CN1173945C - 5-硫代-ω-取代的苯基-前列腺素E衍生物、其制备方法及含有它们作为活性成分的药物 - Google Patents

5-硫代-ω-取代的苯基-前列腺素E衍生物、其制备方法及含有它们作为活性成分的药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的5-硫杂-ω-取代的苯基-前列腺素E衍生物、(其中，所有符号如说明书中定义)、其制备方法和含有它们作为活性成分的药物组合物。本发明式(I)化合物可以强力结合PGE2受体(特别是亚型EP4)，所以预期它们被用于预防和/或治疗免疫学疾病(自身免疫疾病如肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，多发性硬化症，斯耶格伦氏综合征，慢性关节风湿病和系统性红斑狼疮等，器官移植后排异等)，哮喘，异常骨形成，神经元细胞死亡，肺衰竭，肝损伤，急性肝炎，肾炎，肾机能不全，高血压，心肌局部缺血，系统炎性响应综合征，灼伤疼痛，脓毒病，吸血综合征，巨噬细胞活化综合征，斯提耳氏病，川崎疾病，烧伤，系统性肉芽肿病，溃疡性结膜炎，节段性回肠炎，透析时血细胞心搏量，多发性器官衰竭和休克等。此外，据信EP4亚型受体涉及睡眠失调和血小板聚集，因此，预期本发明化合物用于预防和/或治疗这些疾病。

Description

5-硫代-ω-取代的苯基-前列腺素E衍生物、 其制备方法及含有它们作为活性成分的药物
                    发明领域
本发明涉及5-硫代-ω-取代的苯基-前列腺素E衍生物。
更具体地，本发明涉及式(I)的5-硫代-ω-取代的苯基-前列腺素E衍生物
Figure C9980970300081
(其中，所有符号在下面定义)。
                    背景技术
已知前列腺素E2(缩写PGE2)为花生四烯酸酯级联中的代谢物。已知PGE2具有细胞保护活性、子宫收缩活性、诱发疼痛作用、对消化蠕动的促进作用、唤醒作用、对胃酸分泌的抑制作用，降血压活性和利尿活性等。
在最近的研究中发现PGE2受体被分为几种亚型，它们彼此之间具有不同的物理作用。现在已知四种受体亚型，它们被称为EP1，EP2，EP3，EP4(Negishi M.等人，J.Lipid Mediators Cell Signaling， 12，379-391(1995))。
本发明人已经研究发现了可以特定结合每个受体的化合物，并且已经发现了可以强力结合EP4亚型受体的本发明化合物，进而完成了本发明。
据信EP4亚型受体涉及抑制TNF-α的产生和加速IL-10的产生。因此，预期可以强力结合EP4亚型受体的本发明化合物用于预防和/或治疗免疫学疾病(自身免疫疾病如肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，多发性硬化症，斯耶格伦氏综合征，慢性关节风湿病和系统性红斑狼疮等，器官移植后排异等)，哮喘，异常骨形成，神经元细胞死亡，肺衰竭，肝损伤，急性肝炎，肾炎，肾机能不全，高血压，心肌局部缺血，系统炎性响应综合征，灼伤疼痛，脓毒病，吸血综合征，巨噬细胞活化综合征，斯提耳氏病，川崎疾病，烧伤，系统性肉芽肿病，溃疡性结膜炎，节段性回肠炎，透析时血细胞心搏量，多器官衰竭和休克等。
此外，据信EP4亚型受体涉及睡眠失调和血小板聚集，因此，预期本发明化合物用于预防和/或治疗这些疾病。
本发明式(I)化合物弱结合其它亚型受体并且不表现其它作用，因此，预期这样的化合物是副作用小的药物。
另一方面，已知许多前列腺素在PG骨架的5位上的碳原子被硫原子替换并且在ω-链上的一个或多个碳原子被修饰。但是，对于这些前列腺素，没有具体公开在PG骨架的ω-链上具有未取代的或取代的苯基的前列腺素的文献。
例如，日本专利申请公开58-198466公开了具有抑制血小板聚集活性的下列5-硫杂-前列腺素衍生物。也就是说，其公开了式(A)5-硫杂-前列腺素
(其中R1是氢或C1-C10烷基，
R2是取代的或未取代的C1-C10烷基或取代的或未取代的C5～6环烷基，
R3或R4相同或不同，为氢或保护基)
当R1是氢时或其无毒盐，具有抑制血小板聚集活性和血管舒张活性，所以它们被用作治疗或预防血栓形成的药物和高血压药物。
在本专利说明书中，所示下列ω-环戊基-化合物是实施例3中的具体化合物
                        发明公开
本发明人已经研究发现可以特定结合EP4受体并且既不能结合其它EP亚型受体也不能结合其它前列腺素类受体的稳定化合物。
结果，他们已经发现通过在所述前列腺素的ω-链上引入取代的苯基修饰的5-硫代前列腺素能够满足上述目的，从而完成了本发明。
如下所述，本发明人已经发现其中PG骨架的α-链上的5位碳原子被硫原子替换并且被特定功能基取代的苯基被引入PG骨架的ω-链上的前列腺素化合物能够强力结合EP4，弱结合其它前列腺素类受体包括其它亚型受体，这样的化合物是稳定的，从而他们完成了本发明。
本发明涉及
(1)式(I)的5-硫杂-ω-取代的苯基-前列腺素E衍生物、其无毒盐、或其环糊精包合物
Figure C9980970300102
(其中，R1是羟基，C1-6烷氧基或NR6R7(其中R6和R7分别独立地是氢或C1-4烷基)，
R2是氧，卤素或O-COR8(其中R8是C1-4烷基，苯基或苯基(C1-4烷基))，
R3是氢或羟基，
R4a和R4b分别独立地是氢或C1-4烷基，
R5是被下列一个或多个取代基取代的苯基：
i)1～3个
C1-4烷氧基-C1-4烷基，
C2-4烯氧基-C1-4烷基，
C2-4炔氧基-C1-4烷基，
C3-7环烷氧基-C1-4烷基，
C3-7环烷基(C1-4烷氧基)-C1-4烷基，
苯氧基-C1-4烷基，
苯基-C1-4烷氧基-C1-4烷基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基，
C2-4烯硫基-C1-4烷基，
C2-4炔硫基-C1-4烷基，
C3-7环烷硫基-C1-4烷基，
C3-7环烷基(C1-4烷硫基)-C1-4烷基，
苯硫基-C1-4烷基或
苯基-C1-4烷硫基-C1-4烷基，
(ii)C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷基，
C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷氧基，
C1-4烷氧基-C1-4烷基和羟基，
C1-4烷氧基-C1-4烷基和卤素，
C1-4烷硫基-C1-4烷基和C1-4烷基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基和C1-4烷氧基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基和羟基或
C1-4烷硫基-C1-4烷基和卤素，
iii)卤代烷基或羟基-C1-4烷基，或
iv)C1-4烷基和羟基；
Figure C9980970300111
是单键或双键，
条件是当R2是O-COR8时，C8-C9代表双键)
(2)制备本发明化合物的方法，及
(3)含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物。
                             发明详述
在式(I)中，由R4a，R4b，R6，R7和R8代表的C1-4烷基和R5与R8中的C1-4烷基指甲基，乙基，丙基，丁基及其异构体。
在式(I)中，由R1代表的C1-6烷基指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基及其异构体。
在式(I)中，R5中的C2-4烯基指乙烯基，丙烯基，丁烯基及其异构体。
在式(I)中，R5中的C2-4炔基指乙炔基，丙炔基，丁炔基及其异构体。
在式(I)中，R5中的C3-7环烷基指环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在式(I)中，由R2和R5中的卤素指氟，氯，溴，和碘。
在本发明中，符号 指单键或双键。此外，除非另有说明，在本发明中，符 号指连接在其上面的取代基位于平面前面，符号
Figure C9980970300123
指连接在其上面的取代基位于平面后面，符号
Figure C9980970300124
或
Figure C9980970300125
指在纸前面或后面的取代基的混合或者取代基可能连接在纸前面或连接在纸后面，这对于本领域技术人员是清楚的。
除非另有说明，在本发明中包括所有异构体。例如，烷基，烯基，炔基，亚烷基指直链或支链基团。另外，本发明中也包括在双键、环、稠合环上的异构体(E-，Z-，顺-，反-异构体)，由不对称碳原子产生的异构体(R-，S-，α-，β-异构体，对映异构体，非对映异构体)，光学活性异构体(D-，L-，d-，l-异构体)，由色谱分离产生的极性化合物(较大极性化合物，较小极性化合物)，平衡化合物，其任意比例的混合物和外消旋混合物。
在式(I)中，R5中的苯基的取代基优选是连接在3-位，3-位和4-位，或3-位和5-位。
在式(I)中，作为R5中苯基取代基的(i)-(iv)中每个基团含义如下：
基团I)指1，2或3个烷氧基烷基等，
基团ii)指至少一个烷氧基烷基等及至少一个烷基，烷氧基，羟基或卤素，
基团iii)指被1或2个卤素或羟基取代的烷基，及
基团iv)指至少一个烷基和至少一个羟基。
在本发明式(I)化合物中，在实施例中描述的化合物，在下列表中所示化合物和相应的酯和酰胺是优选的。
表1
Figure C9980970300131
R5
Figure C9980970300132
表2
R5
表3
R5
Figure C9980970300152
[盐]
通过已知方法可以将本发明式(I)化合物转化为相应的盐。优选无毒盐和水溶性盐。例如，适当的盐如下：碱金属盐(钾，钠等)，碱土金属盐(钙，镁等)，铵盐，可药用有机胺盐(四甲基铵，三乙胺，甲胺，二甲胺，环戊胺，苄胺，苯乙胺，哌啶，一乙醇胺，二乙醇胺，三(羟基甲基)氨基甲烷，赖氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡萄糖胺等)。
[环糊精包合物]
通过日本专利申请公开50-3362，52-31404或61-52146的说明书中描述的方法，用α-，β-，γ-环糊精或其混合物可以将本发明式(I)化合物转化为相应的环糊精包合物。转化为相应的环糊精包合物用于增加化合物的稳定性和水中溶解性，因此，其被用于药物中。
[本发明化合物的制备方法]
(a)其中R1是C1-6烷氧基的式(I)化合物，即式(Ia)化合物
Figure C9980970300161
(其中，R1-1是C1-6烷氧基，其它符号如上定义)可以从式(II)化合物
(其中R3-1是氢或被保护基保护的羟基，该保护基在酸性条件下被除去，R10是在酸性条件下被除去的羟基保护基，R5-1如R5定义，条件是R5-1中的羟基是通过在酸性条件下被除去的保护基保护的，其它符号如上定义)
通过在酸性条件下除去保护基的反应来制备。
在酸性条件下被除去的羟基保护基包括，例如叔丁基二甲基甲硅烷基，三苯基甲基，四氢吡喃-2-基等。
酸性条件下水解可以通过已知方法进行。例如，其可以在与水混溶的有机溶剂中(例如四氢呋喃，甲醇，乙醇，二甲氧基乙烷，乙腈或其混合物)用无机酸(例如盐酸，磷酸，氢氟酸，氢氟酸-吡啶等)，或有机酸(例如乙酸，甲苯磺酸，三氯乙酸等)在0-50℃进行。
(b)其中R1是羟基的式(I)化合物，即式(Ib)化合物
Figure C9980970300171
(其中，所有符号如上定义)
可以从式(Ia)化合物
(其中，所有符号如上定义)
通过用酶氢解或者在碱性条件下氢解制备
用酶氢解可以通过已知方法进行。例如，可以在与水混溶的有机溶剂(例如乙醇，二甲亚砜等)和水的混合溶剂中，在存在或不存在缓冲溶液下，用氢解酶(酯酶，脂酶等)在0-50℃进行。
在碱性条件下氢解可以通过已知方法进行。例如，可以在与水混溶的有机溶剂(乙醇，四氢呋喃(THF)，二噁烷等)中用碱性水溶液(氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾等)在-10-90℃进行。
(c)其中R1是NR6R7的式(I)化合物，即式(Ic)化合物
(其中，所有符号如上定义)
可以通过式(Ib)化合物
(其中，所有符号如上定义)
用式(III)化合物酰胺化制备
              HNR6R7          (III)
(其中，所有符号如上定义)。
酰胺化可以通过已知方法进行。例如，可以在惰性有机溶剂(THF，二氯甲烷，苯，丙酮，乙腈或其混合物等)中，在存在或不存在叔胺(二甲氨基吡啶，吡啶，三乙胺等)，用缩合剂(1，3-二环己基碳化二酰亚胺(DCC)，1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二酰亚胺(EDC)等)在0-50℃进行。
式(III)化合物是已知的或者可以通过已知方法容易制备。
可以通过下列反应流程1-5制备式(II)化合物。
在每个反应流程中，各符号如上定义或者定义如下：
t-Bu：叔丁基，
Et：乙基，
Ms：甲磺酰基，
DMAP：二甲氨基吡啶，
n-Bu：正丁基，
AIBN：2，2-偶氮二异丁腈，
Ts：对甲苯磺酰基，
R2-1：卤素，
Ac：乙酰基，
TMS：三甲基甲硅烷基。
                            反应流程1
Figure C9980970300201
                           反应流程2
                         反应流程3
                           反应流程4
                        反应流程5
                     反应流程5(续)
[起始原料和试剂]
在上述反应流程中的每个反应均可以通过已知方法进行。在所述反应流程中，作为起始原料的式(IV)、(V)、(VI)、(XIV)、(XVI)和(XXIII)化合物是已知的或者可以通过已知方法容易制备。
例如，其中R3-1是THP的式(XIV)化合物已经在J.Am.Chem.Soc.，98，1490(1971)中被公开。
本发明中的其它起始原料和试剂本身是已知的或者可以通过已知方法制备。
在本说明书的每个反应中，可以通过常规技术纯化反应产物。例如，可以通过大气压下或减压下蒸馏、高效液相色谱、薄层色谱或硅胶或硅酸镁柱色谱、洗涤或重结晶进行纯化。可以在每个反应后纯化，或者在一系列反应后纯化。
[药理学活性]
本发明式(I)化合物可以强力结合PGE2受体之一的EP4亚型受体并显示活性。
例如，在标准实验室试验中，通过用表达前列腺素受体亚型的细胞进行结合试验证实本发明化合物的这种效果。
(I)用表达前列腺素受体亚型细胞的结合试验
根据Sugimoto等人(J.Biol.Chem.，267，6463-6466(1992))的方法，用CHO细胞表达前列腺素受体亚型(鼠ER1，EP2，EP3α和EP4，和人IP)进行膜组分制备。
将含有膜组分(0.5mg/ml)，[3H]-PGE2的反应溶液(200μl)在室温培养1小时。通过加入3ml冰冷却的缓冲液中止反应。在减压下用玻璃过滤器(GF/B)快速过滤混合物。通过液体闪烁计数器测定与过滤器结合的放射性。
从Scatchard绘制图[Ann.N.Y.Acad.Sci.，51，660(1949)]测定Kd和Bmax值。计算非-特定结合，作为在过量未标记PGE2(2.5μM)存在下的结合的量。在通过本发明化合物结合特定[3H]-PGE2的竞争实验中，以浓度2.5nM加入[3H]-PGE2，以各种浓度加入本发明化合物。在所有反应中使用下列缓冲液。
缓冲液：10mM磷酸钾(pH6.0)，1mM EDTA，10mM MgCl2，0.1M NaCl
用以下公式计算每个化合物的离解常数Ki(μM)
           Ki＝IC50/(1+([C]/Kd))结果如表4所示。
                         表4
实施例号     EP4Ki(μM)     EP1Ki(μM)     EP3αKi(μM)
    33(1)3(2)3(3)3(4)3(5)6     0.00380.00240.00790.0180.010.0150.0062     ＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10     0.842.9＞101.50.50.570.46
如上述结果所示，本发明化合物可以强力结合EP4受体亚型而不结合PGE2的其它受体。
[毒性]
本发明式(I)化合物的毒性非常低，因此肯定这些化合物用作药物是安全的。例如，通过静脉注射大鼠实施例1化合物，最大耐受剂量是30mg/kg(体重)或者更多。
                         实用性
本发明式(I)化合物可以结合PGE2受体并显示活性。特别是，本发明化合物可以强力结合EP4亚型受体，所以其被用于预防和/或治疗免疫学疾病(自身免疫疾病如肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，多发性硬化症，斯耶格伦氏综合征，慢性关节风湿病和系统性红斑狼疮等，器官移植后排异等)，哮喘，异常骨形成，神经元细胞死亡，肺衰竭，肝损伤，急性肝炎，肾炎，肾机能不全，高血压，心肌局部缺血，系统炎性响应综合征，灼伤疼痛，脓毒病，吸血综合征，巨噬细胞活化综合征，斯提耳氏病，川崎疾病，烧伤，系统性肉芽肿病，溃疡性结膜炎，节段性回肠炎，透析时血细胞心搏量，多发性器官衰竭和休克等。此外，据信EP4亚型受体涉及睡眠失调和血小板聚集，因此，预期本发明化合物用于预防和/或治疗这些疾病。
本发明式(I)化合物弱结合其它亚型受体并且不显示其它作用，因此，预期本发明化合物为副作用小的药物。
根据上述目的，本发明式(I)化合物、其无毒盐或其环糊精包合物通常可以全身或局部给药，一般通过口服或非肠道给药(包括关节或皮下给药等)。
给药剂量取决于年龄、体重、症状、需要达到的治疗效果、给药途径和治疗时间等。对于成人，口服给药每人每天剂量一般为1μg至100mg，每天分几次，非肠道给药(优选静脉)每人每天剂量一般为0.1μg至10mg，每天分几次，或者每天静脉连续给药1-24小时。
如上所述，所述剂量取决于各种情况。因此，可能有使用剂量低于或者高于所述剂量范围的情况。
本发明化合物可以口服固体组合物、液体组合物或其它组合物形式给药，或者以注射液，擦剂或栓剂形式非肠道给药。
口服固体组合物包括压片剂，丸剂，胶囊，分散粉剂和粒剂。
胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在这种组合物中，将一种或多种活性化合物与至少一种惰性稀释剂如乳糖，甘露醇，mannit，葡萄糖，羟丙基纤维素，微晶纤维素，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，硅铝酸镁混合。
如一般实践，组合物还可以包括非惰性稀释剂的附加物质：例如润滑剂如硬脂酸镁，崩解剂如纤维素羟乙酸钙，和助溶剂如谷氨酸，精氨酸。如果需要，用胃或肠物质膜如糖，明胶，羟丙基纤维素或羟丙基纤维素邻苯二甲酸盐等包衣片剂或丸剂，或者用两种或多种膜包衣。另外，包衣包括可吸收物质胶囊壳如明胶。
口服液体组合物包括可药用乳液，溶液，糖浆和酏剂等。在这种液体组合物中，在本领域中一般使用的惰性稀释剂(例如纯化水，乙醇等)中含有一种或多种活性化合物。除了惰性稀释剂外，这种组合物还可以包括辅剂如湿润剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，香料和防腐剂。
其它口服组合物包括可以通过已知方法制备的并且包括一种或多种活性化合物的喷雾组合物。喷雾组合物可以包括非惰性稀释剂的附加物质：例如稳定剂如硫酸氢钠，等渗稳定剂，等渗缓冲液如氯化钠，柠檬酸钠，酒石酸。为了制备这种喷雾组合物，例如可以使用美国专利2868691或3095355所述方法。
非肠道注射液包括无菌水性或非水性溶液，悬浮液和乳液。水性溶液或悬浮液包括注射蒸馏水和生理盐水溶液。非水性溶液或悬浮液包括丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄榄油，醇如乙醇，POLYSORBATE80(注册商标)等。
这种组合物可以包括附加稀释剂：例如防腐剂，湿润剂，乳化剂，分散剂，稳定剂，助剂如助溶剂(例如谷氨酸，精氨酸)。可以通过例如无菌过滤器过滤、在组合物中加入灭菌剂或通过放射对其灭菌。还可以在使用前立即注射时，通过以能溶解在无菌水或一些其它无菌稀释剂中的固体无菌组合物形式制备这种组合物。
其它非肠道组合物包括含有一种或多种活性化合物并且可以通过已知方法制备的外用液体和皮肤涂剂，油膏，栓剂和阴道栓剂。
                      本发明最好实施方式
下列参考实施例和实施例用于说明本发明，但是并不限制本发明。
在色谱分离和TLC中的圆括号中溶剂为展开剂或洗脱剂，所用溶剂比例为体积比。
在NMR中圆括号中的溶剂为用于测定的溶剂。
参考实施例1
1-溴-3-甲氧基甲基苯
在用冰冷却下，向3-溴苄基溴(15.0g，60mmol)的甲醇-二甲氧基乙烷(DME)(30ml+10ml)溶液中加入甲醇钠(4.9g，90mmol)溶液。在室温搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入水中并用乙醚萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂得到具有下列物理数据的标题化合物(12.1g)。
TLC：Rf 0.74(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)；NMR(CDCl3)：δ7.50(s，1H)，7.42(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.3-7.2(m，2H)，4.43(s，2H)，3.40(s，3H).
参考实施例2
(2S)-3-(3-甲氧基甲基苯基)-1-三苯基甲氧基丙烷-2-醇
Figure C9980970300301
在真空条件下将镁(1.41g，58mmol)加热至干。向其中加入无水四氢呋喃(THF)(30ml)和二溴乙烷(几滴)。滴加在参考实施例1中制备的化合物(9.65g，48mmol)的无水THF(30ml)溶液45分钟。在冰冷却下将所得溶液加到碘化亚铜(0.76g，4mmol)的无水THE(30ml)悬浮液。搅拌混合物30分钟。向其中加入S-(-)-缩水甘油三苯甲基(triytyl)醚(12.7g，40mmol)的无水THF(30ml)溶液。搅拌混合物1小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂得到具有下列物理数据的标题化合物(19.5g)。
TLC：Rf 0.29(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)；NMR(CDCl3)：δ7.5-7.1(m，19H)，4.40(s，2H)，4.1-3.9(m，1H)，3.37(s，3H)，3.3-3.1(m，2H)，2.9-2.7(m，2H)，2.23(br，1H).
参考实施例3
(2S)-3-(3-甲氧基甲基苯基)丙烷-1，2-二醇
Figure C9980970300311
向参考实施例2中制备的化合物(19.5g)的THF(10ml)溶液中加入乙酸(80ml)和水(10ml)。在60℃加热混合物6小时然后通过加入水(40ml)冷却至室温。过滤沉淀。浓缩滤液。再过滤沉淀。通过浓缩滤液得到的油状混合物与甲苯蒸馏以除去溶剂，得到具有下列物理数据的标题化合物(8.9g)。
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)。
参考实施例4
(2S)-3-(3-甲氧基甲基苯基)-1-乙酰氧基丙烷-2-醇
将在参考实施例3中制备的化合物(8.9g)和2，4，6-可力丁(10.6ml，80mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液冷却至-70℃。向其中滴加乙酰氯(4.0ml，56mmol)。搅拌混合物15分钟后，向其中加入甲醇。加热混合物至0℃，用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。蒸出溶剂得到具有下列物理数据的标题化合物(10.8g)。
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.4-7.1(m，4H)，4.43(s，2H)，4.25-3.95(m，3H)，3.41(s，3H)，2.9-2.8(m，2H)，2.12(s，3H).
参考实施例5
(2S)-3-(3-甲氧基甲基苯基)-1-乙酰氧基-2-(2-四氢吡喃氧基)丙烷
向在参考实施例4中制备的化合物(10.8g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二氢吡喃(5.5ml，60mmol)和吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(0.50g)。搅拌混合物4小时，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化剩余物得到具有下列物理数据的标题化合物(14.0g)。
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷＝1∶2∶2)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.1(m，4H)，4.85-4.8和4.45-4.0(m，1H)，4.43(s，2H)，4.25-3.85和3.5-3.2(m，5H)，3.39(s，3H)，3.05-2.8(m，2H)，2.10 and2.08(s，3H)，1.9-1.4(m，6H).
参考实施例6
(2S)-3-(3-甲氧基甲基苯基)-2-(2-四氢吡喃氧基)丙烷-1-醇
Figure C9980970300322
向在参考实施例5中制备的化合物(14.0g)的甲醇(40ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(5ml)。室温搅拌混合物1小时。减压蒸出溶剂。用乙醚稀释反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。用硅胶柱色谱纯化剩余的油得到具有下列物理数据的标题化合物(11.0g)。
TLC：Rf 0.51，0.41(THP化合物的非对映体混合物，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.1(m，4H)，4.85-4.8和4.25-4.2(m，1H)，4.42(s，2H)，4.05-3.4(m，5H)，3.38(s，3H)，3.06(dd，J＝14，6Hz，1H)，2.85(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.8-2.7和2.15-2.05(m，1H)，1.9-1.4(m，6H).
参考实施例7
(2S)-3-(3-甲氧基甲基苯基)-2-(2-四氢吡喃氧基)丙烷-1-醛
Figure C9980970300331
将草酰氯(6.8ml，78mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液冷却至-78℃。向其中滴加无水二甲亚砜(DMSO)(11.1ml，156mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液15分钟。搅拌混合物15分钟后，滴加在参考实施例6中制备的化合物(11.0g，39mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液35分钟。搅拌混合物10分钟后，向其中加入三乙胺(32ml)。加热混合物至-40℃，搅拌45分钟，倒入1N盐酸中并用乙醚-己烷混合溶液萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到具有下列物理数据的标题化合物(11.1g)。
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；
NMR(CDCl3)：δ9.75-9.0(m，1H)，7.3-7.1(m，4H)，4.8-4.75 and 4.35-4.3
(m，1H)，4.43(s，2H)，4.45-4.3 and 4.1-4.0(m，1H)，3.95-3.9 and 3.5-3.4(m，
1H)，3.40(s，3H)，3.3-2.8(m，3H)，1.9-1.3(m，6H).
参考实施例8
(3S)-1，1-二溴-4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)-1-丁烯
将四溴甲烷(39.8g，0.12mol)的二氯甲烷(150ml)溶液冷却至-20℃。向其中滴加三苯膦(63g，0.24mol)二氯甲烷(100ml)20分钟。将所得红-棕色溶液冷却至-40℃。向其中滴加在参考实施例7中制备的化合物(11.1g)和三乙胺(5.6ml，40mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。搅拌混合物10分钟后，向其中加入三乙胺(11.7ml)和甲醇(9.8ml)。剧烈搅拌所得棕色溶液的同时，将所述溶液倒入乙醚-己烷混合溶液中。过滤固体产物。浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化剩余物得到具有下列物理数据的标题化合物(13.6g)。
TLC：Rf 0.36(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)。
参考实施例9
(3S)-4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-(2-四氢吡喃氧基)-1-丁炔
将在参考实施例8中制备的化合物(13.5g，31.1mmol)的无水THF(90ml)溶液冷却至-78℃。向其中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.61M，42.5ml，68.4mmol)20分钟。搅拌混合物10分钟后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相并用硫酸钠干燥。蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化剩余物得到具有下列物理数据的标题化合物(8.9g)。
TLC：Rf 0.50，0.44(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)。
参考实施例10
(3S)-4-(3-甲氧基甲基苯基)-1-丁炔-3-醇
Figure C9980970300351
将在参考实施例9中制备的化合物(8.9g)溶解在二噁烷(10ml)和甲醇(10ml)混合溶剂中。在室温向其中加入4N-盐酸-二噁烷(2ml)。搅拌混合物1小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化剩余物得到具有下列物理数据的标题化合物(5.6g)。
TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)。
参考实施例11
(3S)-4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丁炔
Figure C9980970300352
向在参考实施例10中制备的化合物(5.64g，29mmol)和咪唑(3.0g，44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.3g，35mmol)。搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。蒸出溶剂。用硅胶柱色谱纯化剩余物得到具有下列物理数据的标题化合物(7.82g)。
TLC：Rf 0.73(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.1(m，4H)，4.5-4.45(m，1H)，4.44(s，2H)，3.37(s，3H)，3.0-2.95(m，2H)，2.41(d，J＝2Hz，1H)，0.83(s，9H)，-0.02(s，3H)，-0.08(s，3H).
参考实施例12
(3S)-1-碘-4-(3-甲氧基甲基苯基)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1E-丁烯
Figure C9980970300361
在室温向zirconocene氢氯化物(7.81g，30mmol)的无水THF(15ml)悬浮液中滴加在参考实施例11中制备的化合物(7.7g，25mmol)的无水THF(30ml)溶液。搅拌混合物45分钟后，冷却混合物至0℃。向其中滴加碘(6.43g，25mmol)的THF溶液。室温搅拌混合物15分钟。向其中加入己烷。用硅胶过滤沉淀。浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化剩余物得到具有下列物理数据的标题化合物(9.77g)。
TLC：Rf 0.61(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.05(m，4H)，6.56(dd，J＝15，5Hz，1H)，6.19(dd，J＝15，1Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.3-4.15(m，1H)，3.38(s，3H)，2.8-2.7(m，2H)，0.83(s，9H)，-0.08(s，3H)，-0.11(s，3H).
参考实施例13
(11α，13E，15α)-7-羟基-9-氧代-11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
Figure C9980970300371
在氩气氛下及-78℃，向在参考实施例12制备的化合物(432mg)的无水乙醚(5mL)溶液中滴加叔丁基锂的戊烷(1.2ml，1.64M)溶液。搅拌混合物1小时。向反应混合物中滴加锂2-噻吩基氰基铜(cuprite)的THF(4.8ml，0.25M)溶液。搅拌混合物30分钟。向其中慢慢滴加(4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-环戊烯酮(150mg)的无水THF(1ml)溶液。搅拌混合物30分钟。冷却混合物至-78℃后，向反应混合物中滴加2-(3-甲氧基羰基丙硫基)乙醇(150mg，根据Chem.Pharm.Bull.，33(5)，1818-1825(1985)中所述方法制备)的无水THF(1ml)溶液。搅拌混合物20分钟。在-78℃向其中加饱和氯化铵水溶液。加热混合物至0℃。用己烷萃取反应混合物。依次用混合溶剂(饱和氯化铵水溶液∶28％氨水＝4∶1)和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→6∶1)纯化剩余物得到具有下列物理数据的标题化合物(415mg)。
TLC：Rf 0.36(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.05(m，4H)，5.68(dd，J＝16，5Hz，1H)，5.50(dd，J＝16，5Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.35-4.2(m，1H)，4.15-4.0(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.67(s，3H)，3.40(s，3H)，2.9-2.7(m，5H)，2.65-2.5(m，3H)，2.43(t，J＝7Hz，2H)，2.35-2.2(m，2H)，2.0-1.8(m，2H)，0.90(s，9H)，0.85(s，9H)，0.10(s，3H)，0.08(s，3H)，-0.10(s，3H)，-0.22(s，3H).
参考实施例14
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-7，13-二烯酸·甲酯
Figure C9980970300381
在0℃向参考实施例13中制备的化合物(415mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入N，N-二甲氨基吡啶(440mg)和甲磺酰氯(186μl)。搅拌混合物2小时。在0℃向其中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化剩余物得到具有下列物理数据的标题化合物(346mg)。
TLC：Rf 0.48(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.0(m，4H)，6.8-6.65(m，1H)，5.6-5.45(m，2H)，4.43(s，2H)，4.3-4.2(m，1H)，4.15-4.1(m，1H)，3.67(s，3H)，3.45-3.4(m，1H)，3.39(s，3H)，3.2-3.05(m，2H)，2.8-2.7(m，2H)，2.6-2.2(m，6H)，2.0-1.8(m，2H)，0.85(s，9H)，0.83(s，9H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)，-0.12(s，3H)，-0.22(s，3H).
参考实施例15
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
Figure C9980970300391
向参考实施例14中制备的化合物(346mg)的三丁基氢化锡(3ml)溶液中加入叔丁基过氧化物(90mg)。在100℃搅拌混合物35分钟。冷却反应混合物至室温并用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1→ 10∶1)纯化得到具有下列物理数据的标题化合物(64mg)。
TLC：Rf 0.28(苯∶乙酸乙酯＝19∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.0(m，4H)，5.67(dd， J＝15，6Hz，1H)，5.55(dd，J＝15，8Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.29(q，J＝6Hz，1H)，4.05(q，J＝8Hz，1 H)，3.69(s，3H)，3.38(s， 3H)，2.8-2.7(m，2H)，2.7-2.5(m，5H)，2.5-2.4(m，3H)，2.23(dd，J＝18，8Hz，1H)，2.1-2.0(m，1H)，1.9-1.7(m，4H)，0.90(s，9H)，0.83(s，9H)，0.09(s，3H)，0.07(s，3H)，-0.10(s，3H)，-0.28(s，3H).
实施例1
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
在0℃向参考实施例15中制备的化合物(33mg)的乙腈(1.5ml)溶液中加入吡啶(0.1ml)和氟化氢-吡啶复合物(0.2ml)。室温搅拌混合物2小时。将反应混合物加到冷却的混合溶液中(乙酸乙酯∶饱和碳酸氢钠水溶液)。用乙酸乙酯萃取混合物。依次用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→1∶4→乙酸乙酯)得到具有下列物理数据的标题化合物(16mg)。
TLC：Rf 0.14(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)：δ7.35-7.1(m，4H)，5.75(dd，J＝16，6Hz，1H)，5.52(dd，J＝16，8Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.4-4.35(m，1H)，4.0-3.85(m，1 H)，3.67(s，3H)，3.42(s，3H)，3.3-3.2(m，1H)，3.0-2.1(m，13H)，2.0-1.8(m，3H)，1.8-1.6(m，1H)，
实施例1(1)-实施例1(11)
用在参考实施例13，参考实施例14，参考实施例15和实施例1中描述的相同方法，获得下列本发明化合物。
实施例1(1)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲基-4-羟基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
TLC：Rf 0.29(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)：δ6.93(s，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，5.71(dd，J＝15，7Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.50(dd，J＝15，8Hz，1 H)，4.4-4.2(m，1H)，4.1-3.9(m，1H)，3.68(s，3H)，3.35-3.3(br，1H)，2.8-2.6(m，3H)，2.6-2.4(m，7H)，2.4-2.1(m，3H)，2.22(s，3H)，2.0-1.8(m，3H)，1.7-1.5(m，1H).
实施例1(2)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·乙酯
Figure C9980970300411
TLC：Rf 0.31(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.10(m，4H)，5.74(dd，J＝15，6.2Hz，1H)，5.53(ddd，J＝15，8.5，1.1Hz，1H)，4.48-4.36(m，3H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.41(s，3H)，2.89(dd，J＝14，5.4Hz，1H)，2.83(dd，J＝14，6.9Hz，1H)，2.69(ddd，J＝19，7.6，1.1Hz，1H)，2.65-2.50(m，2H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，2.40(t，J＝7.4Hz，2H)，2.38-2.13(m，3H)，1.96-1.82(m，3H)，1.76-1.61(m，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例1(3)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·正丙基酯
Figure C9980970300421
TLC：Rf 0.39(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(300 MHz，CDCl3)：δ7.33-7.09(m，4H)，5.74(dd，J＝15，6.0Hz，1H)，5.54(ddd，J＝15，8.4，0.9Hz，1H)，4.48-4.36(m，3H)，4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.41(s，3H)，2.89(dd，J＝14，5.4Hz，1H)，2.83(dd，J＝14，6.9Hz，1H)，2.69(ddd，J＝19，7.5，1.0Hz，1H)，2.66-2.51(m，2H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，2.42(t，J＝7.4Hz，2H)，2.38-2.14(m，3H)，1.95-1.81(m，3H)，1.74-1.57(m，3H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例1(4)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·异丙基酯
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.11(m，4H)，5.74(dd，J＝15，5.7 Hz，1H)，5.54(dd，J＝15，8.4Hz，1H)，4.99(septet，J＝6.3Hz，1H)，4.48-4.37(m，3H)，3.94(m，1H)，3.42(s，3H)，2.90(dd，J＝14，5.6Hz，1H)，2.83(dd，J＝14，7.1Hz，1H)，2.69(dd，J＝19，7.4Hz，1H)，2.63-2.52(m，2H)，2.49(t，J＝7.4Hz，2H)，2.37(t，J＝7.4Hz，2H)，2.36-2.13(m，3H)，1.96-1.81(m，3H)，1.74-1.62(m，1H)，1.22(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例1(5)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·正丁基酯
TLC：Rf 0.36(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.11(m，4H)，5.75(dd，J＝16，6.2Hz，1H)，5.54(dd，J＝16，8.5Hz，1H)，4.48-4.36(m，3H)，4.07(t，J＝6.6Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.42(s，3H)，2.90(dd，J＝13，5.6Hz，1H)，2.84(dd，J＝13，6.9Hz，1H)，2.69(dd，J＝19，7.5Hz，1H)，2.64-2.52(m，2H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38-2.14(m，3H)，1.96-1.81(m，3H)，1.74-1.53(m，3H)，1.43-1.30(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例1(6)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-乙氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
TLC：Rf 0.29(乙酸乙酯)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-7.12(m，4H)，5.77(dd，J＝15.3，5.4Hz，1H)，5.53(dd，J＝15.3，7.8Hz，1H)，4.48-4.43(m，3H)，3.97-3.87(m，1H)，3.67(s，3H)，3.58(q，J＝6.9Hz，2H)，2.98-2.80(m，2H)，2.76-2.14(m，13H)，1.95-1.60(m，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例1(7)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-正丙氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
TLC：Rf 0.36(乙酸乙酯)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-7.13(m，4H)，5.77(dd，J＝15.3，6.0Hz，1H)，5.53(dd，J＝15.3，8.0Hz，1H)，4.48-4.43(m，3H)，3.97-3.89(m，1H)，3.67(s，3H)，3.47(t，J＝6.6Hz，2H)，2.94-2.91(m，2H)，2.76-2.14(m，13H)，1.92-1.50(m，5H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例1(8)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·叔丁基酯
Figure C9980970300451
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.16(m，4H)，5.78(dd，J＝15.3，5.1Hz，1H)，5.54(dd，J＝15.3，7.5Hz，1H)，4.50-4.40(m，3H)，4.00-3.92(m，1H)，3.42(s，3H)，2.97-2.82(m，2H)，2.76-2.15(m，11H)，1.95-1.63(m，3H)，1.44(s，9H).
实施例1(9)
(11α，15α，13E)-9-氧代-11，15-二羟基-16-甲基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36-7.11(m，4H)，5.76-5.60(m，1H)，5.56-5.42(m，1H)，4.48-4.37(m，2H)，4.29-4.20(m，1H)，3.96-3.75(m，1H)，3.67(s，3H)，3.43(s，3H)，2.96-2.05(m，11H)，1.97-1.60(m，6H)，1.37(d，J＝8.0Hz，1.5H)，1.30(d，J＝7.2Hz，1.5H).
实施例1(10)
(15α，13E)-9-氧代-15-羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
Figure C9980970300462
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.3-7.1(m，4H)，5.7-5.6(m，2H)，4.44(s，2H)，4.4-4.3(br，1H)，3.68(s，3H)，3.41(s，3H)，2.9-2.75(m，2H)，2.7-2.3(m，8H)，2.3-2.0(m，3H)，2.0-1.5(m，6H).
实施例1(11)
(11α，15α，13E)-9-氧代-11，15-二羟基-16-甲基-16-(3-甲基-4-羟基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
Figure C9980970300471
TLC：Rf 0.45(乙酸乙酯)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99-6.82(m，2H)，6.75-6.68(m，1H)，5.73-5.54和5.44-5.31(m，3H)，4.14-3.90(m，2H)，3.70(s，3H)，2.82-2.06(m，14H)，1.99-1.53(m，6H)，1.31 and 1.20(d，J＝7.0Hz，3H).
参考实施例16
(9α，11α，13E，15α)-9-羟基-11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
Figure C9980970300472
在氩气氛下及-78℃，向在参考实施例15中制备的化合物(186mg)的无水THF(3ml)溶液中滴加三-仲丁基氰基氢化锂的THF(320μl，1.0M)溶液。搅拌混合物1小时。加入1N盐酸至反应混合物中后，加热混合物至0℃并用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→4∶1)纯化剩余物得到具有下列物理数据的标题化合物(77mg)。
TLC：Rf 0.26(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.0(m，4H)，5.51(dd，J＝15，6Hz，1H)，5.35(dd，J＝15，8Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.22(q，J＝6Hz，1H)，4.2-4.1(m，1H)，4.1-3.95(m，1H)，3.69(s，3H)，3.38(s，3H)，2.8-2.7(m，3H)，2.7-2.4(m，6H)，2.3-2.15(m，1H)，2.0-1.8(m，5H)，1.7-1.5(m，2H)，0.88(s，9H)，0.82(s，9H)，0.08(s，6H)，-0.10(s，3H)，-0.22(s，3H).
实施例2
(9β，11α，13E，15α)-9-氯-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
Figure C9980970300481
1)在氩气氛下，在0℃往参考实施例16中制备的化合物(95mg)的无水吡啶(1.5ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(530mg)。将混合物在室温搅拌21小时。往其中加入冰水。搅拌混合物，然后往其中加入乙酸乙酯。依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将获得的甲苯磺酰基化合物用于下一步而不需要纯化。
2)在氩气氛下，向获得的甲苯磺酰基化合物的无水甲苯(6ml)溶液中快速加入四-正丁基氯化铵(390mg)。在55℃搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将所得粗产物用于下一步而不需要纯化。
3)在0℃向获得的粗产物的乙腈(3ml)溶液中加入吡啶(0.2ml)和氟化氢的吡啶复合物(0.4ml)。在室温搅拌混合物1小时。将反应混合物加到混合溶液(乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液)中并用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用短柱纯化剩余物然后用硅胶柱色谱(甲苯∶异丙醇＝50∶1)纯化得到具有下列物理数据的标题化合物(38mg)。
TLC：Rf 0.42(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.1(m，4H)，5.63(dd，J＝15，6Hz，1H)，5.48(dd，J＝15，8Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.4-4.3(m，1H)，4.1-3.9(m，2H)，3.68(s，3H)，3.42(s，3H)，3.0-2.7(m，3H)，2.6-2.4(m，6H)，2.35-2.1(m，3H)，2.1-1.8(m，4H)，1.8-1.6(m，2H).
实施例2(1)
(9β，11α，13E，15α)-9-氟-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯
Figure C9980970300491
用参考实施例16和实施例2中描述的相同方法，获得标题化合物。
TLC：Rf 0.49(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.1(m，4H)，5.66(dd，J＝15，6Hz，1H)，5.49(dd，J＝15，8Hz，1H)，4.85-4.8和4.7-4.65(m，1H)，4.42(s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，4.05-3.9(m，1H)，3.68(s，3H)，3.42(s，3H)，2.95-2.8(m，2H)，2.7-2.4(m，7H)，2.4-2.2(m，1H)，2.1-1.5(m，8H).
实施例3
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸
Figure C9980970300501
向实施例1中制备的化合物(16mg)的二甲亚砜(1ml)溶液中依次加入磷酸盐缓冲液(1ml，pH7.4)和猪肝酯酶(100μl)。室温搅拌混合物2小时。通过加入饱和硫酸铵水溶液和1N盐酸酸化反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，1％乙酸→1∶4，1％乙酸→乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)纯化剩余物得到具有下列物理数据的标题化合物(13mg)。
TLC：Rf 0.21(乙酸乙酯∶乙酸＝19∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.35-7.1(m，4H)，5.76(dd，J＝15，6Hz，1H)，5.53(dd，J＝15，8Hz，1H)，5.2-4.4(br，3H)，4.43(s，2H)，4.5-4.4(m，1H)，3.94(q，J＝8Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.0-2.15(m，13H)，2.0-1.8(m，2H)，1.8-1.6(m，1H).
实施例3(1)-实施例3(8)
通过实施例3中描述的相同方法，用实施例1(2)-1(8)、实施例2、2(1)中制备的化合物，获得下列化合物。
实施例3(1)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲基-4-羟基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸
Figure C9980970300511
TLC：Rf 0.22(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CD3OD)：δ 6.89(s，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，5.64(dd，J＝15，7Hz，1H)，5.48(dd，J＝15，8Hz，1H)，4.22(q，J＝7Hz，1H)，3.99(q，J＝8Hz，1H)，2.9-2.1(m，13H)，2.15(s，3H)，1.9-1.6(m，3H).
实施例3(2)
(9β，11α，13E，15α)-9-氯-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸
TLC：Rf 0.29(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.25-7.05(m，4H)，5.62(dd，J＝15，6Hz，1H)，5.45(dd，J＝15，8Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.4-4.3(m，1H)，4.0-3.9(m，2H)，3.37(s，3H)，2.85(dd，J＝14，5Hz，1H)，2.75(dd，J＝14，7Hz，1H)，2.6-2.3(m，6H)，2.25-2.05(m，2H)，2.0-1.9(m，2H)，1.9-1.8(m，2H)，1.7-1.6(m，2H).
实施例3(3)
(9β，11α，13E，15α)-9-氟-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸
Figure C9980970300521
TLC：Rf 0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.3-7.1(m，4H)，5.68(dd，J＝15，6Hz，1H)，5.51(dd，J＝15，9Hz，1H)，4.9-4.6(m，1H)，4.44(s，2H)，4.42(q，J＝6Hz，1H)，3.96(q，J＝9Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.8-2.6(br，3H)，2.90(dd，J＝14，6Hz，1H)，2.82(dd，J＝14，6Hz，1H)，2.65-2.2(m，7H)，2.1-1.5(m，7H).
实施例3(4)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-乙氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸
Figure C9980970300522
TLC：Rf 0.06(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29-7.11(m，4H)，5.76(dd，J＝15.0，5.4Hz，1H)，5.53(dd，J＝15.0，8.1Hz，1H)，4.51-4.40(m，3H)，3.98-3.90(m，1H)，3.59(q，J＝6.9Hz，2H)，2.95-2.80(m，2H)，2.76-2.16(m，10H)，1.94-1.62(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例3(5)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-正丙氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸
Figure C9980970300531
TLC：Rf 0.12(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31-7.11(m，4H)，5.76(dd，J＝15.3，5.7Hz，1H)，5.54(dd，J＝15.3，8.4Hz，1H)，4.60-4.40(m，3H)，3.98-3.90(m，1H)，3.41(t，J＝6.9Hz，2H)，2.95-2.16(m，12H)，1.94-1.59(m，6H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例3(6)
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-甲基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸
TLC：Rf 0.17(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36-7.11(m，4H)，5.76和5.70(dd，J＝15.0，8.0Hz，1H)，5.53和5.48(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，4.50-4.39(m，2H)，4.36-4.26(m，1H)，3.98-3.75(m，1H)，3.44(s，3H)，3.02-1.60(m，17H)，1.37和1.30(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例3(7)
(15α，13E)-9-氧代-15-羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸
TLC：Rf 0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.3-7.1(m，4H)，5.75-5.6(m，2H)，4.45(s，2H)，4.45-4.4(m，1H)，4.0-2.8(br)，3.42(s，3H)，2.89(dd，J＝14，5Hz，1H)，2.79(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.7-2.3(m，8H)，2.3-2.0(m，3H)，2.0-1.5(m，5H).
实施例3(8)
(11α，15α，13E)-9-氧代-11，15-二羟基-16-甲基-16-(3-甲基-4-羟基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸.

Claims (20)

1.式(I)的5-硫杂-ω-取代的苯基-前列腺素E衍生物、其无毒盐、或其环糊精包合物
其中，R1是羟基或烷氧基，
R2是氧或卤素，
R3是氢或羟基，
R4a和R4b分别独立地是氢或C1-4烷基，
R5是被下列一个或多个取代基取代的苯基：
i)1～3个
C1-4烷氧基-C1-4烷基，
C2-4烯氧基-C1-4烷基，
苯氧基-C1-4烷基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基，
C2-4烯硫基-C1-4烷基，或
苯硫基-C1-4烷基或
(ii)C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷基，
C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷氧基，
C1-4烷氧基-C1-4烷基和羟基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基和C1-4烷基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基和C1-4烷氧基，或
C1-4烷硫基-C1-4烷基和羟基，
iii)卤代烷基或羟基-C1-4烷基，或
iv)C1-4烷基和羟基；和
Figure C998097030002C2
是单键。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是羟基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2是氧代基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2是卤素。
6.根据权利要求1的化合物，其中R5是被1-3个以下取代基取代的苯基
i)C1-4烷氧基-C1-4烷基，
C2-4烯氧基-C1-4烷基，
苯氧基-C1-4烷基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基，
C2-4烯硫基-C1-4烷基，或
苯硫基-C1-4烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R5是被1-3个以下取代基取代的苯基
ii)C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷基，
C1-4烷氧基-C1-4烷基和C1-4烷氧基，
C1-4烷氧基-C1-4烷基和羟基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基和C1-4烷基，
C1-4烷硫基-C1-4烷基和C1-4烷氧基，或
C1-4烷硫基-C1-4烷基和羟基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R5是被以下取代基取代的苯基
iii)卤代烷基或羟基-C1-4烷基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R5是被以下取代基取代的苯基
iv)C1-4烷基和羟基。
10.根据权利要求1的化合物，它们选自：
(1)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸，
(2)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-乙氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸，
(3)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-正丙氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸，
(4)(11α，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺烷酸，
(5)(11α，15α，13E)-9-氧代-11，15-二羟基-16-甲基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸，和
(6)(15α，13E)-9-氧代-15-羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸。
11.根据权利要求1的化合物，它们选自：
(1)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯，
(2)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-乙氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·乙酯，
(3)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·正丙基酯，
(4)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·异丙基酯，
(5)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·正丁基酯，
(6)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-乙氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯，
(7)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-正丙氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯，
(8)(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·叔丁基酯，
(9)(11α，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺烷酸·甲酯，
(10)(11α，15α，13E)-9-氧代-11，15-二羟基-16-甲基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯，和
(11)(15α，13E)-9-氧代-15-羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯。
12.根据权利要求1的化合物，它们选自：
(9β，11α，13E，15α)-9-氯-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸，和
(9β，11α，13E，15α)-9-氟-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸。
13.根据权利要求1的化合物，它们选自：
(9β，11α，13E，15α)-9-氯-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯，和
(9β，11α，13E，15α)-9-氟-11，15-二羟基-16-(3-甲氧基甲基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯。
14.根据权利要求1的化合物，它们选自：
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲基-4-羟基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸，和
(11α，15α，13E)-9-氧代-11，15-二羟基-16-甲基-16-(3-甲基-4-羟基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸。
15.根据权利要求1的化合物，它们选自：
(11α，13E，15α)-9-氧代-11，15-二羟基-16-(3-甲基-4-羟基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯，和
(11α，15α，13E)-9-氧代-11，15-二羟基-16-甲基-16-(3-甲基-4-羟基苯基)-17，18，19，20-四去甲-5-硫杂前列腺-13-烯酸·甲酯。
16.一种制备以下所示式(Ia)化合物的方法，其特征在于在酸性条件下除去式(II)化合物的保护基
其中，R1-1是C1-6烷氧基，
R3-1是羟基或被羟基保护基保护的羟基，该保护基在酸性条件下被除去，
R10是在酸性条件下被除去的保护基，
R5-1如权利要求1中R5的定义，条件是R5-1中的羟基是通过在酸性条件下被除去的保护基保护的，其中符号如权利要求1中定义，
得到式(Ia)化合物
其中R3和R5如权利要求1中定义，符号如上定义。
17.一种制备以下所示式(Ib)化合物的方法，其特征在于用酶氢解式(Ia)化合物
Figure C998097030007C1
其中，所有符号如权利要求1或16中定义得到式(Ib)化合物
Figure C998097030007C2
其中，所有符号如上定义。
18.药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1所示的5-硫杂-ω-取代的苯基-前列腺素E衍生物、其无毒盐、或其环糊精包合物。
19.权利要求1所限定的式(I)所述5-硫杂-ω-取代的苯基-前列腺素E衍生物或其无毒盐或其环糊精包合物在制备用作EP4亚型受体结合剂的药物中的应用。
20.按照权利要求19的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗免疫学疾病，包括自身免疫疾病如肌萎缩性脊髓侧索硬化，多发性硬化症，斯耶格伦氏综合征，慢性关节风湿病和系统性红斑狼疮等，器官移植后排异，哮喘，异常骨形成，神经元细胞死亡，肺衰竭，肝损伤，急性肝炎，肾炎，肾机能不全，高血压，心肌局部缺血，系统炎性响应综合征，灼伤疼痛，脓毒病，吸血综合征，巨噬细胞活化综合征，斯提耳氏病，川崎疾病，烧伤，系统性肉芽肿病，溃疡性结膜炎，节段性回肠炎，透析时血细胞心搏量，多发性器官衰竭和休克，睡眠失调和血小板聚集。
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