PL150839B1 - Sposób wytwarzania nowych eterów cyklopentylowych - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 150 839 POLSKA

Patent dodatkowy⁷ do patentu nr--Zgłoszono: 86 10 17 (P. 261913)

Pierwszeństwo Int. Cl.⁵ C07C 405/00

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21

Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31

CZYTELNIA

t) t-du Pałenrowei»»

Twórca wynalazku —

Uprawniony z patentu: Glaxo Group Limited,

Londyn (Wielka Brytania)

Sposób wytwarzania nowych eterów cyklopentylowych

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych eterów cyklopentylowych hamujących wydzielanie kwasu żołądkowego i zapewniających układowi żołądkowo-jelitowemu ochronę komórkową, użytecznych w leczeniu choroby wrzodowej.

Prostaglandyna E₂ jest występującą w przyrodzie substancją mającą wieloraką aktywność fizjologiczną na przykład hamuje wydzielanie soku żołądkowego i zapewnia układowi żołądkowojelitowemu ochronę tkankową, obniża ciśnienie krwi, pobudza i rozluźnia mięśnie gładkie, hamuje zlepianie płytek krwi i hamuje rozpad tłuszczów.

Syntetyczne analogi PGE₂ mogą mieć różną siłą działania, dłuższy czas aktywności i zwiększoną selektywność działania i dlatego są interesujące. Dotychczas proponowano do stosowania w medycynie wiele różnych analogów PGE₂, ale tylko w jednym przypadku były to związki 13-oksa, a mianowicie z brytyjskiego opisu patentowego nr 2 082 176 A znana jako grupa związków obejmująca kwas 2-/heptyloksy/-3-hydroksy-5-okso-cyklopentanoheptenowy i jego pochodne 15-hydroksylowe. Stwierdzono, że te związki hamują zlepianie płytek krwi i mają zdolność rozszerzania oskrzeli, a zatem proponowano je do stosowania jako środki przeciw zakrzepicy i przeciwastmatyczne.

Obecnie stwierdzono, że nowa grupa eterów cyklopentylowych ma aktywność typu PGE₂. Związki należące do tej grupy mają szczególnie użyteczny profil działania biologicznego. Zwłaszcza wykazują one dużą moc i wydłużony czas działania w zakresie hamowania wydzielania kwasu żołądkowego i ochrony komórkowej układu żołądkowo jelitowego, a z tego powodu są bardzo przydatne w leczeniu choroby wrzodowej.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym n oznacza 1 lub 2, m oznacza 2-5 a X oznacza grupę cis lub trans-CH — CH- lub -CH₂-CH₂-, albo m oznacza 1-4 a X oznacza grupę -CH = C = CH-, R¹ oznacza (a) grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupę C1-4 alkilową, C1-4 alkoksylową, C1-4 alkonoilową, metylosulfonylową, grupą o wzorze -CO₂R², w którym R² oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową lub fenylową, grupą o wzorze

150 839

-NHCOR², w którym R² ma wyżej podane znaczenie albo oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, grupą o wzorze -CONR³R⁴, w którym R³ i R⁴, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową, grupą -CH2CH/CONH2/NHCOCH3 lub grupą o wzorze 3, albo (b) grupę 2-naftylową, Y oznacza grupę o wzorze 2, w którym R⁵, R⁶ i R⁷ oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, przy czym co najmniej jeden z nich oznacza atom wodoru, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami C1-4 alkilotiolowymi albo jednym lub dwoma atomami chlorowca i soli tych związków o wzorze 1, w którym w podanych wyżej wzorach określających R¹ podstawnik R² oznacza atom wodoru oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.

Winno być zrozumiałe, że strukturalny wzór 1 obejmuje enancjomer każdego objętego nim związku, jak również mieszaniny tych enancjomerów, w tym i racematy.

Na ogół związki o wzorze 1, w których atom węgla połączony z grupą o wzorze /CH₂/nX/CH₂/mCO₂R¹ i/lub atom węgla w grupie Y, do którego przyłączona jest grupa -OH, a zwłaszcza ten pierwszy, mają konfigurację R i mieszaniny zawierające takie izomery są korzystne.

Grupy alkilowe wspomniane wyżej przy określaniu związków o wzorze 1 mogą mieć łańcuchy proste lub rozgałęzione.

Jeżeli R¹ w związkach o wzorze 1 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą -CO₂H, tc związki te mogą tworzyć sole z zasadami. Przykładami odpowiednich soli są sole z metalami alkalicznymi, np. sodem i potasem.

W związkach o wzorze 1, w którym X oznacza grupę -CH = CH- lub -CH2-CH₂-, m oznacza korzystnie 3, jeżeli n oznacza 1, natomiast m oznacza korzystnie 2 lub 4, jeżeli n oznacza 2. Jeżeli X oznacza grupę -CH = C - CH-, to m oznacza korzystnie 2 a n oznacza 1, natomiast m oznacza 1 lub 3, jeżeli n oznacza 2.

Jeżeli X oznacza grupę -CH — CH-, to korzystnie jest to grupa cis -CH — CH-.

Jeżeli R¹ oznacza podstawioną grupę fenylową, to może to być na przykład grupa fenylowa podstawiona w pozycji meta, orto, albo zwłaszcza w pozycji para grupą metylową, etylową, propylową, n-butylową, Ill.-rzęd.butylową, metoksylową, etoksylową, propoksylową, butoksylową, acetylową, propionylową, metylosulfonylową, -CO₂H, -CO₂CH3, -CO₂CH₂CH3, grupą -NHCOH, -NHCOCH3, benzoiloaminową, /hydroksy/benzoiloaminową, -CONH₂, -CONHCH3, -CON/CH3/2, - CONHCH₂CH₃, -CON/CH₂CH₃/₂, -CH₂CH/CONH₂/NHCOCH3 lub grupą o wzorze 3.

Szczególnie użytecznymi podstawnikami, które mogą być obecne w podstawionej grupie fenylowej, R¹, są grupy C1-4 alkoksylowa, C1-4 alkanoilowa, metylosulfonylową, grupa o wzorze -CO2R², NHCOR² lub -CONR³R⁴, w których to wzorach R², R³ i R⁴ mają znaczenie podane przy określaniu wzoru 1, grupa -CH2CH/CONH₂/NHCOCH3. Szczególnie użytecznymi podstawnikami tego typu są grupy metoksylową, acetylowa, metylosulfonylową, -CO₂CH3, -NHCOCH3, benzoiloaminowa, /p-hydroksy/benzoiloaminowa, -CONH₂, -CON/CH3/₂, lub -CH₂CH/CONH₂/NHCOCH₃.

Grupa R¹ jest korzystnie podstawioną grupą fenylową, w której podstawnik może być w pozycji meta, orto, a zwłaszcza w pozycji para, albo jest grupą 2-naftylową.

Szczególnie użyteczne są związki, w których R¹ oznacza grupę fenylową podstawioną, zwłaszcza w pozycji para, grupą metoksylową, acetylową, -CO₂CH3, -NHCOCH3, benzoiloaminową, -CONH₂, -CON/CH₃/₂ lub -CH₂CH/CONH₂/NHCOCH₃ albo R¹ oznacza grupę 2-naftylową.

W grupie Y o wzorze 2 R⁶ i R⁷ oznaczają korzystnie atomy wodoru. Związki, w których R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę metylową a R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru są również korzystne.

Jeżeli fenylowa grupa Ar jest podstawiona, to podstawnik, może być w pozycjach meta, orto lub para i może oznaczać na przykład grupę metylotiolową, albo atom fluoru, chloru lub bromu. Korzystnie w grupie Ar jest tylko jeden podstawnik, zwłaszcza w pozycji para. Na ogół Ar oznacza korzystnie grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, korzystnie fluoru lub chloru.

Podane wyżej preferencje mają zastosowanie zarówno oddzielnie, jak i w połączeniu z jedną lub kilkoma z innych podanych preferencji.

150 839

Korzystna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku ma więc wzór 1, w którym X oznacza grupę -CH = CH- lub -CH2-CH2-, n oznacza lam oznacza 3 lub n oznacza 2 a m oznacza 2 lub 4 albo X oznacza grupę -CH = C = CH- n oznacza lam oznacza 2 lub n oznacza 2, a m oznacza 1 lub 3, R¹ oznacza grupę fenylową podstawioną, korzystnie w pozycji para, grupą metoksylową, acetylową, -CO2CH3, -NHCOCH3, benzoiloaminową, -CONH2, -CON/CH3/2 lub -CH2CH/CONH2/NHCOCH3 albo R¹ oznacza grupę 2-naftylową, R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R⁶ i R⁷ oznaczają atomy wodoru a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem fluoru lub chloru.

Związki z tej grupy, w których atom węgla połączony z grupą o wzorze -/CH2/_nX/CH2/mCO2 R¹ jest w konfiguracji R są szczególnie korzystne. Szczególnie korzystnymi związkami z tej grupy są te, w których R¹ oznacza grupę fenylową podstawioną, korzystnie w pozycji para, grupą benzoiloaminową lub -CONH2, zwłaszcza tą pierwszą.

Ważną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, które mają szczególnie użyteczne właściwości fizykochemiczne, czyniące je bardzo przydatnymi do preparatów farmaceutycznych są:

{lR-[la/Z, 2/J/R^x/, 3a]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy /-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 4-acetylofenylu, {R-[l Ισ/Z, 2/5/R*/, 3a]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/hydroksy-3-feńoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian-4-/acetylo-amino/fenylu, {1R-[11σ/Ζ/, 2/ł/R^x/, 3a]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian-4-/benzoiloamino/fenylu, {lR-[lla/Z/,2/J/R^x/,3cr]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian-4-[-4-/acetyloamino/benzoiloamino]fenylu, {1 R-[ 1 cr/Z/, 2/J/R^x/, 3a]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian-4-/amino-karbonylo/fenylu, {1 R-[ 1 ar/Z,S^x/, 2jS/R^x/, 3a] }-/+/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian-4-[-2-/acetyloamino/-3-amino-3-oksopropylo]fenylu, (lR-[la/Z/, 2/3/R^x/, 3a]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian-3-/benzoilo-amino/fenylu, {1 R-[ 1 σ/Ζ/, 2/J/R^x/, 3a] }-/-/-4-/{7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5oksocyklopentylo]-1 -okso-5-heptenylo Joksy/benzoesan metylu, {lR-[la/Z/, 2/ł/R^x/, 3«]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian-4-[4-/hydroksy/benzoiloamino]fenylu, {lR-[lcr/Z/, 2/}/R^x/, 3cr]}-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 2-naftalenylu, {lR-[la/Z/, 2/J,3a]}-7-[3-Hydroksy-2-[2-hydroksy-3[4-/metylotio/fenoksy]propoksy}-5oksocyklopentylo/-5-heptenian-4-/metylosulfonylo/fenylu, {lR-[lcr/Z/, 2/J/R”/, 3ar]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-4-heptenian-4-/benzoiloamino/fenylu, {R-[la/Z/, 2/J/R^x/, 3a]}-/-/-9-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-7-nonenian 4-/benzoiloamino/fenylu i {1 R-[ 1 a, 2j8/R^x/, 3cr] }-/-/-3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentanoheptanian 4-/benzoiloamino/fenylu.

Szczególnie korzystnym związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku jest {1R[lcr/Z/, 2/3/R^x/, 3a]}-/-/-7-[3-liydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]5-heptenian-4-/benzoiloamino/-fenylu.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym grupy i symbole mają wyżej podane znaczenie polega na tym, że związek o wzorze 4, w którym R⁸ oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, Y¹ ma znaczenie wyżej podane dla Y, w którym grupa hydroksylowa jest ochroniona, X^a ma znaczenie podane wyżej dla X, R^{1 a} ma znaczenie podane wyżej dla R¹, a n i m mają wyżej podane znaczenie, utlenia się, a następnie usuwa się grupy ochronne grup hydroksylowych, otrzymując związek, w którym X oznacza grupę -CH — CH- lub -CH2-CH2- i ewentualnie izomeryzuje się produkt, w którym X oznacza grupę cis-CH = CH- i otrzymuje się produkt, w którym X oznacza grupę trans-CH = CH- lub redukuje się produkt, w którym X oznacza grupę -CH = CH- i otrzymuje się związek, w którym X oznacza grupę -CH2-CH2-.

150 839

W korzystnym przypadku wytwarzania 7-[3-hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5oksocyklopentylo]-4-heptenianu[l lR-[lcr/Z/, 2/J/R^x/, 3a]]-/-/-4-/benzoiloamino/fenylu IR związek o wzorze 4, w którym n oznacza liczbę 2, m oznacza liczbę 2, X oznacza grupę cisCH = CH-, R^1a oznacza grupę o wzorze 5, Y¹ oznacza grupę o wzorze 7, a R⁸ oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, poddaje się utlenianiu, po czym wydziela się grupy ochronne grupy hydroksylowej i ewentualnie poddaje otrzymany związek izomeryzacji.

Chronionymi związkami są związki o wzorze 4, w którym Re oznacza odpowiednią grupę ochronną grupy hydroksylowej, np. tetrahydropiran-2-ylową, tetrahydrofuran-2-ylową, etoksyetylową, tri/węglowodoro/sililową lub arylometylową, a Y¹ określone jest wzorem 5.

Dwie grupy R^e w związkach o wzorze 4 są korzystnie takie same ale w razie potrzeby mogą być różne.

Jeżeli R⁸ oznacza grupę tri/węglowodoro/sililową, to podstawnikami węglowodorowymi mogą być takie same lub różne grupy, takie jak Ci-ealkilowa, C2-ealkenylowa, C3-7cykloalkilowa, C7-2oaralkilowa i Ce-2oarylowa. Grupami tymi są grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, Ill.-rzęd.butylowa, alkilowa, fenylowa i benzylowa. Korzystnymi grupami węglowodorowymi są grupy Ci-«alkilowe, np. metylowa i Ill-rzęd.butylowa. Szczególnie korzystne są grupy trimetylosililowa i III-rzęd.butylodimetylosililowa.

Jeżeli R⁸ oznacza grupę arylometylową, to grupa ta może zawierać do 20 atomów węgla, np. benzylowa, difenylometylowa lub trifenylometylowa. ,

Sposób używany do usuwania grupy chroniącej grupę hydroksylową będzie zależał od charakteru R⁸, ale zwykle stosuje się hydrolizę kwaśną lub redukcję. Tak więc na przykład, jeżeli R⁸ oznacza grupę tetrahydropiran-2-ylową, tetrahydrofuran-2-ylową lub etoksyetylową, usunięcie grupy może być prowadzone z użyciem kwasu. Odpowiednimi kwasami są kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy i kwasy organiczne, takie jak kwas octowy lub trifluorooctowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są etery, np. eter etylowy, dioksan i tetrahydrofuran, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, węglowodory, np. toluen, dwupolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. aceton, acetonitryl, dimetylosulfotlenek i dimetyloformamid i alkohole, np. metanol, etanol i glikol etylenowy. W razie potrzeby rozpuszczalniki te mogą być używane w połączeniu z wodą. Reakcja może być prowadzona w dowolnej, odpowiedniej temperaturze, takiej jak od 0°C do 50°C, np. 40-50°C.

Grupa tri/węglowodoro/sililowa może być na przykład usunięta przez hydrolizę kwasową, np. rozcieńczonym kwasem mineralnym lub kwasem trifluorooctowym albo przez działanie jonami fluorkowymi, np. z czwartorzędowego fluorku amoniowego, takiego jak fluorek tetra-nbutyloamoniowy, albo przez działanie wodnym roztworem fluorowodorku. Grupy arylometylowe mogą być usunięte przez redukcję, np. przez hydrogenolizę, np. w obecności katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak platyna lub pallad, albo przez traktowanie kwasem Lewisa, np. eterem trójfluorku boru, w obecności tiolu, np. etanotiolu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, np. w temperaturze pokojowej.

Utlenianie można prowadzić np. przy użyciu chlorochromianu pirydyniowego w obecności buforu, np. octanu sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w odpowiedniej temperaturze, np. od -10°C do temperatury pokojowej.

Alternatywnie utlenianie można prowadzić dimetylosulfotlenkiem, aktywowanym N,N'dicykloheksylokarbondiimidem, w obecności trifluorooctanu pirydyniowego, w takim rozpuszczalniku jak dichlorometan, np. w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej. Można również stosować inne znane sposoby utleniania, np. reagenem Jonesa.

Związki pośrednie o wzorze 4 można wytwarzać sposobami opisanymi ogólnie w europejskim opisie patentowym nr 160495.

Winno być oczywiste, że metodę usuwania grupy ochronnej stosuje się zwykle w połączeniu z wytwarzaniem przez utlenianie grupy keto pierścienia cyklopentylowego.

Związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę -CH2-CH2- wytwarza się przez redukcję odpowiedniego związku, w którym X oznacza grupę cis lub trans-CH = CH-. Odpowiednie metody redukcji to działanie wodorem w obecności katalizatora, np. palladu, na nośniki, np. węglu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są octan etylu, etanol i metanol.

IM 839

Związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę -CH = CH- wytwarza się przez selektywną redukcję odpowiedniego związku, w którym X oznacza grupę acetylenową. Odpowiednie metody redukcji obejmują działanie wodorem w obecności katalizatora, np. palladu na nośniku np. CaCO₃ lub BaSO4, zatrutego na przykład ołowiem lub chinoliną. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są octan etylu i metanol. Reakcja ta jest szczególnie odpowiednia do wytwarzania związków, w których X oznacza grupę cis-CH = CH-.

Związki acetylenowe potrzebne jako substancje wyjściowe można wytwarzać z odpowiednich kwasów acetylenowych przez estryfikację prowadzoną opisanymi wyżej metodami. Wyjściowy związek, kwas acetylenowy, może być wytwarzany sposobami opisanymi ogólnie w europejskim opisie patentowym nr 160495.

Związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę trans -CH=CH- wytwarza się przez izomeryzację odpowiedniego związku, w którym X oznacza grupę cis-CH = CH-. Izomeryzację tę można przeprowadzić na przykład przez traktowanie odpowiedniego związku ds kwasem-toluenosulfonowym w dioksanie, np. w warunkach wrzenia, lub azabisizobutylonitrylem i trifenolem stosując na przykład rozpuszczalnik węglowodorowy, np. benzen, odpowiedniej temperaturze, aż do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

Jeżeli potrzebny jest konkretny enacjometr o wzorze 1, to należy użyć w omówionych procesach związków wyjściowych mających pożądaną konfigurację przestrzenną. Takie związki wyjśdowe mogą być wytwarzane na przykład z użyciem metod znanych z europejskiego opisu patentowego nr 160495 z enencjomerycznego związku przejściowego, co opisano w europejskim opisie patentowym nr 74 856.

Związki o wzorze 1 hamują wydzielanie kwasu żołądkowego, co określono na przykład ich zdolnością do hamowania wywołanych histaminą reakcji wydzielniczych w perfuzowanym żołądku szczura według metody Ghosha M.N. i Schilda, opisanej w Br. J. Pharmacol, 1958,13,54, zmodyfikowanej przez Personsa Μ. E. Ph. D. Thesis, University of London, 1969.

Właściwości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku do inhibitowania histaminy indukującej wydzielanie kwasu żołądkowego wykazano na perfuzowanych żołądkach szczurów wyżej wymienioną metodą Ghosha Μ. N. i Shida, zmodyfikowaną przez Parsonsa Μ. E., Ph. D. Thesisa. Wartości ED50 inhibitujące wydzielanie kwasów określano przez podawanie jednej dawki badanego związku jednemu szczurowi i powtórzenie u co najmniej czterech szczurów dla każdej z trzech lub więcej poziomów dawki. Otrzymane wyniki stosowano następnie do obliczania wartości ED50 metodą standardową dla każdej dawki. W ten sposób związki z przykładów II, III, IV, V, VI, XVI, VII, XVII, XVIII, X wykazują wartość ED50 w zakresie 0,08-0,4//g/kg/min (30 min). W szczególności związki z przykładów III i IV wykazały wartość EDso odpowiednio 0,26 i 0,35 g/kg/min(30 min).

Związki wytwarzane sposobem są zasadniczo nietoksyczne w terapeutycznie stosowanych dawkach. Tak więc na przykład związek z przykładu III nie wykazuje toksyczności przy podawaniu doustnym u szczurów w dawce obejmującej 2mg/kg włącznie. Związki te zapewniają również ochronę komórkową żołądkowo jelitową, co określono na przykład ich zdolnością do hamowania uszkodzeń wywołanych etanolem u nieuśpionych szczurów według metody Roberta i innych opisanej w Gastroenterology, 1979, 77, 433, zmodyfikowanej podskórnym podaniem 5mg/kg indometacyny przed zastosowaniem badanego związku. Związki te mają więc zastosowanie do zapobiegania i/lub leczenia wrzodów. Można je również stosowe do leczenia innych stanów chorobowych wywołanych nadmiernym wydzielaniem kwasu żołądkoweo. Można je preparować w znany sposób z jednym lub kilkoma nośnikami farmaceutycznymi, na przykład w postaci nadającej się do podawania doustnego, dopoliczkowego, pozajelitowego lub doodbytniczego.

Związki można preparować do podawania doustnego jako na przykład tabletki, kapsułki, proszki, roztwory lub syropy, które wytwarza się znanymi sposobami z dopuszczalnymi rozczynnikami.

Związki można preparować do podawania w formie dużych wstrzyknięć lub kroplówek, przy czym preparaty do wstrzykiwania mogą mieć postać jednostkowych dawek w ampułkach albo w pojemnikach wielodawkowych z dodanym środkiem konserwującym.

Do stosowania dopoliczkowego można je preparować jako tabletki lub romboidalne kapsułki w znany sposób, natomiast do stosowania doodbytniczego można zastosować takie preparaty, jak

150 839 czopki lub zatrzymane wlewy, zawierające na przykład znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.

Związki podaje się korzystnie doustnie, na przykład w ilościach 0,5-300/zg/kg wagi ciała jeden do 4 razy dziennie. Pozajelitowo podaje się związki w ilościach 0,01 do 10/zg/kg wagi ciała jeden do 4 razy dziennie. Dokładna dawka zależy oczywiście od wieku i stanu pacjenta.

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Określenia używane w przykładach mają następujące znaczenie. „Suszony oznacza suszenie bezwodnym MgSO4. T.i.c. oznacza chromatografię cienkowarstwową na krzemionce. Chromatografia jest wykonywana na żelu krzemionkowym.

W przykładach używano następujące skróty: ER - eter, EA - octan etylu, PE - eter naftowy (temperatura wrzenia 60-80°C, jeżeli nie podano inaczej), DIB AL - wodorek diiozbutyloglinowy, THF - tetrahydrofuran, CH2CI2 - dichlorometan, CHCI3 - chloroform, CHBre - bromoform, DMF - dimetyloformamid, DMSO - dimetylosulfotlenek, EtOH - etanol, MeOH - metanol, CH3CN -acetonitryl, EtsN - trietyloamina, N.T.P. - normalne ciśnienie i temperatura.

Związek pośredni 1. Kwas {lS-[la/Z/, 20/2S7, 3ff,5er]}-7-/5-hydroksy-2-{3-fenoksy

2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/5-heptenowy

Związek pośredni 2. {lS-[la/Z/, 2/3, 3a,5a]}-/+/-7-/5-hydroksy-2-{2-metylo-3-fenoksy-2[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5heptenian metylu

Związek pośredni 3. {lR-fla,5a,6cr,8R^x/R^x/]}-8-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-6-/fenylometoksy/-2-oksabicyklo[3.2.1]oktan-3-on

Związek pośredni 4. {lS-[la/Z/, 2/8/2S*/, 3cr,5a]}-/+/-9-/5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-7nonenian metylu.

Związki pośrednie 1-4 otrzymano w sposób opisany w europejskim opisie patentowym nr 160495.

Związek pośredni 5. 4-[/Tetrahydro-2H-prian-2-yl/oksy]benzoesan metylu.

Roztwór 4-hydroksybenzoesanu metylu (10 g) w EA (60 ml) zawierającym nasycony eterowy roztwór HC1 (3,5 ml) /zadano dihydropiranem (12 ml) i roztwór pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano dalszą ilość dihydropiranu (12 ml) i eterowego roztworu HC1 (3,5 ml) i roztwór odstawiono na 17 godzin. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozpuszczono w ER (100 ml) i przemyto 2N roztworem NaOH (2 X 50 ml), solanką (50 ml), a następnie suszono. Odparowanie dało pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie, stosując jako eluent ER - toluen 3:97 i otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (10,2 g), temperatura topnienia 58-62°C.

Związek pośredni 6. Kwas 4-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]benzoesowy.

Zawiesinę związku pośredniego 5 (10,0 g) w MeOH (200 ml) i 5N roztwór NaOH (30 ml) mieszano 24 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano do około 50 ml i rozcieńczono wodą (100 ml). Mieszaninę przesączono przez pomoc filtracyjną hyflo i przesącz przemyto ER (2 X 30 ml) i zakwaszono przez dodanie kroplami 5N roztworu kwasu solnego. Otrzymany osad odsączono i otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (8,25 g), temperatura topnienia 138-399°C

Związek pośredni 7. N-/4-Hydroksyfenylo/-4-[tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]-benzamid.

Roztwór związku pośredniego 6 (8,1 g) w suchym THF (200 ml) w temperaturze 0°C zadano Et3N (6,0 ml) a następnie chlorkiem piwaloilu (5,4 ml) i całość mieszano 30 minut w temperaturze 0°C. Dodano roztwór 4-aminofenolu (3,0 g) w DMF (30 ml) i całość mieszano 17 godzin w temperaturze pokojowej i przez 1,5 godziny w temperaturze 80°C. Mieszaninę odsączono, przesącz odparowano a pozostałość rozpuszczono w ER (200 ml). Wylanie do wody (200 ml) dało osad, który odsączono i krystalizowano z EA-MeOH, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (5,6 g), temperatura topnienia 173-174°C.

Związek pośredni 8. {lS-[la/Z/, 2/3/2S*/, 3a,5cr]}-/+/-7-/5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]propoksyj-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5heptenian 4-acetylofenylu.

150 839

Roztwór związku pośredniego 1 (0,45 g) w suchym CH3CN (15 ml) w temperaturze -10°C zadano Et3N (0,2 ml) a następnie chloromrówczanem izobutylu (0,14 ml). Po mieszaniu przez 45 minut dodano p-hydroksyacetofenon (0,23 g). Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w temperaturze od -10°C do 0°C a następnie mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano ER (3 X 50 ml). Połączone wyciągi przemyto 10% roztworem siarczanem miedzi (75 ml), wodą (10 ml) a następnie suszono. Odparowanie dało pozostałość, która po oczyszczeniu przez chromatografię z użyciem jako eluenta ER-PE (40-60°C) 2:1 dała tytułowy związek jako żywicę (0,43 g). T. r. (CHBr₃) 3550, 1753, 1678 cm'¹, [ff]²²D+19,6° (MeOH).

W podobny sposób ze związku pośredniego 1 i odpowiedniego fenolu otrzymano następujące związki:

b) {lS-[la/Z/,2/J/2S^x/,3a,5a]}-/+/-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran2-yl /oksyjpropoksy }-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksyjcyklopentylo/-5-heptenian 4-/acetyloamino/fenylu. I.r. /CHBr₃/ 3580, 3425, 1750, 1690 cm¹, [ff]²²D + 7,9° (MeOH).

Chlorek piwaloilu (0,18 g) dodano do roztworu związku pośredniego 1 (0,7 g) i EteN (0,38 g) w suchym DMF (5 ml) w temperaturze 0°C. Po 10 minutach dodano roztwór 4-/benzoilo-amino/fenolu (0,53 g) w DMF (2 ml) i kontynuowano mieszanie przez 6 godzin w temperaturze 0°C i 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EA (150 ml) i przemywano kolejno wodą (2X50 ml), 10% roztworem siarczanu miedzi (2X50 ml), wodą (50 ml) i solanką (50 ml), suszone wyciągi organiczne odparowano otrzymując pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie na krzemionce deaktywowanej EteN, stosując jako eluent cykloheksan- EA 1:1. Otrzymano tytułowy związek jako żywicę (0,55 g).

I.r. (CHBr) 3520, 3425, 1750, 1673 cm¹, [α]²% + 20° (CHCb).

W podobny sposób jak związek pośredni 8c ze związku pośredniego 1 i odpowiedniego fenolu otrzymano następujące związki:

d) {lS-[la/Z/,2/3/2S^x/,3a,5a]}-/+/-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran2-yl /oksyjpropoksy }-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian 4-/aminokarbonylo/fenylu. I.r. (CHBr3) 3520, 3400, 1755, I672cm'¹[cr] d + 20° (CHC13).

e) {lS-[lcr/Z/,R^x/,2/J/2S^x/3a,5a]}-/+/-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksyjpropoksy }-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian 4-[2/acetyloamino/-3-amino-3-oksopropylo]fenylu. I.r. (CHBrs) 3500, 3400, 1745, 1690, 1660 cm¹ [α]^2θο + 24° (CHCb)

f) {lS-[la/Z/,2/)/2S^x/,3a,5a]}-/+/-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2yl /oksyjpropoksy }-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksyjcyklopentylo/-5-heptenian 3-/benzoiloamino/fenylu. I.r. (CHBr3) 3700-3100, 1755, 1677 cm¹, [aj²⁰D + 27° (CHCb)

g) {lS-[l«/Z/,2y3/2S^x/,3a,5cr]}-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksyjpropoksy }-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksyjcyklopentylo/-5-heptenian4-/N,N-dimetyloaminokarbonylo/fenylu. I.r. (CHBrs) 3530, 1750, 1740, 1626 cm¹

h) {lS-[la/Z/,2/3/2S^x/,3cr,3cr]}-/+/-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran2-yl /oksyjpropoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian [/ {4-/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]fenylojkarbonylo/amino]fenylu ze związków przejściowych 1 i 7. I.r.

CHBr₃) 3580, 3420, 1748, 1668 cm¹, [aj²⁰D + 21° (CHCb)

i) {1 S-[ 1 cr/Z/,2/ł/2S^x/,3a,5cr] }-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksyjpropoksyj-3-[/tetrahydro-2h-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian 2-naftalenu. I.r. (CHBr₃) 3530, 1750 cm¹

k) {lS-[la/Z/,2/ł,3a,5crj}-7- /5-hydroksy-2-{3-[4-/metylotio/fenoksyj-2-[/tetrahydro-2Hpiran-2-yl /oksyjpropoksy }-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksyjcyklopentylo/-5-heptenian 4-/metylosulfonylo/fenylu ze związku przejściowego lOa. I.r. (CHBr₃) 3520, 1758 cm¹.

l) {lS-[lcr/Z/,2/5/2S^x/,3a,5ćr]}-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksyjpropoksy }-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-4-heptenian4-/benzoiloamino/fenylu ze związku przejściowego lOa. I.r. (CHBra) 3520, 3430, 1750, 1678 cm¹

m) {1 S-[ 1 a/Z/,2/5/2S^x/,3cr,5cr] }-9- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksyjpropoksy j-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksyjcyklopentylo/-7-nonenian 4-benzoiloamino/fenylu ze związku przejściowego lOb. I.r. (CHBre) 3520, 3420, 1748, 1672 cm¹

150 839

W podobny sposób jak związek pośredni 8a ze wziązku pośredniego 1 i odpowiedniego fenolu otrzymano następujące związki:

n) {lS-[lff/Z/,2/ł/2S^x/,3a,5a]}-/+/-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran2-yl /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian 4-[/aminokarbonylo/aminojfenylu. I.r. (CHBr₃) 3510, 3410,1748,I682cm”¹, [»]“□+15,4° (MeOH)

p)7-[5-hydroksy-2-[3-fenoksy-2-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]propoksy]-3-[(tetrahydro2H-piran-2-ylo)oksy]cyklopentylo]-5-hepteman[lS-[lcr-(Z),2/J(2S^x),3a,5cr]]-4-(N,N-dimetylo-aminokarbonylo/fenylu. I.r. (CHBr₃) 3530, 1750, 1740, 1626 cm”¹. ' .

r) 7-[2-[3-(4-fluorofenoksy)-2-[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]propoksy]-5-hydroksy-3-{(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]cyklopentylo]-5-heptenian[lS-{-[la/Z/, 2/33a,5a]]-4-metoksyfenylu ze związku pośredniego 12. I.r. (CHBr₃) 3590, 3530, 1748 cm^-1.

s) 7-[5-hydroksy-2-[3-fenoksy-2[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)-oksy]propoksy]-3-[(tetrahydro2H-piran-2-ylo)oksy]cyklopentylo]-4,5-heptenian[ 1 S-[l a,2/l(2S^x),3<x,5a]]-4-(aminokarbonylo)fenylu ze związku pośredniego 12.1.r.(CHBr₃) 3520, 3405,3600-3200, 1960, 1758, 1675 cm” .

Związek pośredni 9.

a) {lR-f lff/Z/,2j8/2R^x/,3cr]}-/-/-7- /5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian4-acetylofenylu.

Mieszany roztwór związku pośredniego 8a (0,39 g) w suchym CHsCls (4 ml) i suchym DMSO (0,4 ml) zadano dicykloheksylokarbondiimidem (0,5 g) a następnie trójfluorooctanem pirydyniowym (0,17 g). Po 5 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano ER (3 X 75 ml). Odparowanie suszonych wyciągów dało pozostałość, którą oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (ph 3,8). Tytułowy związek otrzymano jako bezbarwną żywicę (0,27 g). I.r. (CHBr₃) 1760,1743,1680 cm”¹, -13,7° (MeOH).

W podobny sposób otrzymano następujący związek:

b) {lR-[la/Z/,2/J/2R^x/,3cr]}-/+/-7- /5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cykk>pentylo/-5-heptenian4-/acetyloamino/fenylu ze związku pośredniego 8b. Ir. (CHBr₃) 3420,1740,1685 cm¹, [cr]^18,6D +16,7° (MeOH).

d) {lR-[la/Z/,2j8/2R^x/,3cr]}-/-/-7- /5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian4-/benzoiloamino/fenylu ze związku pośredniego 8c. Lr. (CHBr3) 3430,1740,1675 cm”¹, [0]²% -11° (CHC13).

e) {lR-[lff/Z/,2yS/2R^x/,3ff]}-/-/-7- /5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian4-/aminokarbonylo/fenylu ze związku pośredniego 8d. I.r. (CHBr3) 3525, 3405, 1742, 1675, 1599 cm”¹, [0]²% -16,3° (CHC13).

f) {lR-[la/Z,S^x/,2/3/2R^x/,3a]}-/-/-7- /5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-propan-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian 4-[2-/acetyloamino/-3-amino-3-oksopropylo]fenylu ze związku pośredniego 8e. I.r. (CHBr₃) 3505,3400,1740, 1690,1665 cm”¹, [a]²⁰o -3,4° (CHCb).

g) {lR-[lff/Z/,2/J/2R^x/,3a]}-/-/-7- /5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian3-/benzoiloamino/fenylu ze związku pośredniego 8f. I.r. (CHBr3) 3430,1742,1680,1526 cm¹, [«]“□ -7° (CHC13).

h) {1 R-[ 1 a/Z/,2j3/2R^x/,3a] J-/-/-7- /5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian4-(N,N-dimetyloaminokarbonylo/fenylu ze związku pośredniego 8g. I.r. (CHBr₃) 1740,1622cm”¹.

i) {lR-[la/Z/,2/5/2R^x/,3a]}-/-/-7- /5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian {4-[/{4-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]fenylo}karbonylo/amino]fenylu ze związku pośredniego 8h. I.r. (CHBr₃) 3435,1745,1720,1672 cm¹, [ct]d-8,9° (CHCU).

j) {1 R-[ lcr/Z/,2/l/2R^x/,3a]}-7- /5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]ćyklopentylo/-5-heptenian 2-naftalenylu ze związku pośredniego 8i. I.r. (CHBr₃) l745cm”¹.pentylo/-5-heptenian

W podobny sposób jak związek pośredni 9a otrzymano następujący związek: (1) {1R[lcr/Z/,2/3,3a]}-/-/-7-/2-{3-[Metylotio/fenoksy]-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}150 839 9

-5-okso-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian 4-/metylosulfonylo/fenylu ze związku pośredniego 8k. I.r. (CHBre) 1740 cm^-1.

W podobny sposób jak związek pośredni 9a otrzymano następujące związki:

m) {lR-[la/Z/,2/?/2R^x/,3a]}-7- /5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-ylo /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-ylo/oksy]cyklopentylo/-l-heptenian 4-/benzoiloamino/fenylu ze związku pośredniego 81. I.r. (CHBre) 3430,1742, 1675 cm¹.

n) {lR-[lcr/Z/,2/J/2R^x/,3cr]}-9-/5-okso-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-yIo Zoksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-ylo/oksy]cykiopentyIo/-7-nónenian 4-/benzoiloamino/fenylu ze związku pośredniego 8m. I.r. (ĆHBre) 3420, 1742, 1678 cm¹

p) 7- /5-okso-2-[3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-ylo /oksy]propoksy-3-[/tetrahydro2H-piran-2-ylo/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian [lR-[lff/Z/,2j3/2R^x/,3ff]]-4-/N,N-dimetyloaminokarbonylo/fenylu ze związku pośredniego 8p. I.r. (CHBre) 1740,1622cm^-1

r) 7-[2-(3-/4-fluorofenoksy/-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-ylo//oksy]propoksy]-5-okso-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-ylo/oksy]cyklopentylo/-5-heptenian [ 1 R-[ 1 a/Z/,2/ł,3a]]-4-metoksyfenylu ze związku pośredniego 8r. Lr. (CHBra) 1744¹

s) 7-[5-okso-2-[3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran-2-ylo/oksy]-propoksy]-3-[/tetrahydro-2Hpiran-2-ylo/oksy]cyklopentylo]-4,5-heptenianu[lR-[lćr, 2/l/2R^x/, 3aQ-4-/aminokarbonylo/fenylu ze związku pośredniego 8s. Lr. (CHBrs) 3520,3410,1962,1742,1676cm¹

Związek pośredni 10

Kwas {lS-[la/Z/,2/3/2S^x/,3a5cr]}-/-/-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2H-piran2-ylo /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-ylo/oksy]cyklopentylo/-4-heptenowy.

Bromek /3-karboksypropylo/trifenylofosfoniowy (1,11 g) i Ill-rzęd.butanolan potasu (0,58 g) w suchym THF (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia 45 minut. Dodano roztwór związku przejściowego 14 (0,58 g) w suchym THF (10 ml) i mieszanie w temperaturze otoczenia kontynuowano 1 godzinę. Dodano dalszą, taką samą ilość wstępnie przygotowanego ylidu do mieszaniny reakcyjnej i kontynuowano mieszanie przez 1,5 godziny. Dodano wodę (20 ml) i mieszaninę przemyto ER (3 X 50 ml). Popłuczki organiczne ponownie ekstrahowano 8% roztworem NaHCOe (2 X 20 ml). Połączone wyciągi wodne zadano nasyconym roztworem NH«C1 (30 ml) i produkt ekstrahowano ER (3X50 ml). Wyciągi przemyto solanką (15 ml), suszono i zatężono w próżni, otrzymując tytułowy związek jako olej (0,55 g). Lr. (CHBre) 3500, 3600-2300, 1728, l7l0cm”¹.

b) Kwas {lS-[la/Z/,2/J/2S^x/,3a,5a]}-/-/-7- /5-hydroksy-2-{3-fenoksy-2-[/tetrahydro-2Hpiran-2-yl /oksy]propoksy}-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentylo/-7-nonenowy ze związku przejściowego 4. I.r. (CHBre) 3510, 3000-2500,1730, l7l0cm”¹.

Związek pośredni 11. {lR-[la5a,6a,8R^x/]}-8- /2-Hydroksy-3-fenoksy/propoksy/6-fenylometoksy/-2-oksabicyklo[3.2.1]oktan-3-ol.

Do zimnego (-78°C), mieszanego roztworu związku pośredniego 3 (2,7 g) w CH2CI2 (50 ml)) dodano DIBAL (IM roztwór w heksanie, 10 ml). Po 2 godzinach dodano dalszą ilość DIB AL (6,7 ml) i mieszanie kontynuowano przez 2,5 godziny. Dodano kroplami MeOH (20 ml) i po 15 minutach w temperaturze pokojowej dodano eter (60 ml). Otrzymaną mieszaninę sączono przez pomoc filtracyjną hyflo i przesącz odparowano, otrzymując tytułowy związek jako żywicę (2,6 g).

I.r, (CHBr₃) 3580,1718 cm'¹.

Związek pośredni 12. {lS-[la^8/S^x/,3ff5ff]}-3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5/fenylometoksy/cyklopentanopropanol.

Do zimnego (0°C) roztworu Ill.rzęd.-butanolanu potasu (2,9 g) w THF (40 ml), w atmosferze azotu, dodano chlorek /metoksymetylo/trifenylofosfoniowy (8,84 g). Po 5 minutach dodano roztwór związku pośredniego 11 (2,6 g) w THF (25 ml) i całość mieszano 30 minut w temperaturze 0°C. Dodano nasycony roztwór NH4CI (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano ER (3 X60 ml). Połączone wyciągi suszono i odparowano otrzymując olej (9,1 g).

Surowy produkt mieszano w mieszaninie 0,25 N roztwór kwasu siarkowego-acetonu 1:1 (80 ml) przez 48 godzin w temperaturze otoczenia. Roztwór organiczny usunięto następnie w próżni i pozostałość wodną ekstrahowano EA (3 X 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconą solanką (30 ml), suszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie stosując jako eluent ED i otrzymano tytułowy związek jako olej (1,5 g). Lr. (CHBre) 3580, 3460, 2720, 1718 cm¹

15*839

Związek pośredni 13. {lS-fla,2/}/2S^x/,3cr,5a]}-2-{3-Fenoksy-2-[-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}-5-/fenylometoksy/-3-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentanopropanol.

Do mieszanego roztworu związku pośredniego 12 (l,44g) w CH2CI2 (40ml) o temperaturze 0°C dodano dihydropiran (0,95 ml) i p-toluenosulfonian pirynydiowy (0,1 g). Po mieszaniu przez 20 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę przemyto wodą (2X10 ml), 8% roztworem NaHCOs (2X10 ml) i solanką (2X10 ml). Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono chromatograficznie stosując jako eluentER-PE(40-60°C) 1:1 i otrzymano tytułowy związek jako żywicę(l,9g). I r. (CHBr₃) 2720, l720cm¹

Związek pośredni 14. {4a,R-[4aa/2R^x/,6/5,7aa]{(-Oktahydro-5-{3-fenoksy-2-|/tetrahydro2H-piran-2-yl /oksy]propoksy}-6-[/tetrahydro-2H-piran-2-yl/oksy]cyklopentano[b]piran-2-ol.

Roztwór związku pośredniego 13 (0,94 g) w EA (50 ml) uwodorniono nad wstępnie uwodornionym 10% palladem na węglu (0,97 g) w N.T.P. w ciągu 22 godzin. Katalizator i rozpuszczalnik usunięto a pozostały olej (0,75 g) oczyszczono chromatograficznie stosując jako eluent ER-PE (40-60°C) 3:1 i otrzymano tytułowy związek jako olej (0,49 g). I.r. (CHBrs) 3570 cm^-1

Przykład I. {lR-[lff/Z/,2j8/R^x/,3a]}-/-/-7- [/3-Hydroksy-2-/-2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 4-acetylofenylu.

Roztwór związku pośredniego 9a (0,24 g) w mieszaninie, kwas octowy-woda-THF 20,10:3 (2,5 ml) ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując jako eluent ER-MeOH 75:1 i otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (0,14g), tempeatura topnienia 55-56,5°C. Krystalizacja z octanu metylu-PE dała białe ciało stałe, temperatura topnienia 64-65°C. [a]²²’^-18,1° (MeOH).

Analiza

Znaleziono C 68,02 H 6,63

Obliczono dla CzeHjwOe C 68,22 H 6,71

Przykładu. {lR-[la/Z/,2/ł/R^x/,3a]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 4-/acetyloamino/fenylu.

Roztwór związku pośredniego 9b (0,3 g) w mieszaninie kwas octowy-woda-THF 20:10:3 (3 ml) ogrzewano 4 godziny w temperaturze 40-43°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując jako eluent EA i otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (0,12g), temperatura topnienia 60-63°C. Krystalizacja z eteru III.rzęd.butylowo-metylowego dała białe ciało stałe, temperatura topnienia 74,5-75°C, [a]²⁰ ^ -19,4° (MeOH)

Analiza

Znaleziono C 65,86 H6,71 N2,66%

Obliczono dla CaeHasNOe C 66,27 H 6,71 N 2,57%

Przykład III. {lR-[la/Z/,2/3/R^x/,3a]}-/-/-7-f3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksy/propoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 4-/benzoiloamino/fenylu.

Roztwór związku pośredniego 9d (0,24 g) w mieszaninie kwas octowy-woda-THF 20,10:3 (3 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze 40-42°C. Usunięto rozpuszczalnik w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując eluent EA-cykloheksan 7:3 i otrzymano po roztarciu z ER tytułowy związewk jako biały proszek (0,07 g), temperatura topnienia 125-127°C, [¢)²% -29,3° (CHCI3)

Analiza

Znaleziono C 69,4 H 6,4 N 2,3%

Obliczono dla C34H37NO8 C69,5 H 6,4 N2,4%

Przykład IV. {lR-[la/Z/,2/}/R^x/,3a]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 4-/aminokarbonylo/fenylu.

Roztwór związku przejściowego 9a (0,44 g) w mieszaninie kwas octowy-woda/THF 20: LO: 3 (5 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8) stosując jako eluent EA: EtOH 95:5. Roztarcie z ER a następnie krystalizacja z EA-PE dala tytułowy związek jako białe ciało stałe (0,14g), temperatura topnienia 104-105°C, -13,2° (EtOH).

Analiza

Znaleziono: C 65,65 H6,7 N2,7%

Obliczono dla C28H33NO2 C 65,7 H 6,5 N 2,7%

150 839

Przykład V.{lR-[la/Z,S^x/,2j8/R^x/,3a]}-/+/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 4-[2-/acetyloamino/-3-amino-3-oksopropylo]fenylu.

Roztwór związku pośredniego 9f (0,37 g) w mieszaninie kwas octowy-woda-THF 20:10:3 (6 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i część pozostałości (0,19 g) oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując jako eluent CH2CI2 - EtOH 9:1. Roztarcie z ER a następnie krystalizacja z EA-PE dała tytułowy związek jako białe ciało stałe (0,04 g), temperatura topnienia 105°C. [ff] d +3,5° (EtOH),

I.r. (Nujol) 1740, 1720,1660, 1645 cm¹.

Przykład VI. {1 R-[ 1 cr/Z/,2/J/R*/,3a]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 3-/benzoiloamino/fenylu.

Roztwór związku pośredniego 9g (0,35 g) w mieszaninie kwas octowy-woda THF 20:10:3 (5 ml) ogrzewano 2,5 godziny w temperaturze 40-42°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując jako eluent ĘA-cykloheksan 3:1 i otrzymano po roztarciu z ER tytułowy związek jako biały proszek (0,16 g), temperatura topnienia 89-91°C, [0]²% -25,7° (CHCI3).

Analiza

Znaleziono: C69,3 H6,4 N2,2%

Obliczono dla CsJlsrNOe: C69.5 H6,4 N2,4%

Przykład VII.{lR-[la/Z/^/R^x/,3a]}-/-/-4-/{7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-l-okso-5-heptenyl}oksy/benzoesan metylu.

Roztwór związku pośredniego 9h (0,19 g) w mieszaninie kwas octowy-woda-THF 20:10:3 (10 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując jako eluent ER i otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (0,1 g), temperatura topnienia 45-47°C, [«]“□ -33° (CHCb).

Analiza

Znaleziono: C 66,25 H 6,63%

Obliczono dla C29H34O9: C 66,15 H6,51%

Przykład VIIL {lR-[lo/Z/,2/3/R^x/,3a]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 4-[4-/hydroksy/benzoiloamino]fenylu.

Roztwór związku pośredniego 9i (0,57 g) w mieszaninie kwas octowy-woda-THF 20:10:3 (10 ml) ogrzewano 3,5 godziny w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując jako eluent EA-PE 4:1 i otrzymano po roztarciu z ER biały proszek (0,22 g). Krystalizacja z EA-PE dała tytułowy związek jako białe ciało stałe (0,18 g), temperatura topnienia 108-110°C, [ct]²°d -13,9° (EtOH).

Analiza

Znaleziono: C 67,35 H 6,1 N2,2%

Obliczono dla C34H37NO9: C 67,65 H 6,2 N 2,3%

Przykład IX.{lR-[la/Z/,2/3/R^x/,3a]}-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 2-naftalenylu.

Roztwór związku pośredniego 9j (0,44 g) w mieszaninie kwas octowy-woda-THF 20:10:3 (12 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze 40-42°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując jako eluent ER-EA 3:1 i otrzymano po roztarciu z ER tytułowy związek jako biały proszek (0,15 g), temperatura topnienia 71-73°C, [c]^Md -35° (CHCI3).

Analiza

Znaleziono: C 71,79 H 6,60%

Obliczono dla C31H34O7: C 71,79 H 6,61%

Przykład X.{lR-[la/Z/,2j8/R^x/,3a]}-7-[3-Hydroksy-2-{2-hydroksy-3-[4-/metylotio/fenoksy]propoksyj-5-oksocyklopentylo/-5-heptenian 4-/metylosulfonylo/fenylu.

Roztwór związku pośredniego 91 (0,14 g) w mieszaninie kwas octowy-woda-THF 20:10:3 (3 ml) ogrzewano 3 godziny w temperaturze 40-42°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując jako

150 839 eluent EA-ER w stosunku rosnącym od 75:25 do 90:10 i otrzymano tytułowy związek jako białe ciało stałe (0,09 g), temperatura topnienia 73-76°C. Lr. (CHBr3)3580,3440, 1742 cm^-1.

Przykład XI. {1 R-[ 1 a/Z/,2/3/R^x/,3a]]-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypro~ poksy/-5-oksocyklopentylo]-4-heptenian 4-/benzoiloamino/fenylu.

Roztwór związku pośredniego 9m (0,17 g) w mieszaninie kwas octowy-woda-THF 20:10:3 (10 ml) ogrzewano 2 godziny w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując EAcykloheksan 2:1 jako eluent i otrzymano tytułowy związek jako ciało stałe (0,11 g), temperatura topnienia 85-88°C. Lr. (CHBr₃) 3580, 3430, 1745, 1675 cm’¹, [σ]²% -27° (CHC1₃).

Przykład XII. {lR-[la/Z/,2/VR^x/,3a]]-/-/-9-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-7-nonenian 4-/benzoiloamino/fenylu.

Roztwór związku pośredniego 9n (0,55 g) w mieszaninie kwas octowy-woda-THF 20:10:3 (15 ml) ogrzewano 4 godziny w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), stosując jako eluent EA-cykloheksan 7:3 i otrzymano po roztarciu z ER tytułowy związek jako białe ciało stałe (0,24 g), temperatura topnienia 121-122°C, [ct]²°d -34° (CHCI3).

Analiza

Znaleziono: C 70,23 H 6,66 N 2,17%

Obliczono dla C₃6H4iNO₈: C 70,22 H 6,71 N 2,27%

Przykład XIII.{lR-[la,2a/R^x/,3a]]-/-/-3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/~ 5-oksocyklopentanoheptenian 4-/benzoiloamino/-fenylu.

Roztwór związku z przykładu III (0,1 g) w EA (35 ml) uwodorniono nad wstępnie redukowanym 10% palladem na węglu (0,03 g) w N.T.P. w ciągu 40 minut, a następnie usunięto rozpuszczalnik i katalizator. Tytułowy związek otrzymano jako białe ciało stałe (0,07 g), temperatura topnienia 127-130°C, [ct]²⁰d -29,3° (CHCL₃).

Analiza

Znaleziono: C 69,38 H 6,69 N 2,15%

Obliczono dla C34H39NO8: C 69,25 H 6,67 N 2,38%

Przykład XIV. [ 1 R-[ 1 a/E/,2/5/R^x/,3a]}-/-/-7-[3-Hydroksy-2-/2-hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenian 4-/aminokarbonylo/fenylu.

Roztwór związku z przykładu IV (0,15 g), tiofenol (0,46 ml) i azobisizobutyronitryl (0,1 g) w CH2CN (3 ml) i benzen (3 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 6,5 godziny. Oczyszczenie przez chromatografię (X 2) na krzemionce przemytej kwasem (pH 3,8), z użyciem jako eluenta EA-CH3CN 9:1 dało tytułowy związek jako żywicę (0,13 g). Lr. (CHBr3) 3580, 3515, 3400, 1742, 1672 cm¹, [a]²% -30° (CHC1₃).

Przykład XV. Z 0,24g związku pośredniego 9p wytwarza się 0,08g 7-[3-hydroksy-2-/2hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenianu[ lR-[la/Z/,2/ł/R*/,3aj]-/-/4-/N,N-dimetyloaminokarbonylo/fenylu oczyszczonego z zastosowaniem EA jakoeluantu. I.r. (CHBr₃) 3580, 3420, 1745, 1624 cm’¹, [a]²⁰D1 -29°C (CHCI3).

Analiza:

Znaleziono: C 66,53 H 7,04 N 2,53%

Obliczono dla C30H37NO8 C 66,77 H 6,91 N 2,60%

Przykład XVI. Z 0,1 lg związku pośredniego 9g wytwarza się 0,06g 7-[3-hydroksy-2-/2hydroksy-2 metylo-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-5-heptenianu[ lR-[la/Z/,2/5,3a]]}/-/-4-benzoiloamino/fenylu oczyszczonego z zastosowaniem ER jako eluentu. Lr. (CHBrs) 3580, 3420, 1742, 1672 cm’¹, [a]²⁰D -7° (MeOH).

Analiza

Znaleziono: C 69,42 H 6,85 N 2,21%

Obliczono dla C35H39NO8: C 69,87 H 6,53 N 2,3%

Przykład XVII. Z 0,09 g związku pośredniego 9r wytwarza się 0,06 g 7-[2-[3-/4-fluorofenoksy/-2-hydroksypropoksy]-3-hydroksy-5-oksocyklopentylo]-5-heptenianu[ 1 R-[ 1 α/Ζ/, 2β, 3α]]4-metoksyfenylu oczyszczonego z zastosowaniem ER: MeOH 97:3 jako eluantu. Lr. (CHBrr 3580, 3450, 1745 cm'¹.

Analiza;

Znaleziono: C 64,75 H 6,59%

Obliczono dla C2eH₃3FO₈: C 65,10 H 6,44%

150 839

Przykład XVIII. Z 0,35 g związku pośredniego 9s wytwarza się 0,19 g 7-[3-hydroksy-2-/2hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-4,5-heptenianu [lR-/la,2/5/R^x/,3cr/-/-/-4/amino-karbonylofenylu oczyszczonego z zastosowaniem EA-CH3CN 3 :2 jako eluantu. T.i.c. 3:2 EA-CH3CN Rf 0,3.1.r. (CHBr3) 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cm^-1. [cr]²⁰D -21,0° (CHC1₃).

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych eterów cyklopentylowych o wzorze 1, w którym n oznacza 1 lub 2, m oznacza 2-5 a X oznacza grupę cis lub trans-CH — CH- lub -CH2-CH2-, albo m oznacza 1-4 a X oznacza grupę -CH = C = CH-, R¹ oznacza (a) grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupę Ci-4alkilową, Ci-4alkoksylową. Ci-4alkanoilową, metylosulfonylową, grupę o wzorze CO2R², w którym R² oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową lub fenylową, grupą o wzorze -NHCOR², w którym R² ma wyżej podane znaczenie albo oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową, grupą o wzorze -CONR³R⁴, w którym R³ i R⁴, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę Ci-4-alkilową, grupą -CH2CH/CONH2/NHCOCH3 lub grupą o wzorze 3, albo (b) grupę 2-naftylową, Y oznacza grupę o wzorze 2, w którym R⁵, R⁶ i R⁷ oznaczają atom wodoru lub grupę metylową, przy czym co najmniej jeden z nich oznacza atom wodoru, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema grupami Ci-4alkilotiolowymi albo jednym lub dwoma atomami chlorowca i soli tych związków o wzorze 1, w którym w podanych wyżej wzorach określających R¹ podstawnik R² oznacza atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 4, w którym R⁸ oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, Y¹ ma znaczenie wyżej podane dla Y, w którym grupa hydroksylowa jest chroniona, X^a ma znaczenie wyżej podane dla X, R^1a ma znaczenie podane wyżej dla R¹ a n i m mają znaczenie podane powyżej utlenia się, a następnie usuwa się grupy ochronne grup hydroksylowych, otrzymując związek, w którym X oznacza grupę -CH = CH- lub -CH2-CH2- i ewentualnie izomeryzuje się produkt, w którym X oznacza grupę cis-CH = CH- i otrzymuje się produkt, w którym X oznacza grupę trans-CH — CH- lub redukuje się produkt, w którym X oznacza grupę -CH = CH- i otrzymuje się związek, w którym X oznacza grupę -CH2-CH2-.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 7-[3-hydroksy-2-/2hydroksy-3-fenoksypropoksy/-5-oksocyklopentylo]-4-heptenianu [lR-[la/Z/, 2/3/R*/, 3a]]-/-/~ 4-benzoiloamino/fenylu, IR związek o wzorze 4, w którym n oznacza liczbę 2, m oznacza liczbę 2, X^a oznacza grupę cis-CH = CH-, R^1a oznacza grupę o wzorze 5, Y¹ oznacza grupę o wzorze 7 a R⁸ oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, poddaje się utlenianiu, po czym wydziela grupy ochronne grupy hydroksylowej i ewentualnie poddaje otrzymany związek izomeryzacji.

   A,XH₂)_nX(CH₂)_mCO₂R' i l

   - CH₂CH(CONH₂)NHCO—

   HO OY

   WZ0R l

   R⁶ R⁷

   WZ0R 3

   OH
3. 3_JCH₂)_nX (CH₂)_mCO₂R'

   R⁸Ó OY

   WZÓR 2

   WZ0R 4

   ROR

   WZÓR 5

   O ^X;—NHCO—·^{ζ V}WZÓR 6 ci-^chch₂o— β

   OR

   WZÓR 7

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł