325D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5254708A (en) * 1987-06-16 1993-10-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
US5231208A (en) * 1987-06-16 1993-07-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
US5227505A (en) * 1987-06-16 1993-07-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
JP2696933B2 (ja) * 1987-06-16 1998-01-14 日産化学工業株式会社 置換環状ケトン及び置換環状エノン並びにそれらの製造法
GB8822141D0 (en) * 1988-09-21 1988-10-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6232344B1 (en) 1997-12-22 2001-05-15 Alcon Laboratories, Inc. 13-Oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2005009468A1 (ja) 2003-07-25 2005-02-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 軟骨関連疾患治療剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ197729A (en) * 1980-08-12 1985-03-20 Sanofi Sa 13-oxaprostanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions
GB2082176B (en) * 1980-08-12 1984-07-11 Sanofi Sa Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them
GB8410396D0 (en) * 1984-04-24 1984-05-31 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB8609821D0 (en) 1986-05-29
CN86102778A (zh) 1986-10-22
AU593797B2 (en) 1990-02-22
PT82440A (en) 1986-05-01
AT395421B (de) 1992-12-28
SE8601852L (sv) 1986-10-24
FI85368C (fi) 1992-04-10
CA1275094A (en) 1990-10-09
ATA106986A (de) 1992-05-15
BE904656A (fr) 1986-10-22
FR2580632A1 (fr) 1986-10-24
SE8601852D0 (sv) 1986-04-22
PT82440B (pt) 1988-03-03
ES9000022A1 (es) 1990-02-16
GR861060B (en) 1986-08-25
DK183986A (da) 1986-10-24
DE3613573A1 (de) 1986-10-30
JPS61249951A (ja) 1986-11-07
CN1011783B (zh) 1991-02-27
FI861687A (fi) 1986-10-24
DK183986D0 (da) 1986-04-22
ZA863006B (en) 1986-12-30
IL78552A (en) 1989-12-15
ES8802137A1 (es) 1988-04-01
AU5646186A (en) 1986-10-30
GB8510277D0 (en) 1985-05-30
ES557659A0 (es) 1988-11-16
HU199411B (en) 1990-02-28
HUT45010A (en) 1988-05-30
SG92990G (en) 1991-01-18
NO861584L (no) 1986-10-24
IT8647919A0 (it) 1986-04-22
ES554238A0 (es) 1988-04-01
NL8601025A (nl) 1986-11-17
FI861687A0 (fi) 1986-04-22
ES8900044A1 (es) 1988-11-16
LU86404A1 (fr) 1986-11-05
ES557828A0 (es) 1990-02-16
FR2580632B1 (fr) 1989-09-15
GB2174702A (en) 1986-11-12
HK51691A (en) 1991-07-12
NZ215910A (en) 1989-08-29
SE460193B (sv) 1989-09-18
KR860008132A (ko) 1986-11-12
MY100829A (en) 1991-03-15
GB2174702B (en) 1988-06-15
CH667265A5 (de) 1988-09-30
IL78552A0 (en) 1986-08-31
NO165069C (no) 1990-12-19
PH23597A (en) 1989-09-11
IT1190277B (it) 1988-02-16
FI85368B (fi) 1991-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO165069B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cyklopentyletere.
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
EP0160495A2 (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
WO2013023327A1 (zh) 25-羟基维生素d2系列药物侧链及其制备方法
US4229585A (en) Fluoro-prostaglandins
EP0471856B1 (en) 15-deoxyprostaglandin derivative
US4100192A (en) Inter-phenylene-PG amides
EP0319900A2 (en) Furyl, phenylene and thienyl leukotriene B4 analogues
US4086362A (en) Prostenoic acid derivatives
US5246966A (en) Substituted alkenoic acid and its derivatives
US4055574A (en) 6,11-Dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one-3-thioacetates
US4292444A (en) Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives
US4847369A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
US4824993A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
US4847370A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
KR960001207B1 (ko) 벤조디옥산 프로스타시클린 유사체
US4067891A (en) 2A,2B-Dihomo-16,16-dimethyl-PGF2 analogs
PL150839B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych eterów cyklopentylowych
PL152706B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych eterów cyklopentylowych
NAGASHIMA et al. Reactions of 2, 2-dichlorovinyl and 2, 2-dichlorovinylidene sulfides with butyllithium
KR20000075700A (ko) 4ｈ-4-옥소-퀴놀리진-3-카복실산 유도체의 제조방법
EP0022443B1 (en) N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides
US4094896A (en) 1-Alkoximino-2-(ω-substituted-alkyl)-2-cyclopentenes
US4414407A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
JPS59225143A (ja) ビフエニリルプロピオン酸誘導体およびその製造法