PL193930B1 - Związki benzenosulfonyloaminowe, ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające je - Google Patents
Związki benzenosulfonyloaminowe, ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające jeInfo
- Publication number
- PL193930B1 PL193930B1 PL325082A PL32508298A PL193930B1 PL 193930 B1 PL193930 B1 PL 193930B1 PL 325082 A PL325082 A PL 325082A PL 32508298 A PL32508298 A PL 32508298A PL 193930 B1 PL193930 B1 PL 193930B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- chlorophenylsulfonyl
- compound
- tetrahydronaphth
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 25
- AVEPGOOKZFDTOR-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O.C1=CC=CC=C1 Chemical compound N=S(=O)=O.C1=CC=CC=C1 AVEPGOOKZFDTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 4-chlorophenylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- XEYFGUPZSYKONE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-2-(2-nitrooxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC=2C(CCC(=O)O)=C(CCO[N+]([O-])=O)C=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XEYFGUPZSYKONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- RGZKDSPDLWGCEN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-3-(2-nitrooxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC=2C(CCC(=O)O)=CC(CCO[N+]([O-])=O)=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RGZKDSPDLWGCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 58
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229940099508 TP receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N (z)-2-methyl-3-phenylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(/C)=C\C1=CC=CC=C1 LLNAMUJRIZIXHF-CLFYSBASSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCAFAKJYGDMSY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropane-2-thiol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)CN YZCAFAKJYGDMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXBSZAAOZHWYSV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochromen-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1CC(C=CC(=O)O2)=C2CC1 TXBSZAAOZHWYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQLMYJECAIRPP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-(2-nitrooxyethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)OCCC1=CC(CCC(=O)O)=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 YMQLMYJECAIRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHGXJHOTYXLOU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]-2-(2-nitrooxyethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCO[N+]([O-])=O)C(CCC(=O)O)=CC(CCNS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 UFHGXJHOTYXLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVKOYWIQSSNPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-2,3-bis(2-nitrooxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC=2C(CCC(=O)O)=C(CCO[N+]([O-])=O)C(CCO[N+]([O-])=O)=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHVKOYWIQSSNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDVBFLXVDDETOC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-2-(2-nitrooxyethoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC=2C(CCC(=O)O)=C(OCCO[N+]([O-])=O)C=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IDVBFLXVDDETOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBLBWFJTAEILD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-2-(2-nitrooxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1CC=2C(C=CC(=O)O)=C(CCO[N+]([O-])=O)C=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RVBLBWFJTAEILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQSGTBRGFZLXGT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-2-(nitrooxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC=2C(CCC(=O)O)=C(CO[N+]([O-])=O)C=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CQSGTBRGFZLXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAYHICDOAJSAL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-2-[(2-methyl-2-nitrososulfanylpropyl)carbamoyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC2=C(CCC(O)=O)C(C(=O)NCC(C)(C)SN=O)=CC=C2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RSAYHICDOAJSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGFCCACFHIHCA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-3-(3-nitrooxypropyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC=2C(CCC(=O)O)=CC(CCCO[N+]([O-])=O)=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CHGFCCACFHIHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFNBOKCWIWKNN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydrochromen-2-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1CCC2=C(C=C(C(O2)=O)N)C1 RCFNBOKCWIWKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZQSAQBGFFTDID-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-(4-fluorophenyl)sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydrochromen-2-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1CCC2=C(C=C(C(O2)=O)N)C1 VZQSAQBGFFTDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIBLRGYTZRTDS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-bromo-6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydrochromen-2-one Chemical compound BrC=1C(OC2=C(C=1N)CC(CC2)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)=O RKIBLRGYTZRTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKISIEGITILQCJ-UHFFFAOYSA-N C1CC=2C(CCC(=O)OC(C)(C)C)=CC(CO)=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C1CC=2C(CCC(=O)OC(C)(C)C)=CC(CO)=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LKISIEGITILQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IUCJAINTANCQPD-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1CC=2C=C(C(=C(C2CC1)CCC(=O)OC)C(=O)O)N Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1CC=2C=C(C(=C(C2CC1)CCC(=O)OC)C(=O)O)N IUCJAINTANCQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940094419 Guanylate cyclase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- RUSLEMRHCGUNMS-UHFFFAOYSA-L O[Cr](O[Cr](O)(=O)=O)(=O)=O.C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=NC=C1.C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](O[Cr](O)(=O)=O)(=O)=O.C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=NC=C1.C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=NC=C1 RUSLEMRHCGUNMS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- KXXCFDDRECJGTE-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-bromo-6-(2-chlorophenyl)sulfonyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methanol Chemical compound BrC=1C(=C(C=2CCC(CC=2C=1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)Cl)CO)N KXXCFDDRECJGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSVQRWSGGXROJ-UHFFFAOYSA-N [3-amino-6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2-trimethylsilyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]methanol Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1CC=2C=C(C(=C(C=2CC1)CO)[Si](C)(C)C)N GYSVQRWSGGXROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000479 anti-thromboxane effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000003126 guanylate cyclase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- GCNCCEAGNCVZFC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-2-(2-nitrooxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]prop-2-enoate Chemical compound C1CC=2C(C=CC(=O)OC)=C(CCO[N+]([O-])=O)C=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GCNCCEAGNCVZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGUKBHYQITDOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-2-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC=2CC(NS(=O)(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CCC=2C(C=CC(=O)OC)=C1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BSGUKBHYQITDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBKSILZGUVCAV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-3-(2-hydroxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoate Chemical compound C1CC=2C(CCC(=O)OC)=CC(CCO)=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPBKSILZGUVCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJQDYKSWQJBMA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-3-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoate Chemical compound C=1C=2CC(NS(=O)(=O)C=3C=CC(Cl)=CC=3)CCC=2C(CCC(=O)OC)=CC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MTJQDYKSWQJBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKEVEMYJIBAZCY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-3-ethenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]propanoate Chemical compound C1CC=2C(CCC(=O)OC)=CC(C=C)=CC=2CC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BKEVEMYJIBAZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-2-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C YLGRTLMDMVAFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
1. Zwi azek o wzorze 1, w którym R a i R b oznaczaj a atom wodoru lub alternatywnie R a i R b tworz a razem wi azanie, R c oznacza grup e hydroksylow a, liniow a lub rozga lezion a grup e alkoksylow a (C 1 -C 6 ), R 1 oznacza -O-NO 2 lub -S-NO, R 2 i R 3 , które mog a by c takie same lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru albo liniow a lub rozga lezion a grup e alkilow a (C 1 -C 6 ), X oznacza wi azanie -NHCO-, m oznacza 0 lub 1, n oznacza liczb e ca lko- wit a 0, 1, 2, R 4 oznacza atom wodoru, R 5 i R 6 razem tworz a la ncuch -(CH 2 ) t , w którym t oznacza 1 albo 2, q oznacza 0, 1 lub 2, r oznacza liczb e ca lkowit a od 0 do 6, R d i R e , które mog a by c takie same lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru, atom chlo- rowca lub liniow a, lub rozga lezion a grup e alkilow a (C 1 -C 6 ), jego izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasad a. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca sk ladnik ak- tywny, jeden lub wi ecej oboj etnych nietoksycznych farmaceu- tycznie akceptowalnych zaróbek lub no sników, znamienna tym, ze jako sk ladnik aktywny zawiera zwi azek zdefiniowany w zastrze zeniu 1 albo jego izomer, albo jego sól addycyjn a z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasad a. 9. Zastosowanie zwi azku zdefiniowanego w zastrze ze- niu 1, do wytwarzania leku do leczenia chorób zwi azanych z nadmiernym wytwarzaniem tromboksanu TXA 2 lub aktywno- sci a i/lub zmniejszon a produkcj a tlenku azotu, zw laszcza cho- rób sercowo-naczyniowych, nawrotu zw ezenia, powik la n na- czyniowych w przypadku cukrzycy, nadci snienia, mia zd zycy t etnic, choroby Raynaud'a, choroby nerek, choroby p luc. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki benzenosulfonyloaminowe, ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające je.
Oprócz tego, że są to nowe związki mają one także własności antytromboksanowe jako antagoniści receptorów A2 (TXA2) i jednocześnie własności oddawania NO.
TXA2 jest metabolitem kwasu arachidowego wytwarzanym przez płytki krwi i przez pewne inne komórki ciała, który powoduje znaczny skurcz naczyń krwionośnych, wywołuje agregację płytkową i ma proliferacy.jne własności. Wytwarzanie TXA2, między innymi, wzrasta w chorobach wień cowych (np. dusznicy bolesnej, zawale serca) i przy udarze naczyniowym mózgu oraz TXA2 odgrywa podstawową rolę we wszystkich procesach prowadzących do chorób zakrzepowych. Ponadto ten czynnik pośredniczący odgrywa rolę w wielu innych ludzkich patologiach np. cukrzycy, nadciśnieniu i miażdżycy tętnic (J. C. Ansquer; STV; 4; 161-167, 1992).
A więc, korzystne jest zsyntetyzowanie substancji zdolnych do eliminowania wstępnej agregacji, proliferacyjnej i zwężającej naczynia aktywności TXA2; w związku z tym, że te działania są wytworzone przez pośrednie konkretne receptory błonowe, zsyntetyzowano cząsteczki antagonisty receptora TP.
Odkryto ostatnio, że tlenek azotu (NO) jest cząsteczką wchodzącą w szeroki wachlarz reakcji fizjologicznych; NO jest środkiem rozszerzającym naczynia wytworzonym przez śródbłonkowe komórki, czynnikiem, który przeciwdziała agregacji płytkowej wytwarzanej z płytek krwi, neurotransmiterem obecnym w neuronach (nitridergic) i substancją, której produkcja (przez syntazy NO) jest wywołana w ciele po impulsie zapalnym. NO ma takż e własności przeciwproliferacyjne (Moncada and Higgs, N. Engl. J. Med., 329, 2002-2012, 1993).
Pochodne nitrowe, np. nitroglicerynę stosowano w leczeniu chorób wieńcowych przez wiele dziesięcioleci. Działanie jej pochodnych polega na tym, że są one donorami NO, którego produkcja i/lub uwalnianie jest upośledzone w tych chorobach. Substancje będące donorami NO są środkami rozszerzającymi naczynia a także czynnikami przeciwdziałającymi agregacji płytkowej (J. S. Stamler, JACC, 1529-1536, 1991; L. Salvemini et.al., Biochem. Pharmacol., 44, 17-24, 1992). Substancje będące donorami NO są zatem użyteczne w przypadku patologii sercowo-naczyniowej obejmującej skurcze naczyń i/lub agregację płytkową i/lub proliferację.
Szczególnie było więc korzystne badanie substancji o dwóch własnościach. Oczywiście inhibitowanie działania zwężającego naczynia, wstępnej agregacji, substancji proliferacyjnej (TXA2) uwalnianej w nadmiarze w opisanych chorobach i przywracanie substancji rozszerzającej naczynia, zapobiegającej agregacji, przeciwproliferacyjnej (NO), której produkcja i uwalnianie jest upośledzone, jest szczególnie korzystną strategią prowadzącą do produktów, które będą zdolne wadliwą czynność doprowadzić maksymalnie do normy. Ta strategia efektywnie prowadzi do odkrycia substancji o dwóch niezależnych, lecz synergistycznych działaniach w płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Jedną ze znaczących korzyści tej strategii synergizmu jest to, że dawki donora NO mogą być stosunkowo niskie w celu uniknię cia nadmiernych konsekwencji hemodynamicznych zwykle zwią zanych z leczeniem pochodnymi nitrowymi.
Produkty te jako antagoniści receptora TP i donory NO są więc użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom, w których tromboksan TXA2 jest zaangażowany, a poziom i/lub aktywność NO jest zmniejszona, tak jak np. w sercowo-naczyniowych i udarowo-naczyniowych chorobach oraz chorobach zakrzepowych, jak i w powikłaniach naczyniowych, towarzyszących warunkom patologicznym związanym z nadmiernym wytwarzaniem TXA2 lub aktywnością i/lub zmniejszoną produkcją NO (np. nawrót zwężenia, powikłania naczyniowe w przypadku cukrzycy, nadciśnienie, miażdżyca tętnic, choroba Raynaud'a, choroba nerek, choroba płuc). Te produkty jako antagoniści receptora TP i donory NO mają także własności ochraniające ścianę żołądka (M. L. Ogletree et coll., J. Pharm. Exp. Ther.: 263: 374-380, 1992; S. J. Konturek et al., Scand. J. Gastroenterol.: 30: suppl. 220: 22-27, 1995) i mogą być korzystne w przypadku impotencji (Moncada and Higgs: N. Engl. J. Med: 329: 2002-2012, 1993).
Antagoniści receptora TP mogą też być stosowani w leczeniu astmy (E. Samara, Cardiovasc. Drug. Rev. 14: 272-282, 1996). Z racji właściwości inhibitujących agregację płytkową związki według wynalazku można także polecić do leczenia migreny (P. Puig-Parellada et al., Prostagland. Leukotr. Essential Fatty acids: 49: 537-547, 1993).
Wynalazek obejmuje związki benzenosulfonyloaminowe o wzorze 1, w którym Ra i Rb oznaczają atom wodoru lub alternatywnie Ra i Rb tworzą razem wiązanie, Rc oznacza grupę hydroksylową, liniową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową (C1-C6),
PL 193 930 B1
R1 oznacza -O-NO2 lub -S-NO,
R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową (C1-C6),
X oznacza wią zanie -NHCO-, m oznacza 0 lub 1, n oznacza liczbę cał kowitą 0, 1, 2,
R4 oznacza atom wodoru,
R5 i R6 razem tworzą łańcuch -(CH2)t-, w którym t oznacza 1 albo 2, q oznacza 0, 1 lub 2, r oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6,
Rd i Re, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową (C1-C6), jego izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystnymi związkami według wynalazku są te, dla których Ra i Rb jednocześnie oznaczają atom wodoru, a m równa się 1.
Korzystniejszymi są natomiast te, dla których Rd oznacza atom chlorowca, gdy Re oznacza atom wodoru.
W innym korzystnym rozwiązaniu związek według wynalazku to taki, dla którego R1 oznacza grupę -O-NO2, Ra i Rb każdy oznacza atom wodoru, gdy m równa się 1, R4 oznacza atom wodoru, R5 i R6 razem tworzą ł a ń cuch -(CH2)t-, przy czym t równa się 2, gdy q równa się 1, a r równa się 0, Rd oznacza atom chlorowca, gdy Re oznacza atom wodoru.
Przykłady szczególnie korzystnych związków według wynalazku obejmują:
kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą, kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą, kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-nitroksymetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą.
Według wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny, jeden lub więcej obojętnych nietoksycznych farmaceutycznie akceptowalnych zarobek lub nośników, charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze 1 powyżej albo jego izomer, albo jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Wynalazek obejmuje też zastosowanie związku o wzorze 1 zdefiniowanego wyżej, do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z nadmiernym wytwarzaniem tromboksanu TXA2 lub aktywnością i/lub zmniejszoną produkcją tlenku azotu, zwłaszcza chorób sercowo-naczyniowych, nawrotu zwężenia, powikłań naczyniowych w przypadku cukrzycy, nadciśnienia, miażdżycy tętnic, choroby Raynaud'a, choroby nerek, choroby płuc.
Spośród kompozycji według wynalazku szczególnie można wspomnieć o tych, które są odpowiednimi do doustnego, pozajelitowego (dożylnego lub podskórnego) lub do nosowego podawania, prostych lub pokrytych cukrem tabletkach, tabletkach podjęzykowych, kapsułkach żelatynowych, pastylkach, czopkach, śmietankach, maściach, żelach do skóry, preparatach do wstrzykiwania, suspensji do picia itd.
Stosowną dawkę można dobrać w zależności od natury i ostrości dolegliwości, drogi podawania, wieku i wagi pacjenta. Dawka wynosi od 10 do 1000 mg dziennie w jednej lub większej ilości zażywanych dawek.
Wytwarzanie związków o wzorze 1, ich izomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia, można prowadzić w następujący sposób, a mianowicie: związek o wzorze 3, w którym Rd, Re, R2, R3, R5, R6, n, q i r mają znaczenia podane dla wzoru 1, R4a oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę o wzorze -CH2-CH2-CO2R'c lub -CO2R'c, w którym R'c oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową (C1-C6), poddaje się odpowiednio utlenianiu z wytworzeniem związku o wzorze 5, w którym R, Rd, Re, R2, R3, R4a, R5, R6, n, q i r mają wyżej podane znaczenie, otrzymany związek o wzorze 5 ewentualnie przekształca się, gdy R oznacza grupę CO2Alk, w odpowiadający aldehyd, a następnie poddaje się reakcji Wittiga z wytworzeniem związku o wzorze 5, w którym grupa R jest zastąpiona przez grupę -CH-CH-CO2R'c, przy czym związek o wzorze 5 albo ma swoją(e) grupę(y) hydroksylową(e) przekształconą(e) w grupę OTs, w której Ts oznacza grupę tosylową lub w atom bromu i poddaje się go działaniu azotanu tetrabutyloamonowego lub azotanu srebra z wytworzeniem związku o wzorze 1a, który jest szczególnym przypadkiem związków o wzorze 1,
PL 193 930 B1 w którym R2, R3, R4a, R5, R6, Ra, Rb, Rd, Re, m, n, q i r mają te same znaczenia co we wzorze 1, a R'c1 oznacza grupę alkilową lub poddaje się go reakcji z azotynem tert-butylowym z wytworzeniem związku o wzorze 1b, a ewentualne funkcyjne grupy estrowe zwią zków o wzorach 1a lub 1b, jeś li potrzeba, przekształca się w odpowiadające im funkcyjne grupy kwasowe i otrzymane związki, jeśli to konieczne, oczyszcza się standardowymi technikami oczyszczania, jeśli to konieczne oddziela się ich izomery za pomocą standardowych technik oddzielania i ewentualnie przekształca się w ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą .
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, lecz nie ograniczają go w żaden sposób.
Stosowane materiały wyjściowe są materiałami wyjściowymi znanymi lub przygotowywanymi według znanych procedur.
Związki opisane w wytwarzaniach prowadzą do syntetycznych związków pośrednich, które są użyteczne w wytwarzaniu związków według wynalazku.
Wytwarzanie A: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]propionian metylu
Etap A: 6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-trimetylo-sililo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylokarboksylan etylu
Do 540 g propionianu etylotrimetylosililowego dodano 290 mmoli 6-(4-chlorofenylosulfonylo)-amino-2-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2H-benzo[e]piranu (związek 1). Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do 200°C mieszając. Po ujednorodnieniu dodano 290 mmoli związku 1 i mieszaninę reakcyjną mieszano w 200 C aż do ponownego ujednorodnienia. Następnie dodano dalsze 290 mmoli związku 1 i mieszanin ę reakcyjną mieszano w 200°C przez 16 godzin. Oddestylowano nadmiar propionianu etylotrimetylosililowego. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (80/20) i spodziewany produkt otrzymano po krystalizacji z eteru. Temperatura topnienia: 104°C
Etap B: 6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-trimetylosililo-1-hydroksymetylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
645 mmoli wodorku litowo-glinowego umieszczono w 350 ml bezwodnego eteru z mieszaniem. W temperaturze pokojowej dodano roztwór 28,76 g chlorku glinu w 700 ml bezwodnego eteru, a następnie roztwór 215 mmoli związku opisanego w powyższym etapie. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 100 ml metanolu i odfiltrowaniu soli amonowej na Celicie otrzymano spodziewany produkt.
Etap C: 6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-trimetylosililo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylokarboksyaldehyd
Do roztworu 90 g produktu otrzymanego w powyższym etapie w litrze dichlorometanu dodano 239 g dwuchromianu 4-benzylopirydynium. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej odparowano rozpuszczalnik i dodano octanu etylu. Osadzone sole chromu odfiltrowano. Filtrat przemyto 0,1 N kwasem chlorowodorowym i wysuszono. Po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej z krzemionką stosują c jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (80/20) i otrzymano spodziewany produkt.
Etap D: 6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-jodo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo-karboksyaldehyd
Do roztworu 158 mmoli produktu otrzymanego w powyższym etąpie w 650 ml dichlorometanu dodano w temperaturze pokojowej 250 ml 1M roztworu chlorku jodu w dichlorometanie. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej większość rozpuszczalnika odparowano i dodano eter, który powoduje wytracanie się spodziewanego produktu.
Etap E: 6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo-karboksyaldehyd
150 mmoli produktu otrzymanego w powyższym etapie, 50 g winylotributylocyny i 5 g tetrakis-(trifenylofosfino)palladu utrzymywano w temperaturze 110°C przez 3 godziny z mieszaniem w 300 ml N-metylopirolidynonu. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość przeniesiono do 200 ml dichlorometanu i poddano działaniu 10% wodnego roztworu fluorku potasu. Po ekstrakcji, suszeniu i oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/cykloheksan (80/20) otrzymano 46,2 g oczekiwanego produktu.
Etap F: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]-prop-2-enian metylu
123 mmole związku otrzymanego w powyższym etapie i 50 g (karbometoksymetylideno)trifenylfosforanu utrzymywano w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin w 300 ml toluenu. Po odpaPL 193 930 B1 rowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu pozostałości na kolumnie chromatograficznej z krzemionka, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (50/50) otrzymano spodziewany produkt.
Etap G: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]-propionian metylu
Do 2400 ml 0,1 N roztworu jodku samaru w THF w stanie mieszania dodano 123 mmole związku otrzymanego w powyższym etapie. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 150 ml bezwodnego metanolu mieszaninę mieszano przez noc.
Następnie rozpuszczalnik odparowano i mieszaninę rozprowadzono w dichlorometanie i przemyto 0,1 N roztworem kwasu chlorowodorowego.
Organiczne fazy wysuszono, po oczyszczeniu na kolumnie chromatograficznej stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (80/20) i po rekrystalizacji z eteru otrzymano spodziewany produkt. Temperatura topnienia: 138°C.
Wytwarzanie B: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-3-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]-propionian metylu
Etap A: 3-bromo-6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-trimetylosilylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo-karboksylan etylu
Spodziewany produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie A wytwarzanie A, stosując jako materiał wyjściowy 3-bromo-6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2H-benzo[e]piran. Temperatura topnienia 134°C.
Etap B: 3-bromo-6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylokarboksylan etylu mmole związku opisanego w powyższym etapie poddawano ogrzewaniu w warunkach powrotu skroplin w ciągu 4 godzin w 300 ml kwasu trifluorooctowego. Po odparowaniu kwasu pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (80/20) uzyskując spodziewany produkt.
Etap C: 3-bromo-6-(chlorofenylosulfonylo)amino-1-hydroksymetylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Spodziewany produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie B wytwarzania A wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
Etap D: 3-bromo-6-(chlorofenylosulfonylo)amino-5, 6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo-karboksyaldehyd
Spodziewany produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie C wytwarzania A wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie. Temperatura topnienia: 145°C.
Etap E: 3-[3-bromo-6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]prop-2-enian metylu
Do roztworu 30 mmoli spodziewanego produktu powyższego etapu w 200 ml toluenu dodano 12 g (karbometoksymetylideno)trifenylfosforanu.
Roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu pozostał o ś ci na kolumnie chromatograficznej z krzemionką stosują c jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (50/50) otrzymano spodziewany produkt.
Etap F: 3-[3-bromo-6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]propionian metylu
Do roztworu 35 mmoli produktu otrzymanego w powyższym etapie w 100 ml metanolu dodano 2,10 g sześciowodzianu chlorku kobaltu, następnie dodano porcjami 2,66 g borowodorku sodu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie odsączono. Rozpuszczalnik odparowano.
Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (80/20) i po krystalizacji z eteru otrzymano spodziewany produkt. Temperatura topnienia: 110°C.
Etap G: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-3-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylojpropionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano według sposobu opisanego w etapie E wytwarzania A, wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
Wytwarzanie C: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-3-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]pro-pionian tert-butylu
Spodziewany produkt otrzymano według sposobu opisanego w wytwarzaniu B zastępując w etapie E (karbometoksymethylideno)trifenylfosforan przez (karbo-tert-butoksymetylideno)trifenylofosforan.
PL 193 930 B1
Wytwarzanie D: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-hydroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}prop-2-enian metylu
Etap A: {6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-hydroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}-karboksyaldehyd
Do 7,6 mmola związku opisanego w wytwarzaniu A, etap E w 35 ml THF dodano 20 ml 1M roztworu kompleksu boran/tetrahydrofuran w THF. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, roztwór schłodzono do 0°C i dodano 8,5 ml wody, następnie 7,6 g czterowodzianu nadboranu sodu. Po całonocnym mieszaniu odparowano THF, a pozostałość przeniesiono do dichlorometanu i następnie ekstrahowano. Fazę organiczną wysuszono, zatężono i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/cykloheksan (50/50) uzyskując spodziewany produkt.
Etap B: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-hydroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-ylo}-prop-2-enian metylu
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A etap F, wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
Wytwarzanie E: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-hydroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-ylo}prop-2-enian metylu
Etap A: {6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaftylo-1-ylo]karboksyaldehyd
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A etap E, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu B, etap D.
Etap B: {6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-hydroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftylo-1-ylo}-karboksyaldehyd
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu D etap A, wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
Etap C: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-hydroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-ylo}prop-2-enian metylu
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A etap F wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
Wytwarzanie F: 3-{3-allilo-6-[4-chlorofenylosulfonylo)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-ylo]propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu B zastępując w etapie G winylotributylocynę przez allilotributylocynę.
Wytwarzanie G: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaftylo-1-ylo}-karboksylan etylu
Spodziewany produkt otrzymano, stosując sposób opisany w wytwarzaniu A etap E, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu B etap B.
Wytwarzanie H: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-hydroksyetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-ylo}propionian metylu
Etap A: {6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-ylo}karboksyaldehyd
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym przez Vollhart'a (Angew Chem. Int. Eng., 1984, s. 539) wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu A etap C.
Etap B: {6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-hydroksyetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-ylo}-karboksyaldehyd
Roztwór 2 mmoli związku opisanego w powyższym etapie w 25 ml acetonu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w obecności 3,8 mmoli węglanu potasu w ciągu 10 minut. Następnie dodano 3,8 mmoli 2-bromoetanolu i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Po ochłodzeniu i filtracji przesącz zatężono. Otrzymaną pozostałość przeniesiono do mieszaniny octan etylu/woda i ekstrahowano. Fazę organiczną przemyto 20% roztworem wodorotlenku sodu, a następnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, wysuszono i zatężono otrzymując spodziewany związek.
Etap C: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-hydroksyetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-lo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A etap F i G wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
PL 193 930 B1
Wytwarzanie I: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2,3-bis-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-ylo}propionian metylu
Etap A: 3-{3-bromo-6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2jodo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}karboksylan etylu
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A etap D wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu B etap A.
Etap B: {3-bromo-6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-jodo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}karboksyaldehyd
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A etap B i C wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
Etap C: 3-{3-bromo-6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-jodo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A etap F i G wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
Etap D: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2,3-bis-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A etap E wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie bacząc na stechiometrię.
Wytwarzanie J: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian winylu
Spodziewany produkt otrzymano w reakcji transestryfikacji, stosując alkohol winylowy (przygotowany in situ metodą opisaną przez Rodlera i współpracowników J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 4029), związku opisanego w wytwarzaniu B.
Wytwarzanie K: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)aminoetylo]-2-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A wychodząc z 6-(4-chloro-fenylosulfonylo)aminoetylo-2-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2H-benzo[ejpiran.
Wytwarzanie L: 3-{6-[(4-fluorofenylosulfonylo)amino]-2-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A wychodząc z 6-(4-fluorofenylosulfonylo)amino-2-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2H-benzo[e]piranu.
Wytwarzanie M: 3-{[6-toluilosulfonylo)amino]-2-winylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano stosując sposób opisany w wytwarzaniu A wychodząc z 6-toluilosulfonyloamino-2-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2H-benzo[e]piranu.
Wytwarzanie N: 3-{5-{2-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]etylo}-2-winylofenylo}propionian metylu
Wytwarzanie O: 3-{5-{2-[ (4-chlorofenylosulfonylo)amino] etylo}-3-winylofenylo}propionian metylu
P r z y k ł a d I. 3-{[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Etap A: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-(2-hydroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}-propionian metylu
Do 11,5 mmola związku opisanego w wytwarzaniu A w 50 ml THF dodano 25 ml 1M roztworu kompleksu boran/tetrahydrofuran w THF. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze pokojowej roztwór schłodzono do 0°C i dodano 12,5 ml wody destylowanej, następnie 11,5 g czterowodzianu nadboranu sodu. Po całonocnym mieszaniu odparowano THF. Po ekstrakcji z dichlorometanem, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/cykloheksan (50/50) uzyskując spodziewany produkt. Temperatura topnienia 132°C.
Etap B: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-(2-tosyloksyetylo)-5,6,7,6-tetrahydronaft-1-ylo}-propionian metylu
Do 2,41 mmoli związku otrzymanego w powyższym etapie w 20 ml dichlorometanu dodano 0,8 ml pirydyny, a następnie 0,92 g chlorku tosylu. Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę przemyto 1N kwasem chlorowodorowym i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionką stosują c jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (70/30) otrzymano spodziewany produkt.
PL 193 930 B1
Etap C: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
10,4 mmoli związku opisanego w powyższym etapie i 0,47 g azotanu tetrabutyloamonowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin w 50 ml toluenu. Po odparowaniu toluenu i oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (70/30) otrzymano spodziewany produkt.
P r z y k ł a d II. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}pro-pionowy
7,97 mmoli związku opisanego w przykładzie I ogrzewano w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin w 20 ml metanolu w obecności 1,6 ml 1N wodorotlenku sodu. Roztwór poddano procesowi filtracji, większa część metanolu odparowano i dodano 10 ml wody, następnie 1N kwas chlorowodorowy do uzyskania pH = 1. Otrzymany osad suszono i rekrystalizowano z eteru z wytworzeniem spodziewanego produktu. Temperatura topnienia: 175°C (dec).
P r z y k ł a d III. 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-nitroksymetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]propionian metylu
Etap A: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-hydroksymetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}-propionian metylu g produktu opisanego w wytwarzaniu A poddano ozonolizie w temperaturze -78°C w 150 ml dichlorometanu. Po dwóch godzinach utrzymywania w temperaturze -78°C dodano 150 ml metanolu, następnie powoli dodano 5 g borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do temperatury pokojowej i mieszano przez całą noc. Po dodaniu nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i odparowaniu większości metanolu mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną suszono i odparowano.
Oczyszczono chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (50/50) i otrzymano spodziewany produkt.
Etap B: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-bromometylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]propionian metylu
Do roztworu 2,68 g trifenylofosfiny w 50 ml dichlorometanu dodano, w temperaturze pokojowej, roztwór 2,12 g czterobromku węgla w 25 ml dichlorometanu.
Żółty roztwór mieszano przez 15 minut i dodano roztwór 1,77 g produktu opisanego w powyższym etapie w 50 ml dichlorometanu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny rozpuszczalnik odparowano.
Oczyszczono chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (80/20) i otrzymano spodziewany produkt.
Etap C: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-nitroksymetylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]propionian metylu
Do roztworu 1 mmola produktu otrzymanego w powyższym etapie w 10 ml acetonitrylu dodano roztwór 250 mg azotanu srebra w 10 ml acetonitrylu. Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej odfiltrowano osad bromku srebra.
Rozpuszczalnik odparowano, a oczyszczanie przeprowadzono na kolumnie chromatograficznej z krzemionką stosują c jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (80/20) i otrzymano spodziewany produkt.
P r z y k ł a d IV. Kwas 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-nitroksymetylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie III.
P r z y k ł a d V. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Etap A: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-hydroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}-propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisany w etapie A przykładu I wychodząc ze związku otrzymanego w wytwarzaniu B.
Etap B: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-tosyloksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}-propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w etapie B przykładu I wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
PL 193 930 B1
Etap C: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-3-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo-]propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w etapie C przykładu l wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
P r z y k ł a d VI. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,6-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II wychodząc ze związku otrzymanego w przykładzie V.
P r z y k ł a d VII. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitrozotio-2-metylopropylokarbamoilo)-5,6,7,8-tetrahydro-naft-1-ylo}propionian metylu
Etap A: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-formylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Do roztworu 23 mmoli produktu opisanego w wytwarzaniu A w mieszaninie 100 ml dioksanu i 50 ml wody, dodano w temperaturze pokojowej 2,5 g roztworu czterotlenku osmu w 2-metylo-2-propanolu, następnie 20 g nadjodanu sodu. Po całonocnym mieszaniu, suspensję filtrowano i filtrat odparowano. Otrzymany olej przeniesiono do dichlorometanu i tę organiczną fazę przemyto wodą, suszono i odparowywano. Pozostał o ść oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (60/40) i otrzymano spodziewany produkt. Temperatura topnienia: 110°C
Etap B: Kwas 6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-1-(2-metoksykarbonyloetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karboksylowy
Do roztworu 6,88 mmoli produktu otrzymanego w powyższym etapie w 30 ml acetonu dodano, w temperaturze pokojowej, roztwór 2,7 g nadmanganianu potasu w 50 ml mieszaniny aceton/woda (50/50). Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po filtracji dodano 100 ml metanolu i roztwór ogrzewano w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po filtracji i odparowaniu rozpuszczalnika dodano 100 ml wody. Po zakwaszeniu do pH = 2, ekstrakcji dichlorometanem, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, oczyszczeniu pozostałości na kolumnie chromatograficznej z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol (95/5) otrzymano spodziewany produkt.
Etap C: 3-[6-(4-chlorofenylosulfonylo)amino-2-(2-merkapto-2-metylopropylokarbamoilo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo]propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w J. Org. Chem., 59, 7019-7026, (1994). Do roztworu 4,96 mmoli produktu opisanego w powyższym etapie w 50 ml benzenu dodano 5 ml chlorku tionylu.
Po ogrzewaniu w ciągu godziny w warunkach powrotu skroplin, roztwór odparowano do suchości z wytworzeniem odpowiadającego chlorku kwasowego.
Do roztworu 0,75 g chlorku 1-amino-2-metylo-2-propanotiolu w 50 ml acetonitrylu dodano, w temperaturze pokojowej, 3 ml N,N-diizopropyloetyloaminy, nastę pnie roztwór powyż szego chlorku kwasowego w 50 ml acetonitrylu.
Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej, hydrolizie, ekstrakcji dichlorometanem, suszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką stosują c jako eluent mieszaninę octan etylu/cykloheksan (30/70) otrzymano spodziewany produkt.
Etap D: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitrozotio-2-metylopropylokarbamoilo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Do roztworu 1,06 g produktu otrzymanego w powyższym etapie w 25 ml dichlorometanu dodano, w temperaturze pokojowej, 0,3 g azotynu tert-butylu. Po 15 minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej, odparowanie rozpuszczalnika daje spodziewany produkt.
P r z y k ł a d VIII. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitrozotio-2-metylopropylokarbamoilo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II wychodząc ze związku opisanego w przykładzie VII.
P r z y k ł a d IX. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-nitroksymetylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie III wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu B.
PL 193 930 B1
P r z y k ł a d X. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-nitroksymetylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian tert-butylu
Etap A: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-formylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian tert-butylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie VII, etap A, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu C.
Etap B: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-hydroksymetylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}-propioniąn tert-butylu.
Do 6,5 mmoli (3 g) produktu powyższego etapu w 50 ml metanolu dodano w temperaturze pokojowej 26,4 mmoli (1 g) borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego i odparowaniu większej ilości metanolu mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem. Organiczną fazę suszono i odparowano. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie z krzemionką przy użyciu mieszaniny octan etylu/cykloheksan (50/50) otrzymano spodziewany produkt.
Etap C: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-bromometylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian tert-butylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie III, etap B, wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
Etap D: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-nitroksymetylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian tert-butylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie III, etap C, wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
P r z y k ł a d XI. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-nitroksymetylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy
Metoda A
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, etap A, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie IX.
Metoda B
Gaz chlorowodorowy wprowadza się w postaci pęcherzyków do roztworu 0,1 g związku opisanego w przykładzie X w 20 ml bezwodnego eteru. Odparowanie rozpuszczalnika daje spodziewany produkt.
P r z y k ł a d XII. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1ylo}prop-2-enian metylu
Etap A: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-tosyloksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}-prop-2-enian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, etap B, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu D.
Etap B: 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}-prop-2-enian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, etap C, wychodząc ze związku opisanego w poprzednim etapie.
P r z y k ł a d XIII. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}prop-2-eniowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, etap B, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XII.
P r z y k ł a d XIV. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitrozooksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, etap C, stosując jako materiał wyjściowy związek opisany w przykładzie I, etap A, zastępując azotan tetrabutyloamonowy przez azotyn tert-butylowy.
P r z y k ł a d XV. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitrozoksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XIV.
PL 193 930 B1
P r z y k ł a d XVI. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}prop-2-enian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie XII, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu E.
P r z y k ł a d XVII. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-nitrozoksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}prop-2-eniowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XVI.
P r z y k ł a d XVIII. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(3-nitroksypropylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie V, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu F.
P r z y k ł a d XIX. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(3-nitroksypropylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XVIII.
P r z y k ł a d XX. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}karboksylan etylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu G.
P r z y k ł a d XXI. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}karboksylowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XX.
P r z y k ł a d XXII. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu H.
P r z y k ł a d XXIII. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetoksy)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo }propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XXII.
P r z y k ł a d XXIV. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2,3-bis-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, wychodząc ze związku opisanego w przygotowaniu I, bacząc na stechiometrię.
P r z y k ł a d XXV. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2,3-bis-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XXIV.
P r z y k ł a d XXVI. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian 2-nitroksyetylowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, wychodząc ze związku opisanego w przygotowaniu J, bacząc na stechiometrię.
P r z y k ł a d XXVII. 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu K.
P r z y k ł a d XXVIII. Kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo }propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XXVII.
P r z y k ł a d XXIX. 3-{6-[(4-flurofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo jpropionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu L.
PL 193 930 B1
P r z y k ł a d XXX. Kwas 3-{6-[(4-flurofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo }propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XXIX.
P r z y k ł a d XXXI. 3-[6-toluilosulfonyloamino-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo)-propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu M.
P r z y k ł a d XXXII. Kwas 3-[6-toluilosulfonyloamino-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo)propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XXXI.
P r z y k ł a d XXXIII. 3-{5-[2-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]etylo]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylojpropionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu N.
P r z y k ł a d XXXIV. Kwas 3-{5-[2-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]etylo]-2-(2-nitroksyetylo)-fenylo}propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XXXIII.
P r z y k ł a d XXXV. 3-{5-[2-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]etylo]-3-(2-nitroksyetylo)fenylo}propionian metylu
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie III, wychodząc ze związku opisanego w wytwarzaniu O.
P r z y k ł a d XXXVI. Kwas 3-{5-[2-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]etylo]-3-(2-nitroksyetylo)fenylo}propionowy
Spodziewany produkt otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, wychodząc ze związku opisanego w przykładzie XXXV.
Farmakologiczne badania pochodnych według wynalazku
P r z y k ł a d XXXVII. Agregacja płytkowa u człowieka
Krew żylną otrzymano od ochotników, którzy nie brali żadnej aspiryny przez co najmniej 14 dni przed doświadczeniem. Krew przyjmowano na cytrynianie sodu (0,109 M) (1 objętość cytrynianu do 9 obję toś ci krwi), Plazmę bogatą w pł ytki krwi (PRP) otrzymano po odwirowaniu (20°C) przy 200 x g w cią gu 10 minut. Liczba pł ytek wynosi przecię tnie 250000 PL/mm3. PRP przechowywano w temperaturze pokojowej do czasu próby i stosowano ją w ciągu 2 godzin od pobrania krwi. Antagonistów badano według procedury opisanej w przykładzie XIX stosując U 46619 w stężeniu 0,3 μΜ. Związki według wynalazku inhibitują agregację płytkową wywołaną przez agonistę TXA2, U 46619. IC50 związków przykładu II i IV wynoszą 140 nM. Ta wartość wskazuje, że związki według wynalazku są silnymi środkami zapobiegającymi agregacji płytkowej działającymi na drodze TXA2.
P r z y k ł a d XXXVIII. Określenie wartości pA2 antagonistów w stosunku do TXA2 na żyle piszczelowej królika
Króliki nowozelandzkie (2,5 kg) wykrwawiono ze znieczuleniem (pentobarbital, 30 mg/kg) i szybko usunięto żyły piszczelowe oraz pocięto je w 3 mm pierścienie. Pierścienie te osadzono pomiędzy dwoma hakami w zbiorniku z termostatem nastawionym na 37°C zawierającym roztwór fizjologiczny (skład w mM: 118 NaCl; 25 NaHCO3; 10 glukoza; 4,7 KCl; 1,25 CaCl2; 1,19 MgSO4; 1,14 KHPO4).
Roztwór fizjologiczny barbotowano mieszaniną 95% O2/5% CO2. Niższy hak stanowił punkt stały, podczas gdy górny hak połączono z izometrycznym czujnikiem siły. Tkanki poddano napięciu bazowemu 1 g. Farmakologiczne tkanki do badań przygotowano bezpośrednio przed użyciem. Lekarstwa rozpuszczano w wodzie lub w sulfotlenku dwumetylu.
Po zamocowaniu preparaty pozostawiano do odstania na 90 minut płucząc co 30 minut. Po powtórnym nastawieniu napięcia bazowego wywołano skurcz za pomocą pojedynczej dawki agonisty TXA2, U 46619 przy 10-5 M, w celu regulowania następnych skurczów. Po przemyciu i powrocie do linii bazowej wytworzono pierwszą krzywą efekt/stężenie przez dodawanie dawek skumulowanych U 46619 (10-9 M do 10-5 M; odstęp pomiędzy dawkami jest pół-log. Ten pierwszy eksperyment pozwala wyliczyć kontrolne 50% efektywne stężenie (EC50).
PL 193 930 B1
To EC50 obliczono rutynowo w następujący sposób: najpierw wartości napięcia przekształcono w udział procentowy w stosunku do maksymalnego efektu i ten udział procentowy następnie wykreślono na wykresie, na którym oś Y przedstawia udział procentowy, a oś X log(stężenie). Następnie przeprowadzono liniową regresję na punktach pomiędzy 10% i 90% (co odpowiada liniowej części krzywej esowatej). Stężenie odpowiadające połowie maksymalnego efektu (50%) można łatwo wyliczyć stosując parametry linii prostej. Po przemyciu i powrocie do linii bazowej organ umieszczono tak, że kontaktował się z antagonistą (8 różnych stężeń dla każdego narządu) w ciągu 20 minut. Drugą krzywą efekt/stężenie sporządzono w obecności antagonisty, a więc można było wyliczyć EC50 „leczone”. Zatem powyższe zapewnia wszystkie elementy, które pozwalają na wyliczenie pA2 (antagonizm kompetycyjny) lub pD2 (antagonizm niekompetycyjny).
pA2 (który oznacza ujemny logarytm ze stężenia antagonisty, w obecności którego dwa razy tyle antagonisty potrzeba w celu otrzymania tego samego efektu) określono przez wykreślenie na wykresie wartości log (L/l-l) od log(stężenie antagonisty), gdzie L = efekt w obecności antagnisty, a l = efekt kontrolny. Podczas tego testu wartości pA2 związków według wynalazku były następujące:
Przykład II: 9,5
Przykład VI: 9,8
Wartości te wskazują, że związki według wynalazku są silnymi naczyniowymi antagonistami receptora TP.
P r z y k ł a d XXXIX. Określenie odprężeń niezależnych od śródbłonka w żyle piszczelowej królika
Żyły piszczelowe królika przygotowano i umocowano w sposób opisany w powyższym przykładzie. Po stabilizacji wywołano skurcz KCl (60 mM). Podczas skurczu wzrastające stężenia substancji według wynalazku podawano i notowano odprężenia, co pozwoliło na wyliczenie 50% efektywnego stężenia czynnika odprężającego (IC50). Obliczono go sposobem przedstawionym w powyższym przykładzie. Dla substancji według wynalazku otrzymano poniższe wartości
Przykład II: 10 μΜ
Przykład VI: 7,7 μΜ
Wartości te wskazują, że NO uwalniane przez substancje według wynalazku powoduje odprężenie żył. Zostało to potwierdzone przez zastosowanie selektywnego inhibitora guanylanu cyklazy (guanylate cyclase), ODQ, który jest zdolny inhibitować odprężenia wskazując na to, że powstają one z powodu wytwarzania cyklicznego GMP, mediatora odprężeń indukowanego przez NO.
P r z y k ł a d XL. Kompozycja farmaceutyczna
Receptura wytwarzania 1000 tabletek zawierających 100 mg dawkę
Związek przykładu II 10 g
Hydroksypropyloceluloza 2 g
Skrobia pszenicy 10 g
Laktoza 100 g
Stearynian magnezu 3 g
Claims (9)
1. Związek o wzorze 1, w którym Ra i Rb oznaczają atom wodoru lub alternatywnie Ra i Rb tworzą razem wiązanie, Rc oznacza grupę hydroksylową, liniową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową (C1-C6), R1 oznacza -O-NO2 lub -S-NO, R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru albo liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową (C1-C6), X oznacza wiązanie -NHCO-, m oznacza 0 lub 1, n oznacza liczbę całkowitą 0, 1, 2, R4 oznacza atom wodoru, R5 i R6 razem tworzą łańcuch -(CH2)t, w którym t oznacza 1 albo 2, q oznacza 0, 1 lub 2, r oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6, Rd i Re, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub liniową, lub rozgałęzioną grupę alkilową (C1-C6), jego izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Ra i Rb jednocześnie oznaczają atom wodoru, a m równa się 1.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Rd oznacza atom chlorowca, gdy Re oznacza atom wodoru.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę - O-NO2, Ra i Rb każdy oznacza atom wodoru, gdy m równa się 1, R4 oznacza atom wodoru, R5 i R6 razem tworzą łańcuch -(CH2)t, przy
PL 193 930 B1 czym t równa się 2, gdy q równa się 1, a r równa się 0, Rd oznacza atom chlorowca gdy Re oznacza atom wodoru.
5. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-2-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą.
6. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-(2-nitroksyetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą.
7. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-{6-[(4-chlorofenylosulfonylo)amino]-3-nitroksymetylo)-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylo}propionowy i jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny, jeden lub więcej obojętnych nietoksycznych farmaceutycznie akceptowalnych zaróbek lub nośników, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek zdefiniowany w zastrzeżeniu 1 albo jego izomer, albo jego sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą .
9. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania leku do leczenia chorób związanych z nadmiernym wytwarzaniem tromboksanu TXA2 lub aktywnością i/lub zmniejszoną produkcją tlenku azotu, zwłaszcza chorób sercowo-naczyniowych, nawrotu zwężenia, powikłań naczyniowych w przypadku cukrzycy, nadciśnienia, miażdżycy tętnic, choroby Raynaud'a, choroby nerek, choroby płuc.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9702445A FR2760235B1 (fr) | 1997-02-28 | 1997-02-28 | Nouveaux derives de benzenesulfonylamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325082A1 PL325082A1 (en) | 1998-08-31 |
| PL193930B1 true PL193930B1 (pl) | 2007-04-30 |
Family
ID=9504314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL325082A PL193930B1 (pl) | 1997-02-28 | 1998-02-27 | Związki benzenosulfonyloaminowe, ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające je |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013667A (pl) |
| EP (1) | EP0864561B1 (pl) |
| JP (1) | JP3917287B2 (pl) |
| CN (1) | CN1160323C (pl) |
| AT (1) | ATE205189T1 (pl) |
| AU (1) | AU736532B2 (pl) |
| BR (1) | BR9800773A (pl) |
| CA (1) | CA2231026C (pl) |
| DE (1) | DE69801535T2 (pl) |
| DK (1) | DK0864561T3 (pl) |
| ES (1) | ES2163844T3 (pl) |
| FR (1) | FR2760235B1 (pl) |
| GR (1) | GR3037048T3 (pl) |
| HU (1) | HU224960B1 (pl) |
| NO (1) | NO310068B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ329868A (pl) |
| PL (1) | PL193930B1 (pl) |
| PT (1) | PT864561E (pl) |
| ZA (1) | ZA981681B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2803848B1 (fr) * | 2000-01-19 | 2002-02-15 | Adir | Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2827280B1 (fr) * | 2001-07-13 | 2003-10-31 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US8152693B2 (en) | 2006-05-08 | 2012-04-10 | Nokia Corporation | Exercise data device, server, system and method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3000377A1 (de) * | 1980-01-07 | 1981-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2558208B2 (ja) * | 1991-03-01 | 1996-11-27 | ゼリア新薬工業株式会社 | インダン誘導体及び該化合物を含有するトロンボキサン拮抗剤 |
| WO1994012488A1 (de) * | 1992-11-27 | 1994-06-09 | Byk Nederland Bv | Nitroxyverbindungen mit pharmazeutischen eigenschaften |
| FR2711139B1 (fr) * | 1993-10-15 | 1995-12-01 | Adir | Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1997
- 1997-02-28 FR FR9702445A patent/FR2760235B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-26 CA CA002231026A patent/CA2231026C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 BR BR9800773-4A patent/BR9800773A/pt active Search and Examination
- 1998-02-26 JP JP04479498A patent/JP3917287B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-27 ES ES98400468T patent/ES2163844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 CN CNB981080707A patent/CN1160323C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-27 PL PL325082A patent/PL193930B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 NO NO980842A patent/NO310068B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 AT AT98400468T patent/ATE205189T1/de active
- 1998-02-27 HU HU9800430A patent/HU224960B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 US US09/032,587 patent/US6013667A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 PT PT98400468T patent/PT864561E/pt unknown
- 1998-02-27 ZA ZA981681A patent/ZA981681B/xx unknown
- 1998-02-27 NZ NZ329868A patent/NZ329868A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 AU AU56360/98A patent/AU736532B2/en not_active Ceased
- 1998-02-27 DE DE69801535T patent/DE69801535T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-27 DK DK98400468T patent/DK0864561T3/da active
- 1998-02-27 EP EP98400468A patent/EP0864561B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401920T patent/GR3037048T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9800430A3 (en) | 2000-09-28 |
| JPH10251217A (ja) | 1998-09-22 |
| CN1160323C (zh) | 2004-08-04 |
| AU5636098A (en) | 1998-09-03 |
| DE69801535T2 (de) | 2002-05-08 |
| FR2760235A1 (fr) | 1998-09-04 |
| NO980842D0 (no) | 1998-02-27 |
| CA2231026A1 (fr) | 1998-08-28 |
| ZA981681B (en) | 1998-09-04 |
| CA2231026C (fr) | 2004-02-10 |
| NZ329868A (en) | 1999-01-28 |
| HUP9800430A2 (hu) | 1999-06-28 |
| JP3917287B2 (ja) | 2007-05-23 |
| PT864561E (pt) | 2001-12-28 |
| HK1014932A1 (en) | 1999-10-08 |
| HU224960B1 (en) | 2006-04-28 |
| AU736532B2 (en) | 2001-08-02 |
| NO980842L (no) | 1998-08-31 |
| ATE205189T1 (de) | 2001-09-15 |
| FR2760235B1 (fr) | 1999-04-09 |
| US6013667A (en) | 2000-01-11 |
| EP0864561A1 (fr) | 1998-09-16 |
| EP0864561B1 (fr) | 2001-09-05 |
| ES2163844T3 (es) | 2002-02-01 |
| DE69801535D1 (de) | 2001-10-11 |
| HU9800430D0 (en) | 1998-04-28 |
| PL325082A1 (en) | 1998-08-31 |
| GR3037048T3 (en) | 2002-01-31 |
| DK0864561T3 (da) | 2001-11-19 |
| CN1195662A (zh) | 1998-10-14 |
| BR9800773A (pt) | 1999-12-07 |
| NO310068B1 (no) | 2001-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2729998C9 (ru) | Способ получения (4s)-4-(4-циано-2-метоксифенил)-5-этокси-2,8-диметил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида и его очистки для применения в качестве фармацевтического активного ингредиента | |
| JP2021121606A (ja) | 抗真菌化合物および作製方法 | |
| HU210746B (en) | Process for preparation of new sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, and pharmaceuticals containing them | |
| JP2859138B2 (ja) | 新規１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン化合物 | |
| KR20130095751A (ko) | 4-[-2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1h-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 하이드로클로라이드 무정형 고체 형태 | |
| Theodore et al. | Synthesis, antimicrobial activity and molecular docking studies of novel hydantoin derivatives as potential phospholipase A2 inhibitors | |
| CA2903180A1 (en) | 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds | |
| CA2085570C (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine , leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| PL193930B1 (pl) | Związki benzenosulfonyloaminowe, ich zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające je | |
| CA2089349C (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2020532510A (ja) | 化合物の塩及びその結晶形態 | |
| AU2019424628B2 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative, preparation method therefor and application thereof | |
| CN105102445B (zh) | 作为醛固酮合酶(cyp11b2或cyp11b1)抑制剂的新二氢喹啉-2-酮衍生物 | |
| JPH0245485A (ja) | ８，９―縮環化―ジヒドロ―β―カルボリン誘導体及び８，９―縮環化―３，４―β―カルボリン誘導体並びにこれらの薬理学的に許容できる塩、薬剤組成物、血塊の溶解若しくは予防方法、及びカルボリン誘導体の製造方法 | |
| EP3957638B1 (en) | Macrocyclic derivatives acting as xia factor inhibitor | |
| CA3104760C (en) | Benzimidazole derivatives and use thereof as idh1 inhibitors | |
| JPH0227353B2 (pl) | ||
| CN110759901A (zh) | 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2006036927A1 (en) | Crytalline forms of a pyrazolo `3, 4-c ! pyridine factor xa inhibitor | |
| Takeuchi et al. | Development of dual-acting agents for thromboxane receptor antagonism and thromboxane synthase inhibition-I. Synthesis, structure-activity relationship, and evaluation of substituted (ω-phenyl-ω)-(3-pyridyl) alkenoic acids | |
| EP2782575B1 (en) | Crystalline salts of r)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1h-imidazol-4-yl)-propionic acid | |
| JP2561466B2 (ja) | フェニルスルホニルアミノアルキルビシクロヘプチルヘプテン酸誘導体 | |
| CN108047139A (zh) | 一种查尔酮—苯并咪唑盐化合物及其制备 | |
| JPH0374216B2 (pl) | ||
| CN105073732B (zh) | 用作醛固酮合酶抑制剂的二氢喹啉‑2‑酮衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120227 |