JP6388065B2 - ジフルオロエステル化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
第二に、ジフルオロ体とモノフルオロ体が混合物として得られた場合、両者は沸点や極性等の物理的、化学的性質が似ているため、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の分離手法で分離することが困難である場合がある。
[1]下記式(1)で表されるエステル化合物に、塩基性化合物の存在下かつ金属化合物反応剤の不存在下に求電子的フッ素化剤を反応させてフッ素化することを特徴とする下記式(2)で表されるジフルオロエステル化合物の製造方法。
[2]前記フッ素化反応を行った後に、残存する前記求電子的フッ素化剤を分解する化合物を加える、上記[1]に記載の製造方法。
[3]前記求電子的フッ素化剤を分解する化合物が、アミン類またはハロゲンイオンの塩である、上記[2]に記載の製造方法。
[4]前記求電子的フッ素化剤が、N−フルオロスルホンアミド類、及びN−フルオロスルホンイミド類からなる群から選ばれる求電子的フッ素化剤である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の製造方法。
[5]前記塩基性化合物が、アンモニアのアルカリ金属アミド化合物、第二級アミンのアルカリ金属アミド化合物、アルカリ金属の水素化物、有機アルカリ金属化合物、アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、及び共役酸のDMSO中でのpKaが25以上の塩基性化合物からなる群から選ばれる塩基性化合物である、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の製造方法。
[6]−120℃〜−50℃で反応させる、上記[1]〜[5]のいずれかに記載の製造方法。
[7]前記求電子的フッ素化剤の当量数/前記式(1)で表されるエステル化合物のモル数で表わされる比率が1.6〜12である、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の製造方法。
[8](前記塩基性化合物の当量数/前記求電子的フッ素化剤の当量数)で表わされる比率が0.5〜2.0である、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の製造方法。
[9]前記式(1)で表されるエステル化合物が下記式(3)で表されるラクトン化合物である、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の製造方法。
[10]前記式(1)で表されるエステル化合物が下記式(5)で表されるラクトン化合物である、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の製造方法。
[11]前記式(1)で表されるエステル化合物が下記式(9)で表される化合物である、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の製造方法。
[12]上記[11]に記載の方法でジフルオロエステル化合物を得て、更に該ジフルオロエステル化合物を(4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル)トリフェニルホスフォニウムブロミドと反応させることを特徴とする、下記式(11)で表わされる化合物の製造方法。
[13]上記[12]に記載の製造方法で前記式(11)で表わされる化合物を得て、更に該前記式(11)で表わされる化合物のR12及びR13を脱離させて水素原子に変換することを特徴とする、下記式(12)で表わされる化合物の製造方法。
R1におけるシクロアルケニル基は、エステルのカルボニル基のα位の炭素に隣接する炭素原子が二重結合を形成していない基である。炭素数4〜30のシクロアルケニル基としては、炭素数4〜20のシクロアルケニル基が好ましく、炭素数5〜10のシクロアルケニル基がより好ましく、例えばシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
R2におけるアルキル基、シクロアルキル基の態様及び好ましい態様は、R1におけるアルキル基と同様である。
R2におけるアルケニル基としては、不飽和基1個以上を有する直鎖状、または分岐状のアルケニル基であり、炭素数2〜20のアルケニル基が好ましく、炭素数2〜10のアルケニル基がより好ましい。例えば、ビニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル基、3−ブテニル基、3−ペンテニル基が挙げられる。
R2におけるシクロアルケニル基としては、炭素数3〜20のシクロアルケニル基が好ましく、炭素数5〜10のシクロアルケニル基がより好ましく、例えば4−ヘキセニル基等が挙げられる。
R2におけるアルキニル基、シクロアルキニル基の態様及び好ましい態様は、R1におけるこれらの基と同様である。
斯かるラクトン環を形成している化合物としては、式(3)で表されるラクトンが好ましい。式(3)で表わされるラクトンからは、式(4)で表されるジフルオロラクトンが得られる。
等価体としては、テトラゾール基等が好ましい。
R8が保護基である場合の保護基は、ヒドロキシ基の保護基であり、その態様及び好ましい態様は、前述の式(3)のR3、R4、R5、及びR6における保護されたヒドロキシ基における保護基と同様である。
−A−CH(OR10)−R9 (7)
−CH2OR11 (8)
R8、R10、R11がそれぞれ保護基(ヒドロキシ基の保護基)である場合、保護基としては、特に限定されず、前記式(3)のR3、R4、R5、及びR6における保護されたヒドロキシ基の保護基と同様の保護基が採用できる。これら保護基は同一であっても異なっていてもよい。これらの保護基は目的に応じて採用される。例えば、2個の保護基を有する化合物の一方の保護基のみを選択的に脱保護する必要がある場合には反応性の異なる保護基を用いることが好ましいからである。具体的には、例えば、R8やR10としてトリオルガノシリル基や環状エーテル基を用いる場合、R11は、R8やR10と同様の、または異なった保護基であり、かつ、R8やR10とは異なる反応性を有する保護基を用いることが好ましい。
なお、保護されたヒドロキシ基、保護されたカルボキシ基、保護されたアミノ基については、前記の基が挙げられる。
ここで、求電子的フッ素化剤の当量数とは、1分子の求電子的フッ素化剤がフッ素原子を供給できる数×求電子的フッ素化剤のモル数を意味する。
該塩基性化合物としては、アンモニアのアルカリ金属アミド化合物、第二級アミンのアルカリ金属アミド化合物、アルカリ金属の水素化物、有機アルカリ金属化合物、アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、またはその共役酸のDMSO中でのpKaが25以上の塩基性化合物が好ましい。これらの中でも、アンモニアのアルカリ金属アミド化合物、第二級アミンのアルカリ金属アミド化合物、アルカリ金属の水素化物、または有機アルカリ金属化合物がより好ましい。
また、アンモニアのアルカリ金属アミド化合物、第二級アミンのアルカリ金属アミド化合物、アルカリ金属の水素化物、有機アルカリ金属化合物、アルカリ金属、及びアルカリ金属アルコキシドの中でも、その共役酸のDMSO中でのpKaが25以上のものがより好ましい。
アルカリ金属の水素化物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。有機アルカリ金属化合物としては、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウムナフタレニド、リチウムビフェニリド等が挙げられる。アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。また、アルカリ金属アルコキシドとしては、カリウムt−ブトキシドが挙げられる。
ここで、本発明におけるpKaは、Acc. Chem. Res. 21(1988),456-463に記載の方法により測定する。
下記式(11)で表わされる化合物11を経由して、
更に、R12及びR13を脱離させてヒドロキシ基とすることで、下記式(12)で表わされる化合物12
(3aR,4R,5R,6aS)−5−((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−((3R,4R,E)−3−((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(m−トリル)ペント−1−エン−1−イル)−3,3-ジフルオロヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(化合物10)の合成
(3aR,4R,5R,6aS)−5−((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−((3R,4R,E)−3−((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(m−トリル)ペント−1−エン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(化合物9)1.0g(1.84mmol)、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)2.3g(7.34mmol、7.34ミリ当量)、THF44ml、トルエン13mlの溶液を−100℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジドの1M THF溶液6.4ml(6.4mmol、6.4ミリ当量)を加えた。反応液を‐100℃で30分撹拌後、1時間かけて0℃に昇温後、トリエチルアミン2.0mlを加えて撹拌し、水50mlを加えて分液し、水相をヘキサン30mlで抽出した。有機相を濃縮後、粗生成物をNMRで分析したところ、N−フルオロベンゼンスルホンイミドは確認されなかった。反応容器に付着していた残渣はメタノール、水による洗浄ですべて溶解、除去できた。粗生成物をヘキサン、酢酸エチルを展開溶媒としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物10を0.91g得た(収率85%)。得られた化合物10の構造特性は以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3、δ値の単位はすべてppmであり、以下の実施例も同じ。):δ-0.08-0.03(m, 12H), 0.82(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.28(d, J=7.0Hz, 3H), .70-1.77(m, 1H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.60-2.91(m, 3H), 3.82-3.87(m, 1H), 3.99-4.23(m, 1H), 5.00(t, J=6.4Hz, 1H), 5.06(dd, J=15.7, 7.8Hz, 1H), 5.33(ddd, J=15.9, 6.7, 1.2Hz, 1H), 6.88-7.16(m, 4H).
19F-NMR(CDCl3):-113.1(d, J=279.3Hz), -91.0(dd, J=279.3, 25.9Hz)。
表1に示すとおり、反応温度、NFSIの当量/化合物9のモル比、クエンチ条件、及び、塩基性化合物の当量/化合物9のモル数の比を変えた以外は実施例1と同じ条件で反応を行った。なお、クエンチ条件の詳細は、以下のとおりである。
クエンチ条件A:0℃で、5%重曹水でクエンチ後、有機溶媒(ヘキサン-酢酸エチル1:1)で抽出した。
クエンチ条件B:0℃で、5%ヨウ化アンモニウム水溶液添加後、室温で5分撹拌した後、10%チオ硫酸Na水溶液を添加後有機溶媒(ヘキサン-酢酸エチル1:1、またはヘキサン)で抽出した。
クエンチ条件C:0℃で、NFSIの2倍モル量のトリエチルアミンを加えて0℃5分撹拌後、室温で水を加え有機溶媒(ヘキサン)で抽出した。
臭化マンガン1.48g、N−フルオロベンゼンスルホンイミド2.48gにテトラヒドロフラン(THF)19mLを加え30分攪拌したのち、−78℃に冷却した。化合物9 0.5gのTHF(5mL)溶液を加え、その後カリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン溶液(0.5M、13mL)を加えて30分撹拌し、その後3時間かけて0℃まで昇温させた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、ヘキサン/酢酸エチル=1/1混合物で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物をNMRで分析したところ、未反応のN−フルオロベンゼンスルホンイミドが確認された。反応容器には臭化マンガン由来の残渣が付着し、有機溶媒、水で洗浄しても取れず、発煙硝酸を用いて洗浄する必要があった。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 20:1)で精製して、化合物10を0.32g得た(収率60%)。
表1に示すとおり、反応温度、臭化マンガンの量、NFSIの化合物9に対するモル比、クエンチ条件、及び、塩基性化合物の化合物9に対する比を変えた以外は比較例1と同じ条件で反応を行った。
4−[(Z)−(1S,5R,6R,7R)−6−[(1E,3R,4R)−3−t−ブチルジメチルシロキシ−4−(m−トリル)−1−ペンテニル]−7−t−ブチルジメチルシロキシ−2−オキサ−4,4−ジフルオロ-ビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イリデン]−1−(テトラゾール−5−イル)ブタン(化合物11)の合成
(4−(1H−テトラゾール−5−イル)ブチル)トリフェニルホスフォニウムブロミド0.81kgのトルエン12.6L懸濁液にカリウムヘキサメチルジシラジドの1MTHF溶液3.5Lを室温で加え、60℃で1時間撹拌した。液を−15℃に冷却してから実施例1で得られた(3aR,4R,5R,6aS)−5−((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−((3R,4R,E)−3−((t−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−(m−トリル)ペント−1−エン−1−イル)−3,3-ジフルオロヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(化合物10)0.25kgのトルエン5.0L溶液を加え、−15℃で30分、次いで0℃で20時間撹拌した。反応液に4%クエン酸二水素ナトリウム水溶液15.6Lを加え、分液した。水相をヘキサン:酢酸エチル=5:1混合液12.6Lで抽出した。有機相を濃縮後、ヘキサン、酢酸エチルを展開溶媒としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(化合物11)を0.28kg得た(収率95%)。化合物11の構造特性は以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3):δ-0.14-0.01(m, 12H), 0.82(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.23-1.27(m, 3H), 1.82-2.09(m, 5H), 2.21-2.28(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.64-2.73(m, 2H), 2.93-2.97(m, 2H), 3.90(dd, J=11.7, 5.3Hz, 1H), 4.08-4.09(m, 1H), 4.84-4.87(m, 2H), 5.27(dd, J=15.5, 7.8Hz, 1H), 5.44(dd, J=15.6, 6.2Hz, 1H), 6.92-7.16(m, 4H).
19F-NMR(CDCl3): -112.3(d, J=253.4Hz), -81.4(dd, J=253.4, 18.7Hz)。
4−[(Z)−(1S,5R,6R,7R)−6−[(1E,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(m−トリル)−1−ペンテニル]−7−ヒドロキシ−2−オキサ−4,4−ジフルオロ−ビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イリデン]−1−(テトラゾール−5−イル)ブタン(化合物12)の合成
実施例14で得られた4−[(Z)−(1S,5R,6R,7R)−6−[(1E,3R,4R)−3−t−ブチルジメチルシロキシ−4−(m−トリル)−1−ペンテニル]−7−t−ブチルジメチルシロキシ−2−オキサ−4,4−ジフルオロ-ビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イリデン]−1−(テトラゾール−5−イル)ブタン(化合物11)1.5g(2.2mmol)、アセトニトリル27ml、水3mlを合わせた懸濁液に硫酸水素ナトリウム一水和物0.60g(4.4mmol)を加え、空気中室温で撹拌した。24時間後に液は均一となっており、薄層クロマトグラフィーにより原料の消失を確認し、1.2%重曹水60mlを加え、ヘプタン27mlで3回洗浄した。アセトニトリル‐水混合液相に硫酸水素ナトリウム1.2gを加え、酢酸エチル27mlで抽出し、有機相を5%食塩水30mlで洗浄した。有機相を減圧下濃縮して得られた固体1.1gをNMR、HPLCで分析したところ、4−[(Z)−(1S,5R,6R,7R)−6−[(1E,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(m−トリル)−1−ペンテニル]−7−ヒドロキシ−2−オキサ−4,4−ジフルオロ−ビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イリデン]−1−(テトラゾール−5−イル)ブタン(化合物12)の収率は98%であった。化合物12の構造特性は以下の通りである。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.30(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.69(dddd, J=14.6, 7.6, 3.0, 2.6 Hz, 1H), 1.82-1.95(m, 2H), 2.10-2.16(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.31-2.41(m, 2H), 2.48-2.56(m, 1H), 2.72(q, J=7.0 Hz, 1H), 2.93(t, J=7.6 Hz, 2H), 3.78(q, J=7.6 Hz, 1H), 4.04-4.10(m, 1H), 4.69(dt, J=6.48, 2.96 Hz, 1H), 4.79(dt, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.36-5.46(m, 2H), 6.95-7.13(m, 4H).
19F-NMR(CD3OD):-116.6(d, J=250.5 Hz), -84.8(ddd, J=251.9, 17.3, 14.4 Hz).
ドデカン酸−2−ナフチル0.50g、N−フルオロベンゼンスルホンイミド1.95g、THF22ml、トルエン6.5mlの溶液を−78℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジドの1.0MTHF溶液5.36mlを加えた。室温まで昇温後、くえん酸水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、溶媒留去した。得られた生成物1.09gを19F NMRで定量したところ、2−フルオロドデカン酸−2−ナフチルが1.4%、2,2−ジフルオロドデカン酸−2−ナフチルが39%の収率で生成していた。生成物の構造特性は以下のとおりである。2−フルオロドデカン酸−2−ナフチル 19F-NMR(重アセトン):-190.2(m)、2,2−ジフルオロドデカン酸−2−ナフチル 19F-NMR(重アセトン):-103.9(t, J=17.0 Hz)。
[実施例17]
6−メチル−4−フェニル−2−クロマノン0.50g、N−フルオロベンゼンスルホンイミド2.65g、THF22ml、トルエン6.5mlの溶液を−100℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジドの1.0MTHF溶液7.34mlを加えた。室温まで昇温後、くえん酸水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、溶媒留去した。得られた生成物0.87gを19F NMRで定量したところ、3,3−ジフルオロ−6−メチル−4−フェニル−2−クロマノンが25%の収率で生成していた。モノフルオロ体の生成は確認されなかった。3,3−ジフルオロ−6−メチル−4−フェニル−2−クロマノンの構造特性は以下のとおりである。19F-NMR(重アセトン):-96.5(bs)。
なお、2012年10月26日に出願された日本特許出願2012−236261号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (11)
- 前記求電子的フッ素化剤を分解する化合物が、アミン類またはハロゲンイオンの塩である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記求電子的フッ素化剤を分解する化合物が、3つのアルキル基がそれぞれ独立に炭素数1〜8個であるトリアルキルアミン、ヨウ化物塩または臭化物塩である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記求電子的フッ素化剤を分解する化合物を、−50〜40℃で添加する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記求電子的フッ素化剤が、N−フルオロスルホンアミド類、及びN−フルオロスルホンイミド類からなる群から選ばれる求電子的フッ素化剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記塩基性化合物が、アンモニアのアルカリ金属アミド化合物、第二級アミンのアルカリ金属アミド化合物、アルカリ金属の水素化物、有機アルカリ金属化合物、アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、及び共役酸のDMSO中でのpKaが25以上の塩基性化合物からなる群から選ばれる塩基性化合物である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記フッ素化反応が−120℃〜−50℃で行われる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製造方法。
- (前記求電子的フッ素化剤の当量数/前記式(9)で表されるエステル化合物のモル数)で表わされる比率が1.6〜12である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
- (前記塩基性化合物の当量数/前記求電子的フッ素化剤の当量数)で表わされる比率が0.5〜2.0である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製造方法。
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