CN1160323C - 新的苯磺酰胺衍生物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物：式中各基团定义详见说明书。

Description

新的苯磺酰胺衍生物，它们的制备 方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的苯磺酰胺衍生物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
除了是新的之外，这些化合物用作凝血噁烷A2(TXA2)受体的拮抗剂，具有抗凝血噁烷A2性质，同时，具有NO-供给性质。
TXA2是由血小板和一些其它人体细胞产生的花生四烯酸的代谢物，它导致血管的明显收缩，引起血小板凝聚和具有增生性质。TXA2的产生尤其增加了冠状动脉疾病(例如心绞痛、心肌炎)和脑血管意外，TXA2在所有导致血栓形成疾病的所有过程中起根本作用。此外，该介质也参与许多其它人体疾病，例如糖尿病、高血压和动脉粥样硬化中(J.C.Ansquer；STV；4；161-167，1992)。
合成能够消除TAX2前凝聚和血管狭窄和增生活性的物质是有益的；考虑到这些作用是通过中间体特殊膜受体(TP受体)产生，已合成了TP-受体拮抗剂分子。
近年来人们发现一氧化氮(NO)分子参与广泛的生理反应；NO是由内皮细胞产生的血管舒张药、抵抗由血小板产生的血小板凝聚剂作用的药物、在氮化神经元中存在的神经递质和在免疫刺激后在人体内诱导产生(NO-合成)的物质。此外，NO还具有抗增生性质(Moncadaand Higgs，N.Engl. J.Med.，329，2002-2012，1993)。
多年来，硝基衍生物，例如硝酸甘油已用于治疗冠状动脉疾病。这些衍生物的作用是基于如下事实，即这些产物是NO给体，在疾病中它的产生和/或释放遭到破坏。NO-给体物质是血管舒张药和抗血小板凝聚药物(J.S.Stamler，JACC，1529-1536，1991；I.Salvemini等，Biochem.Pharmacol.，44，17-24，1992)。NO-给体物质因此用于心血管疾病，包括血管痉挛和/或血小板凝聚和/或增生。
因此尤其有利地是研究具有两种性质的物质。事实上，抑制心血管狭窄、前凝聚、在描述的疾病中过量释放的增生物质(TXA2)和代替它们的产生和/或释放遭到破坏的血管舒张药、抗凝聚剂、抗增生物质(NO)是产生将能够最大程度恢复失常的产物的尤其有利的对策。该对策有效地导致了在血小板和血管中发现具有两种独立的但协同活性的物质。协同对策的一个重要优点是NO给体的剂量可相对低，以避免与通常用硝基衍生物治疗有关的过量血液动力学结果。
该产物在治疗和/或预防其中包括TXA2和NO的含量和/或活性降低的疾病中用作TP-受体拮抗剂和NO给体，上述疾病包括例如心血管和脑血管疾病，和血栓形成疾病，以及血管并发症，它伴随着与过量TXA2产生或活性和/或降低的NO产生或活性有关的病理症状(例如再狭窄、糖尿病中的血管并发症、高血压、动脉粥样硬化、雷诺疾病、肾病、肺病)。作为TP-受体拮抗剂和NO给体，这些产物还具有保护胃壁的性质(M.L.Ogletree et coll.，J.Pharm.Exp.Ther.：263：374-380，1992；S.J.Konturek等，Scand.J.Gastroenterol.：30：suppl.220：22-27，1995)和可有益于阳萎(Moncada and Higgs：N.Engl.J.Med：329：2002-2012，1993)。
TP-受体拮抗剂还可用于哮喘(E.Samara，Cardiovasc.Drug.Rev.14：272-282，1996)。根据血小板凝聚的抑制性质，本发明的化合物还可用于治疗偏头痛(P.Puig-Parellada等，Prostagland.Leukotr.Essential Fatty acids：49：537-547，1993)。
本发明尤其涉及式(I)化合物，它们的异构体和与可药用的酸或碱形成的加成盐：
其中：
Ra和Rb可以是相同或不同的，表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，或Ra和Rb一起成键，
Rc表示羟基、直链或支链C1-C6烷氧基(选择性地被-O-NO2、-O-NO或-S-NO基团取代)或氨基(选择性地被一个或两个相同或不同的，直链或支链C1-C6烷基或选择性地取代的苯基取代)，
R1表示氢原子或-O-NO2、-O-NO或-S-NO基团，
R2和R3可以是相同或不同的，表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，或选择性地取代的苯基，
X表示氧原子或-NH-CO-基团，
m表示0或1，
n表示0-6的整数，
p表示0或1，
R4表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基(选择性地被羟基取代)、选择性地取代的苯基或基团：
其中：
R’1表示氢原子或基团：-O-NO2、-O-NO或-S-NO，
R’2和R’3可以是相同或不同的，表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，或选择性地取代的苯基，
X’表示氧原子或-NH-CO-基团，
n’表示0-6的整数，
p’表示0或1，
R5表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，
R6表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，或R5和R6一起形成链
-(CH2)t-，其中t表示1或2，
q表示0、1或2，
r表示0-6的整数，
Rd和Re可以是相同或不同的，表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C1-C6烷氧基、羟基或直链或支链C1-C6三卤代烷基，
当然，在R1、R4或Rc中存在至少一个-O-NO2、-O-NO或-S-NO基团。
本发明的优选化合物是其中一起或单独选择下列取代基的化合物：
-Ra和Rb均表示氢原子和m等于1，
-R1表示-O-NO2、-O-NO或-S-NO基团，
-R4表示氢原子，
-R5和R6一起形成链-(CH2)t-，
-Rc表示羟基或直链或支链C1-C6烷氧基，
-Rd表示卤素原子，
-p等于0，
-r等于0。
本发明更优选涉及式(I)化合物，其中当p等于0时R1表示-O-NO2基团，当m等于1时，Ra和Rb均表示氢原子，当q等于1和r等于0时，R4表示氢原子，R5和R6一起形成链-(CH2)t-，t等于2，当Re表示氢原子时Rd表示卤素原子，和Rc表示羟基或直链或支链C1-C6烷氧基。
术语“选择性地取代的苯基”被理解为表示被一个或多个相同或不同的卤素原子或直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C1-C6烷氧基、羟基或直链或支链C1-C6三卤代烷基选择性地取代。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。
制备式(I)衍生物的方法，其中使得p＝p’＝0，使用式(II)化合物作为起始物料：
Figure C9810807000181
其中：
Rd、Re、R2、R3、R5、R6、n、q和r有如式(I)中相同的含义，R4a表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基(选择性地被羟基取代)、选择性地取代的苯基或基团：
Figure C9810807000182
(其中R’2、R’3和n’有如式(I)中相同的含义)和
R表示-CH2-CH2-CO2R’c或-CO2 R’c(R’c表示选择性地被羟基取代的直链或支链(C1-C6)烷基)，
该化合物进行合适的氧化处理以得到式(III)化合物：
Figure C9810807000183
其中：
R、Rd、Re、R2、R3、R5、R6、n、q和r有如上的相同的含义，R4b表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基(选择性地被羟基取代)、选择性地取代的苯基或基团：
(其中R’2、R’3和n有如上相同的含义)，
当R表示基团-CO2烷基时，式(III)化合物选择性地转化为相应的醛，随后进行Wittig反应以得到其中R被基团-CH＝CH-CO2R’c取代的式(III)化合物，
式(III)化合物：
或者它的羟基转化为OTs基(其中Ts表示甲基磺酰基)或溴原子，与硝酸四丁基铵或硝酸银反应，得到式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的特例：
其中：
R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、Re、m、n、q和r有如上式(I)的相同的含义，
R4c表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、选择性地取代的苯基或基团：
Figure C9810807000201
(其中R’2、R’3和n’有如上相同的含义)，
R’c1表示烷基(选择性地被-O-NO2基团取代)，
或者与亚硝酸叔丁基酯反应得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的特例：
其中：
R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、m、n、q和r有如上的相同含义，
R4d表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、选择性地取代的苯基或基团：
(其中R’2、R’3和n’有如上相同的含义)，
R’c2表示烷基(选择性地被-O-NO基团取代)，
如果需要，式(I/a)或(I/b)化合物的酯官能团转化为相应的酸或酰胺官能团，
-在需要时，可根据标准纯化方法纯化，
-在需要时，根据标准分离方法分离它们的异构体，
-如果需要，它们与可药用的酸或碱转化为加成盐。
在制备式(I)化合物的方法中，其中p或p’等于1，和X和X’表示-NH-CO-，使用的起始物料是式(IV)化合物：
Figure C9810807000211
其中：
R、Rd、Re、R5、R6、q和r有如上相同的含义，和
R’4a表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基(选择性地被羟基取代)、选择性地取代的苯基或乙烯基，
它的乙烯基转化为甲酰基，随后转化为相应的羧基，
该化合物与式(V)的胺反应：
Figure C9810807000212
其中：
R2、R3和n具有如式(I)中的相同含义和Y表示硫或氧原子，得到式(VI)化合物：
其中：
R、Rd、Re、R5、R2、R3、R6、Y、n、q和r有如上的相同的含义，R’4b表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基(选择性地被羟基取代)、选择性地取代的苯基或基团：
当R表示基团-CO2烷基时，式(VI)化合物选择性地转化为相应的醛，随后进行Wittig反应以得到其中R被基团-CH＝CH-CO2R’c取代的式(VI)化合物，
式(VI)化合物：
或者它的羟基转化为OTs基(其中Ts表示甲基磺酰基)或溴原子，与硝酸四丁基铵或硝酸银反应，
得到式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的特例：
Figure C9810807000222
其中：
R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、Re、m、n、q和r有如上式(I)的相同的含义，和
R’4c表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基(选择性地被-O-NO2基团取代)、选择性地取代的苯基或基团：
(其中R2、R3和n有如上相同的含义，和
R’c1表示烷基(选择性地被-O-NO2基团取代))，或者与亚硝酸叔丁基酯反应得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的特例：
其中：
Y、R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、Re、m、n、q和r有如上的相同含义，
R’4d表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基(选择性地被-O-NO-基团取代)、选择性地取代的苯基或基团：
Figure C9810807000233
(其中T、R2、R3和n有如上相同的含义，R’c2表示烷基(选择性地被-O-NO基团取代))，
如果需要，式(I/c)或(I/d)化合物的酯官能团转化为相应的酸或酰胺官能团，该化合物
-在需要时，可根据标准纯化方法纯化，
-在需要时，根据标准分离方法分离它们的异构体，
-如果需要，它们与可药用的酸或碱转化为加成盐。
在制备式(I)化合物的方法中，其中X表示氧原子，使用的起始物料是式VII)化合物：
其中：
R2、R3、R5、Rd、Re、r、q和n有如式(I)中相同的含义，R表示基团
(其中R’c表示选择性地被羟基取代的直链或支链(C1-C6)烷基，Ra和Rb是如式(I)中定义)，
和R”4b表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、选择性地取代的苯基或基团：
其中n’、R’2和R’3是如式(I)中所定义，
式(VII)化合物：
或者它的羟基转化为OTs基(其中Ts表示甲基磺酰基)或溴原子，然后与硝酸四丁基铵或硝酸银反应，
得到式(I/e)化合物，它是式(I)化合物的特例：
Figure C9810807000251
其中：
R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、Re、m、n、q和r有如上式(I)的相同的含义，和
R”4c表示氢原子、烷基、选择性地取代的苯基或基团：
(其中R’2、R’3和n’有如上相同的含义，R’c1表示选择性地被-ONO2基团取代的烷基)，
或者与叔丁基亚硝酸盐反应得到式(I/f)化合物，它是式(I)化合物的特例：
Figure C9810807000261
其中：
R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、Re、n、m、q和r有如上式(I)中的相同含义，
R”4d表示氢原子、烷基、选择性地取代的苯基或基团：
Figure C9810807000262
其中R’2、R’3和n’有如上相同的含义，R’c2表示选择性地被-O-NO基团取代的烷基，
如果需要，式(Ie)或(I/f)化合物的酯官能团转化为相应的酸或酰胺官能团，该化合物
-在需要时，可根据标准纯化方法纯化，
-在需要时，根据标准分离方法分离它们的异构体，
-如果需要，它们与可药用的酸或碱转化为加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其含有作为活性组分的至少一种式(I)化合物与一种或多种惰性，无毒的，合适的赋形剂。在本发明的药物组合物中，更尤其提到的组合物是适合于口服、肠胃外(静脉内或皮下)或鼻腔给药，简单或糖包衣的片剂、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、软膏、糊剂膏、皮肤凝胶、注射剂、可饮用悬浮剂等。
合适的剂量可根据疾病的性质和严重程度、给药的途径和患者的年龄和体重改变。剂量范围为每天以一次或多次剂量摄入10至1000mg。
如下实施例举例说明本发明，但无论如何不是限制本发明。使用的起始物料是已知的或根据已知方法制备的起始物料。
在制备例中描述的化合物用于合成中间体，中间体用于制备本发明的化合物。
制备例A：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
步骤A：6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-三甲基甲硅烷基-5，6，7，8-四氢萘-1-基羧酸乙酯
将290mmol6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-氧代-5，6，7，8-四氢-2H-苯并[e]吡喃(化合物1)加到540g三甲基甲硅烷基丙酸乙酯中。将反应混合物在搅拌下加热至200℃。在均化后，加入290mmol化合物1，反应混合物在200℃下搅拌直至重新均化。再加入290mmol化合物1，然后反应混合物在200℃下搅拌16小时。蒸出过量的三甲基甲硅烷基丙酸乙酯。残余物经硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物作洗脱剂，在从乙醚中结晶后得到所需要的产物。
熔点：104℃
步骤B：6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-三甲基甲硅烷基-1-羟基甲基-5，6，7，8-四氢萘
在搅拌下将645mmol氢化铝锂加入350ml无水乙醚中，在室温下加入28.7g氯化铝在700ml无水乙醚中的溶液，然后加入215mmol在上述步骤中制备的化合物。混合物在室温下搅拌过夜。在加入100ml甲醇和通过硅藻土过滤铵盐后，得到所需要的产物。
步骤C：6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-三甲基甲硅烷基-5，6，7，8-四氢萘-1-基甲醛
在室温下，向90g上述步骤中得到的产物在1升二氯甲烷中的溶液中加入239g4-苄基吡啶鎓重铬酸盐。在室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂，加入乙酸乙酯。铬盐沉淀，过滤。滤液用0.1N盐酸洗涤并干燥。在用硅胶柱色谱法，使用环己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物作洗脱剂纯化后，得到所需要的产物。
步骤D：6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-碘-5，6，7，8-四氢萘-1-基甲醛
在室温下，向158mmol在上述步骤中得到的产物在650ml二氯甲烷中的溶液中加入250ml氯化碘在二氯甲烷中的1M溶液。在室温下搅拌过夜后，蒸发大多数溶剂，加入乙醚，使所需产物沉淀。步骤E：6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基甲醛
在110℃，将150mmol上述步骤中提到的产物、50g乙烯基丁基锡和5g四(三苯基膦)钯在300mlN-甲基吡咯烷酮中搅拌3小时。蒸发溶剂，残余物溶解在200ml二氯甲烷中，用10％氟化钾水溶液处理。在提取后，干燥和用硅胶柱色谱法，使用乙酸乙酯/环己烷(80/20)作洗脱剂纯化，得到46.2g所需产物。
步骤F：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙-2-烯酸甲酯
将123mmol上述步骤得到的化合物和50g(甲酯基亚甲基)三苯基正膦在300ml甲苯中回流3小时。在蒸发溶剂后，残余物由硅胶柱色谱法，使用环己烷/乙酸乙酯(50/50)混合物作洗脱剂纯化，得到所需产物。
步骤G：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
向搅拌的2400ml 0.1N碘化钐在THF中的溶液中加入123mmol上述步骤得到的化合物。混合物在室温下搅拌1小时，在加入150ml无水甲醇后，将混合物搅拌过夜。随后蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中，用0.1N盐酸洗涤。干燥有机相，在经柱色谱法，使用环己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物作洗脱剂纯化后，在从乙醚中重结晶生得到所需产物。
熔点：138℃。
制备例B：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-3-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
步骤A：3-溴-6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-三甲基甲硅烷基-5，6，7，8-四氢萘-1-基羧酸乙酯
使用3-溴-6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-氧代-5，6，7，8-四氢-2H-苯并[e]吡喃作起始物料，根据制备例A的步骤A中所述的方法得到所需的产物。
熔点：134℃
步骤B：3-溴-6-(4-氯苯磺酰基)氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基羧酸乙酯
将73mmol上述步骤描述的化合物在300ml三氟乙酸中回流4小时。在蒸发酸后，残余物经柱色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
步骤C：3-溴-6-(氯苯磺酰基)氨基-1-羟基甲基-5，6，7，8-四氢萘
由上述步骤得到的化合物开始，根据制备例A步骤B中描述的方法得到所需的产物。
步骤D：3-溴-6-(氯苯磺酰基)氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基甲醛
由上述步骤得到的化合物开始，根据制备例A步骤C中描述的方法得到所需的产物。
熔点：145℃
步骤E：3-[3-溴-6-(4-氯苯磺酰基)氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙-2-烯酸甲酯
向30mmol上述步骤得到的化合物在200ml甲苯中的溶液中加入12g(甲酯基亚甲基)三苯基正膦。将溶液回流3小时。在蒸发溶剂后，残余物由硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(50/50)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
步骤F：3-[3-溴-6-(4-氯苯磺酰基)氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
向35mmol上述步骤得到的产物在100ml甲醇中的溶液中加入2.10g氯化钴六水合物，然后分批加入2.66g硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。蒸发溶剂，残余物由硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物作洗脱剂，从乙醚中结晶后得到所需产物。
熔点：110℃
步骤G：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-3-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
由上述步骤得到的化合物开始，根据制备例A步骤E中描述的方法得到所需的产物。
制备例C：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸叔丁基酯
用(叔丁基酯基亚甲基)三苯基正膦代替步骤E中的(甲酯基亚甲基)三苯基正膦，根据制备例B中描述的方法得到所需产物。
制备例D：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙-2-烯酸甲酯
步骤A：{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}甲醛
向7.6mmol制备例A步骤E中描述的化合物在35mlTHF中的溶液中加入20ml硼酸/四氢呋喃配合物在THF中的1M溶液。在室温下搅拌2小时后，将溶液冷却至0℃，加入8.5ml水，然后加入7.6g过硼酸钠四水合物。
在搅拌过夜后，蒸发THF，残余物溶解在二氯甲烷中，然后提取。干燥有机相，浓缩，由硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯/环己烷混合物(50/50)作洗脱剂，得到所需化合物。
步骤B：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙-2-烯酸甲酯
由上述步骤得到的化合物开始，根据制备例A步骤F中描述的方法得到所需的产物。
制备例E：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙-2-烯酸甲酯
步骤A：{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}甲醛
由制备例B步骤D所述的化合物开始，根据制备例A步骤E中描述的方法得到所需的产物。
步骤B：{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}甲醛
由上述步骤中所述的化合物开始，根据制备例D步骤A中描述的方法得到所需的产物。
步骤C：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙-2-烯酸甲酯
由上述步骤中所述的化合物开始，根据制备例A步骤F中描述的方法得到所需的产物。
制备例F：3-{3-烯丙基-6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
在步骤G中用烯丙基三丁基锡代替乙烯基三丁基锡，根据制备例B中描述的方法得到所需的产物。
制备例G：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}羧酸乙酯
从制备例B步骤B中描述的化合物开始，根据制备例A步骤E中描述的方法得到所需的产物。
制备例H：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-羟基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
步骤A：{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}甲醛
从制备例A步骤C中描述的化合物开始，根据Vollhart(AngewChem.Int.Eng.，1984，539页)描述的方法得到所需的产物。
步骤B：{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-羟基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}甲醛
将2mmol上述步骤中描述的化合物在25ml丙酮中的溶液在3.8mmol碳酸钾存在下回流10分钟。然后加入3.8mmol2-溴乙醇，混合物回流6小时。在冷却和过滤后，浓缩滤液。得到的残余物溶解在乙酸乙酯/水混合物中，并提取。有机相用20％氢氧化钠溶液，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥和浓缩得到所需的化合物。
步骤C：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-羟基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
从上述步骤中描述的化合物开始，根据制备例A步骤F和G中描述的方法得到所需的产物。
制备例I：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2，3-二乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
步骤A：3-{3-溴-6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-碘-5，6，7，8-四氢萘-1-基}羧酸甲酯
从制备例B步骤A中描述的化合物开始，根据制备例A步骤D中描述的方法得到所需的产物。
步骤B：{3-溴-6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-碘-5，6，7，8-四氢萘-1-基}甲醛
从上述步骤中描述的化合物开始，根据制备例A步骤B和C中描述的方法得到所需的产物。
步骤C：3-{3-溴-6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-碘-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
从上述步骤中描述的化合物开始，根据制备例A步骤F和G中描述的方法得到所需的产物。
步骤D：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2，3-二乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
从上述步骤中描述的化合物开始，采用化学计量，根据制备例A步骤E中描述的方法得到所需的产物。
制备例J：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸乙烯酯
使用制备例B中描述的化合物的乙烯基醇(根据Rodler等，J.Am.Chem.Soc.，1984，106，4029描述的方法就地制备)通过酯基转移反应得到所需的产物。
制备例K：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基乙基]-2-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由6-(4-氯苯磺酰基)氨基乙基-2-氧代-5，6，7，8-四氢-2H-苯并[e]吡喃开始，根据制备例A是描述的方法得到所需的产物。
制备例L：3-{6-[(4-氟苯磺酰基)氨基]-2-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由6-(4-氟苯磺酰基)氨基-2-氧代-5，6，7，8-四氢-2H-苯并[e]吡喃开始，根据制备例A描述的方法得到所需的产物。
制备例M：3-{6-[(4-甲苯甲酰磺酰基)氨基]-2-乙烯基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由6-甲苯甲酰磺酰氨基-2-氧代-5，6，7，8-四氢-2H-苯并[e]吡喃开始，根据制备例A是描述的方法得到所需的产物。
制备例N：3-{5-{2-[(4-氯苯磺酰基)氨基]乙基}-2-乙烯基苯基}丙酸甲酯
制备例O：3-{5-{2-[(4-氯苯磺酰基)氨基]乙基}-3-乙烯基苯基}丙酸甲酯
实施例1：3-{[6-(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
步骤A：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-(2-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
向11.5mmol制备例A中描述的化合物在50mlTHF中的溶液中加入25ml硼烷/四氢呋喃配合物在THF中的1M溶液。在室温下搅拌2小时后，将溶液冷却至0℃，加入12.5ml蒸馏水，然后加入11.5g过硼酸钠四水合物。在搅拌过夜后，蒸发THF。在用二氯甲烷提取后，干燥和蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯/环己烷(50/50)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
熔点：132℃
步骤B：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
向2.41mmol上述步骤得到的化合物在20ml二氯甲烷中的溶液中加入0.8ml吡啶，然后加入0.92g甲苯磺酰氯。在室温下搅拌过夜后，混合物用1N盐酸洗涤，并干燥。在蒸发溶剂后，经硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(70/30)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
步骤C：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
将10.4mmol上述步骤得到的化合物和0.47g硝酸四丁基铵在50ml甲苯回流2小时。在蒸发甲苯后，用硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(70/30)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
实施例2：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸
将7.97mmol实施例1中所述的化合物在20ml甲醇中在1.6ml1N氢氧化钠存在下回流2小时。过滤溶液，蒸发大多数甲醇，加入10ml水，然后加入1N盐酸直至pH＝1。干燥得到的沉淀，在乙醚中重结晶，得到所需的产物。
熔点：175℃(分解)
实施例3：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-硝酰基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
步骤A：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-羟基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
在-78℃，将2g制备例A中所述的产物在150ml二氯甲烷中进行臭氧分解。在-78℃2小时后，加入150ml甲醇，然后缓慢加入5g硼氢化钠。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜。在加入饱和碳酸氢钠水溶液和蒸发大多数甲醇后，反应混合物用二氯甲烷提取。干燥有机相并蒸发。经硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/环己烷(50/50)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
步骤B：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-溴甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
在室温下，向2.68g三苯膦在50ml二氯甲烷中的溶液中加入2.12g四溴化碳在25ml二氯甲烷中的溶液。搅拌黄色溶液15分钟，加入1.77g上述步骤所述的产物在50ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌1小时后，蒸发溶剂。经硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
步骤C：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-硝酰基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
向1mmol上述步骤得到的产物在10ml乙腈中的溶液中加入250mg硝酸银在10ml乙腈中的溶液。在室温下搅拌过夜后，过滤出溴化银沉淀，蒸发溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(80/20)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
施例4：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-硝酰基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸
由实施例3得到的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例5：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
步骤A：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
由制备例B所述的化合物开始，根据实施例1步骤A中所述的方法得到所需产物。
步骤B：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
由上述步骤所述的化合物开始，根据实施例1步骤B中所述的方法得到所需产物。
步骤C：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由上述步骤所述的化合物开始，根据实施例1步骤C中所述的方法得到所需产物。
实施例6：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸
由实施例5得到的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例7：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-亚硝基硫代-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
步骤A：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-甲酰基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
在室温下，向23mmol制备例A中所述的产物在100ml二噁烷和50ml水的混合物中加入2.5g四氧化锇在2-甲基-2-丙醇中的溶液，然后加入20g高碘酸钠。在室温下搅拌过夜后，过滤悬浮液，蒸发滤液。将得到的油状物溶解在二氯甲烷中，有机相用水洗涤，干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(60/40)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
熔点：110℃
步骤B：6-(4-氯苯磺酰基)氨基-1-(2-甲氧基羰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸
在室温下，向6.88mmol在上述步骤中得到的产物在30ml丙酮中的溶液中加入2.7g高锰酸钾在50ml丙酮/水(50/50)混合物中的溶液。溶液在室温下搅拌2小时，在过滤后，加入100ml甲醇，回流溶液2小时。在过滤和蒸发溶剂后，加入100ml水。在酸化至pH＝2后，用二氯甲烷提取，干燥并蒸发溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物作洗脱剂，得到所需的产物。
步骤C：3-[6-(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-巯基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
根据在《有机化学杂志》(J.Org. Chem.)，59 ，7019-7026(1994)中描述的方法得到所需产物。向4.97mmol上述步骤中所述的产物在50ml苯中的溶液中加入5ml亚硫酰氯。在回流1小时后，将溶液蒸发至干，得到相应的酰氯。在室温下，向0.75g1-氨基-2-甲基-2-丙硫醇氯化物在50ml乙腈中的溶液中加入3mlN，N-二异丙基乙胺，然后加入上述酰氯在50ml乙腈中的溶液。在室温下搅拌30分钟后，水解，用二氯甲烷提取，干燥并蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/环己烷(30/70)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
步骤D：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-亚硝基硫代-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
在室温下向1.06g在上述步骤中得到的产物在25ml二氯甲烷中的溶液中加入0.3g亚硝酸叔丁酯，在室温下搅拌15分钟后，蒸发溶剂得到所需产物。
实施例8：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-亚硝基硫代-2-甲基丙基氨基甲酰基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸
由实施例7所述的产物开始，根据实施例2中描述的方法得到所需产物。
实施例9：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-硝酰基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由制备例B中得到的产物开始，根据实施例3中所述的方法得到所需产物。
实施例10：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-硝酰基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸叔丁基酯
步骤A：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-甲酰基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸叔丁基酯
由制备例C中描述的方法开始，根据实施例7步骤4中所述的方法制备所需产物。
步骤B：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-羟基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸叔丁基酯
在室温下，向6.5mmol(3g)上述步骤得到的产物在50ml甲醇中的溶液中加入26.4mmol(1g)硼氢化钠。反应混合物在室温下搅拌30分钟。在加入饱和碳酸氢钠水溶液并蒸发大部分甲醇，反应混合物用二氯甲烷提取。将有机相干燥并蒸发，用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/环己烷(50/50)混合物作洗脱剂，得到所需产物。
步骤C：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-溴甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸叔丁基酯
由上述步骤中所述的化合物开始，根据实施例3步骤B中描述的方法得到所需产物。
步骤D：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-硝酰基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸叔丁基酯
由上述步骤中所述的化合物开始，根据实施例3步骤C中描述的方法得到所需产物。
实施例11：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-硝酰基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸
方法A：
由实施例9中所述的化合物开始，根据实施例2步骤A中所述的方法得到所需产物。
方法B：
将氯化氢气体鼓入0.1g实施例10中所述的化合物在20ml无水乙醚中的溶液中。蒸发溶剂得到所需产物。
实施例12：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙-2-烯酸甲酯
步骤A：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙-2-烯酸甲酯
由制备例D中所述的化合物开始，根据实施例1步骤B中所述的方法得到所需产物。
步骤B：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙-2-烯酸甲酯
由上述步骤中所述的化合物开始，根据实施例1步骤C中所述的方法得到所需产物。
实施例13：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙-2-烯酸
由实施例12中所述的化合物开始，根据实施例2步骤B中所述的方法得到所需产物。
实施例14：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-亚硝基氧乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
使用实施例1步骤A中所述的化合物作为起始物料和用亚硝酸叔丁基酯代替硝酸四丁基铵，根据实施例1步骤C中所述的方法得到所需产物。
实施例15：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-亚硝酰基(nitrosoxy)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸
由实施例14中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例16：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基(nitroxy)乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙-2-烯酸甲酯
由制备例E中所述的化合物开始，根据实施例12中所述的方法得到所需产物。
实施例17：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-亚硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙-2-烯酸
由实施例16中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例18：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(3-硝酰基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由制备例F中所述的化合物开始，根据实施例5中所述的方法得到所需产物。
实施例19：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(3-硝酰基丙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸
由实施例18中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例20：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}羧酸乙酯
由制备例G中所述的化合物开始，根据实施例1中所述的方法得到所需产物。
实施例21：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}羧酸
由实施例20中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例22：3-{6-[(4-氨苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由制备例H中所述的化合物开始，根据实施例1中所述的方法得到所需产物。
实施例23：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙氧基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸
由实施例22中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例24：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2，3-二(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由制备例I中所述的化合物开始，采用化学计量，根据实施例1中所述的方法得到所需产物。
实施例25：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2，3-二(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸
由实施例24中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例26：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸2-硝酰基乙基酯
由制备例J中所述的化合物开始，采用化学计量，根据实施例1中所述的方法得到所需产物。
实施例27：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由制备例K中所述的化合物开始，根据实施例1中所述的方法得到所需产物。
实施例28：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸
由实施例27中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例29：3-{6-[(4-氟苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由制备例L中所述的化合物开始，根据实施例1中所述的方法得到所需产物。
实施例30：3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸
由实施例29中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例31：3-[6-甲苯甲酰磺酰基氨基-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸甲酯
由制备例M中所述的化合物开始，根据实施例1中所述的方法得到所需产物。
实施例32：3-[6-甲苯甲酰磺酰基氨基-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸
由实施例31中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例33：3-{5-[2-[(4-氯苯磺酰基)氨基]乙基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸甲酯
由制备例N中所述的化合物开始，根据实施例1中所述的方法得到所需产物。
实施例34：3-{5-[2-[(4-氯苯磺酰基)氨基]乙基]-2-(2-硝酰基乙基)苯基}丙酸
由实施例33中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
实施例35：3-{5-[2-[(4-氯苯磺酰基)氨基]乙基]-3-(2-硝酰基乙基)苯基}丙酸甲酯
由制备例O中所述的化合物开始，根据实施例3中所述的方法得到所需产物。
实施例36：3-{5-[2-[(4-氯苯磺酰基)氨基]乙基]-3-(2-硝酰基乙基)-苯基}丙酸
由实施例35中所述的化合物开始，根据实施例2中所述的方法得到所需产物。
本发明的衍生物的病理学研究
实施例37：人体血小板凝聚
由人志愿者获得静脉血液，志愿者在实验前至少14天不服用任何阿司匹林。血液加入柠檬酸钠(0.109M)(1体积柠檬酸盐9体积血液)。在以200x g离心(20℃)10分钟后，得到富血小板血浆(PRP)。血小板的平均数目为250000PL/mm3。PRP在试验之前贮存在室温下，并在血液采集的2小时内使用。根据实施例19中描述的方法，以0.3μM的浓度使用U46619试验拮抗剂。本发明的化合物抑制由TXA2激动剂U46619引起的血小板凝聚。实施例2和4的化合物的IC50值等于140nM。该值表示作用于TXA2途径的本发明的化合物是强有力的抗血小板凝聚剂。
实施例38：用兔子隐静脉测定拮抗剂对TXA2的pA2值
将新西兰兔子(2.5kg)在麻醉状态(戊巴比妥，30mg/kg)下放血，迅速取出隐静脉，切成3mm的环。这些环安置在恒温调节至37℃的容器的两个针钩之间，容器含有生理盐水(组成(mM)：118氯化钠；25碳酸氢钠；10葡萄糖；4.7氯化钾；1.25氯化钙；1.19硫酸镁；1.14磷酸氢钾)。
生理盐水用95％O2/5％CO2混合物鼓泡，较低的针钩构成固定点，而较高的针钩连接于等轴力传感器。组织处于1克基础张力下，研究的药理物质在使用前直接制备，药物溶解在水或二甲基亚砜中。
在安装后，使制剂静置90分钟，每30分钟进行漂洗。在重新调节基础张力后，通过浓度为10-5M的TXA2激动剂U46619的单一剂量引起收缩以调节随后的收缩。在洗涤和恢复至基线后，通过加入累积剂量的U46619(10-9M至10-5M；剂量之间的间隔为半-log)产生第一效果/浓度曲线。第一实验可以计算“对照组”的50％有效浓度(EC50)。
EC50常规地由如下方法计算：张力值首先转换成相对于最大效果的百分数，这些百分数随后以百分数为Y轴，以log(浓度)值为X轴画出曲线。然后对10％至90％之间的点进行线性回归(相应于S形曲线的直线部分)。使用直线的参数可容易地计算相应于半最大效果(50％)的浓度。在洗涤和恢复到基线后，使器官与拮抗剂接触(对于每各器官使用8种不同浓度)20分钟。然后产生在拮抗剂存在下的第二效果/浓度曲线，随后可计算“处理组”的EC50值。这因而提供了所有要素，这可以计算pA2(竞争拮抗作用)或pD2(非竞争拮抗作用)。
pA2(它表示在该拮抗剂存在下拮抗剂浓度的负对数，该拮抗剂是为获得相同效果所需的拮抗剂的两倍)通过画出log(L/l-1)值对log(拮抗剂浓度)的曲线测定，其中L＝在拮抗存在下的效果，l＝对照组效果。
在试验过程中，本发明的化合物的pA2值如下：
实施例2：9.5
实施例6：9.8
这些数值显示本发明的化合物是强有力的血管TP-受体拮抗剂。
实施例39：在兔子隐静脉中测定非内皮依赖松驰
制备兔子静脉，如上述实施例中安置。在稳定后，用KCl(60mM)引起收缩。在收缩过程中，增加本发明的物质的浓度，记录由此产生的松驰，从而计算50％有效松驰浓度(IC50)，它如上述实施例中所述计算。
对于本发明的物质，得到如下的IC50值：
实施例2：10μM
实施例6：7.7μM
这些值表明，本发明的物质释放的NO引起静脉的松驰。这通过使用鸟苷酸环化酶的选择性的抑制剂ODQ证实，ODQ可抑制松驰，说明它们是由于产生了环状GMP，由NO引起的松驰传递质。
实施例40：药物组合物
制备含有100mg剂量的1000片片剂：
实施例2的化合物              10g
羟丙基纤维素                  2g
麦淀粉                       10g
乳糖                        100g
硬脂酸镁                    3g
滑石                        3g

Claims (17)

1.式(I)化合物，它们的异构体和与可药用的酸或碱形成的加成盐：
其中：
Ra和Rb可以是相同或不同的，表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，或Ra和Rb一起形成一个键，
Rc表示羟基、选择性地被-O-NO2、-O-NO或-S-NO基团取代的直链或支链C1-C6烷氧基或选择性地被一个或两个相同或不同的，直链或支链C1-C6烷基或选择性地取代的苯基取代的氨基，其中取代的苯基上的取代基为一或多个相同或不同选自卤素原子或直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C1-C6烷氧基、羟基或直链或支链C1-C6三卤代烷基的取代基，
R1表示氢原子或-O-NO2、-O-NO或-S-NO基团，
R2和R3可以是相同或不同的，表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，或选择性地取代的苯基，
X表示氧原子或-NH-CO-基团，
m表示0或1，
n表示0-6的整数，
p表示0或1，
R4表示氢原子，选择性地被羟基取代的直链或支链C1-C6烷基，选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基定义同上，或基团：
Figure C9810807000031
其中：
R’1表示氢原子或基团：-O-NO2、-O-NO或-S-NO，
R’2和R’3可以是相同或不同的，表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，或选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基定义同上，
X’表示氧原子或-NH-CO-基团，
n’表示0-6的整数，
p’表示0或1，
R5表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，
R6表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，或R5和R6一起形成链-(CH2)t-，其中t表示1或2，
q表示0、1或2，
r表示0-6的整数，
Rd和Re可以是相同或不同的，表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C1-C6烷氧基、羟基或直链或支链C1-C6三卤代烷基，
在R1、R4或Rc中存在至少一个-O-NO2、-O-NO或-S-NO基团。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1表示-O-NO2、-O-NO或-S-NO。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中Ra和Rb同时表示氢原子，m等于1。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中R5和R6一起形成链-(CH2)t-
5.权利要求1的式(I)化合物，其中R4表示氢原子。
6.权利要求1的式(I)化合物，其中p等于0。
7.权利要求1的式(I)化合物，其中Rc表示羟基、直链或支链C1-C6烷氧基。
8.权利要求1的式(I)化合物，其中当Re表示氢原子时，Rd表示卤原子。
9.权利要求1的式(I)化合物，其中当p等于0时R1表示-O-NO2基团，当m等于1时，Ra和Rb均表示氢原子，当q等于1和r等于0时，R4表示氢原子，R5和R6一起形成链-(CH2)t-，t等于2，当Re表示氢原子和Rc表示羟基或直链或支链C1-C6烷氧基时Rd表示卤素原子。
10.权利要求1的式(I)化合物，它是3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-2-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸，以及其与可药用的碱的加成盐。
11.权利要求1的式(I)化合物，它是3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-(2-硝酰基乙基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸，以及其与可药用的碱的加成盐。
12.权利要求1的式(I)化合物，它是3-{6-[(4-氯苯磺酰基)氨基]-3-硝酰基甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸，以及其与可药用的碱的加成盐。
13.制备权利要求1的式(I)衍生物的方法，其中p＝p’＝0，使用式(II)化合物作为起始物料：
Figure C9810807000041
其中：
Rd、Re、R2、R3、R5、R6、n、q和r有如式(I)中相同的含义，
R4a表示氢原子，选择性地被羟基取代的直链或支链C1-C6烷基，选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或基团：
其中R’2、R’3和n′有如式(I)中相同的含义，和R表示-CH2-CH2-CO2R’c或-CO2R’c，其中R’c表示选择性地被羟基取代的直链或支链C1-C6烷基，
该化合物进行合适的氧化处理以得到式(III)化合物：
Figure C9810807000052
其中R、Rd、Re、R2、R3、R5、R6、n、q和r有如上的相同的含义，R4b表示氢原子，选择性地被羟基取代的直链或支链C1-C6烷基，选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或基团：
Figure C9810807000053
其中R’2、R’3和n’有如上相同的含义，
当R表示基团-CO2-烷基时，其中的烷基表示直链或支链的C1-C6烷基基团，式(III)化合物选择性地转化为相应的醛，随后进行Wittig反应以得到其中R被基团-CH＝CH-CO2R’c取代的式(III)化合物，式(III)化合物：
或者它的羟基转化为OTs基或溴原子，其中Ts表示甲基磺酰基，然后与硝酸四丁基铵或硝酸银反应，得到式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的特例：
Figure C9810807000061
其中：
R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、Re、m、n、q和r有如上式(I)的相同的含义，
R4c表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或基团：
其中R’2、R’3和n’有如上相同的含义，和
R’c1表示烷基，其选择性地被-O-NO2基团取代，或者与叔丁基亚硝酸盐反应得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的特例：
Figure C9810807000063
其中：
R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、m、n、q和r有如上的相同含义，R4d表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或基团：
Figure C9810807000071
其中R’2、R’3和n’有如上相同的含义，和
R’c2表示烷基，其选择性地被-O-NO基团取代，如果需要，式(I/a)或(I/b)化合物的酯官能团转化为相应的酸或酰胺官能团，
-在需要时，可根据标准纯化方法纯化，
-在需要时，根据标准分离方法分离它们的异构体，
-如果需要，它们与可药用的酸或碱转化为加成盐。
14.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其中p或p’等于1，和X和X’表示-NH-CO-，使用的起始物料是式(IV)化合物：
Figure C9810807000072
其中：
Rd、Re、R5、R6、q和r有如式I中相同的含义，R表示-CH2-CH2-CO2Rc’或CO2Re’，其中Rc表示被羟基选择性地取代的直链或支链C1-C6烷基，
R’4a表示氢原子，选择性地被羟基取代的直链或支链C1-C6烷基，选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或乙烯基，
它的乙烯基转化为甲酰基，随后转化为相应的羧基，
该化合物与式(V)的胺反应：
其中：
R2、R3和n具有如式(I)中的相同含义和Y表示硫或氧原子，得到式(VI)化合物：
Figure C9810807000082
其中：
R、Rd、Re、R5、R2、R3、R6、Y、n、q和r有如上的相同的含义，R’4b表示氢原子，选择性地被羟基取代的直链或支链C1-C6烷基，选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或基团：
Figure C9810807000091
当R表示基团-CO2烷基时，其中的烷基表示直链或支链的C1-C6烷基基团，式(VI)化合物选择性地转化为相应的醛，随后进行Wittig反应以得到其中R被基团-CH＝CH-CO2R’c取代的式(VI)化合物，式(VI)化合物：
或者它的羟基转化为OTs基或溴原子，其中Ts表示甲基磺酰基，然后与硝酸四丁基铵或硝酸银反应，得到式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的特例：
Figure C9810807000092
其中：
R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、Re、m、n、q和r有如上式(I)的相同的含义，和
R’4c表示氢原子、选择性地被-O-NO2基团取代的直链或支链C1-C6烷基、选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或基团：
Figure C9810807000093
其中R2、R3和n有如上相同的含义，
R’c1表示烷基，其选择性地被-O-NO2基团取代，或者与亚硝酸叔丁基酯反应得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的特例：
其中：
Y、R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、m、n、q和r有如上的相同含义，
R’4d表示氢原子、选择性地被-O-NO-基团取代的直链或支链C1-C6烷基、选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或基团：
Figure C9810807000102
其中T、R2、R3和n有如上相同的含义，R’c2表示烷基，其选择性地被-O-NO基团取代，
如果需要，式(I/c)或(I/d)化合物的酯官能团转化为相应的酸或酰胺官能团，该化合物
-在需要时，可根据标准纯化方法纯化，
-在需要时，根据标准分离方法分离它们的异构体，-如果需要，它们与可药用的酸或碱转化为加成盐。
15.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其中X表示氧原子，使用的起始物料是式(VII)化合物：
Figure C9810807000111
其中：
R2、R3、R5、Rd、Re、r、q和n有如式(I)中相同的含义，R表示基团
或COO R′c
其中R1c表示选择性地被羟基取代的直链或支链C1-C6烷基，Ra和Rb是如式(I)中定义，
和R”4b表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、选择性地取代的苯基，
其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或基团：
Figure C9810807000113
其中n’、R’2和R’3是如式(I)中所定义，
式(VII)化合物：
或者它的羟基转化为OTs基或溴原子，其中Ts表示甲基磺酰基，然后与硝酸四丁基铵或硝酸银反应，得到式(I/e)化合物，它是式(I)化合物的特例：
其中：
R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、Re、m、n、q和r有如上式(I)的相同的含义，和
R”4c表示氢原子、烷基、选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或基团：
Figure C9810807000122
其中R’2、R’3和n’有如上相同的含义，和R’c1表示选择性地被-ONO2基团取代的烷基，
或者与亚硝酸叔丁基酯反应得到式(I/f)化合物，它是式(I)化合物的特例：
其中：
R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd、Re、n、m、q和r有如上式(I)中的相同含义，
R”4d表示氢原子、烷基、选择性地取代的苯基，其中取代苯基上的取代基的定义同权利要求1，或基团：
Figure C9810807000131
其中R’2、R’3和n’有如上相同的含义，R’c2表示选择性地被-O-NO基团取代的烷基，
如果需要，式(Ie)或(I/f)化合物的酯官能团转化为相应的酸或酰胺官能团，该化合物
-在需要时，可根据标准纯化方法纯化，
-在需要时，根据标准分离方法分离它们的异构体，
-如果需要，它们与可药用的酸或碱转化为加成盐。
16.药物组合物，其含有作为活性组分的至少一种权利要求1-12之一的化合物或还含有一种或多种惰性、无毒的可药用的赋形剂或载体。
17.权利要求16的药物组合物，其含有至少一种权利要求1-12之一的活性组分，它用作TXA2受体拮抗剂和NO给体。
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