CN104755469A - 二氟酯化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供不生成难溶性副产物，高收率且高选择性地制造二氟酯化合物的方法。在存在碱性化合物且不存在金属化合物反应剂的条件下，使以式(1)表示的酯化合物与亲电子性氟化剂反应而氟化，制造以式(2)表示的二氟酯化合物。式中，R1和R2的含义如权利要求1记载。

Description

二氟酯化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及以在不生成难溶性副产物的情况下对羰基的α-位选择性地进行二氟化为特征的二氟酯化合物的制造方法。
背景技术
二氟酯化合物作为医药及农药或其中间体是重要的化合物。例如，已知抗肿瘤剂的中间体(L.W.Hertel等，J.Org.Chem.,53,2406(1988))、二氟前列腺素类的中间体(日本专利特表昭56-501319)、二氟肽类(S.Thaisrivongs等，J.Med.Chem.,29,2080(1986))等。
作为用于制备氟代化合物的亲电子性氟化剂，稍早已知氟气、氟化氙、过氯酰氟等，且近年来，还使用N-氟磺酰亚胺、N-氟磺酰胺等亲电子性氟化剂，通过例如D.H.R.Barton等(USP 3,917,688，J.Chem.Soc.Perkin I,732(1974))等公知。
采用这些氟化剂的氟化中，通常用碱夺取吸电子基团的α-位的氢，在体系内制成具活性的烯醇化物来进行氟化。然而，该反应存在若干问题。第一，可例举能够二氟化的底物受到限制。发生二氟化的底物限于希望二氟化的亚甲基的两侧具有如羰基、芳香环、磺酰基、磷酰基、碳-碳不饱和键等吸电子基团的化合物或者如芳基酮等亲电子性比通常的酮高的化合物，二烷基酮或酯的二氟化中作为混合物获得单氟体和二氟体。这被认为是由于单氟体比起始原料更难以碱夺取氢，且生成的单氟烯醇化物不稳定。
第二，作为混合物获得二氟体和单氟体的情况下，两者在沸点和极性等物理和化学性质上相似，因此可能会难以通过重结晶、蒸馏、柱色谱法等分离方法进行分离。
解决上述问题而对活化不充分的化合物进行二氟化的情况下，普遍进行暂时分离单氟体后再次进行氟化的2步的二氟化反应。例如Yana Cen等(J.Org.Chem.,5779(2009))找到了使N-氟苯磺酰亚胺和六甲基二硅基氨基锂与脱氧核糖酸内酯(deoxyribonolactone)作用而获得单氟体，再次用同样的反应剂作用而以51％的收率获得二氟体的方法。然而，该方法与直接合成二氟体的方法相比，工序数增加，因此不能说是优选的方法。
为了以一步进行二氟化反应，提出有使N-氟苯磺酰亚胺在碱性化合物和溴化锰等金属化合物反应剂的存在下与内酯类或羰基化合物作用，高收率且选择性地制造二氟化合物的方法(专利文献1和2)。作为金属化合物反应剂，使用如锰、锆、铈等重金属的化合物时，能以高收率获得目标二氟化合物。然而，该方法中生成来源于重金属化合物的对有机溶剂和水均难溶的副产物，因此目标物与副产物的分离和反应容器的清洗操作变得繁杂，这一点上还有改良的余地。特别是医药品制造中混入极微量的重金属在大多数情况下也不被允许，因此较好是反应中不使用重金属化合物。此外，在反应收率这一点上也还有改良的余地。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利特开平8-143560号公报
专利文献2:日本专利特开平9-110729号公报
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的目的在于提供在不生成难溶性副产物的情况下以高收率且高选择性地制造二氟酯化合物的方法。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明将下述构成作为主要技术内容。
[1]以下式(2)表示的二氟酯化合物的制造方法，其特征在于，在存在碱性化合物且不存在金属化合物反应剂的条件下，使以下式(1)表示的酯化合物与亲电子性氟化剂反应而氟化；
[化1]
[化2]
式中，R1表示选自可含取代基的碳数1～30的烷基、可含取代基的碳数3～30的环烷基、可含取代基的碳数4～30的环烯基、可含取代基的碳数2～30的炔基和可含取代基的碳数8～30的环炔基的基团，所述环烯基中与羰基的α位的碳原子邻接的碳原子未形成双键，R2表示可含取代基的碳数1～30的烃基，或者R1与R2两者结合而表示亚烷基，该亚烷基与-C-C(O)-O-一起形成可含取代基的环的碳数为3～8的内酯环。
[2]如上述[1]所述的制造方法，其中，进行所述氟化反应之后，加入分解残存的所述亲电子性氟化剂的化合物。
[3]如上述[2]所述的制造方法，其中，所述分解亲电子性氟化剂的化合物为胺类或卤素离子的盐。
[4]如上述[1]～[3]中的任一项所述的制造方法，其中，所述亲电子性氟化剂为选自N-氟磺酰胺类和N-氟磺酰亚胺类的亲电子性氟化剂。
[5]如上述[1]～[4]中的任一项所述的制造方法，其中，所述碱性化合物为选自氨的碱金属酰胺化合物、仲胺的碱金属酰胺化合物、碱金属的氢化物、有机碱金属化合物、碱金属、碱金属醇盐和共轭酸在DMSO中的pKa在25以上的碱性化合物的碱性化合物。
[6]如上述[1]～[5]中的任一项所述的制造方法，其中，在-120℃～-50℃进行反应。
[7]如上述[1]～[6]中的任一项所述的制造方法，其中，由所述亲电子性氟化剂的当量数/所述以式(1)表示的酯化合物的摩尔数表示的比例为1.6～12。
[8]如上述[1]～[7]中的任一项所述的制造方法，其中，由(所述碱性化合物的当量数/所述亲电子性氟化剂的当量数)表示的比例为0.5～2.0。
[9]如上述[1]～[8]中的任一项所述的制造方法，其中，所述以式(1)表示的酯化合物为以下式(3)表示的内酯化合物；
[化3]
式中，R3、R4、R5和R6分别独立地表示选自氢原子、卤素原子、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的羧基和可含取代基的碳数1～20的烃基的一价基团，或者R3、R4、R5和R6中邻接的2个基团结合而表示可含取代基的碳数2～6的亚烷基，而R3、R4、R5和R6中所述2个基团以外的基团分别独立地表示所述一价基团，n表示1～4的整数。
[10]如上述[1]～[8]中的任一项所述的制造方法，其中，所述以式(1)表示的酯化合物为以下式(5)表示的内酯化合物；
[化4]
式中，R7表示可含取代基的碳数1～14的烃基，R8表示氢原子或保护基。
[11]如上述[1]～[8]中的任一项所述的制造方法，其中，所述以式(1)表示的酯化合物为以下式(9)表示的化合物；
[化5]
式中，R12、R13分别独立地表示四氢吡喃基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基或SiX3基，X表示烷基、芳基、芳烷基或杂环基。
此外，本发明还涉及使用通过上述方法得到的二氟酯化合物的下述的合成方法。
[12]以下式(11)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通过上述[11]所述的方法获得二氟酯化合物，再使该二氟酯化合物与(4-(1H-四唑-5-基)丁基)三苯基溴化鏻反应；
[化6]
式中，R12、R13分别独立地表示四氢吡喃基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基或SiX3基，X表示烷基、芳基、芳烷基或杂环基。
[13]以下式(12)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通过上述[12]所述的方法获得所述以上式(11)表示的化合物，再使该以上式(11)表示的化合物的R12和R13脱去而变为氢原子。
[化7]
发明的效果
如果采用本发明的制造方法，则可在不使用金属化合物反应剂的情况下以高收率且高选择性地制造二氟酯化合物，所以不会混入金属杂质，且不会生成难溶性副产物。
具体实施方式
以下的说明中，“低级”有机基团是指碳数1～6的有机基团，较好是碳数1～4的有机基团。芳烷基是指末端结合有芳香环的烷基。烷肟基(日文：アルコキシム基)是指肟的OH换成OC而得的化合物。
作为上述以式(1)表示的酯化合物(以下简称“酯化合物”)的R1中的烷基，可以是直链状或分支状中的任一种，较好是碳数1～20的烷基，更好是碳数1～10的烷基。作为这样的基团，可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、新戊基、1-甲基戊基、1,1-二甲基戊基、1-甲基-3-己基、2-甲基戊基、2-甲基己基等。
作为R1中的环烷基，较好是碳数为3～10的环烷基，更好是碳数为5～8的环烷基，可例举例如环戊基、环己基等。
R1中的环烯基是与酯的羰基的α位的碳邻接的碳原子未形成双键的基团。作为碳数4～30的环烯基，较好是碳数为4～20的环烯基，更好是碳数为5～10的环烯基，可例举例如环戊烯基、环己烯基等。
作为R1中的炔基，是具有1个以上不饱和基团的直链状或分支状的炔基，较好是碳数2～20的炔基，更好是碳数2～10的炔基。作为这样的基团，可例举例如1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、4-己炔基、1-甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基己炔基、辛炔基、1-甲基-3-己炔基、1,1-二甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-己炔基等。
作为R1中的环炔基，较好是碳数为8～20的环炔基，更好是碳数为8～12的环炔基，可例举例如环癸炔基等。
作为R2中的烃基，无特别限定，可例举烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基等。
R2中的烷基、环烷基的例子和优选例与R1中的烷基相同。
作为R2中的烯基，是具有1个以上不饱和基团的直链状或分支状的烯基，较好是碳数2～20的烯基，更好是碳数2～10的烯基。例如，可例举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、3-戊烯基。
作为R2中的环烯基，较好是碳数为3～20的环烯基，更好是碳数为5～10的环烯基，可例举例如4-环己烯基等。
R2中的炔基、环炔基的例子和优选例与R1中的这些基团相同。
作为R2中的芳基，较好是碳数为6～22的芳基，更好是碳数为6～10的芳基，可例举例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基等。
式(1)中，R1与R2可结合而与式(1)中的-C-C(O)-O-一起形成可含取代基的环的碳数为3～8的内酯环。
作为形成这样的内酯环的化合物，较好是以式(3)表示的内酯。由以式(3)表示的内酯获得以式(4)表示的二氟内酯。
[化8]
式中，R3、R4、R5和R6分别独立地表示选自氢原子、卤素原子、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的羧基、可含取代基的碳数1～20的烃基的一价基团，或者R3、R4、R5和R6中邻接的2个基团结合而表示可含取代基的碳数2～6的亚烷基，而R3、R4、R5和R6中所述2个基团以外的基团分别独立地表示所述一价基团，n表示1～4的整数。
[化9]
式中，R3、R4、R5和R6与所述式(3)相同。
作为式(3)的R3、R4、R5和R6中的受保护的羟基，可采用以作为羟基的保护基使用的公知或周知的保护基保护的羟基。作为保护基，可使用例如以式SiX3表示的三有机硅烷基、酰基、环状醚基、可含取代基的碳数1～20的烷基、芳烷基等，X为烷基、芳基、芳烷基、杂环基等。作为三有机硅烷基，较好是具有3个选自低级烷基或芳基的基团的三有机硅烷基。具体来说，较好是叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三乙基硅烷基、三苯基硅烷基、三异丙基硅烷基等。作为酰基，较好是乙酰基、苯甲酰基或对苯基苯甲酰基等。作为环状醚基，较好是四氢吡喃基、四氢呋喃基等。此外，作为含取代基的烷基，较好是甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基烷基。作为芳烷基，较好是苄基、甲氧基苄基、三苯甲基等。
作为式(3)的R3、R4、R5和R6中的受保护的氨基，可采用以作为氨基的保护基使用的公知或周知的保护基保护的氨基。作为保护基，例如有酰基、烷氧基羰基、烷基、烯基、芳烷基、三有机硅烷基、磺酰基等，作为酰基，较好是乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基等。作为烷氧基羰基，较好是叔丁基羰基、苄氧基羰基等。作为烷基、烯基、炔基，较好是甲氧基甲基、烯丙基、苄基、三苯甲基、甲氧基苄基等。作为三有机硅烷基，较好是叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三乙基硅烷基、三苯基硅烷基、三异丙基硅烷基等。作为磺酰基，较好是对甲苯磺酰基、苯磺酰基、对氯苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲磺酰基等。
作为式(3)的R3、R4、R5和R6中的受保护的羧基，可采用以作为羧基的保护基或等价体使用的公知或周知的保护基保护的羧基。作为保护基，较好是烷基、烯基、芳烷基、三有机硅烷基、原酯基等。作为烷基、烯基、芳烷基，较好是甲氧基甲基、烯丙基、苄基、三苯甲基、甲氧基苄基等。作为三有机硅烷基，较好是叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三乙基硅烷基、三苯基硅烷基、三异丙基硅烷基等。
作为等价体，较好是四唑基等。
如上所述的受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的羧基的保护基可通过常规方法脱去。例如，可通过《新实验化学讲座14有机化合物的合成与反应(I)、(II)、(V)》(丸善)、《有机合成中的保护基》(T.W.Greene著，J.Wiley&Sons)等书籍中记载的方法，容易地分别转化为羟基、氨基、羧基。
作为式(3)的R3、R4、R5和R6中的烃基，可以是直链状、分支状或环状中的任一种，较好是碳数1～20的烷基、碳数3～20的环烷基、碳数2～20的烯基、碳数3～20的环烯基、碳数2～20的炔基、碳数3～20的环炔基或碳数6～22的芳基。
式(3)中的n表示1～4的整数。即，以式(3)表示的化合物为五～八员环的内酯类。n较好是1或2。即，作为以式(3)表示的化合物，较好是五或六员环的内酯类。该内酯类中，可R3、R4、R5和R6中的2个结合而形成亚环烷基。
作为以式(3)表示的内酯类，更好是以式(5)表示的内酯类。该以式(5)表示的内酯类是式(3)中，n为1，R4和R5均为氢原子，R6与R3结合而形成1,3-亚丙基，且该1,3-亚丙基上结合R7和取代基OR8，同时具有式(5)所示的特定的立体结构的化合物。该以式(5)表示的内酯类具有与前列腺素I2(以下称为PGI2)类的部分结构相同的骨架，是作为PGI2类合成用中间体公知的化合物[所谓的科里(Corey)内酯的衍生物]。
[化10]
式中，R7表示可含取代基的碳数1～14的烃基，R8表示氢原子或保护基。
作为R7中的烃基，可以是直链状、分支状或环状中的任一种，较好是碳数1～14的烷基、碳数3～14的环烷基、碳数2～14的烯基、碳数3～14的环烯基、碳数2～14的炔基、碳数3～14的环炔基或碳数6～10的芳基。
R8为保护基时的保护基为羟基的保护基，其例子和优选例与所述的式(3)的R3、R4、R5和R6中的受保护的羟基的保护基相同。
由以式(5)表示的内酯类通过本发明的制造方法获得的以式(6)表示的二氟内酯类可用作二氟前列腺素类的中间体。
[化11]
R7和R8如上所述。
作为式(5)、式(6)中的R7，较好是与天然型PGI2的ω链部分对应的基团或与各种PGI2类的ω链部分对应的基团、或者可容易地转化为这些基团的基团。特别是R7中的取代基的至少1种较好是受保护的羟基。更优选的R7为以下式(7)或(8)表示的基团。
-A-CH(OR10)-R9    (7)
-CH2OR11    (8)
式(7)中，A为亚乙烯基、亚乙炔基或亚乙基，较好是亚乙烯基或亚乙炔基，最好是与对应于天然型PGI2的A的基团相同的亚乙烯基。
作为R9，较好是与天然型PGI2的ω链部分对应的基团或与各种PGI2类的ω链部分对应的基团。作为这样的基团，较好是可含取代基的碳数1～10的烃基。作为该烃基，可以是直链状、分支状或环状中的任一种，有碳数1～10的烷基、碳数3～10的环烷基、碳数1～10的烯基、碳数3～10的环烯基、碳数1～10的炔基、碳数8～12的环炔基、碳数6～10的芳基等。
作为R9，较好是链状烃基，特别是可含取代基的碳数3～8的烷基、可含取代基的碳数3～8的烯基、或者可含取代基的碳数3～8的炔基。更好是可含取代基的碳数5～6的直链状的所述基团、或者其一甲基或二甲基取代体。作为具体的所述基团，可例举例如正丙基、正戊基、正辛基、2-甲基己基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基、1,1-二甲基-3-戊炔基、1,1-二甲基-3-己炔基等。其中，较好是正戊基、2-甲基己基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基、或1,1-二甲基-3-己炔基。
R10、R11为氢原子或保护基(羟基的保护基)。
R8、R10、R11分别为保护基(羟基的保护基)的情况下，作为保护基，无特别限定，可采用与所述式(3)的R3、R4、R5和R6中的受保护的羟基的保护基相同的保护基。这些保护基可相同，也可不同。这些保护基根据目的采用。这是因为例如需要仅对具有2个保护基的化合物的1个保护基选择性地脱保护的情况下，较好是使用反应性不同的保护基。具体来说，例如R8或R10使用三有机硅烷基或环状醚基的情况下，R11较好是使用与R8或R10相同或不同且具有与R8或R10不同的反应性的保护基。
上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9各基团为可含取代基的基团时的取代基无特别限定。作为取代基，可例举例如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基等烃基，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子，氧代基、烷氧基、羟基、受保护的羟基、羰基、羧基、羧基盐基、受保护的羧基等含氧基团，氨基、受保护的氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、异氰基、烷肟基等含氮基团，硫代甲酰基、二硫代羧基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基次磺酰基、芳基次磺酰基等含硫基团，磷酰基或其盐等含磷基团，吡啶基、咪唑基、吲哚基、喹啉基、呋喃基、噻吩基等杂环基等。烃基可以是直链状、分支状或环状中的任一种。此外，作为取代基，可以是像氢原子被卤素原子取代的烃基这样，上述基团的组合基团。
对于受保护的羟基、受保护的羧基、受保护的氨基，可例举上述的基团。
本发明的制造方法在不存在金属化合物反应剂的条件下实施。本发明中，金属化合物反应剂是指所述专利文献1和2中记载的金属化合物反应剂。更具体来说，可例举包含选自B、Mg、Al、Ca、Ti、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Zr、Sn、Ba、Hf、W、La、Ce和Sm的金属种类的金属化合物。作为包含所述金属种类的金属化合物，可例举有机金属化合物和金属盐等。
本发明的制造方法中使用的亲电子性氟化剂无特别限定，可采用公知或周知的亲电子性氟化剂。例如，可使用北爪智也、石原孝、田口武夫著,《氟的化学》(讲谈社科学株式会社(講談社サイエンティフィック))等书籍中记载的亲电子性氟化剂。具体来说，较好是N-氟磺酰胺类或N-氟磺酰亚胺类，更具体来说，较好是N-氟苯磺酰亚胺、N-氟对氟苯磺酰亚胺、N-氟邻苯二磺酰亚胺、N-氟对甲苯磺酰亚胺、N-氟-N-叔丁基苯磺酰胺、N-氟-N-叔丁基对甲苯磺酰胺、N-氟-N-甲基苯磺酰胺、N-氟-N-降冰片基对氟苯磺酰胺等，更好是N-氟苯磺酰亚胺。
该亲电子性氟化剂的量无特别限定，较好是使用提供目标的二氟化所需的氟原子的量以上。即，由亲电子性氟化剂的当量数/所述以式(1)表示的酯化合物的摩尔数表示的比例较好是1.6～12，更好是2.0～6.0，进一步更好是2.0～5.0，最好是3.0～5.0。
在此，亲电子性氟化剂的当量数是指1分子的亲电子性氟化剂可提供的氟原子的数量×亲电子性氟化剂的摩尔数。
本发明的制造方法中使用的碱性化合物是所述金属化合物反应剂以外的碱性化合物，不包括包含所述金属种类的金属化合物。
作为该碱性化合物，较好是氨的碱金属酰胺化合物、仲胺的碱金属酰胺化合物、碱金属的氢化物、有机碱金属化合物、碱金属、碱金属醇盐、或者共轭酸在DMSO中的pKa在25以上的碱性化合物。其中，更好是氨的碱金属酰胺化合物、仲胺的碱金属酰胺化合物、碱金属的氢化物、或者有机碱金属化合物。
此外，氨的碱金属酰胺化合物、仲胺的碱金属酰胺化合物、碱金属的氢化物、有机碱金属化合物、碱金属、和碱金属醇盐中，更好是其共轭酸在DMSO中的pKa在25以上的碱性化合物。
作为氨的碱金属酰胺化合物，可例举氨基锂、氨基钠、氨基钾等。作为仲胺的碱金属酰胺化合物，可例举二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、二乙基氨基锂、二环己基氨基锂、异丙基环己基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、六甲基二硅基氨基锂、二乙基氨基钠、六甲基二硅基氨基钠、3-氨基丙基氨基钾、六甲基二硅基氨基钾等，其中较好是氨基钾、二异丙基氨基钾、3-氨基丙基氨基钾、六甲基二硅基氨基钾等氨基钾，最好是六甲基二硅基氨基钾。
作为碱金属的氢化物，可例举氢化锂、氢化钠、氢化钾等。作为有机碱金属化合物，可例举正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、萘锂、联苯锂等。作为碱金属，可例举锂、钠、钾等。此外，作为碱金属醇盐，可例举叔丁醇钾。
上述共轭酸在DMSO中的pKa在25以上的碱性化合物中，不包括氨的碱金属酰胺化合物、仲胺的碱金属酰胺化合物、碱金属的氢化物、有机碱金属化合物、碱金属、碱金属醇盐。
在此，本发明中的pKa通过Acc.Chem.Res.21(1988),456-463中记载的方法测定。
作为本发明的制造方法中使用的碱性化合物的量，由于碱性化合物可能会与亲电子性氟化剂反应，因此较好是它们中的一方不比另一方过剩。从该观点来看，由碱性化合物的当量数/亲电子性氟化剂的当量数表示的比例较好是0.5～2.0，更好是0.5～1.5。在此，碱性化合物的当量数是指碱性化合物的价数×碱性化合物的摩尔数。亲电子性氟化剂的当量数的含义如前所述。作为原料的酯化合物或生成物因碱性化合物而分解的情况下，上述碱性化合物的当量数/亲电子性氟化剂的当量数的比值较好是在1.0以下。具体来说，上述由碱性化合物的当量数/亲电子性氟化剂的当量数表示的比例较好是0.5～1.0，更好是0.8～1.0。
在此，作为原料的酯化合物中存在羟基等与碱性化合物反应的基团的情况下，需要与这些基团的反应所消耗的碱性物质的余量。使用所述以式(5)表示的化合物中R8为氢的化合物作为原料等情况属于上述情况。这样的情况下，除了上述的由碱性化合物的当量数/亲电子性氟化剂的当量数表示的比例的量的碱性化合物之外，需要另外使用与和碱性化合物反应的基团的反应所消耗的量的碱性化合物。
本发明的制造方法在溶剂的存在下进行，该溶剂较好是惰性溶剂。惰性溶剂是指在反应温度下不与碱性化合物、亲电子性氟化剂反应的溶剂。作为惰性溶剂，较好是醚类溶剂、烃类溶剂、极性溶剂或它们的混合溶剂。作为醚类溶剂，较好是二乙醚、四氢呋喃、1,4二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇、叔丁基甲基醚等；作为烃类溶剂，较好是己烷、甲苯、苯、戊烷、二甲苯、石油醚等；作为极性溶剂，较好是二甲亚砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TMEDA)等。作为溶剂的量，通常的情况下，相对于1重量份以通式(1)表示的化合物，较好是5～1000重量份，更好是10～100重量份。
本发明的制造方法中的反应温度较好是-150～0℃，更好是-120～0℃，进一步更好是-120～-50℃，最好是-115～-70℃。一般反应温度越低，则所需的氟化反应的选择性越高，因此通过在氟化反应以实际应用上足够的速度进行的范围内在尽可能低的温度下进行反应，可抑制副产物单氟体的产生，以高收率获得二氟体。
作为本发明的制造方法中的各化合物和亲电子性氟化剂的添加顺序，可在将酯化合物与亲电子性氟化剂混合后添加碱性化合物，也可在将酯化合物与碱性化合物混合后添加亲电子性氟化剂。酯化合物因碱性物质而分解的情况下，较好是将酯化合物与亲电子性氟化剂预先溶解于溶剂中混合，在达到规定的反应温度时添加碱性化合物的方法。通过采用这样的添加顺序，未被用于与酯化合物的反应的过量的碱性化合物与亲电子性氟化剂反应而消耗，因此认为可抑制碱性化合物导致的酯化合物或生成物的分解。
本发明的制造方法中的反应时间根据酯化合物的反应性等而不同，在规定反应温度下较好是5分钟～24小时。此外，较好是在之后用1～72小时升温至使反应停止的规定温度。
作为本反应的后处理方法，可使用有机合成中周知的方法。例如，相对反应中使用的碱过量地添加水或水溶液、醇等可提供质子的化合物(以下称为淬灭剂)，可停止反应。添加淬灭剂时的淬灭剂和反应液的温度只要在使用的溶剂不凝固或沸腾的范围内即可。目标物在高温下分解的情况下，添加淬灭剂时的反应液的温度较好是在40℃以下，更好是在25℃以下，进一步更好是在0℃以下。此外，淬灭剂也可在淬灭剂和溶剂不凝固的范围内的低温下添加。
反应停止后，加入有机溶剂和根据需要采用的水或用于调整至适当酸度的水溶液进行分液萃取，浓缩有机相，从而可回收目标化合物。作为用于分液萃取的该有机溶剂，无特别限定，可使用例如己烷、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷等。
本反应中，反应后也常常有亲电子性氟化剂残留在反应体系内，二氟化了的目标物与亲电子性氟化剂可能会在后处理作业期间反应而导致目标物的收率下降。亲电子性氟化剂也起到氧化剂的作用，因此目标物在分子内具有容易与亲电子性氟化剂或氧化剂反应的基团的情况下，收率下降可能会非常显著。作为容易与亲电子性氟化剂或氧化剂反应的官能团，可例举烯烃、炔烃、醇性羟基、烯丙基醚、烯丙醇、醛、缩醛、硅烷基醚、硫醇、硫醚、亚砜、氨基等。作为上述中特别容易反应的官能团，可例举烯烃、烯丙基醚、烯丙醇、硅烷基醚。
像这样反应液中残存的亲电子性氟化剂在后处理工序中产生不良影响的情况下，可加入分解亲电子性氟化剂的化合物(以下称为“分解剂”)。该分解剂可在添加淬灭剂之前加入，也可在添加淬灭剂之后加入，较好是在添加淬灭剂之前加入。作为该分解剂，只要对亲电子性氟化剂具有亲核性、还原性等反应性即可。作为该分解剂，可使用氨、胺类、氢氧化物离子、醇盐、卤素离子的盐等。氨可以在气体、水溶液或其它溶剂的溶液中的任一种状态下添加。
作为胺类，可使用伯胺、仲胺、叔胺中的任一种胺，可例举例如甲胺、羟胺、二乙胺、吗啉、哌啶、2-甲氧基乙胺、3-奎宁醇和三乙胺。作为胺类，较好是3个烷基分别独立为碳数1～18个的三烷基胺，更好是3个烷基分别独立为碳数1～8个的三烷基胺。
作为氢氧化物离子，可例举氢氧化钠、氢氧化钾等。作为醇盐，可例举甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。作为卤素离子的盐，可例举碘化物盐、溴化物盐、氯化物盐，较好是碘化物盐或溴化物盐，更好是碘化物盐。作为碘化物盐，可例举碘化铵、碘化钾等。作为溴化物盐，可例举溴化钾等。
其中，从与亲电子性氟化剂、特别是N-氟磺酰胺类和N-氟磺酰亚胺类的反应性特别高的角度来看，较好是胺类或卤素离子的盐，更好是选自三乙胺和碘化物盐的至少一种。通过使用上述的分解剂，可在抑制萃取溶剂等后处理剂与目标物的反应的同时，选择性地仅使亲电子性氟化剂的分解反应进行，完全抑制亲电子性氟化剂导致的目标物分解。分解剂的添加温度较好是-50～40℃，特别好是-30～25℃，最好是-20～0℃。通过设在该温度范围内，可在提高分解剂与亲电子性氟化剂的反应速度的同时，防止目标物的分解。
通过反应得到的以通式(2)表示的化合物是可诱导为各种含二氟单元的医药品的重要中间体。例如，按照本发明的制造方法，由以下式(9)表示的化合物9
[化12]
得到的以下式(10)表示的化合物10
[化13]
(在此，R12、R13分别独立地表示四氢吡喃基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基或SiX3基，X表示烷基、芳基、芳烷基或杂环基。)
可经由以下式(11)表示的化合物11，
[化14]
(在此，R12和R13如上所述。)
进一步脱去R12和R13而转化为羟基，从而获得以下式(12)表示的化合物12。
[化15]
化合物12可用作EP4激动剂。该EP4激动剂记载于国际公开2011/111714号文本中。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行说明。但是，本发明并不局限于这些实施例。以下使用的NMR为日本电子株式会社(日本電子社)制JNM-AL300。
[实施例1]
(3aR,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3R,4R,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(m-甲苯基)戊-1-烯-1-基)-3,3-二氟六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(化合物10)的合成
将(3aR,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3R,4R,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(m-甲苯基)戊-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(化合物9)1.0g(1.84mmol)、N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)2.3g(7.34mmol，7.34当量)、THF44ml、甲苯13ml的溶液冷却至-100℃，加入六甲基二硅基氨基钾的1M THF溶液6.4ml(6.4mmol，6.4毫当量)。将反应液在-100℃搅拌30分钟后，用1小时升温至0℃后，加入三乙胺2.0ml搅拌，加入水50ml分液，水相用己烷30ml萃取。将有机相浓缩后，通过NMR对粗生成物进行了分析，未发现N-氟苯磺酰亚胺。附着于反应容器的残渣为甲醇，可用水清洗而全部溶解除去。以己烷、乙酸乙酯为展开溶剂通过硅胶快速色谱法纯化粗生成物，获得0.91g化合物10(收率85％)。所得的化合物10的结构特性如下。
1H-NMR(CDCl3，δ值的单位均为ppm，以下的实施例也同样)：δ-0.08-0.03(m,12H),0.82(s,9H),0.89(s,9H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),.70-1.77(m,1H),1.96-2.04(m,1H),2.31(s,3H),2.60-2.91(m,3H),3.82-3.87(m,1H),3.99-4.23(m,1H),5.00(t,J＝6.4Hz,1H),5.06(dd,J＝15.7,7.8Hz,1H),5.33(ddd,J＝15.9,6.7,1.2Hz,1H),6.88-7.16(m,4H).
19F-NMR(CDCl3)：-113.1(d,J＝279.3Hz),-91.0(dd,J＝279.3,25.9Hz)。
[实施例2～13]
除了如表1所示改变反应温度、NFSI的当量/化合物9的摩尔比、淬灭条件和碱性化合物的当量/化合物9的摩尔数的比值以外，以与实施例1同样的条件进行反应。淬灭条件具体如下。
淬灭条件A:0℃下，用5％碳酸氢钠水溶液淬灭后，用有机溶剂(己烷-乙酸乙酯1:1)萃取。
淬灭条件B:0℃下，添加5％碘化铵水溶液后，在室温下搅拌5分钟后，添加10％硫代硫酸钠水溶液后，用有机溶剂(己烷-乙酸乙酯1:1或己烷)萃取。
淬灭条件C:0℃下，加入NFSI的2倍摩尔量的三乙胺，在0℃搅拌5分钟后，在室温下加水，用有机溶剂(己烷)萃取。
[比较例1]
向溴化锰1.48g、N-氟苯磺酰亚胺2.48g中加入四氢呋喃(THF)19mL搅拌30分钟后，冷却至-78℃。加入0.5g化合物9的THF(5mL)溶液，然后加入双(三甲基硅烷基)氨基锂的甲苯溶液(0.5M，13mL)搅拌30分钟后，用3小时升温至0℃。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用己烷/乙酸乙酯＝1/1混合物萃取。用硫酸镁干燥后，减压浓缩。通过NMR对粗生成物进行了分析，确认到未反应的N-氟苯磺酰亚胺。反应容器附着有来源于溴化锰的残渣，用有机溶剂、水清洗也无法除去，必须用发烟硝酸清洗。将粗生成物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝20:1)纯化，获得0.32g化合物10(收率60％)。
[比较例2]
除了如表1所示改变反应温度、溴化锰的量、NFSI相对于化合物9的摩尔比、淬灭条件和碱性化合物相对于化合物9的比值以外，以与比较例1同样的条件进行反应。
[表1]
[实施例14]
4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-(m-甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基硅氧基-2-氧杂-4,4-二氟-双环[3.3.0]辛烷-3-亚基]-1-(四唑-5-基)丁烷(化合物11)的合成
在室温下向(4-(1H-四唑-5-基)丁基)三苯基溴化鏻0.81kg的甲苯12.6L悬浮液中加入六甲基二硅基氨基钾的1M THF溶液3.5L，在60℃搅拌1小时。将溶液冷却至-15℃后，加入实施例1中得到的(3aR,4R,5R,6aS)-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-((3R,4R,E)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(m-甲苯基)戊-1-烯-1-基)3-二氟六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮(化合物10)0.25kg的甲苯5.0L溶液，在-15℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌20小时。向反应液中加入4％柠檬酸二氢钠水溶液15.6L，进行分液。将水相用己烷:乙酸乙酯＝5:1混合液12.6L萃取。将有机相浓缩后，以己烷、乙酸乙酯为展开溶剂通过硅胶快速色谱法纯化，获得0.28kg化合物11(收率95％)。化合物11的结构特性如下。
1H-NMR(CDCl3)：δ-0.14-0.01(m,12H),0.82(s,9H),0.89(s,9H),1.23-1.27(m,3H),1.82-2.09(m,5H),2.21-2.28(m,1H),2.31(s,3H),2.45-2.53(m,1H),2.64-2.73(m,2H),2.93-2.97(m,2H),3.90(dd,J＝11.7,5.3Hz,1H),4.08-4.09(m,1H),4.84-4.87(m,2H),5.27(dd,J＝15.5,7.8Hz,1H),5.44(dd,J＝15.6,6.2Hz,1H),6.92-7.16(m,4H).
19F-NMR(CDCl3):-112.3(d,J＝253.4Hz),-81.4(dd,J＝253.4,18.7Hz)。
[实施例15]
4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-羟基-4-(m-甲苯基)-1-戊烯基]-7-羟基-2-氧杂-4,4-二氟-双环[3.3.0]辛烷-3-亚基]-1-(四唑-5-基)丁烷(化合物12)的合成
向混合了实施例14中得到的4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-(m-甲苯基)-1-戊烯基]-7-叔丁基二甲基硅氧基-2-氧杂-4,4-二氟-双环[3.3.0]辛烷-3-亚基]-1-(四唑-5-基)丁烷(化合物11)1.5g(2.2mmol)、乙腈27ml、水3ml的悬浮液中加入硫酸氢钠一水合物0.60g(4.4mmol)，在空气中于室温下搅拌。24小时后，溶液均匀，通过薄层色谱法确认原料消失，加入1.2％碳酸氢钠水溶液60ml，用庚烷27ml清洗3次。向乙腈-水混合液相加入硫酸氢钠1.2g，用乙酸乙酯27ml萃取，将有机相用5％食盐水30ml清洗。对将有机相减压下浓缩而得的固体1.1g通过NMR、HPLC进行了分析，4-[(Z)-(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E,3R,4R)-3-羟基-4-(m-甲苯基)-1-戊烯基]-7-羟基-2-氧杂-4,4-二氟-双环[3.3.0]辛烷-3-亚基]-1-(四唑-5-基)丁烷(化合物12)的收率为98％。化合物12的结构特性如下。
1H-NMR(CD3OD)：δ1.30(d,J＝7.0Hz,3H),1.69(dddd,J＝14.6,7.6,3.0,2.6Hz,1H),1.82-1.95(m,2H),2.10-2.16(m,2H),2.29(s,3H),2.31-2.41(m,2H),2.48-2.56(m,1H),2.72(q,J＝7.0Hz,1H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),3.78(q,J＝7.6Hz,1H),4.04-4.10(m,1H),4.69(dt,J＝6.48,2.96Hz,1H),4.79(dt,J＝7.6,5.0Hz,1H),5.36-5.46(m,2H),6.95-7.13(m,4H).
19F-NMR(CD3OD)：-116.6(d,J＝250.5Hz),-84.8(ddd,J＝251.9,17.3,14.4Hz).
[实施例16]
将十二烷酸-2-萘酯0.50g、N-氟苯磺酰亚胺1.95g、THF22ml、甲苯6.5ml的溶液冷却至-78℃，加入六甲基二硅基氨基钾的1.0M THF溶液5.36ml。升温至室温后，加入柠檬酸水溶液停止反应，用乙酸乙酯萃取，馏去溶剂。对所得的生成物1.09g通过19F NMR进行了定量，以1.4％的收率生成2-氟十二烷酸-2-萘酯，以39％的收率生成2,2-二氟十二烷酸-2-萘酯。生成物的结构特性如下。2-氟十二烷酸-2-萘酯的19F-NMR(氘代丙酮):-190.2(m)，2,2-二氟十二烷酸-2-萘酯的19F-NMR(氘代丙酮):-103.9(t,J＝17.0Hz)。
[实施例17]
将6-甲基-4-苯基-2-色满酮0.50g、N-氟苯磺酰亚胺2.65g、THF22ml、甲苯6.5ml的溶液冷却至-100℃，加入六甲基二硅基氨基钾的1.0M THF溶液7.34ml。升温至室温后，加入柠檬酸水溶液停止反应，用乙酸乙酯萃取，馏去溶剂。对所得的生成物0.87g通过19F NMR进行了定量，以25％的收率生成3,3-二氟-6-甲基-4-苯基-2-色满酮。未发现单氟体的生成。3,3-二氟-6-甲基-4-苯基-2-色满酮的结构特性如下。19F-NMR(氘代丙酮):-96.5(bs)。
如表1所示，如果采用本发明的制造方法，则可在不生成不溶性的副产物的情况下获得二氟体。此外，比较实施例2和3可知，通过分解亲电子性氟化剂，可使收率进一步提高。
工业上利用的可能性
本发明可用于不生成难溶性副产物的高收率且高选择性的二氟酯化合物的制造。
在这里引用2012年10月26日提出申请的日本专利申请2012-236261号的说明书、权利要求书和说明书摘要的全部内容作为本发明说明书的揭示。

Claims (13)

1.以下式(2)表示的二氟酯化合物的制造方法，其特征在于，在存在碱性化合物且不存在金属化合物反应剂的条件下，使以下式(1)表示的酯化合物与亲电子性氟化剂反应而氟化；
式中，R表示选自可含取代基的碳数1～30的烷基、可含取代基的碳数3～30的环烷基、可含取代基的碳数4～30的环烯基、可含取代基的碳数2～30的炔基和可含取代基的碳数8～30的环炔基的基团，所述环烯基中与羰基的α位的碳原子邻接的碳原子未形成双键，R2表示可含取代基的碳数1～30的烃基，或者R1与R2两者结合而表示亚烷基，该亚烷基与-C-C(O)-O-一起形成可含取代基的环的碳数为3～8的内酯环。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，进行所述氟化反应之后，加入分解残存的所述亲电子性氟化剂的化合物。
3.如权利要求2所述的制造方法，其特征在于，所述分解亲电子性氟化剂的化合物为胺类或卤素离子的盐。
4.如权利要求1～3中的任一项所述的制造方法，其特征在于，所述亲电子性氟化剂为选自N-氟磺酰胺类和N-氟磺酰亚胺类的亲电子性氟化剂。
5.如权利要求1～4中的任一项所述的制造方法，其特征在于，所述碱性化合物为选自氨的碱金属酰胺化合物、仲胺的碱金属酰胺化合物、碱金属的氢化物、有机碱金属化合物、碱金属、碱金属醇盐和共轭酸在DMSO中的pKa在25以上的碱性化合物的碱性化合物。
6.如权利要求1～5中的任一项所述的制造方法，其特征在于，在-120℃～-50℃进行反应。
7.如权利要求1～6中的任一项所述的制造方法，其特征在于，由所述亲电子性氟化剂的当量数/所述以式(1)表示的酯化合物的摩尔数表示的比例为1.6～12。
8.如权利要求1～7中的任一项所述的制造方法，其特征在于，由(所述碱性化合物的当量数/所述亲电子性氟化剂的当量数)表示的比例为0.5～2.0。
9.如权利要求1～8中的任一项所述的制造方法，其特征在于，所述以式(1)表示的酯化合物为以下式(3)表示的内酯化合物；
式中，R3、R4、R5和R6分别独立地表示选自氢原子、卤素原子、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的羧基和可含取代基的碳数1～20的烃基的一价基团，或者R3、R4、R5和R6中邻接的2个基团结合而表示可含取代基的碳数2～6的亚烷基，而R3、R4、R5和R6中所述2个基团以外的基团分别独立地表示所述一价基团，n表示1～4的整数。
10.如权利要求1～8中的任一项所述的制造方法，其特征在于，所述以式(1)表示的酯化合物为以下式(5)表示的内酯化合物；
式中，R7表示可含取代基的碳数1～14的烃基，R8表示氢原子或保护基。
11.如权利要求1～8中的任一项所述的制造方法，其特征在于，所述以式(1)表示的酯化合物为以下式(9)表示的化合物；
式中，R12、R13分别独立地表示四氢吡喃基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基或SiX3基，X表示烷基、芳基、芳烷基或杂环基。
12.以下式(11)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通过权利要求11所述的方法获得二氟酯化合物，再使该二氟酯化合物与(4-(1H-四唑-5-基)丁基)三苯基溴化鏻反应；
式中，R12、R13分别独立地表示四氢吡喃基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基或SiX3基，X表示烷基、芳基、芳烷基或杂环基。
13.以下式(12)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通过权利要求12所述的方法获得所述以上式(11)表示的化合物，再使该以上式(11)表示的化合物的R12和R13脱去而变为氢原子；
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