KR20210120285A - 신규한 이노토디올의 제조방법 - Google Patents

신규한 이노토디올의 제조방법 Download PDF

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KR20210120285A
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Abstract

본 발명은 신규한 이노토디올의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 기존의 이노토디올 제조방법과 과정이 상이하고, 이노토디올의 수율이 높으므로, 이노토디올의 제조 및 대량생산에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 이노토디올의 제조방법{Novel preparing method of inotodiol}
본 발명은 신규한 이노토디올의 제조방법에 관한 것이다.
이노토디올(inotodiol)은 차가버섯(Znonotus obliquus)에서 유래하는 트리터펜디올(triterpene diol)로서, 항암 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 러시아와 핀란드 등을 중심으로 활발히 연구가 진행되고 있는 물질이다.
비특허문헌 1에서는 하기의 과정에 따라 이노토디올을 얻는 방법을 개시하고 있다. 먼저 라노스테롤(lanosterol)이 3단계를 거쳐 테트라노르-22-올레핀으로 변환되는데, 아세트산 구리(cupric acetate)를 사용하여 탈카복시화(decarboxylation)하는 과정을 포함한다. 이후 과산(peracid)을 사용하여 측쇄 이중결합을 직접 에폭시화시키고, 과량의 이소부테닐(isobutenyl) 그리냐드 시약(Grignard reagent)을 처리하여 이노토디올을 얻는다.
하지만 비특허문헌 1에서는 상기 방법에서, 에폭사이드 중간체가 생성될 때에 절대배위가 다른 부산물이 형성될 수 있고, 그에 따라 이노토디올이 아니라 이중결합의 위치가 다른 이성질체가 최종 생성물로서 얻어질 수 있는 문제점이 있음을 개시하고 있다.
비특허문헌 2에서는 하기의 과정에 따라 이노토디올을 얻는 방법을 개시하고 있다. 먼저 라노스테롤로부터 (22E)-3β아세톡시라노스타-8,22-디엔-24-온을 제조하고, H2O2를 처리하여 에폭시화물을 얻으며, 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)를 처리한 후, 아세틸레이션(acetylation)하고, 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride)와 포스포릴 클로라이드(phosphoryl chloride)를 처리하여 이노토디올을 얻는다.
그런데 비특허문헌 2에서는 에폭사이드 중간체가 생성될 때에 절대배위가 상이한 부산물이 형성될 수 있고, 이에 따라 히드록시의 절대배위가 상이한 이성질체가 최종 생성물로서 얻어질 수 있는 문제점이 있다.
이와 같이 종래의 이노토디올 제조방법에서는 제조과정이 복잡하고, 부산물이 얻어져서 목적하는 이노토디올의 수율이 낮은 문제가 있으므로, 본 발명자들은 신규한 이노토디올 제조방법을 제공하고자 연구하였다. 그 결과, 기존의 이노토디올 제조방법과는 제조과정의 각 단계가 상이하고, 이노토디올의 수율이 높은 제조방법을 발견하였다.
Tetrahedron Volume 30, Issue 8, 1974, Pages 977-986. Chem. Pharm. Bull. 31(3) 907-911 (1983).
본 발명의 일 목적은 신규한 이노토디올의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법의 중간체 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라,
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 8로 표시되는 화합물을 에폭시화 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 1);
화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 2);
화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 3); 및
화학식 11으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 4);를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00001
상기 반응식 1에서,
PG1은 알콜의 보호기이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 화학식 11로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명에 따른 이노토디올의 제조방법은, 기존의 이노토디올의 제조방법과 과정이 상이하고, 이노토디올의 수율이 높으므로, 이노토디올의 제조 및 대량생산에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 천연화합물인 이노토디올과 본 발명의 제조방법에 따라 수득된 이노토디올의 NMR 분석 자료이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 8로 표시되는 화합물을 에폭시화반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 1);
화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 2);
화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 3); 및
화학식 11으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 4);를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식 1에서,
PG1은 알콜의 보호기이다.
상기 반응식 1에서,
상기 PG1은 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 1은 화학식 8로 표시되는 화합물을 에폭시화반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 과산화물, 유기 아민, 용매 존재하에 화학식 8로 표시되는 화합물을 에폭시화반응시켜 화학식 9로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다.
상기 단계 1은 유기용매에서 과산화수소의 이동을 원할하게 하여 반응을 촉진시키기 위해 상전이 촉매로서 클로랄 수화물을 사용할 수 있다. 상기 상전이 촉매로는 상기 화합물 9 자신을 사용할 수도 있고, 테트라부틸암모니움 클로라이드(n-Bu4N+Cl-), 아세톤, 클로로아세톤, 1,3-디클로로아세톤, 1,1,1-트리클로로아세톤, 클로랄 수화물 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 클로랄 수화물을 사용할 수 있으나, 이는 예시일 뿐, 이에 한정되지 않는다.
상기 과산화물은 m-CPBA, benzoyl peroxide, 과산화수소, t-butyl hydroperoxide 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 과산화수소를 사용할 수 있으나, 이는 예시일 뿐, 이에 한정되지 않는다.
상기 유기 아민은 피롤리딘, 다양한 카이랄 프롤린 계열의 유기 아민 등을 당량 또는 촉매량으로 사용할 수 있으며, 사용될 수 있는 유기 아민은 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(DCM, dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 1의 반응온도는 0 ℃내지 35 ℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 단계 1의 반응시간은 10분 내지 24시간일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 2는 화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 올레핀화 시약, 용매, 염기 존재하에 상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 올레핀화 반응시켜 화학식 10으로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다.
상기 올레핀화 시약은 5-(이소프로필설포닐)-1-1페닐-1H-테트라졸, 1-(이소프로필설포닐)페닐, 1-(이소프로필설포닐)-3,5-디(트리플로로메틸)페닐, 2-(이소프로필설포닐)-1-1메틸-1H-벤조이미다졸, 2-(이소프로필설포닐)-벤조싸이아졸, 2-(이소프로필설포닐)-1-피리딘, 5-(이소프로필설포닐)-1-1터셔리부틸-1H-테트라졸, 이소프로필트리페닐포스포니움브로마이드 (i-PrP+Ph3Br-), 이소프로필터셔리부틸디페닐실란 (i-PrSiPh2t-Bu) 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 염기는 t-BuOK(Potassium tert-butoxide), n-BuLi(n-Butyl lithium), sec-BuLi (sec-Butyl lithium), t-BuLi(t-Butyl lithium), LDA(Lithium diisopylamide), LiHMDS(Lithium bis(trimethylsilyl)amide), NaHMDS(Sodium bis(trimethylsilyl)amide), KHMDS(Potassium bis(trimethylsilyl)amide) 등을 사용할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용매는 디에틸에터(diethyl ether), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 단계 2의 반응온도는 -100 ℃내지 -50 ℃또는 0 ℃내지 35 ℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 단계 2의 반응시간은 10분 내지 24시간일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 3은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 11으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 수소음이온 시약, 염, 용매 존재하에 상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 위치 선택적으로 환원반응시켜 화학식 11로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다.
상기 수소음이온 시약은 NaBH3CN, LiBH3CN, NaBH4, LiAlH4, NaBH(OAc)3, DIBAL, Red-Al, L-Selectride, K-Selectride, N-Selectride, LS-Selectride, KS-Selectride, Super-Hydride 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 염은 ZnCl2, ZnI2등을 사용할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(DCM, dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 3의 반응온도는 0 ℃내지 35 ℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 단계 3의 반응시간은 10분 내지 5일일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 4는 화학식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 상기 단계 3에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물을 치환반응으로 히드록시기의 입체화학을 바꾸고 동시에 가수분해 반응시켜 화학식 1로 표시된 화합물(이노토디올)이 제조되는 단계이다.
상기 치환반응에서는, 화학식 11로 표시되는 화합물의 히드록시가 좋은 이탈기를 가진 친전자체인 MsCl, TsCl, TfCl 등과 반응하여, 치환반응이 일어나기 쉬운 -OMs, -OTs, -OTf로 전환된 후에, 상전이 촉매인 18-크라운-6에 의해 자유로워진 슈퍼옥사이드 친핵체가 치환반응을 일으켜 하이드록시기의 입체화학을 바꾸고 동시에 가수분해 반응으로 알코올의 보호기를 탈보호시키어 화학식 1로 표시된 화합물(이노토디올)이 제조된다.
상기 상전이 촉매는 슈퍼옥사이드(O2 -)의 용해도를 높이는 역할을 하며, 슈퍼옥사이드는 LiOH, NaOH, KOH, HOOH 등의 히드록시기보다 좋은 산소 친핵체(oxygen nucleophile)로 작용할 수 있고, 이들은 -OMs, -OTs, -OTf 등의 좋은 이탈기를 떼어내고 히드록시기의 입체화학을 바꾸는 치환반응이 일어나고, 동시에 알코올의 아실보호기를 가수분해반응으로 제거하는 두 가지 역할을 한다. 상기 산소 친핵체는 KO2가 사용될 수 있고, LiOH, NaOH, KOH, HOOH, tBuOOH 등의 일반적인 산소 친핵체도 사용될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 치환반응에서 반응온도는 -20 ℃내지 35 ℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있으며, 반응시간은 10분 내지 4일일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
상기 상전이 촉매는 18-크라운-6, 6-크라운-2, 9-크라운-3, 12-크라운-4, 15-크라운-5, 21-크라운-7 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(DCM, dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 탈보호화 반응의 반응조건은 알콜의 보호기 종류에 따라 상이하며, 통상적인 탈보호 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있으며, 이는 예시일뿐 이에 한정되지 않는다.
상기 화학식 8로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 6으로 표시되는 화합물을 에폭시화반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 1); 및
화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 2);를 포함하는 제조방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure pat00003
상기 반응식 2에서,
PG1은 알콜의 보호기이다.
상기 반응식 2에서,
상기 PG1은 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 1은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 에폭시화반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 과산화물, 염, 용매 존재하에 화학식 6으로 표시되는 화합물을 에폭시화반응시켜 화학식 8로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다.
상기 과산화물은 m-CPBA, benzoyl peroxide, 과산화수소, t-butyl hydroperoxide 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 m-CPBA를 사용할 수 있으나, 이는 예시일 뿐, 이에 한정되지 않는다.
상기 염은 KF, NaF, CsF, n-Bu4NF, Me4NF, Et4NF, n-BuMe3NF 등을 사용할 수 있으나, 이는 예시일 뿐, 이에 한정되지 않는다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(DCM, dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 1의 반응온도는 0℃내지 35℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 단계 1의 반응시간은 10분 내지 24시간일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 2는 화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 과요오드산, 용매 존재하에 상기 단계 1에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물을 과요오드산 산화(Periodic Acid Oxidation) 반응시켜 화학식 8로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다.
상기 과요오드산은 HIO4 또는 H5IO6를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 용매는 디에틸에터(diethyl ether), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 단계 2의 반응온도는 0℃내지 35℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 단계 2의 반응시간은 10분 내지 24시간일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 1);
화학식 3으로 표시되는 화합물을 제거반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 2);
화학식 4로 표시되는 화합물을 제거반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 3);
화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 4);를 포함하는 제조방법을 통해 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure pat00004
상기 반응식 3에서,
PG1은 알콜의 보호기이다.
상기 반응식 3에서,
상기 PG1은 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 3으로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물을 할로겐 및 알코올과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 염과 용매 존재하에 화학식 2로 표시되는 라노스테롤 유도체가 할로겐 및 알코올과의 반응을 통해 할로겐 및 알콕시기가 연결된 화학식 3으로 표시된 화합물을 제조할 수 있다.
상기 염은 Cu(OAc)2, CuCl2, CuBr2, CuSO4 등을 사용할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용매는 물, 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 단계 1의 반응온도는 0℃내지 35℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 요오드를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 요오드를 사용할 수 있으나, 이는 예시일뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 알코올은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10 알코올을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있으나, 이는 예시일뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 반응식 3으로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 2는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제거반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 염기와 용매 존재하에 상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제거반응시켜 할로겐이 제거되고 이중결합이 있는 화학식 4로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다.
상기 염기는 t-BuOK(Potassium tert-butoxide), LiHMDS(Lithium bis(trimethylsilyl)amide), NaHMDS(Sodium bis(trimethylsilyl)amide), KHMDS(Potassium bis(trimethylsilyl)amide) 등을 사용할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 단계 2의 반응시간은 10분 내지 24시간일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 3으로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 3은 화학식 4로 표시되는 화합물을 제거반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 용매 존재하에 상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 제거반응시켜 알콕시가 제거되고 이중결합이 생긴 화학식 5로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(DCM, dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에 따르면 상기 단계 3에서는 AcCl을 사용할 수 있는데, AcCl는 -OMe의 산소에 붙어 -MeO+Ac의 좋은 이탈기로 활성화시키고, 베타-감마 위치에 이중결합이 있는 경우, 앞에서 떨어져나간 클로라이드 음이온이나 NaI의 아이오다이드 음이온이 델타위치에 있는 프로톤을 제거하면서 알파-베타, 감마-델타 위치에 두 개의 이중결합을 형성하면서 활성화된 -MeO+Ac 이탈기가 MeOAc(Methyl acetate)의 형태로 떨어지는 제거반응이 일어날 수 있다. 이때 AcCl 외에도 Me3SiCl, Et3SiCl, tBuMe2SiCl 등의 대부분의 silyl chloride 물질이 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면 상기 단계 3에서는 NaI를 사용할 수 있고, 이 외에도 KI, n-Bu4NI 등의 다양한 아이오다이드 염을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 3의 반응온도는 0 ℃내지 35 ℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 단계 3의 반응시간은 10분 내지 24시간일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 3으로 표시되는 제조방법에 있어서,
상기 단계 4는 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계이다. 구체적으로, 염기와 용매 존재하에 상기 단계 3에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물을 알코올의 보호기 형성반응시켜 화학식 6으로 표시된 화합물이 제조되는 단계이다.
상기 염기는 DBU, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, 피롤리딘 등과 같은 유기 아민을 사용할 수 있고, 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF, tetrahydrofuran), 물, 디메톡시에테인(DME, dimethoxyethane), 디메틸 설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아마이드(DMF, N,N-dimethylformamide), 아세토나이트릴(ACN, acetonitrile), 디클로로메테인(DCM, dichloromethane) 등을 사용할 수 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 용매로 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 알코올의 보호기는 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기이며, 바람직하게는 아세틸(Ac)이고 보호기로서 아세틸(Ac)를 도입하기 위해 무수 아세트산(acetic anhydride)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 4의 반응온도는 0 ℃내지 35 ℃일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응온도를 조절할 수 있다.
나아가, 상기 단계 4의 반응시간은 10분 내지 24시간일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 반응이 진행되는 정도에 따라 적절히 반응시간을 조절할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 11로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 이노토디올(inotodiol)의 제조
Figure pat00005
단계 1 : (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2R)-5-아이오도-6-메톡시-6-메틸헵탄-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
라노스테롤 (20 g, 25.8 mmol, 1 eq, purity 55%)를 디클로로메탄(200 ml) 에 용해시킨 후, 메탄올 (350 ml)에 용해시킨 아세트산 구리(II) 일수화물 (3.60 g, 18.04 mmol, 0.7 eq)을 첨가하였다. 반응물을 알루미늄 포일로 감싸 빛을 차단한 후, 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시킨 아이오딘 (6.54 g, 25.8 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 여과를 하여 고체를 제거하였고, 여액에 파우더 형태의 탄산 칼륨(K2CO3)를 30g 첨가하였다. 갈색의 반응물의 색상이 투명하게 될 때까지 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 색상이 사라진 반응물을 여과하였고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 별도의 정제없이 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2R)-5-아이오도-6-메톡시-6-메틸헵탄-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 584 (M+).
단계 2 : (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((R,E)-6-메톡시-6-메틸헵트-4-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
단계 1에서 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2R)-5-아이오도-6-메톡시-6-메틸헵탄-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올 (25.8 mmol,1eq)을 테트라하이드로퓨란(THF) (450 ml)에 용해 시킨 후, 칼륨 터트-부톡사이드(t-BuOK) (12.16 g, 108 mmol, 4.2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 질소 기류 하에서 환류 교반하였다. 반응 종결 후, 상온으로 온도를 낮추고, 염화 암모늄 10 g을 넣어 과량의 염기를 깨뜨려 주었다. 반응물을 여과 하였고 감압 하에서 용매를 제거한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((R,E)-6-메톡시-6-메틸헵트-4-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올 (4.2 g, 9.20 mmol)을 35%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ5.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.19 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 456 (M+).
단계 3 : (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R,E)-6-메틸헵타-3,5-다이엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
단계 2에서 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((R,E)-6-메톡시-6-메틸헵트-4-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(4.2 g, 9.20 mmol,1 eq)을 디클로로메탄(40 ml)과 아세토나이트릴(40 ml)에 용해시킨 후, 파우더 형태의 아이오딘화 나트륨(NaI) (1.38 g, 9.20 mmol, 1 eq)를 첨가하고 질소 기류 하에서 교반하였다. 반응물에 염화아세틸 (AcCl) (0.65 ml, 9.20 mmol, 1 eq)을 첨가한 후, 질소 기류 하에서 15분간 교반 하였다. 반응 종결 후, 다이에틸에터로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. MPLC로 분리 및 정제하여 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R,E)-6-메틸헵타-3,5-다이엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올 (1.49 g, 3.51 mmol)을 38%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ6.15 (dd, J = 14.9, 10.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 14.8, 8.5 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 424 (M+).
단계 4 : (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R,E)-6-메틸헵타-3,5-다이엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트의 제조
단계 3에서 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14- 펜타메틸-17-((R,E)-6-메틸헵타-3,5-다이엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17- 테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올 (1.49 g, 3.51 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시킨 후, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.04 g, 0.351 mmol, 0.1 eq), 트라이에틸아민 (2.45 ml,17.57 mmol,5 eq), 무수 아세트산 (0.66 ml, 7.03 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 메탄올을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 포화 NaHCO3 수용액, 브라인으로 세정하였다. 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. MPLC로 분리 및 정제하여 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R,E)-6-메틸헵타-3,5-다이엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (1.44 g, 3.07 mmol)를 88%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ6.15 (dd, J = 15.0, 10.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 6H), 1.75(s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 466 (M+).
단계 5 : (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2R,E)-4-(3,3-다이메틸옥시란-2-일)부트-3-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트의 제조
메타-클로로퍼옥시 벤조산 (m-CPBA) (0.76 g, 3.07 mmol, 1 eq)과 플루오린화 칼륨 (KF) (0.22 g, 3.69 mmol, 1.2 eq)을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해 시킨 후, 반응물을 상온 질소 기류 하에서 5분간 교반하였다. 단계 4에서 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R,E)-6-메틸헵타-3,5-다이엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (1.44 g, 3.07 mmol,1 eq)를 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시켜 반응물에 첨가하였다. 반응물을 상온 질소 기류 하에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응물에 플루오린화 칼륨 (KF) (0.22 g, 3.69 mmol, 1.2 eq)을 추가로 첨가하고, 상온 질소 기류 하에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물을 여과하여 여액을 얻고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 별도의 정제 과정없이 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2R,E)-4-(3,3-다이메틸옥시란-2-일)부트-3-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (1.42 g, 2.95 mmol)를 96%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.76 (dd, J = 15.2, 8.4 Hz, 1H), 5.31 - 5.17 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.87 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 482 (M+).
단계 6 : (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R,E)-5-옥소펜트-3-엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트의 제조
단계 5에서 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2R,E)-4-(3,3-다이메틸옥시란-2-일)부트-3-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (1.42 g, 2.95 mmol)를 다이에틸에터(10 ml)에 용해시킨 후, 과아이오딘산 (2.02 g, 8.85 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온 질소 기류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 다이에틸에터로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세정하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. MPLC로 분리 및 정제하여 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R,E)-5-옥소펜트-3-엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트(543 mg, 1.32 mmol)를 42%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ9.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 6H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.89 (s, 6H), 0.75 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 440 (M+).
단계 7 : (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((1S)-1-(3-포르밀옥시란-2-일)에틸)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트의 제조
단계 6에서 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((R,E)-5-옥소펜트-3-엔-2-일)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트(543 mg, 1.32 mmol,1 eq)를 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시킨 후, 피롤리딘 (0.10 ml, 1.23 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응물에 클로랄 수화물(Chloral hydrate)(20.38 mg, 0.123 mmol, 0.1 eq)을 첨가한 후, 과산화수소 30 wt% (0.25 ml, 2.464 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, MPLC로 분리 및 정제하여 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((1S)-1-(3-포르밀옥시란-2-일)에틸)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (237 mg, 0.519 mmol)를 42 %의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ9.01 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 6H), 1.00 (s, 3H),0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.69 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 456 (M+).
단계 8 : (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((1S)-1-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시란-2-일)에틸)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트의 제조
단계 7에서 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((1S)-1-(3-포르밀옥시란-2-일)에틸)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (237 mg, 0.519 mmol, 1 eq)과 5-(이소프로필설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(157 mg, 0.623 mmol,1.2 eq)을 톨루엔 (2 ml)에 용해시킨 후, -78℃에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드 (KHMDS)(0.5 M 톨루엔 용액) (1.2 ml, 0.623 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 올리고, 5-(이소프로필설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(157 mg, 0.623 mmol,1.2 eq)과 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드 (KHMDS)(0.5 M 톨루엔 용액) (1.2 ml, 0.623 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 5-(이소프로필설포닐)-1-페닐-1H-테트라졸(157 mg, 0.623 mmol,1.2 eq)과 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드 (KHMDS)(0.5 M 톨루엔 용액) (1.2 ml, 0.623 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 과포화 염화 암모늄 수용액을 사용해 중화를 시켰고 다이에틸에터로 추출하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((1S)-1-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시란-2-일)에틸)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (10 mg, 0.021 mmol)를 4%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 11.7, 4.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 482 (M+).
단계 9 : (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2S,3S)-3-하이드록시-6-메틸헵트-5-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트의 제조
단계 9 : 단계 8에서 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((1S)-1-(3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시란-2-일)에틸)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (10 mg, 0.021 mmol, 1 eq)를 디클로로메탄 (50 μl)과 테트라하이드로퓨란(THF) (5 μl)에 용해 시킨 후, 염화 아연(II) (8.47 mg, 0.062 mmol, 3 eq)과 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.91 mg, 0.062 mmol,3 eq)을 첨가 하였다. 반응물을 상온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물에 염화 아연(II) (8.47 mg, 0.062 mmol, 3 eq)과 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.91 mg, 0.062 mmol, 3 eq)을 첨가하고, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2S,3S)-3-하이드록시-6-메틸헵트-5-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (4 mg, 8.46 μmol)를 40%의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ5.15 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 6H) 1.76 - 1.70 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 484 (M+).
단계 10 : 이노토디올의 제조
단계 9에서 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2S,3S)-3-하이드록시-6-메틸헵트-5-엔-2-일)-4,4,10,13,14-펜타메틸-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트 (4 mg, 8.46 μmol)를 0℃에서 피리딘 (100 μl)에 용해시킨 후, 과량의 메탄설포닐 클로라이드(50 μl)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후, 반응물에 얼음을 첨가하고 다이에틸에터로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 별도의 정제없이 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((2S,3S)-6-메틸-3-((메틸설포닐)옥시)헵트-5-엔-2-yl)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트(5 mg)를 수득하였다.
이후, 합성된 (3S,5R,10S,13R,14R,17R)-4,4,10,13,14-펜타메틸-17-((2S,3S)-6-메틸-3-((메틸설포닐)옥시)헵트-5-엔-2-yl)-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 아세테이트(5 mg)와 18-크라운-6 (7.66 mg, 0.029 mmol, 3.4 eq)를 다이메틸 설폭사이드(DMSO)(50 μl)와 디메틸포름아마이드(DMF)(50 μl)에 용해 시킨 후, 과산화칼륨 (2.71 mg, 0.038 mmol, 4.5 eq)를 첨가하였다. 반응물을 상온 질소 기류 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물에 과산화칼륨 (17 mg, 0.24 mmol, 24 eq), 18-크라운-6 (23 mg, 0.087 mmol, 9 eq)을 첨가한 후, 상온 질소 기류 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 몇 방울의 1 N HCl를 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 H2O, 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하여 이노토다이올 (0.6 mg, 1.35 μmol)을 16 %의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ5.22 - 5.14 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.1, 4.3 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 21.3, 14.3 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
Mass (GCMS) : 442 (M+).
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 8로 표시되는 화합물을 에폭시화반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 1);
    화학식 9로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 2);
    화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 3); 및
    화학식 11으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 4);를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00006

    상기 반응식 1에서,
    PG1은 알콜의 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 PG1은 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 8로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 6으로 표시되는 화합물을 에폭시화반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 1); 및
    화학식 7로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 8로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 2);를 포함하는 제조방법을 통해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure pat00007

    상기 반응식 2에서,
    PG1은 알콜의 보호기이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 6으로 표시되는 화합물은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 1);
    화학식 3으로 표시되는 화합물을 제거반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 2);
    화학식 4로 표시되는 화합물을 제거반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 3);
    화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물이 제조되는 단계(단계 4);를 포함하는 제조방법을 통해 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure pat00008

    상기 반응식 3에서,
    PG1은 알콜의 보호기이다.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 PG1은 아세틸(Ac), 벤질(Bn), 메톡시메틸(MOM), 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시페닐(PMP), p-메톡시벤질(PMB), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 및 (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 알콜의 보호기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항의 화학식 8로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염.
  7. 제1항의 화학식 11로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염.
  8. 제1항의 화학식 10으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염.
  9. 제1항의 화학식 9로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염.
  10. 제3항의 화학식 7로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 염.
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Title
Alain Amann 등, Synthesis, 1987, Vol. 1987, Iss. 8, pp. 696-700. 1부.* *
Chem. Pharm. Bull. 31(3) 907-911 (1983).
J. R. Schauder 등, Tetrahedron Letters, 1982, Vol. 23, No. 42, pp. 4389-4392. 1부.* *
Tetrahedron Volume 30, Issue 8, 1974, Pages 977-986.

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