JP6060898B2 - 保護基が結合した水酸基の脱保護方法 - Google Patents
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Description
比較的穏やかな条件下で保護や脱保護が可能な保護基として、t−ブチルジメチルシリル基(TBS基)が知られている。
しかしTBAFを用いると反応後に大量のアンモニウム塩が残存し、その除去のために水を加えて抽出洗浄を行う必要がある。この操作は特に大スケールでの製造時には非常に煩雑な工程となるため、大スケールでの製造には向かない。脱保護後の抽出洗浄工程を回避するため、非特許文献2ではアルコール性水酸基をTBAFで脱保護した後、反応液にイオン交換樹脂と炭酸カルシウムを加えてTBAFやその他のアンモニウム塩をイオン交換樹脂にイオン結合させ、ろ過を行うことでアンモニウム塩を除去している。しかしながらこの方法では抽出洗浄工程の代わりにろ過を行う必要がある。
またTBAFは塩基性化合物でありフッ化物イオンが求核性を有するため、塩基性条件に弱い化合物や求核剤と反応してしまう化合物には使用できないという欠点も持つ。さらにTBAFは立体的に混み合ったTBSエーテルを脱保護するのが困難であるという性質を持つため、例えば2級アルコールのTBSエーテルの脱保護にはしばしば高温、長時間が必要となる。
(2)酸および酸性塩の水中でのpKaが1.0以上2.0以下である、(1)に記載の方法。
(3)酸がカルボン酸である、(1)または(2)に記載の方法。
(4)カルボン酸が1分子中に2個以上のカルボキシル基を有する、(3)に記載の方法。
(5)カルボン酸がシュウ酸またはマレイン酸である、(3)または(4)に記載の方法。
(7)酸性無機酸塩がアルカリ金属またはアンモニウムの硫酸水素塩である、(6)に記載の方法。
(8)酸性無機酸塩が硫酸水素ナトリウムである、(7)に記載の方法。
(10)混合溶媒中の水の割合が体積比で0.01≦水/(有機溶媒+水)≦0.8である、(9)に記載の方法。
(11)反応温度が0℃から100℃である、(1)〜(8)のいずれか一項に記載の方法。
(13)脱保護されたアルコールが、酸に不安定な部位を有するプロスタグランジン類である、(1)〜(12)のいずれか一項に記載の方法。
[アルコール]
本発明に用いられるアルコールは特に限定されないが、例えば1−オクタノール、2−オクタノール、のような脂肪族アルコール、フェノール、クレゾールのような芳香族アルコールのいずれでもよい。本発明は酸に不安定な部位にダメージを与えることなくTBS保護されたアルコールを脱保護できる点に特徴があり、したがって、本発明の脱保護方法は、酸に不安定な部位を有するアルコールに特に有効に適用できる。酸に不安定な部位としてはビニルエーテル部位(a)、アリルエーテル部位(b)、アリルアルコール部位(c)、アセタール部位(d)、ベータヒドロキシカルボニル部位(e)、テトラヒドロピラニルオキシ基(f)、エポキシ基(g)、アミド結合(h)、エステル結合(i)、ポリエン部位(j)が挙げられる。
以下に各部位の骨格構造を示す。
上記骨格構造を有するアルコールの中でもビニルエーテル部位(a)、アリルエーテル部位(b)、アリルアルコール部位(c)、ベータヒドロキシカルボニル部位(e)、エポキシ基(g)は特に酸に不安定なため、これらの部位を持つ化合物が特に好ましく、ビニルエーテル部位(a)、アリルアルコール部位(c)、ベータヒドロキシカルボニル部位(e)を持つ化合物が最も好ましい。
本発明においては、脱保護のための酸性物質として、水中でのpKaが1.0以上3.0以下の、酸または酸性塩が使用される。酸は有機酸であってもよく、無機酸であってもよい。酸性塩もまた、有機酸の酸性塩であってもよく、無機酸の酸性塩であってもよい。
酸または酸性塩において、pKaが3.0より大きいとTBS基の脱保護反応が遅くなり、実用的でない。またpKaが1.0より小さいと、酸に不安定な化合物にダメージを与える可能性が高まる。
好ましくは、水中でのpKaが1.0以上3.0以下のカルボン酸、または、水中でのpKaが1.0以上3.0以下の酸性無機酸塩が使用される。これら以外の酸性物質としては、水中でのpKaが1.9である亜硫酸や水中でのpKaが2.1であるリン酸などの無機酸が挙げられる。
本発明の脱保護に用いられるカルボン酸としては、1分子中に1個のカルボキシル基を有するカルボン酸(1価カルボン酸)であってもよく、1分子中に2個以上のカルボキシル基を有するカルボン酸(多価カルボン酸)であってもよい。また、飽和カルボン酸であっても不飽和カルボン酸であってもよく、カルボキシル基以外の反応性基やハロゲン原子などを有していてもよい。水中でのpKaが1.0以上3.0以下であるカルボン酸として、例えばシュウ酸(pKa;1.2)、ジクロロ酢酸(pKa;1.3)、マレイン酸(pKa;1.9)、モノクロロ酢酸(pKa;2.9)、モノブロモ酢酸(pKa;2.9)、フマル酸(pKa;3.0)、マロン酸(pKa;2.8)などの脂肪族カルボン酸、ニトロ安息香酸(pKa;2.2)、フタル酸(pKa;3.0)などの芳香族カルボン酸、アラニン(pKa;2.4)、グリシン(pKa;2.3)、システイン(pKa;1.7)のようなアミノ酸が挙げられる。これらのうち、溶媒への溶解度の点でアミノ基を有しないカルボン酸がより好ましい。
水中でのpKaが1.0以上3.0以下である酸性無機酸塩としては、硫酸などの無機酸の酸性塩であり、無機酸としてはハロゲンを含まない無機酸が好ましい。酸性無機酸塩としては、特に硫酸水素塩が好ましい。硫酸水素塩としては、例えば、硫酸水素ナトリウム(pKa;2.0)、硫酸水素カリウム(pKa;2.0)、硫酸水素アンモニウム(pKa;2.0)のようなアルカリ金属塩やアンモニウム塩が挙げられる。上記の酸性無機酸塩酸が無水物、水和物の形態を取りうる場合、そのどちらを用いてもよい。水和物を用いる場合は酸性無機酸塩に含まれる水和水の量を計算し、溶媒として用いる水の量を酸性無機酸塩中の水和水の分だけ減らすことで酸性無機酸塩の無水物を用いた場合と同様の結果を得ることができる。
シュウ酸、マレイン酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウムおよび硫酸水素アンモニウムはpKaが1.0以上2.0以下で、抽出時の除去容易性に優れ、また室温で安定な固体として容易に取り扱うことができ、さらに人体や環境に対する毒性も低いため最も好ましい。
本発明においては有機溶媒と水との混合溶媒を用いることが好ましい。水を添加することにより脱保護反応が促進され、かつ基質の分解などの副反応を抑制できる。水の添加によりこうした効果が発現する機構は完全には明らかになっていないが、不安定な中間体を速やかにプロトン化して安定なアルコールに変換することで副反応を抑える効果と、酸に配位して反応性を穏やかにし、広い温度、時間条件で効率よく脱保護を進行させる効果があると考えられる。水の添加効果を発現するためには、室温で水を1体積%以上溶解する有機溶媒を用いればよく、水を5体積%以上溶解する有機溶媒が好ましく、水を20体積%以上溶解する有機溶媒が最も好ましい。
溶液の濃度はコストの観点からは高い方が良いが、濃度が高すぎると脱保護されたアルコール同士の反応など望まない副反応が起こる可能性が高まる。このことから溶液の重量濃度は1%以上20%以下が好ましく、3%以上15%以下がより好ましく、最も好ましくは5%以上10%以下である。TBSエーテル、有機溶媒、水、酸の添加順序に特に制限は無いが、TBSエーテルと酸が高濃度で接触することを避けるため、TBS保護されたアルコールまたは酸を最後に加えることが好ましい。
本発明の反応は空気中でも窒素やアルゴンなどの不活性ガス中でも効率よく進行する。より低コストで実施できる空気中で反応を行うことが好ましい。反応温度は溶媒が凝固や沸騰しない範囲であれば特に制限されないが、反応時間の短縮と基質へのダメージを最小限に抑える点で0℃から100℃の間が好ましく、より好ましくは0℃から70℃、最も好ましくは10℃から60℃である。本反応の反応圧力は溶媒が揮発する程低圧でなければ特に制限は無いが、反応装置の制約が無い点で常圧が好ましい。
本発明のアルコールの脱保護法によって得られた生成物は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を食塩水又は水で処理し、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥し、濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィー、再結晶などにより精製することができる。
ガスクロマトグラフィー:アジレント・テクノロジー製 Agilent 6850シリーズHPLC:アジレント・テクノロジー製 Agilent 1200シリーズNMR:日本電子製 JNM−AL300
1−オクタノールがTBS保護された化合物であるt−ブチルジメチル(オクチロキシ)シラン0.2g(0.82mmol)、アセトニトリル12ml、水4mlを合わせた懸濁液にマレイン酸0.66g(5.7mmol)を加え、空気中室温で撹拌した。2時間後に液は均一となっており、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、水10mlを加え、クロロホルム10mlで2回抽出した。有機相を減圧下濃縮して得られた液体0.13gをガスクロマトグラフィー、HPLCで分析したところ、1−オクタノールの収率は98%であり、マレイン酸は検出されなかった。
1−オクタノールの構造特性は以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.88(m, 3H), 1.29-1.55(m, 12H), 2.40(s, 1H), 3.60(t, 2H)
2−オクタノールがTBS保護された化合物であるt−ブチルジメチル(オクタン−2−イルオキシ)シラン0.2g(0.82mmol)、アセトニトリル12ml、水4mlを合わせた懸濁液にマレイン酸0.66g(5.7mmol)を加え、空気中室温で撹拌した。2時間後に液は均一となっており、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、水10mlを加え、クロロホルム10mlで2回抽出した。有機相を減圧下濃縮して得られた液体0.12gをガスクロマトグラフィー、HPLCで分析したところ、1−オクタノールの収率は96%であり、マレイン酸は検出されなかった。
1−オクタノールの構造特性は以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3):δ 0.89(m, 3H), 1.18-1.51(m, 12H), 1.68(s, 1H), 3.80(m, 2H)
下記化合物1がTBS保護された化合物である下記化合物2の脱保護を行った。
4−[(Z)−(1S,5R,6R,7R)−6−[(1E,3R,4R)−3−t−ブチルジメチルシロキシ−4−(m−トリル)−1−ペンテニル]−7−t−ブチルジメチルシロキシ−2−オキサ−4,4−ジフルオロ-ビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イリデン]−1−(テトラゾール−5−イル)ブタン(化合物2)1.5g(2.2mmol)、アセトニトリル22.5ml、水7.5mlを合わせた懸濁液にマレイン酸0.37g(3.2mmol)を加え、空気中室温で撹拌した。24時間後に液は均一となっており、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、水30mlを加え、クロロホルム30mlで2回抽出した。有機相を減圧下濃縮して得られた固体1.1gをNMR、ガスクロマトグラフィー、HPLCで分析したところ、4−[(Z)−(1S,5R,6R,7R)−6−[(1E,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(m−トリル)−1−ペンテニル]−7−ヒドロキシ−2−オキサ−4,4−ジフルオロ−ビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イリデン]−1−(テトラゾール−5−イル)ブタン(化合物1)の収率は98%であり、マレイン酸は検出されなかった。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.30(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.69(dddd, J=14.6, 7.6, 3.0, 2.6 Hz, 1H), 1.82-1.95(m, 2H), 2.10-2.16(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.31-2.41(m, 2H), 2.48-2.56(m, 1H), 2.72(q, J=7.0 Hz, 1H), 2.93(t, J=7.6 Hz, 2H), 3.78(q, J=7.6 Hz, 1H), 4.04-4.10(m, 1H), 4.69(dt, J=6.48, 2.96 Hz, 1H), 4.79(dt, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.36-5.46(m, 2H), 6.95-7.13(m, 4H).
19F-NMR(CD3OD):-116.6(d, J=250.5 Hz), -84.8(ddd, J=251.9, 17.3, 14.4 Hz).
4−[(Z)−(1S,5R,6R,7R)−6−[(1E,3R,4R)−3−t−ブチルジメチルシロキシ−4−(m−トリル)−1−ペンテニル]−7−t−ブチルジメチルシロキシ−2−オキサ−4,4−ジフルオロ-ビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イリデン]−1−(テトラゾール−5−イル)ブタン(前記化合物2)1.5g(2.2mmol)、アセトニトリル27ml、水3mlを合わせた懸濁液に硫酸水素ナトリウム一水和物0.60g(4.4mmol)を加え、空気中室温で撹拌した。24時間後に液は均一となっており、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、1.2%重曹水60mlを加え、ヘプタン27mlで3回洗浄した。アセトニトリル‐水混合液相に硫酸水素ナトリウム1.2gを加え、酢酸エチル27mlで抽出し、有機相を5%食塩水30mlで洗浄した。有機相を減圧下濃縮して得られた固体1.1gをNMR、ガスクロマトグラフィー、HPLCで分析したところ、4−[(Z)−(1S,5R,6R,7R)−6−[(1E,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(m−トリル)−1−ペンテニル]−7−ヒドロキシ−2−オキサ−4,4−ジフルオロ−ビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イリデン]−1−(テトラゾール−5−イル)ブタン(前記化合物1)の収率は98%であった。
酸の種類、酸の添加量、溶媒、反応温度、反応時間をそれぞれ変更した以外は実施例3と同じ条件で反応を行った(実施例5〜12)。また、本発明における酸以外の酸を使用して、同様に、実施例3と同じ条件で反応を行った(比較例1〜5)。
それらの結果を表1に示す。
なお、表1における略号等は以下のとおりである。
NaHSO4:硫酸水素ナトリウム一水和物
TfOH:トリフルオロメタンスルホン酸
AN:アセトニトリル
THF:テトラヒドロフラン
*1:化合物2が分解した。
*2:反応が進行せず。
3−フェノキシプロパン‐1,2−ジオールのビスTBSエーテル1.0g(2.5mmol)、アセトニトリル18ml、水2mlを合わせた懸濁液に硫酸水素ナトリウム一水和物0.72g(5.0mmol)を加え、空気中室温で18時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、飽和重曹水18mlと飽和食塩水5mlを加え、酢酸エチル18mlで2回抽出した。有機相を減圧下濃縮して得られた液体0.38gをガスクロマトグラフィー、NMRで分析したところ、3−フェノキシプロパン‐1,2−ジオールの収率は88%であった。
3−フェノキシプロパン‐1,2−ジオールの構造特性は以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3):δ 3.49(bs, 1H), 3.69-3.83(3H), 3.96(d, 2H), 4.07(m, 1H) , 6.87(m, 2H) , 6.94(m, 1H), 7.24(m, 2H)
3−フェノキシプロパン‐1,2−ジオールのビスTBSエーテル0.51g(1.29mmol)をテトラヒドロフラン(THF)10mlに加えた溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム1mol/L溶液の3.8ml(3.8mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、飽和重曹水10mlを加え、酢酸エチル10mlで2回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を減圧下濃縮して得られた液体0.45gをガスクロマトグラフィー、NMRで分析したところ、3−フェノキシプロパン‐1,2−ジオールの収率は89%であった。生成粗体中にはテトラブチルアンモニウム塩が3−フェノキシプロパン‐1,2−ジオールの1.2倍モル量混入していた。
なお、2011年4月21日に出願された日本特許出願2011−095211号の明細書、特許請求の範囲及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (9)
- アセトニトリルと水の混合溶媒存在下で、水酸基がt−ブチルジメチルシリル基で保護されたアルコールのt−ブチルジメチルシリル基を、水中でのpKaが1.0以上3.0以下の、カルボン酸またはアルカリ金属及びアンモニウムの硫酸水素塩から選ばれる少なくとも1種の酸性無機酸塩の存在下で脱保護することを特徴とする、保護基が結合した水酸基の脱保護方法。
- カルボン酸および酸性無機酸塩の水中でのpKaが1.0以上2.0以下である、請求項1に記載の方法。
- カルボン酸が1分子中に2個以上のカルボキシル基を有する、請求項1または2に記載の方法。
- カルボン酸がシュウ酸またはマレイン酸である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 酸性無機酸塩が硫酸水素ナトリウムである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 混合溶媒中の水の割合が体積比で0.01≦水/(アセトニトリル+水)≦0.8である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 反応温度が0℃から100℃である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 脱保護されたアルコールが、ビニルエーテル部位、アリルエーテル部位、アリルアルコール部位、アセタール部位、ベータヒドロキシカルボニル部位、テトラヒドロピラニルオキシ基、エポキシ基、アミド結合、エステル結合およびポリエン部位から選ばれる少なくとも1種の酸に不安定な部位を有するアルコールである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 脱保護されたアルコールが、酸に不安定な部位を有するプロスタグランジン類である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
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- 2013-10-18 US US14/057,384 patent/US9643958B2/en active Active
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