KR101821685B1 - 베라프로스트 제조 중간체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 베라프로스트 314d 이성질체의 제조 중간체를 온화한 반응 조건에서 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 베라프로스트 314d 이성질체의 제조에 필요한 핵심 중간체인 화학식 3의 포스포네이트 화합물을 온화한 반응 조건에서 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
베라프로스트(Beraprost)는 경구투여가 가능한 프로스타사이클린(prostacyclin; PGI2) 유도체로서, 혈관 확장을 통한 혈압 저하 효과를 가지며, 폐고혈압 치료제로 사용되고 있다. 현재 시판되는 베라프로스트는 네 개의 입체이성질체의 혼합물이나, 이중 하기 화학식 1의 베라프로스트 314d 이성질체만이 약리학적으로 활성인 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
따라서, 상기 화학식 1의 베라프로스트 314d 이성질체를 입체선택적으로 제조할 수 있는 방법의 개발이 요구되어 왔다.
국제특허공개 WO 2013/040068호에는 하기 반응식 1에 개시된 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 호르너-에몬스(Horner-Emmonds) 반응시키고, 이를 환원 및 탈보호화 반응시킨 후, 가수분해 반응시켜 베라프로스트 314d 이성질체를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
[반응식 1]
그러나, 베라프로스트 314d 이성질체의 제조를 위한 핵심 중간체인 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 2에 개시된 바와 같이, 입체선택적 구조를 확보하기 위해 수율이 떨어지는 분할 (resolution) 과정이 필요한 문제점이 있었다.
[반응식 2]
본 발명의 목적은 베라프로스트 314d 이성질체의 제조에 필요한 핵심 중간체인 화학식 3의 화합물을 온화한 반응 조건에서 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 3의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 4의 화합물의 히드록시기를 보호화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 5의 화합물을 메틸레이션 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 6의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 7의 화합물을 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 8의 화합물의 히드록시기를 보호화하여 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 하기 화학식 9의 화합물을 메틸레이션 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 하기 화학식 10의 화합물의 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 하기 화학식 11의 화합물을 산화분해 반응(oxidative cleavage)시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
(ix) 하기 화학식 12의 화합물과 하기 화학식 13의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계; 및
(x) 하기 화학식 14의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기를 나타내고,
P 및 P'는 각각 독립적으로 히드록시 보호기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 히드록시 보호기는 t-부틸디페닐실릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 테트라히드로피라닐 등일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 3을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 3에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 3]
제1단계: 화학식 5의 화합물의 제조
화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물의 히드록시기를 보호화하여 제조할 수 있다.
상기 보호화는 이미다졸의 존재 하에 t-부틸디페닐실릴클로라이드, 테트라히드로피라닐클로라이드, 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 반응시켜 수행될 수 있다. 특히 t-부틸디메틸실릴클로라이드 (TBSCl)가 적합하다.
반응용매로는 극성 용매가 적합하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
이때, 반응온도는 20 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 2 시간 내지 4 시간이 바람직하다.
한편, 출발물질로 사용된 화학식 4의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법[참고문헌: J. Org . Chem . 2004, 69, 7822-7829; J. Org . Chem . 1988, 53, 4780-4786]에 따라 합성하거나, 상업적으로 입수할 수 있다.
제2단계: 화학식 6의 화합물의 제조
화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물을 메틸레이션 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 메틸레이션 반응은 메틸리튬과 요오드화구리의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매와 비극성 용매 모두 사용 가능하며, 구체적으로는 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 헥산, N-메틸-2-피롤리돈 등이 사용될 수 있고, 특히 디에틸에테르와 테트라히드로퓨란의 혼합용매가 바람직하다.
이때, 반응온도는 -20 내지 -30 ℃가 적합하고, 반응시간은 30 분 내지 1 시간이 바람직하다.
제3단계: 화학식 7의 화합물의 제조
화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물을 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
환원제로는 디이소부틸알루미늄하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 등이 사용 가능하며, 특히 디이소부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL)가 적합하다.
반응용매로는 극성 용매가 적합하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
이때, 반응온도는 -65 내지 -75 ℃가 적합하고, 반응시간은 0.5 시간 내지 1 시간이 바람직하다.
제4단계: 화학식 8의 화합물의 제조
화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물을 염기의 존재 하에서 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 포타슘 카보네이트, 포타슘 t-부톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 등이 사용 가능하며, 특히 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)가 적합하다.
반응용매로는 극성 용매가 적합하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메탄올, 아세토니트릴 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
이때, 반응온도는 -65 내지 -75 ℃가 적합하고, 반응시간은 0.5 시간 내지 2 시간이 바람직하다.
제5단계:
화힉식
9의 화합물의 제조
화학식 9의 화합물은 화학식 8의 화합물의 히드록시기를 보호화하여 제조할 수 있다.
상기 보호화는 이미다졸의 존재 하에 t-부틸디페닐실릴클로라이드, 테트라히드로피라닐클로라이드, 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 반응시켜 수행될 수 있다. 특히 트리에틸실릴클로라이드 (TESCl)가 적합하다.
반응용매로는 극성 용매가 적합하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
이때, 반응온도는 20 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 1 시간 내지 2 시간이 바람직하다.
제6단계: 화학식 10의 화합물의 제조
화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물을 메틸레이션 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 메틸레이션 반응은 염기의 존재 하에 메틸아이오다이드와 반응시켜 수행될 수 있다.
상기 염기로는 n-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸리튬 등이 사용 가능하며, 특히 n-부틸리튬이 적합하다.
반응용매로는 극성 용매가 적합하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
이때, 반응온도는 20 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 1 시간 내지 2 시간이 바람직하다.
제7단계: 화학식 11의 화합물의 제조
화학식 11의 화합물은 화학식 10의 화합물의 보호기를 탈보호화하여 제조할 수 있다.
상기 탈보호화는 염산, 트리플루오로초산, 테트라부틸암모늄플로라이드 등을 사용하여 수행될 수 있으며, 특히 테트라부틸암모늄플로라이드 (TBAF)가 적합하다.
반응용매로는 극성 용매가 적합하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
이때, 반응온도는 20 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 2 시간 내지 4 시간이 바람직하다.
제8단계: 화학식 12의 화합물의 제조
화학식 12의 화합물은 화학식 11의 화합물을 산화분해 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 산화분해 반응은 소듐 퍼아이오데이트 (NaIO4)를 사용하여 수행될 수 있다.
반응용매로는 극성 용매가 적합하며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 등이 사용될 수 있고, 특히 메탄올과 물의 혼합용매가 바람직하다.
이때, 반응온도는 20 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 1 시간 내지 2 시간이 바람직하다.
제9단계: 화학식 14의 화합물의 제조
화학식 14의 화합물은 화학식 12의 화합물과 하기 화학식 13의 화합물을 염기 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 n-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 등이 사용 가능하며, 특히 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 이 적합하다.
반응용매로는 극성 용매가 적합하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
이때, 반응온도는 -75 내지 -70 ℃가 적합하고, 반응시간은 1 시간 내지 3 시간이 바람직하다.
제10단계: 화학식 3의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물은 화학식 14의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 산화 반응은 데스-마틴 퍼아이오디난 (Dess-Martin periodinane), 스원 산화 반응 (Swern oxidation), 콜린스제 (Collins reagent), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 피츠너-모펫 산화 반응 (Pfitzner-Moffatt oxidation), 파릭-도어링 산화 반응 (Parikh-Doering oxidation), 레이 산화 반응 (Ley oxidation) 등을 이용하여 수행할 수 있으며, 특히 데스-마틴 퍼아이오디난을 이용하는 것이 적합하다.
반응용매로는 극성 용매가 적합하며, 구체적으로는 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
이때, 반응온도는 20 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 1 시간 내지 2 시간이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태는 베라프로스트 314d 이성질체의 제조 중간체인 하기 화학식 9의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 9]
상기 식에서,
P 및 P'는 각각 독립적으로 히드록시 보호기를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, P는 t-부틸디메틸실릴이고 P'는 트리에틸실릴이다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 9의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 4의 화합물의 히드록시기를 보호화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 5의 화합물을 메틸레이션 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 6의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 7의 화합물을 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
(v) 하기 화학식 8의 화합물의 히드록시기를 보호화하는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
상기 식에서,
P는 히드록시 보호기를 나타낸다.
상기 화학식 9의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 화학식 3의 화합물의 제조방법과 관련하여 상술한 제1단계 내지 제5단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 다른 실시형태는 상기 화학식 3의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 다른 실시형태에 따른 제조방법은
(vi) 하기 화학식 9의 화합물을 메틸레이션 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 하기 화학식 10의 화합물의 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 하기 화학식 11의 화합물을 산화분해 반응(oxidative cleavage)시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
(ix) 하기 화학식 12의 화합물과 하기 화학식 13의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계;
(x) 하기 화학식 14의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기를 나타내고,
P 및 P'는 각각 독립적으로 히드록시 보호기를 나타낸다.
상기 화학식 3의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 상술한 제6단계 내지 제10단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 베라프로스트 314d 이성질체의 제조에 필요한 핵심 중간체인 화학식 3의 화합물을 온화한 반응 조건에서 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예
1: 화학식 5의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물 (10.00 g, 87.62 mmol)를 메틸렌클로라이드 (100 mL, 0.88 M)에 녹인 뒤 이미다졸 (8.95 g, 131.46 mmol)을 넣고 내부온도를 0 ℃로 냉각시킨 상태에서 TBSCl (17.17 g, 113.94 mmol)을 넣고 실온 교반 시켰다. 3시간 뒤 반응용액을 물 (50 mL)로 씻어준 뒤 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조 후 여과, 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (HX:EA=5:1)로 정제하여 P가 t-부틸디메틸실릴인 화학식 5의 화합물 (19.70 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.50 (1H, dd, J = 6.0, 1.5 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 5.03-5.08 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J = 10.8, 4.5 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.8, 5.4 Hz), 0.87 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.06 (3H, s).
실시예
2: 화학식 6의 화합물의 합성
CuI (25.02 g, 131.37 mmol)을 Et2O (200 mL)에 녹이고 내부온도를 -20 ℃로 냉각시켰다. MeLi (1.5 M in THF, 175 mL, 262.74 mmol)를 천천히 가하였다. 0.5 시간 동안 교반하고 내부온도를 -30 ℃로 냉각시켰다. P가 t-부틸디메틸실릴인 화학식 5의 화합물 (10.00 g, 43.79 mmol)을 THF (150 mL, 0.29 M)에 녹여서 천천히 가하였다. 0.5 시간 동안 교반하고 포화 NH4Cl (250 mL)를 천천히 가하였다. EA로 추출하고 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시킨 후 여과, 농축시켰다. 농축된 생성물을 구조 확인 후 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 4.09 (1H, dt, J = 5.4, 3.3 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.4, 3.6 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 11.4, 3.3 Hz), 2.77 (1H, q, J = 9.0 Hz), 2.46-2.60 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J = 17.4, 6.9 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.89 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s).
실시예
3: 화학식 7의 화합물의 합성
P가 t-부틸디메틸실릴인 화학식 6의 화합물 (10.70 g, 43.79 mmol)을 메틸렌클로라이드 (150 mL, 0.29 M)에 녹이고 내부온도를 -70 ℃로 냉각시켰다. DIBAL (1.0 M in Toluene, 52.54 mL, 52.54 mmol)을 천천히 가하였다. 1 시간 동안 교반하고 포화 타타르산나트륨칼륨사수화물 (55 mL)를 넣고 2 시간 동안 교반하였다. 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조 후 여과, 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (HX:EA=5:1)로 정제하여 P가 t-부틸디메틸실릴인 화학식 7의 화합물 (4.30 g, 40%, 2 steps)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 5.35-5.54 (1H, m), 3.59-3.87 (3H, m), 3.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.30-2.47 (1H, m), 2.02-2.11 (1H, m), 1.48-1.68 (1H, m), 1.11 (3H, dd, J = 11.4, 6.6 Hz), 0.93 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.07 (3H, s)
실시예
4: 화학식 8의 화합물의 합성
LDA (2.0 M in THF, 35 mL, 69.80 mmol)을 THF (50 mL)에 넣고, 내부온도를 -70 ℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴디아조메탄 (3.99 g, 34.90 mmol)을 넣고 0.5 시간 동안 교반하였다. P가 t-부틸디메틸실릴인 화학식 7의 화합물 (4.30 g, 17.45 mmol)을 THF (50 mL, 0.35 M)에 녹이고 천천히 가하였다. 2 시간 동안 교반하고 반응용액을 물 (30 mL)로 씻어준 뒤 EA로 추출하고 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조 후 여과, 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (HX:EA=5:1)로 정제하여 P가 t-부틸디메틸실릴인 화학식 8의 화합물 (2.61 g, 62%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.69-3.79 (1H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 2.54 (1H, d, J = 3.9 Hz), 2.45 (1H, ddd, J = 16.8, 4.5, 2.7 Hz), 2.30 (1H, ddd, J = 16.8, 7.5, 2.7 Hz), 1.97 (1H, t, J = 2.7 Hz), 1.71-1.84 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.91 (9H, s), 0.08 (6H, s).
실시예
5: 화학식 9의 화합물의 합성
P가 t-부틸디메틸실릴인 화학식 8의 화합물 (2.60 g, 10.73 mmol)를 메틸렌클로라이드 (26 mL, 0.41 M)에 녹인 뒤 이미다졸 (1.10 g, 16.04 mmol)을 넣고 내부온도를 0 ℃로 냉각시킨 상태에서 TESCl (2.10 g, 13.94 mmol)을 넣고 실온 교반시켰다. 2시간 뒤 반응용액을 물 (20 mL)로 씻어준 뒤 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조 후 여과, 농축시켰다. 농축된 생성물을 구조 확인 후 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.59-3.66 (1H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 2.33 (1H, ddd, J = 16.8, 4.8, 2.7 Hz), 2.13 (1H, ddd, J = 16.5, 8.4, 2.7 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 0.87-0.98 (18H, m), 0.48-0.65 (6H, m), 0.05 (3H, s), 0.05 (3H, s).
실시예
6: 화학식 10의 화합물의 합성
P가 t-부틸디메틸실릴이고 P'가 트리에틸실릴인 화학식 9의 화합물 (0.10 g, 0.28 mmol)를 THF (2.0 mL, 0.14 M)에 녹인 뒤 내부온도를 0 ℃로 냉각시킨 상태에서 n-BuLi (27 mg, 0.42 mmol)을 천천히 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 후 MeI (119 mg, 0.84 mmol)을 가하고 천천히 실온에서 교반하였다. 1 시간 뒤 EA (20 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 workup한 뒤 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시킨 후 여과, 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (HX:EA=200:1)로 정제하여 P가 t-부틸디메틸실릴이고 P'가 트리에틸실릴인 화학식 10의 화합물 (0.08 g, 81%, 2 steps)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.42-3.58 (3H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 1.73 (3H, t, J = 6.0 Hz), 0.82-1.00 (18H, m), 0.46 (18H, q, J = 6.0 Hz), 0.02 (6H, s)
실시예
7: 화학식 11의 화합물의 합성
P가 t-부틸디메틸실릴이고 P'가 트리에틸실릴인 화학식 10의 화합물 (0.37 g, 1.00 mmol)을 THF (5.0 mL, 0.2 M)에 녹인 뒤 내부온도를 0 ℃로 냉각시킨 상태에서 TBAF (1.0 M in THF, 555 mg, 2.00 mmol)를 가한 뒤 실온에서 교반하였다. 2 시간 뒤 유기용매를 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (HX:EA=1:1)로 정제하여 화학식 11의 화합물 (0. 13 g, 94%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.73-3.77 (1H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 1.77-1.81 (4H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.0 Hz)
실시예
8: 화학식 12의 화합물의 합성
화학식 11의 화합물 (0.14g, 1.0 mmol)을 MeOH/H2O (1:1, 3 mL, 0.33 M)에 녹인 뒤 내부온도를 0 ℃로 냉각시킨 상태에서 NaIO4 (320 mg, 1.50 mmol)를 가한 뒤 실온에서 교반하였다. 1.5 시간 뒤 메틸렌클로라이드 (50 mL)와 물 (15 mL)을 넣고 workup한 뒤 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시킨 후 여과, 농축시켰다. 농축된 생성물을 구조 확인 후 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 9.70 (1H, s), 2.48-2.54 (1H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 1.77 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.0 Hz)
실시예
9: 화학식 14의 화합물의 합성
디에틸 메틸포스포네이트 (0.38g, 2.5 mmol)를 THF (4.0 mL)에 녹인 뒤 내부온도를 -70 ℃로 냉각시킨 상태에서 LDA (1.0 M in THF, 0.21 g, 2.0 mmol)를 가하고 1 시간 동안 -70 ℃에서 교반하였다. 이후 화학식 12의 화합물 (0.11g, 1.00 mmol)를 THF (2.0 mL, 0.5 M)에 녹여서 실린지를 사용하여 천천히 가하고 -70 ℃에서 교반하였다. 1 시간 뒤 EA (50 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 workup한 뒤 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시킨 후 여과, 농축시켰다. 농축된 생성물을 구조 확인 후 별도의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 4.03-4.21 (5H, m), 1.77-1.79 (3H, m), 1.50 (3H, s), 1.44(3H, s), 1.31-1.38 (5H, m), 1.01 (3H, dd, J = 6.9, 4.5 Hz)
실시예
10: 화학식 3의 화합물의 합성
R이 에틸인 화학식 14의 화합물 (0.26g, 1.0 mmol)를 메틸렌클로라이드 (5.0 mL, 0.2 M)에 녹인 뒤 내부온도를 0 ℃로 냉각시킨 뒤 데스마틴 퍼아이오디난 (Dess-Martin periodinane) (0.64g, 1.5 mmol)를 가하고 실온에서 교반하였다. 1 시간 뒤 메틸렌클로라이드 (50 mL)와 물 (10 mL)을 넣고 층 분리하고 포화 NaHCO3 (10 mL)로 한번 씻어준 뒤 Na2SO4로 건조 후 여과, 농축시켰다. 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (HX:EA=1:1)로 정제하여 R이 에틸인 화학식 3의 화합물 (0.23 g, 88%)을 얻었다
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 4.16 (4H, m), 3.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.94 (1H, q, J = 9.0 Hz), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.76 (1H, t, J = 3.0 Hz), 1.34 (3H, t, J = 9.0 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.0 Hz)
Claims (19)
- (i) 하기 화학식 4의 화합물의 히드록시기를 보호화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 5의 화합물을 메틸레이션 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 6의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 7의 화합물을 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 8의 화합물의 히드록시기를 보호화하여 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 하기 화학식 9의 화합물을 메틸레이션 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 하기 화학식 10의 화합물의 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 하기 화학식 11의 화합물을 산화분해 반응(oxidative cleavage)시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
(ix) 하기 화학식 12의 화합물과 하기 화학식 13의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계; 및
(x) 하기 화학식 14의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 화합물의 제조방법:
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 3]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기를 나타내고,
P 및 P'는 각각 독립적으로 히드록시 보호기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, 상기 히드록시 보호기는 t-부틸디페닐실릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 또는 테트라히드로피라닐인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 보호화는 이미다졸의 존재 하에 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시켜 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 메틸레이션 반응은 메틸리튬과 요오드화구리의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 환원제로 디이소부틸알루미늄하이드라이드가 사용되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 염기는 디이소프로필아미드인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (v)에서 보호화는 이미다졸의 존재 하에 트리에틸실릴클로라이드와 반응시켜 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (vi)에서 메틸레이션 반응은 염기의 존재 하에 메틸아이오다이드와 반응시켜 수행되는 제조방법.
- 제9항에 있어서, 상기 염기는 n-부틸리튬인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (vii)에서 탈보호화는 테트라부틸암모늄플로라이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (viii)에서 산화분해 반응은 소듐 퍼아이오데이트를 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ix)에서 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 제13항에 있어서, 상기 염기는 디이소프로필아미드인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (x)에서 산화 반응은 데스-마틴 퍼아이오디난을 사용하여 수행되는 제조방법.
- 하기 화학식 9의 화합물:
[화학식 9]
상기 식에서,
P 및 P'는 각각 독립적으로 히드록시 보호기를 나타낸다. - 제16항에 있어서, P는 t-부틸디메틸실릴이고 P'는 트리에틸실릴인 화합물.
- (i) 하기 화학식 4의 화합물의 히드록시기를 보호화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 5의 화합물을 메틸레이션 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 6의 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 7의 화합물을 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 및
(v) 하기 화학식 8의 화합물의 히드록시기를 보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 9의 화합물의 제조방법:
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
상기 식에서,
P 및 P'는 각각 독립적으로 히드록시 보호기를 나타낸다. - (vi) 하기 화학식 9의 화합물을 메틸레이션 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 하기 화학식 10의 화합물의 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 하기 화학식 11의 화합물을 산화분해 반응(oxidative cleavage)시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
(ix) 하기 화학식 12의 화합물과 하기 화학식 13의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계; 및
(x) 하기 화학식 14의 화합물의 히드록시기를 산화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 3의 화합물의 제조방법:
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 3]
상기 식에서,
R은 C1-C6의 알킬기를 나타내고,
P 및 P'는 각각 독립적으로 히드록시 보호기를 나타낸다.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160052753A KR101821685B1 (ko) | 2016-04-29 | 2016-04-29 | 베라프로스트 제조 중간체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160052753A KR101821685B1 (ko) | 2016-04-29 | 2016-04-29 | 베라프로스트 제조 중간체의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170123442A KR20170123442A (ko) | 2017-11-08 |
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Family
ID=60385236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160052753A KR101821685B1 (ko) | 2016-04-29 | 2016-04-29 | 베라프로스트 제조 중간체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101821685B1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12042503B2 (en) | 2020-02-12 | 2024-07-23 | Cytoagents, Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infections |
-
2016
- 2016-04-29 KR KR1020160052753A patent/KR101821685B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chem. Pharm. Bull. 2007, 55(11) 1610─1614 |
| Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 4582-4585 |
| Organic Letters (20130419), 15(8), pp. 1930-1933 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12042503B2 (en) | 2020-02-12 | 2024-07-23 | Cytoagents, Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infections |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20170123442A (ko) | 2017-11-08 |
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