IT8224456A1 - Nuove prostacicline e procedimento per la loro preparazione - Google Patents

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Description

DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
PROSTACICLINE E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE"
RIASSUNTO
Derivati della prostaclcllna della formula generale
OR
C 1CH2)4
A-W-D-E-R
in cui
R^ rappresenta il radicale 0R^f dove pub significare idrogeno, o alchile di 1-10 atomi di C, eventualmente sostituito con alogeno^ arile, alcossi C -C, o di alcbilammino C ?C , cicloal 1 4 1 4 " chile, arile o un radicale eterociclico, o rappresenta il radicale N<'>HR4, con R^ nel significato di un idrogeno, di un radicale alcanollico o alcansolfonlllco,.ciascuno di 1-10 atomi di C, A rappresenta un gruppo -CHg-CHg- o trans-CH=CH-,
3*Trappresenta Un gruppo - ?C- o *C- ,
OH OH
nei quali il gruppo OH pu? essere ogni volta esterificato con un radicale benzoile o d'acido alcanico di 1-4 atomi di C o essere eterificato con un radicale tetraidropiranile, tetraidrofuranile, alcossi (C^-C^J-alchile o tri-(alchil C^-C^ -silile, il gruppo OH libero o esterificato potendo essere in posizione
D ed E insieme rappresentano un legame!diretto o
D un gruppo alchilenico lineare o ramificato di 1-5 C,
E un atomo di ossigeno o un legame diretto?
un gruppo alchilico lineare o ramificato di 1-6 atomi di C, un gruppo alchenilico lineare o ramificato di 2-6 atomi di C che pu? essere sostituito con fenile, alogeno o alchile
e, quando D ed E insieme significano un legame diretto? un radicale alchinilico, di 2-6 atomi di C eventualmente sostituito nella posizione 1 con alogeno o con alchile C^-C^,
R^ un gruppo ldrossi, che pu? essere esterificato con un radicale di acido alcanico di 1-4 atomi di C o essere eterificato con un radicale tetraidropiranilico, tetraidrofuranilico, alcos sialchilico o trlalchilsililico e, nel caso in cui R rappresen ta idrogeno,
loro sali con basi ficiologlcamente compatibili, e procedimento per la loro preparazione? I composti posseggono effetto riduttore della pressione del sangue e inibente la aggregazione d?i trombociti.
TESTO DELLA DESCRIZIONE
L'Invenzione riguarda nuovi derivati della prostaciclina, procedimenti per la loro preparazione nonch? il loro impiego come medicinali.
La prostaciclina (PGX^), uno dei fattori principali nella aggregazione delle piastrine del sangue, ha azione dilatoria su diversi vasi sanguigni (Science 196, 1072) e potrebbe quindi essere considerato un mezzo per abbassare la pressione del sangue. La PGI non possiede tuttavia la stabilit? necessaria per un medicinale. Cos?, il suo periodo di dimezzamento ammonta, per valori fisiologici del pH e a temperatura ambiente, solo?'a pochi minuti.
E* stato scoperto che la aromatlzzazlone dell'anello tetraidrofuranico nella prostaciclina porta a una stabilizzazione della molecola della prostaciclina, mentre lo spettro d 'azione far macologice rimane inalterato e la durata d'azione delle nuove prostaclcllne ? nettamente allungata.
I composti secondo l'invenzione hanno azione rlduttrice della pressione del sangue e bronco dilatatoria. Essi sono inoltre atti ad inibire la aggregazione del trombociti* la vasodilatazione e la secrezione di acido gastrico.
L'invenzione riguarda Drostacicline della formula generale 1 fRl
(CH2)4
(X)
?A-W-D-E-R.
E,
in cui
R1 rappresenta il radicale OR^, dove R^ pu? significare idroge-
no, o alchile di 1-10 atomi di C, eventualmente sostituito con
alogeno, arile, alcossi C -C, o di dialchilammino C -Cy, ciclo 1 4 1 4
alchile, arile o un radicale eterociclico, o rappresenta il
radicale tfHR^, con R^ nel significato di un idrogeno, di un ra
dicale alcanoilico o alcansolfonilico, ciascuno di 1-10 atomi
di C,
A rappresenta un gruppo -CH^-CH^- o trans-CH-CH-f
H CR3
W rappresenta un gruppo -?- o -C-,
bn la
nei quali il gruppo OH pu? essere ogni volta esterificato con
un radicale benzoile o d'acido alcanico di 1-4 atomi di C o es
sere eterificato con un radicale tetraidropIranile, tetraidro-
furanile, alcossi (C^-C^)-aledile o tri-(alchil? C^-C^J-silile,
il gruppo OH libero o esterificato potendo essere in posizione
D ed E insieme rappresentano un legame diretto o
D un gruppo alchilenico lineare o ramificato di 1-5 atomi di C, ? un atomo di ossigeno o un legame diretto,
R^ un gruppo alchlllco lineare o ramificato di 1-6 atomi di C, un gruppo alchenllico lineare o ramificato di 2-6 atomi di C che pu? essere sostituito con fenile, alogeno o alchile C^-C^ e, quando D ed E insieme significano un legame diretto, un radicale alchinilico di 2-6 atomi di C, eventualmente sostituito nella posizione 1 con alogeno o con alchile C^-C^,
R_ un gruppo idrossl, che pu? essere esterificato con un radicale di acido alcanlco di 1-4 atomi di C o essere eterificato con un radicale tetraldropiranlllco, tetraldrofuranllico, alcossialchillco o trlalchilsllillco e, nel caso in cui rappresenta idrogeno,
loro sali con basi fisiologicamente compatibili.
Come gruppo alchlllco R vanno presi in considerazione gruppi alchilici lineari o ramificati, con 1-10 atomi di C, come per esemplo metile, etile, propile, butile, lsobutlle, terz.-butile, pentlle, neopentile, eptile, esile, declle? I gruppi alchilici R^ possono eventualmente essere sostituiti una o pi? volte con atomi di alogeno, gruppi alcossi di 1-4 atomi di C, gruppi arillcl eventualmente sostituiti, dialch?lammine o trialchilammonio di 1-4 atomi di C. Sono preferiti i gruppi alchilici che hann? una monosostituzione? Come sostituenti si citano, per esempio, atomi di fluoro, cloro o bromo, fenile, dimetllammina, metossl, etossl. Come gruppi alchilici R, preferxti vanno citati quelli di 1-4 atomi di C, come per esempio metlle, etile, propile, dimetilamminopropile, isobutile e butile.
Come gruppi erilici R^ vanno considerati sia gruppi arilici sostituiti sia non sostituiti, come per esempio fenile, 1-nafti le e 2-naftile, che possono essere sostituiti, ciascuno, con 1-3 atomi di alogeno, un gruppo fenile, 1-3 gruppi alchilici, ciascuno di 1-4 atomi di C, un gruppo clorometile, fluorometile, trifluorometile, carbossile, idrossi o alcossi di 1-4 atomi di C; sono preferiti i sostituenti nella posizione 3 e 4 dell'anello fenilico, per esempio nel caso si tratti di fluoro, cloro, alcossi o trifluorometile, o nella posizione 4 per idrossi.
11 gruppo cicloalchilico R_ pu? contenere nell'anello da 4 a 10 atomi di C, meglio da 4 a 6. Gli anelli possono essere sostituiti con gruppi alchilici di 1-4 atomi di C. Si citano, per esempio, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, metilclcloesile e adamantile.
Come gruppi eterociclici R^ vanno presi in considerazione eteroclcll di 5 e 6 elementi di cui sono particolarmente preferiti quelli con un eteroatomo, come per esempio azoto, ossigeno o zolfo. Si citano, per esempio, 2-furile, 2-tienile, 3-tienile, 2-piridile, 3-pirldile, 4-pirldlle, ecc.
Come radicale d'acido R4. vanno considerati radicali di acidi fisiologicamente compatibili. Acidi preferiti sono acidi carbossilici e solfonici organici, di 1->15 atomi di C, che appartengono alla serie alifatica, clclo-allfetica, aromatica, aromatico -alifatica ed eterociclica. Questi acidi possono essere saturi, insaturi, e/? polibasici e/o essere sostituiti in maniera usuale. Come esempi per 1 sostituenti si citano 1 gruppi alchile, idrossi, alcossi, osso o ammino o atomi di alogeno?
k titolo d'esempio si citano 1 seguenti acidi carbossillcl: acido formico, acetico, propionlco, butirrico, lsobutlrrlco, valerlanlco, lsovelerlanlco, capronico, enantico, caprilico, pelargonico, caprlnico, undecilico, laurico, trldecillco, mirlstico, pentadecilico, trimetllacetico, dietilacetico, ter2.-butilacetico, ciclopropllacetlco, ciclopentilacetico, cicloesil acetico, ciclopropancarbossillco, clcloesancarbosslllco, fenil acetlco, fenossiacetlco, metossiacetico, etossiacetico, mono-, di- e tri-cloroacetlco, amminoacetlco, dietilamminoacetico, piperldinoacetico, morfolinoacetico, acido lattico, succlnico, edipico, benzoico, acidi benzoici sostituiti con gruppi alogeno, trlfluorometile, idrossi, alcossi, o carbossi, acido nicotinico, iapnieetlnico, acido furan-2-carbossilico, acido clclopentllpro pionico. Sono considerati radicali aclllcl particolarmente preferiti quelli aventi fino a 10 atomi di C. Come acidi solfonici vanno presi in considerazione, per esempio, gli acidi alcansolfonici di 1-10 atomi di C, come per esemplo gli acidi metansolfonico, etansolfonico, isopropansolfonlco, (3-cloreten solfonico, butansolfonlco, clclopentansolfonlco, clcloesansol fonico, ma anche gli acidi benzolsolfonlco, p-taluolsolfonlco, p-clorobenzolsolfonico, ?,?-dlmetllamminosolfonlco, ?,?-dietilam minosolf onice, N,N-bis-((?-cloretil)-amminosolfonico, N,N-dliso butilamminosolfonico, ?,?-dibutilamminosolfonico, pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-metil-piperazino- e morfolino-sol fonico?
I gruppi idrossi R^ e In V possono essere funzionalmente tra sformati, per esemplo, per esterificazione o eterificazione, 1 gruppi idrossi in W, liberi o trasformati, potendo essere in posizione^ o(^ , ed essendo preferiti 1 gruppi ldrossl liberi? Co me radicali eteri e aclllcl vanno considerati 1 radicali noti all'esperto. Sono preferiti radicali eteri facilmente staccabili, come per esempio 1 radicali tetraldroplranlle, tetraidrofuranlle, (^-etossietile, trimetilsllile, dlmetil-terz.-butilsilile e ?rl-benzilsilile. Come radicali sellici vanno considerati i radicali alcanoilici C^-C^, come per esempio acetile, propionile, butirrile o benzoile.
Come gruppi alchilici e alchenilici R vanno considerati radicali alchilici lineari e ramificati di 1-?Q atomi di C e alchenlllci di 2-10, in particolare di 1-6, rispettivamente 2-6 atomi di C, che eventualmente possono essere sostituiti con fenile, eventualmente sostituito, alch?le di 1-4 atomi di C o alogeno? Si citano, per esemplo, metile, etile, propile, butlle, lsobutlle, terz.-butile, pentlle, esile, ottile, butenlle, isobutenile, pr? penile, pentanlle, esenlle, nonch? benzlle e, per il caso in cui D ed E insieme significhino un legame diretto, alchinlle di 2-6 atomi di C eventualmente sostituito in posizione 1 con fluoro o alchlle ^?C^.Come radicali alchlnlllcl vanno considerati: etinile, propin-1-ile, propin-2-ile, 1-metilpropin-2-ile,
1-fluordpropin-2-ile, 1-etilpropin-2-ile, 1-fluorobutin-2-ile, butin-2~ile, butin-3-ile, 1-metilbutin-3-ile, 1-metilpentin-3-ile, 1-fluoro-pentin-3-ile, 1-metil-pentin-2-ile, 1-fluoropen tln-2-ile, 1-metil-pentln-4-ile, 1-f luoro-pentin-4-ile, esin-1-ile, 1-metilesin-2-ile, 1-fluoresin-2-ile, 1-metilesin-3-ile, 1-metil-esin-4-ile, esin-3-ile, 1,1-dimetilpropin-2-ile, 1,1-dimetllbutin-3-ile, 1,1-dimetilpentin -3-ile, 1,1-dimetilpen tin-4-ile, 1,1-dimetilesin-3-ile, 1 ,1-dimetilesin-4-ile, ecc. Per alogeno come sostituente dei gruppi alchile e alchenile si considerano bromo, cloro e fluoro* Sono preferiti cloro e fluoro.
Come gruppi alchllenici D vanno considerati radicali alchilenici lineari o ramificati che possono contenere un doppio legame, preferibilmente per? saturi, di 1-10 atomi di C, in particolare 1-3 atomi di C, che e/entualmente possono essere sostituiti con atomi di fluoro o con alchile C^-C^, soprattutto nella posizione 1 o 2. Si citano per esempio: metilene, fluorometilene, etilene, 1,2-propilene, etiletilene, trimetilene, tetrametilene, pentametilene , 1-metil-tetrametilene, 1-metil-trimetilene , 2-metil-trimetilene, 2-metil-tetrametilene, 1,1-trimetilen-etilene, 1,2-metilen-etilene. Quando ? presente un doppio legame, esso s? trova nei radicali alchilenici di 4-10 atomi di C nella posizione 2, 3 o 4.
Per la formazione di sali con gli acidi l?beri (R_ * H) sono adatte bas? organiche e Inorganiche quali sono note all'esperto
per la formazione di sali fisiologicamente compatibili.
S? citano, per esempio, gli idrossidi alcalini, come l'idros-
s?do sodico e potassico, gli idrossidi alcalino-terroei, come
l<M;d**ossldo di calcio, l'ammon?aca, le ammine, come etanolammina,
dietanolammina , trietanolammina, w-metilglucammina, morfoline,
tris (idrossimetil) metilammlna, ecc.
L'invenzione riguarda Inoltre un procedimento per la prepara-
zione delle prostacicline della formula generale I secondo l'in-
venzione, caratterizzato dal fatto che s? fa reagire un composto
della formula generale II - -
COR
CCH )
(II)
CHO
in cui R^ e R^ hanno i significati indicati sopra, con un sale
alcalino del fosfonato della formula generale III
? ^P-CH-C-D-E-R,, Z?
/ - ii 2
R60 ? 0 (III)
in cui D, E ed R0 hanno i significati suddetti e R significa
2 6
un alchile C -c, e Z i metalli alcalini Li, Na o K, e, a aeeon-1 4
da del significato richiesto, si riduce oppure si fa reagire con il
bromuro di metilmagnesio o con litio-metile o eventualmente,si
separa negli stereolsomeri o sisaponifica 1*1-estere o si eterifica 1 11 acido o si fa reagire con un lsoclahato della formula staccano 1 gruppi OH- protettiv R^-NCO , in cui R^ he il significato gi? indicato, o si /
La reazione del composto della formula generale II con composti della formula III ? condotta a temperature da -50 a
+ 50?C, meglio da -30 fino a 20*C, in un solvente organico, pre feribilmente dimetossietano, in un tempo da mezz'ora a 10 ore, sotto gas inerte (come per esemplo o Ar) e con agitazione.
La saponificazione degli esteri della prostaclclina ? effettuata secondo i metodi noti all'esperto, per esemplo con catalizzatori basici. La introduzione del gruppo estere in cui R^ rappresenta un gruppo alchilico di 1-10 atomi di C avviene secondo 1 metodi noti all'esperto? Per esempio, si fanno reagire 1 carbossicompostl-, in maniera di per s? nota, con ldrocar buri diazotati. L'esterificazione con idrocarburi dlazotatl avviene, per esempio, mischiando una soluzione del diazoidra carburo in un solvente inerte, preferibilmente in etere dietillco, con 11 carbosslcomposto nello stesso o in un altro solvente inerte, come per esempio cloruro di metilene. Terminata la reazione entro 1-30 minuti, si allontana il solvente e si purifica l'estere in maniera usuale. I dlazoalcani o sono noti o possono essere preparati secondo metodi noti (Org. Reactions, Voi. 8, pagg. 389-394 (1954)).
L'introduzione del gruppo estere OR^ per R^ in cui R^ rappresenta gruppo arlllco sostituito o non sostituito avvl?ne secondo i metodi noti all'esperto? Per esemplo, si fanno reagire i c arbossicomposti con i corrispondenti arilidrosslcomposti con dicicloesilcarbodiimmide in presenza di una base adatta, per esempio piridina o trietilammina, in un solvente inerte. Come solventi vanno considerati cloruro di metilene, cloruro d'etilene, cloroformio, estere acetico, tetraidrofurano, di preferenza cloroformio. La reazione ? condotta a temperature fra -30 e ?50eC, preferibilmente a 1QeG.
I derivati della prostaciclina della formula generale I con R_ nel significato di un atomo di idrogeno possono essere cono
vertiti nei sali per neutralizzazione con quantit? adatte delle corrispondenti basi inorganiche. Per esempio, sciogliendo i corrispondenti acidi PG in acqua che contiene la quantit? stechio metrica della base si ottiene, per evaporazione dell'acqua o per aggiunta di un solvente idromiscibile* per esempio alcol o acetone, il saie inorganico solido?
Per la preparazione di un sale di ammlna, che avviene in maniera ysuale, si scioglie la prostaciclina della formula I in un solvente adatto, per esempio, etanolo, acetone, acetonitrile, etere dietilico o benzolo, e a questa soluzione si aggiunge almeno la quantit? stechiometrica della ammina. Cos?, si separa usualmente il sale in forma solida.oppure esso viene isolato in maniera usuale per evaporazione del solvente.
La trasformazione funzionale del gruppi OH liberi avviene secondo i metodi noti all'esperto. Per introdurre i gruppi protettivi eteri si fa reagire, per esempio, con diidropirano in ci?ruro di metilene, benzolo o cloroformio, Impiegando un catalizzatore acido, come per esemplo POCl^, acido p-toluolsplfonlco, o acidi minerali anidri. Il dlldropirano ? Impiegato In eccesso, preferibilmente in una quantit? da doppia a decupla del fabbisogno teorico. La reazione, condotta fra 0 e 30*C ? normalmente terminata In 15-30 minuti.
L'Introduzione dei gruppi protettivi acilici avviene facendo reagire, In maniera di per s? nota, un composto della formula generale I con un derivato d'acido carbossllico, come per esemplo, fra gli altri, un cloruro d'acido, un'anidride d'acido, In presenza di una base ammlnlca terziaria, come per esempio, plridina, dimetilammlnopiridlna , ecc.
La messa In libert? di un gruppo OH trasformato ftmzlonalmente a composto della formula generale I avviene secondo metodi noti. Per esemplo, 11 distacco dei gruppi protettivi eteri ? condotto In una soluzione acquosa di un acido organico, come per esemplo acetico, proplontco, ecc?, o in una soluzione acquo sa di un acido inorganico, come per esemplo acido cloridrico. Per migliorare la solubilit? ? opportuno aggiungere un solvente organico Inerte ldromisclblle. Solventi organici adatti sono, per esemplo, alcoli, come Metanolo ed etanolo, ed eteri, come dlmetossietano, diossano e tetraidrofurano. Di preferenza si impiega il tetraidrofurano. Il distacco ? preferibilmente condotto a temperature tra 20 e 60eC.
Il distacco dei gruppi protettivi silileterl avviene per esemplo con fluoruro di tetrabutilammonio o con KF In presenza di un etere di Kronen. Come solventi sono adatti?, per esempio? tetraldrofurano, etere dletlllco, diossano, cloruro di metilene, ecc. Il distacco ? preferibilmente condotto a temperature fra 0 e 80eC.
La saponificazione del gruppi aclllcl avviene, per esempio, con carbonati di metalli alcalini o alcalino-terrosi o con idro? sidl alcalini o alcalino-terrosi, in un alcol o nella soluzione acquosa di un alcol. Come alcoli vanno considerati gli alcoli alifaticl, come per esemplo metanolo, etanolo, butanolo, ecc., di preferenza metanolo. Come carbonati e idrossldi alcalini si citano i sali di potassio e di sodio, sono per? preferiti i sali di potassio. Come carbonati e idrossldi alcalino terrosi sono adatti, per esempio, carbonato di calcio, idrossido di calcio, e carbonato di bario. La reazione avviene da -10 a 70?C, preferibilmente a 25*C.
La reazione del composto della formula generale I con R^ nel significato di un atomo di idrogeno con un isoclanato della formula generale
- N-C-0
in cui R^ ha il significato suddetto avviene eventualmente con l'aggiunta di una ammlna terziaria, come per ?sempio trietllammina o piridina. La reazione pu? essere condotta senza solvente o in un solvente inerte, preferibilmente acetonitrile, tetraidrofurano, acetone, dimetilacetammide , cloruro di metilene, etere dietillco, benzolo, toluolo, dlmetilsolfossldo, a temperature sopra o sotto 11 valore ambiente, per esemplo fra -80 e 100eC, preferibilmente fra 0 e 30*C.
I composti della formula generale II che servono come materiale di partenza possono essere preparati analogamente a come descritto negli esempi 1-14. In maniera analoga agli esempi <+ e 6 si possono preparare i corrispondenti composti di zolfo e in reazione analoga si possono trasformare nel composto dell?Esempio 5, rispettivamente nel corrispondente composto di zolfo dell?Esempio 7.
L'ossidazione del gruppo 4-ldrosaimetlle nei composti della formula IV OH
1
( ?C. M 'l
c 4
(IV)
CH?OH
0T11P
in cui ha 11 significato Indicato e THP rappresenta un radicale tetraidropiranilico, per ottenere le aldeidi della formula generale V ~
(ciL?)
(V)
HO
OTHP
In cui e THP hanno 1 significati sopra indicati, ? condotta secondo 1 metodi noti all'esperto? Come mezzi o metodi di ossidazione possono servire, per esempio: Collins-Reagenz (Tetrahedron Lettera, 1968. 3368), Jones-Reagenz (J. Chem?Soc.
1953. 2555), Pyridinium-chlorochromat (Tetrahedron Lettera, 1975. 2647) Pyridinium-dichromat (Tetrahedron Lettera, 197ff. 399) o il metodo Moffat-Pfitzner?
L'ossidazione ? condotta con reagente di Collins fra -20 e ?30eC, meglio fra 0 e 5eC, o con reagente di Jones fra -40 e 40eC, meglio fra -30 e 0eC, oppure con clorocromato di piridinio o dicromato di piridinio fra -20 e 40eC, meglio fra 20 e 30eC, in un solvente Inerte al mezzo di ossidazione* Come solventi si possono impiegare, a seconda del reagente impiegato, cloruro di metilene, cloroformio, cloruro di etilene, dlmetllformammlde, piridina, ecc.
Se s? desiderano infine prodotti finali che eontengono gruppi Idrossilici liberi ? opportuno partire da prodotti di partenza in cui questi sono intermediariamente protetti, preferibilmente con radicali eteri o sellici facilmente staccabili.
1 composti di questa invenzione hanno azione rlduttrlce della pressione e broncod?latatorla? Essi sono, inoltre, atti a inibire la aggregazione del trombociti? Di conseguenza, i nuovi derivati della prostaclcllna di formule I rappresentano preziose sostanze attive farmaceutiche. Oltre a ci? essi presentano, in confronto con le corrispondenti prostaglandine, una pi? alta specificit? e soprattutto una attivit? sensibilmente pi? lunga, per un analogo spettro d'azione.In confronto alla PGI^ essi/distinguono per una maggiore stabilit?. L'alta specificit? delle nuove prostaglandine nei confronti dei tessuti si rivela nella prova su organi a muscolature liscia, come per esempio sull'ileo di porcellini d'india o sulla trachea isolata dei conigli dove ? osservabile una stimolazione sensibilmente minore che nella applicazione di prostaglandine naturali del tipo E, A o F.
I nuovi analoghi alla prostaglandine posseggono le caratteristiche tipiche delle prostacicline, come per esemplo abbassamento della resistenza vascolare delle arterie periferiche e delle coronarie, inibizione della aggregazione del trombociti e dissoluzione di trombi delle piastrine, citoprotezlone mlocar dica e, quindi, abbassamento della pressione sanguigna sistemica senza simultaneo abbassamento del volume delle pulsazioni e del flusso coronarico; trattamento del colpo apoplettico, profilassi e terapia di malattie cardiache coronariche, della trombosi coronarica, dell'infarto cardiaco, di malattie delle arterie periferiche, dell'arteriosclerosi e della trombosi, profilassi e terapia di attacchi ischemie! del sistema ZMS, terapia dello schock, inibizione della broncocostrizione, inibizione della secrezione d'acido gastrico e citoprotezlone della mucosa dello stomaco e dell'intestino nonch? citoprotezlone in corrispondenza del fegato e del pancreas; propriet? antiallergiche, abbassamento della resistenza vascolare polmonare e della pres, sione sanguigna polmonare? promovimento del flusso renale, Impiego in luogo dell'eparina o come coadiuvante nella dialisi e nella emofiltrazione, conservazione d? riserve di plasma sanguigno, in particolare d? riserve di piastrine del sangue, Inibizione delle doglie del parto, trattamento di tossicosi da gravidanza, aumento del flusso celebrale, ecc. Inoltre, i nuovi analoghi della prostaglandina posseggono propriet? antiproliferative. Le nuove prostacicline possono anche essere impiegate in combinazione per esempio con ?-bloccanti o con diuretici. La dose dei composti ? di 1-1 g/kg/giorno nel caso in cui vengano somministrati a pazienti umani. La dose unitaria per l'eccipiente farmaceuticamente accettabile ammonta a 0,01-100 mg.
Nella iniezione lntravenosa In ratti ipertonicl non anestetizzati in dosi di 5,20 e 100 yUg/kg di peso del corpo 1?composti secondo l'invenzione presentano un effetto di abbassamento della pressione sanguigna pi? intenso e di durata pi? lunga della PGE^ e della PG?^ senza provocare cadute di pressione come la PGE^ o le aritmie cardiache della PGA ?
Nella iniezione lntravenosa in conigli narcotizzati i composti secondo l'invenzione presentano, in confronto alla PGE^ e alla PGA , un abbassamento della pressione sanguigna pi? intenso e di durata sensibilmente piu lunga senza che vengano influenzati organi a muscolatura liscia Q altre funzioni degli organi.
Per la somministrazione parenterale vengono utilizzate soluzioni sterili iniettabili, acquose o oleose. Per la applicazione or?le sono adatte, per esempio, compresse, pastiglie o capsule. L'invenzione riguarda quindi anche medicinali a base di composti della formula generale I e di usuali sostanze ausiliarie ed ecciplenti.
Le sostanze attive secondo l'invenzione devono servire, in combinazione con le Usuali sostanze ausiliarie note in galenica per esempio per la preparazione di ipotensivi.
La presente invenzione riguarda anche prodotti intermedi della prostacteline della formula generale VI
COOR,
i 3 (VI )
<CHA
ORr
in cui
R^ ha il significato indicato Sopra e
R_ e R_ significano i gruppi protettivi indicati per R,, un 7 8 5 gruppo tri-alchil(C^-C^)-sililico o benzilico, e un procedimento per la preparazione di composti della formula generale VI
COOR.
i 3
<CHA
(VX)
0Rr,
in cui
p ? R0i e Ro0 hanno 1 significati suindicati, caratterizzato dal fatto che si trattano composti della formula generale VII (CiJ ;)^-GOOH5
CH II (VII)
OR 8
OR
7
con R , e Rg nei significati sopra indicati, a temperatura superiore, con acidi deboli di Lewis.
Della prostacicllna si sa che entro minuti perde la sua attivit? farmacologica per trasformazione nella corrispondente 6-chetoprostaglandina . (S. Moneada e J.R. Vane in Aspetti .biochimici delle prostaglandlne e del trombossani, N. Kharasch e J. Fried (editore), Academic Press, New York, 1977? page 155 ff).
I dienoli della formula generale VII rappresentano anch'essi composti relativamente instabili e si decompongono gi? per effetto dell?aria e di tracce di acqua. Per riscaldamento in presenza di acidi deboli di Lewis, come per esemplo solfato di magnesio, acido borico, (?? )9S0 , ?? Cl, gel di silice? Al 0 , tris (isopropllato) di alluminio, o di acidi organici deboli, idlenoli VII possono essere sorprendentemente trasformati nelle fuhanprostaclcline stabili della formula VI.
L' aromatizzazione ? condotta in solventi organici aprotlci inerti secchi, come benzolo, toluolo, xilolo, tetraidrofurano, diossano, diglima,etere, esametlldlsllazano ? trlmetilslllldletilammina a 30-200*C, meglio a 50-130*C.
Esempio 1
(1S, 5R, 6S, 7R)-6-terz.-butildimetilsililossimetile-7-benzo ilossl-2-ossabiciclo fe.3.?3ottan-3-one
Si mischia una soluzione di 11,052 g di (1S,5R,6S,TR)-6-idrossimetil-7-benzoilossi-2-ossabiciclo^3.3.oJ ottan-3-one (Domanda di brevetto tedesca ?? 2610718) in 54,0 mi di dimetilformammide assoluta con 3,03 g di immidazolo e 6,63 g di terz.-butlldimetilsilllcloruro e si agita la miscela per 3 ore a temperatura ambiente. Si precipita poi la soluzione in 500 mi di acqua e ghiaccio, si filtra alla pompa il precipitato e si scioglie il residuo in cloruro di metilene. Si essicca la soluzione organica su solfato di magnesio e si concentra. Si ricristallizza il prodotto grezzo da esano. Si ottengono 15,30 g di composto del titolo, P.F. 75,8*C.
Esempio 2
( 1S,5R,6S,7R)-6-terz .-butildimetilsllilossimetll-y-idrossl^-ossablclcio-?j^.ol ottan-3-one
A una soluzione di 11,716 g dell'etere silillco preparato nell'Esempio 1 in 122 mi di MeOH assoluto si aggiungono 1,845 g di carbonato potassico anidro e si agita la miscela per 3 ore sotto Argon. Si raffredda quindi la soluzione di reazione in bagno di ghiaccio, e si mischia cautamente, goccia a goccia, con 1,86 mi di HC1 concentrato? Si concentra a fondo sotto vuoto a temperatura ambiente per allontanare l'eccesso di metanolo, si mischia il residuo con 300 mi di cloruro di metilene e si essicca la soluzione su solfato di magnesio, la si filtra e la si concentra? Si porta il residuo oleoso alla cristallizzazione mediante triturazione con esano? Si ottengono 6,362 g del composto del titilo, P.F. 60,7?C,
Dopo cromatografia delle acque madri su 100 g di gel di silice, in un gradiente di cloruro di met?lene/85# acetone-cloruro di metilene, e cristallizzazione da esano, si ottengono altri 1,089 g di composto del titolo, P.F. 62,3eC.
Esempio 3
(1S, 5R, 6S, 7R)-6-terz.-butildimetilsililossimetil-7-(tfrtraldroplran-2-llossi )-2-ossablciclo f3.3.o| ottan-3-one?
Si mischia una soluzione di 9,608 g del diolo descritto nell'Esempio 2 in 134 mi di cloruro d? metilene assoluto con 4,08 mi di 2,3-diidro-4H-pirano e 56,3 ? di acido p-toluol-solfonico. Dopo 20 minuti s? pone termine alla reazione mediante l'aggiunta di 0,06 mi d? trlet?lamm?na, si allontana il cloruro di metilene in eccesso per distillazione sotto vuoto a temperatura ambiente e si cromatografa il res?duo su 200 g d? gel di silice in un gradiente di esano/25# estere acetico-esano? Si ottengono 13(391 g d? composto del t?tolo come olio.
IR: 2940,1760,1450,1340,1245,1160,1110,1060,1030,970,835,775 cnf1 .
Esemplo 4
(1S, 4S, 5R, 6S, 7R)-4-fenilselenil-6-terz.-butildimetilsililoss imetil-7-(tetraidroplran-2-iloss i)-2-ossabiciclo [3.3.ojottan-2?9,??5_ !_ ;_
51 prepara una soluzione di litieesametildlsllazide aggiungendo a gocce 30 mi di soluzione di n-butlliltlo (1,21 M in esano) a una soluzione raffreddata a -10eC di 12,3 mi di esametildisilazano in 100 mi di tetraidrofurano assoluto sotto Argon. SI mischia sotto Argon, durante 10 minuti, una soluzione, raffreddata a -70?C, di 18,55 g dell'etere tetraidroplranillco preparato secondo l'Esempio 3 In 400 mi di tetraidrofurano assoluto con la soluzione preparata di fresco della lltloesametlldlsllazide e si agita poi la miscela per 10 minuti. A questa miscela si aggiun ge a gocce, in 5 minuti, una soluzione di 11,45 g di cloruro di fenilselenile in 105 mi di tetraldrofurano assoluto e, terminata l'aggiunta, si lascia scaldare la soluzione a temperatura ambiente. Si mischia la soluzione con circa 50 g di gel di silice, si rimuove per distillazione sotto vuoto il solvente in eccesso e si purifica il residuo per cromatografia &u gel di silice in un gradiente di esano/15# estere acetlco-esano? Si ottengono 15,41 g del composto del titolo.
IR: 2950,1760,1570,1450,1340,1240,1170,1110,1070,1030,835,775, 740,690 cm?1.
Esemplo 5
(1S, 6S, 7R)-6-terz.-butUdirne til3ililoss imeti1-7-(tetraidropiran2-ilossl )-2-ossablciclo^~3?3.0~{ ott-4-en-3-one.
A una soluzione di 13,14 g del fenilseleniuro preparato nell'Esempio 4 in 375 mi di cloruro di metilene si aggiunge una miscela consistente in 81 mi di perossido d'idrogeno al 309? e 163 mi d'acqua e si agita la miscela per un'ora a temperatura ambiente sotto Argon? Dopo un'ora si diluisce la soluzione di reazione con etere, si separa la fase acquosa e si lava la fase organica con acqua? Si essicca la soluzione eterea su solfato di magnesio e si concentra sotto vuoto. Si cromatografa il prodotto grezzo su 200 g di gel di silice in un gradiente di esano/15% estere acetico-esano? Si ottengono 8,66 g di composto del titolo come Olio.
IR: 2940,1760,1650,1450,1370,1330,1310,1250,1100,1030,950,835, 775 cm?1.
Esempio 6
(1S, 5S, 6S, TRj-S-fenilselenil-?-terz.-butildimetilsililossi. metil-7-( tetraj.dropiran-2-ilossi)-2-ossabicicloL3.3 .olottan-3-one A una sospensione raffreddata a 0eC di 1,698 di boridruro sodico in 41,6 mi di etanolo assoluto si aggiungono a porzioni, durante 30 minuti, 6,45 g di difenildiseleniuro. Terminato lo sviluppo di gas, alla soluzione gi? pronta di sodioseleno-fenolato si aggiunge una soluzione di 7,20 g del lattone insaturo preparato nell'Esempio 5 in 68 mi di etanolo assoluto e si agita la miscela per un'ora e mezza a temperatura ambiente sotto Argon. Si versa poi la soluzione in 1,01 di miscela satura di cloruro sodico-ghiaccio e si estrae la fase acquosa 4 volte con porzioni da 150 mi di etere? Si lava la soluzione eterea a neutralit? con soluzione semlsatura di cloruro sodico? si essicca su MgSO, e si concentra sotto vuoto a secchezza. Si cromatografa il prodotto grezzo su 500 g di gel di silice in un gradiente di esano/12% estere acetlco-esano. Si ottengono 6,265 g di composto del titolo.
IR: 2950,1760,1560 (debole ), 1450,1430,1340,1250,1120,1090,1070, 970,835,775,740,690 cm?1.
Esemplo 7
(1S, 3RS, 5S, ?S, 7R)-5-fenilselenil-6-terz.-butlldimetllsililossimetil-7-( tetraidropiranil-2- ilossi)-2-ossabiciclo/,3.3.0^| ottan-3~olo.
A una soluzione raffreddata a -70"C di 5,64 g del lattone descritto nell'Esempio 6 in 137 mi di toluolo si aggiungono 19,3 mi di soluzione Dibah-T (2096 in toluolo) e si agita la miscela sotto Argon per mezz'ora? Poi si distrugge l'eccesso di Dibah mediante cauta aggiunta a gocce di 1,0 mi di isopropanolo e 9,63 mi di acqua e si agita la miscela per 3 ore a temperatura ambiente. Si filtra alla pompa il precipitato bianco, si lava il residuo con cloruro di metilene, si essiccano le fasi organiche riunite su solfato di magnesio e poi si concentrano. Si cromatografa il prodotto grezzo su 100 g di gel di silice in un gradiente esano/10# acetone-esano. Si ottengono 5,15 g di composto del titolo
IR: 3700,2940,1560,1460,1430,1340,1250,1080 (larga) 1020,835, 775,735,695 cm?1 .
Esempio 8
(1S,2S,3S,4R)-2-[j[EZ)-6-metossicarbonll-2-esenllj -2-fenilsele n il-3-terz.-butil-dimet Usili Iosa ime til-4-t etra idropiran-2-llossl)-clclopentan-1-olo
Una soluzione raffreddata a -10eC di 33,30 mi di tetraidrofurano assoluto ? mischiata sotto Argon con 144,35 mi di soluzione di butlllitio (1,11 M in esano). La soluzione preparata di fresco della liti?esametildisilazlde ? aggiunta, durante 5 minuti, a una sospensione di 35,24 g di bromuro di carbossibutil trifenllfosfonio in 343 mi di tetraidrofurano e la miscela ? agitata per 40 minuti* A questa soluzione di slliluro rosso scura si aggiunge a gocce una soluzione di 5,03 g del lettolo preparato nell'Esempio 7 in 305 mi ditetraidrofurano assoluto, e terminata l'aggiunta, si agita la miscela per 2 ore sotto Argon a 45eC.Sl versa poi la soluzione In 31 di soluzione di cloruro sodico al 2 % e si acidifica la miscela a pH 5-4,5 mediante l'aggiunta di soluzione d?acido nitrico al 1096. Si estrae la fase acquosa 5 volte con porzioni da 300 mi di etere e si estraggono le fasi eteree riunite 5 volte con porzioni da 40 mi di soluzione di ldrossido sodico al 296. Si riuniscono gli estratti di soda, si acidificano a pH 4,5 con soluzione d'acido citrico al 1096 e si estraggono pi? volte con etere..Le fasi eteree so*.o essiccate su MgSO^e concentrate. Per ottenere l'estere metilico si scioglie il prodotto grezzo in 200 mi di etere e si tratta con una soluzione eterea di diazometano. Si distrugge l'eccesso di diazometano mediante l'aggiunta a gocce di acido acetico glaciale e si concentra la soluzione sotto vuoto. Si ero matografa il prodotto grezzo su 300 g di gel di silice in un gradiente di esano/15% estere acetico-esano. Si ottengono 5,01 g di composto del titolo come olio.
IR: 3450,2930,1730,1580,1460,1430,1340,1070 (largo), 1020,835, 775,740,695 enf1.
Esemplo 9
Estere metilico dell'acido (5RS)-5-Jodo-5-?(2RS,3aS,4S ,5R,6aS)-3a-f enilselentl-4-terz .-butildlmetilsililossiraetil-5-(tetra idro plran-2-ilossl)-peridroclclopentaIblfuran-2-lll -pentanlco
SI mischia una soluzione di 4,98 g della olefina preparata nell'Esempio 8 in 94,6 mi di etere con una soluzione di 10 g di bicarbonato sodico in 169 mi di acqua e si raffredda la miscela a 3*C. Durante 20 minuti a questa miscela a due fasi si aggiunge a gocce una soluzione di 4,25 g di iodio in 145 mi di etere e si agita la soluzione per due ore e mezza a 2-3*0. Poi si separano e si estrae la soluzione acquosa con etere. Si riuniscono le fasi organiche, si lavano con soluzione di tlosolfato sodico al 5# e con soluzione di cloruro sodico semisatura. Si essicca la soluzione eterea su solfato di magnesio e si concentra sotto vuoto? Si cromatografa il prodotto grezzo su 300 g di gel di silice in un gradiente di esano/10# estere acetico-esano. Si ottengono 5,65 g di composto del titolo come olio.
IR: 2930,1730,1580,1430,1350,1240,1120,1020,975,835,775,740.
_ -1
695 cm .
Esemplo 10
Estere metilico dell'acido (5RS)-5-dodo-5-?~(2RS,4S,5R,6aS)-4-terz -butil-dlmetilsililoss?metil-5-(tetraidropiran-2-ilossi)-4,5,6, 6a-tetraidro-2H-clclopenta I b furan-2-11 lco
SI mischia una soluzione di 4,52 g dell'iodoetere descritto nell'Esempio 9 in 150 mi di tetraldrofurano con 60 mi di soluzione di perossido d'idrogeno al 15# e si agita la miscela per un'ora a temperatura ambiente sotto Argon. Si versa poi la soluzione, agitando, in acqua e ghiaccio e si estrae la soluzione acquosa prima con etere (3 volte) e poi con estere acetico (1 volta). Si riuniscono le fasi organiche e si lavano con soluzione semisatura di cloruro sodico. Si essicca la soluzione organica su solfato di magnesio e si concentra sotto vuoto. Si cromatografa il residuo su 250 g di gel di silice in un gradiente di esano/12# estere acetlco-esano. Si ottengono 3?33 g di composto del titolo come olio.
IR: 2900,1730,1440,1370,1240,1160,1100,1030,965,835,775 cnf1 .
Esemplo 11
Estere metilico dell'acido 5-t(2EZ)-(4S,5R,6aS)-4-terz.-butil dimetlls ililossimetil-5-(tetra idropiran-2-ilossi )-4,5?6,6a-2H-clclopenta rblfuran-2-illden[ -pentanlco
Si mischia una soluzione di 2,33 g dell'iodoetere descritto nell'Esempio 10 In 47 mi di benzolo con 2,23 mi di diazabicicloundecene e si agita la miscela per 2 ore sotto Argon a 50?C.
SI diluisce la soluzione di reazione con estere acetico e si lava 3 volte con acqua. Si essicca la fase organica su solfato di magnesio e si concentra. SI Impiega il prodotto grezzo per lo stadio successivo (1,86 g) senza altra purificazione.
IR: 2940,1730,1680,1440,1370,1240,1160,1100,1030,965,835,775 cm?1 Esemplo 12
Estere metilico dell'acido 5-?(4S,5R)-4-terz.-butildimetilsili lossimet11-5-tetra idropiran-2-llossi )-5,6-diidro-4H-ciclopenta-Lbl furan-2-il!-pentanico
Si mischia una soluzione di 1,86 g del dienoletere preparato nell'Esempio 11 in 180 mi di benzolo, sotto Argon, con 5,52 g di solfato di magnesio (secco) e si mantiene la miscela per 2 ore alla temperatura di riflusso. Si lascia raffreddare la soluzione, si filtra alla pompa il solfato di magnesio e al lava con estere acetico. Si concentra il filtrato sotto vuoto e si cromatografa su 150 g di gel di silice in un gradiente di esano/10% estere acetico-esano. Si ottengonp 1,20 g di composto del titolo come olio.
IR: 2930,1730, 1620, (debole) , 1550, 14&0, 1430, 1340, 1240, 1190,1110, 1070,1030,980,935 ,775 cnf1.
Esemplo 13
Estere metilico dell ' acido 5-jj(4S,5R)-4-idrossimetil-5-(tetr? idropiran-2-ilossi)-5,6-diidro-4H-ciclopentaj^b]furan-2-ilJ -pen tanico
S1 mischia una soluzione di 900 mg del derivato furanico pre, parato nell'Esempio 12 in 120 mi di tetraidrofurano assoluto con 960 mg di fluoruro di tetrabutilammonio sciolti in 10 mi di tetraidrof urano e si agita la miscela per un'ora a temperatura ambiente sotto Argon. Poi si precipita la soluzione di reazione in acqua e ghiaccio e si estree la fase acquosa pi? volte con etere. Si riuniscono le fasi organiche, si lavano con acqua e poi con soluzione semisatura di cloruro sodico, si essiccano su MgSO^ e si conoentrano. Si cromatografa il prodotto grezzo su 60 g di gel di silice in un gradiente di esano/20# acetone-esano, ottenendo 648 mg di composto del titolo come olio.
IR: 3900,2920,1720,1620,1540,1430,1340,1190,1130,1060,1030,870, -1
805 cm
Esemplo 14
Estere metilico dell'acido 5-?(4R,5R)-4-fornil-5-(tetraidropiran-2-lloss )-5.6-d?idro-4H-clclopentaLblfuran-2-ill-pentanlco A una soluzione di 590 mg dell'alcol preparato nell'Esempio 13 in 75 mi di cloruro di metilene si aggiungono 271 mg di acetato sodico e 534 mg di clorocromato di plrldlnio e si agita la miscela sotto Argon per 50 minuti. Si mischia la miscela con una soluzione di 0,25 mi di lsopropanolo e 0,5 mi di plrldlna in 50 mi di etere e si agita ancora per 10 minuti. Poi si introducono 7?5 g di solfato di magnesio, si filtra la soluzione di reazione e si lava il residuo con etere. Si carica direttamente la soluzione organica in una colonna di 30 g di gel di silice e si elulsce con un gradiente di esano/B% acetone-esano? Si ottengono 323 mg di composto del titolo come olio.
IR: 2930,2700 (debole), 1730,1650 (debole), 1550,1430,1340, 1250,1190,1130,1070,1030,960 (debole) ,865,815 cnf1.
Esemplo 15
Estere metilico dell?acido 5-^(4R, 5R)-4-L(E) -3-osso-1-ottenil^ -5-( tetraidropiran-2-ilossi )-5,6-diidro-4H-ciclopenta?bJfuran -2-11 -pentanlco
SI mischia goccia a goccia una sospensione di 53 mg di Idruro sodico (50% In olio) in 10 mi di dimetossietano assoluto con una soluzione di 244 mg di dimetil-(2-ossoeptil)-fosf onato In 3,0 mi di dimetossietano assoluto e si agita la miscela per mezz'ora a temperatura ambiente sotto Argon. Si raffredda la soluzione a -30?C e cristallizza cosi U sale sodico del fosfonato. A questa sospensione si aggiunge a gocce una soluzione di 310 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14 in 3*0 mi di dimetossietano assoluto e si agita la miscela per 90 minuti a -30eC. Poi si mischia la miscela con una soluzione di 0,5 mi di acido acetico glaciale in 3,0 mi di dimetossietano e si diluisce con etere. Si lava questa soluzione prima con soluzione di bicarbonato sodico diluita, poi con acqua e poi con soluzione salina, si essicca su MgSO^ e ai concentra. Si purifica il prodotto grezzo (450 mg) mediante cromatografia preparativa in strato sottile su 5 lastre (20 x 40 co, spessore dello strato ? 0,5 mm) In un sistema cloroformio-etere (6:2). Si ottengono 229 mg di composto del titolo.
IR: 2940,1740,1670,1630,1550,1430,1340,1200,1130,1070,1030,980 -1
cm
Esempio 16
Estere metilic? dell'acido 5-?4R,5R)-4-[(3S)-(5)-3-idrossi-1-ottenilj-5-( tetraidropiran-2-ilossi)-5 ,6-diidro-4H-ciclopenta Lbjfuran-2-il j-pentanico e
Estere metilico dell'acido 5-/(4R,5R)-4-?{3R)-(E)-3-idrossl-1 ottenil -5-(tetraidropiran-2-ilossi )-5,b-diidro-4H-ciclopenta furan-2-11 I-pentanico
Si mischia una soluzione di 198 mg del chetone descritto nell'Esempio 13 in 5,3 mi di metanolo assoluto con 100 mg di boridruro sodico a -40?C e si agita la miscela per mezz'ora sotto Argon. Poi alla soluzione dil azione si aggiungono cautamente, a gocce, 0,14 mi di acido acetico glaciale e si precipita la miscela in acqua e ghiaccio. Si estrae la fase acquosa con etere, si lava l'estratto organico con soluzione diluita di bicarbonato sodico e poi con soluzione semisatura di cloruro sodico. Si essicca la soluzione eterea su MgSO^ e si concentra sotto vuoto. Si ottiene un prodotto grezzo (205 mg) che consiste in una miscela del 15-alcoll. Per la separazione degli epimerl 15 si purifica la miscela mediante cromatografia preparativa in uno strato sottile su 3 lastre (20 x 40 cm, spessore dello strato 0,5 mm) in un sistema di cloroformio-etere (9:1). Si ottengono 81,6 mg dell'alcol 15o( (numerazione delle prostaglandine).
IR: 3950,2930,1730,1630 (debole) , 1540 , 1430, 1340,1210,1130, 1070.1030.965 cm?1
e 87,4 mg dell'alcol 15$ .
IR: 3950,2930,1730,1630 (debole), 1540,1430,1340,1210,1130,1070, 1030.965 co'1.
Esemplo 17
Estere metilico dell'acido j(4R,5R)-4-JT(3S)-(E) 3-JLdrossJ -1-ottenilj -5-idrossl-5,6- 4H-c i cl open ta j~bj f uran-2-i 1 jpen ta nico (Furaprostaclclin-estere metilico) e
Estere metilico dell'acido ^ (4R,5R)-4-jT(3R)-(E)-3- idrossi-1 ottenilj -5-idrossi-5 ,6-diidro-4H-ciclopenta[bjfuran-2-ilj -pen tanlco
Si scioglie una soluzione di 7e,1 mg del 15c^-alcol descritto nell'Esempio 17 in 7,7 mi di una miscela di tetraIdrofurano/aci, do acetico glaciale/acqua (35:65:10) e si agita la miscela per 6 ore sotto Argon. Poi si evapora il solvente sotto vuoto a temperatura ambiente, si scioglie il residuo in toluolo e si distil la la soluzione. Si purifica il prodotto grezzo (60 mg) mediante cromatografia in strato su quattro lastre analitiche a strato sottile (Ditta Merck, 20x20 cm, spessore dello strato 0,25 mm) in un sistema cloroformio-etere (9:1)? SI ottengono 54,4 mg dell'alcol 15^ (numerazione delle prostaglandine)
IR: 3700,2920,1730,1620 (debole),1550,1430, 1330,1190*1070,970, 935,795 cnT1.
L'alcol epimero 15(? (64 mg) ? trattato in maniera analoga .
Si ottengono 51 mg dell '11oj , 15(Vdiolo.
IR: 3700,2920, 1730,1620 (debole) , 1550,1430, 1330, 1190,1070,970, 935,795 cuf1 .
Ese mpio 1 B
Acido 5- {(4R,5R)-4-r( 3S)-(E)-3-idrossl-5 ,6-diidro-4H-ciclopenta r i I 1
^ b^furan-2-il -pentanico (Furaprostacicllna) e
Acido 5-^(4R,5R)-4-j^(3R)-(E)-3-idrossi-1 -ottenilj -5-idrossi-5.6-dlidro-4H-clclopentai bl furan-2-11 -pentanico.
Si mischia una soluzione di 30,8 mg dell'Ilo^, 15o( -diolo preparato nell'Esempio 17 in 1,6 mi di metanolo con 0,16 mi di soluzione di idrossldo potassico al 10# e si agita la miscela per 9 ore a temperatura ambiente sotto Argon. Poi si allontana perfettamente il solvente per concentrazione sotto vuoto a 22?C e si scioglie il residuo In 2,5 mi d'acqua. Si estrae la fase acquosa con etere, si separa la fase organica e siscarta. Si acidifica la fase acquosa con soluzione d'acido citrico al 10# (pH 5-4,5) e si estrae con etere. Si essicca la soluzione eterea su MgSO^ e si concentra. Si ottengono 26 mg di composto del titolo (alcol epimero 15o|).
IR: 3900 (larg?) ,2950,1720,1620 (debole) , 1550,1430,1330,970 cnf1 .
In maniera analoga si saponifica in potassa metanolica l'este re metilico dell'11^ , 15j? -diolo descritto nell'Esempio 17. Par tendo da 36 mg di estere si ottengono 28,5 mg di composto del titolo (alcol epimero 15p )
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1620 (debole), 1550,1430,1330,970 -1
cm
Esemplo 19
Estere metilico dell'acido 5- 1(4R,5R)-4-?(E)-(4RS)-3-08S0-4-met il-1-ottenilj-5- (tetraidropiran-2-ilossi )-5,6-diidro-4H-ciclopentar b lfuran-2-ll]-pentanlco _ _ _ _
Si mischia goccia a goccia una sospensione di 51 mg di idruro sodico (sospensione al 50% in olio) in 3,5 mi di dlmetossietano assoluto con una soluzione di 246 mi di dimetil-(2-osso-3-metil eptil)-fosfonato (Domanda di brevetto tedesca 2221301) in 12>0 mi di dlmetossietano assoluto e si agita la miscela per mezz'ora a temperatura ambiente sotto Argon. Si raffredda la soluzione a -40eC, si mischia con una soluzione di 332 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14 In 3*0 mi di dlmetossietano assoluto e si agita la miscela per 2 ore a -30eC. Alla soluzione di reazione si aggiungono a gocce 0,55 mi di acido acetico glaciale in 3,0 mi di dlmetossietano e si diluisce poi la miscela con circa 20 mi di etere. Si lava questa soluzione prima con soluzione di bicarbonato sodico diluita, poi con acqua ? poi con soluzione semisatura di NaCl, si essicca su solfato di magnesio ? si concentra sotto vuoto. SI cromatografa il prodotto grezzo su 20 g di gel di silice in un gradiente di esano/2096 estere ?cetlcoesano. Si ottengono 271 mg di composto del titolo come olio.
IR* 2940,1740,1670,1640,1550,1430,1340,1200,1130,1070,1030, 970 co-1
Esemplo 20
Acido 5-^(4R,5R)-4-jT(3S,4RS)-(E)-3-ldrossl-4-metil-1-ottenil3 -5-ldrossi-5,6-dlidro-4H-ciclopenta?bj furan-2-il pentanlcoj (16-metllfuraprostaclcllna )
Analogamente agli Esempi 16-18, partendo da 260 mg del cheto ne oi.?>-Insaturo preparato nell'Esempio 19, si ottengono 66 mg di composto del titolo.
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1620,1540,1430,1330,970 cm?1.
Esemplo 21
Estere metilico dell'acido 5-?(4R,5R)-4-]j4RS)-(E)-3-OSSO-4-fluoro-1-ottenil -5-(tetra ldropiran-2-ilossl )-5,6-dlldro-4H-clclopentarb~lfuran-2~ll j-pentanlco
A una sospensione di 55 mg di Idruro sodico (sospensione al 50$ In olio) in 12,0 mi di dlmetossietano assoluto si aggiunge, agitando, una soluzione di 288 mg di dimetil-(2-osao-3-fluoro eptil)-fosfonato (domanda di brevetto ted?sca 2320368) in 4,5 mi di dlmetossietano assoluto durante un periodo di 5 minuti, a temperatura ambiente, sotto Argon. Si raffredda la soluzione a -30?C, si mischia con una soluzione di 420 mg della aldeide descritta nell'Esempio 14 In 4,5 $1 di dlmetossietano assoluto e si agita la miscela per 2 ore a -40?C, Alla soluzione di rea. zione si aggiungono poi a gocce 0,60 mi di acido acetico in 4,0 mi di dlmetossietano e si diluisce la miscela con etere. Si lava la soluzione organica prima con soluzione diluita diN:aHC0_ poi con acqua e poi con soluzione semisatura dlitaCl., si essicca su solfato di magnesio e si concentra sotto vuoto? Si crometografa il prodotto grezzo su 20 g di gel di silice con un gradiente di esano/25# estere acetico-esano. Si ottengono 345 mg di composto del titolo.
IR (cloroformio); 2950,1720,1700 (spalla), 1625,1550,1430,1330, 970 cm"1.
Esemplo 22
Acido 5-^(4R,5R)-4- (3R,4RS)-(E)-3-idrossi-4-fluoro-1-ottenilJ -5-idrossi-5 .6-dlidro-4H-?ciclopcntalblfuran-2-il|-pentanlco Analogamente agli Esempi 16-18 si ottengono 74 mg di composto del titolo partendo da 340 mg del chetoneC^ , /^-insaturo ottenuto nell'esempio 21,
IR; 3900 (largo), 2950,1720,1620,1540,1430,1320,970 cnf1 ? Esempio 23
Estere metilico dell?acido 5-j(4R,5R)-4-?(E)-3-osso-4-f enossi-1-butenilj -5-(tetraidropiran-2-llpssi)-5 ,6-diidro-4H-ciclopenta L blfuran-2-llj-pentanlco
A una soluzione raffreddata a -30?C di 290 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14 in 18,5 mi di tetraidrofurano assoluto si aggiungono 405 mg del sale di litio del dimetil-(2-osso-3-fenossipropil)-fosfonato (domanda di brevetto tedesca 2655004) e si agita la soluzione per un'ora e mezza a questa temperatura sotto Argon. Poi si lascia scaldare la soluzione a 5*C e vi si aggiungono 1,1 mi di acido acetico. Si diluisce la soluzione con etere e si lava prima con soluzione diluita di bicarbonato sodico, poi con acqua e poi con soluzione semlsatura di cloruro sodico. Si essicca la fase organica su solfato di magnesio, e si concentra sotto vuoto. Dopo purificazione del prodotto grezzo per cromatografia su gel di silice (20g) in un gradiente di esano/20# estere acetico-esano, si ottengono 303 mg di composto del titolo.
IRs 2940,1730,1670,1630,1600,1540.1430,1330,980,760 cnT1 .
Esemplo 24
Acido 5-^(4R,5R)-4-?03R)-(E)-3 -idrossi-4-f enossi-1-butenilJ -5-ldrossi-5 .6-dlldro-4H-ciclopeptaT blfuran-2-il|-pentanlco Analogamente agli esempi 16-18 partendo da 300 mg del cheto neo(, ^-ins?turo preparato nell?Esempio 23 si ottengono 62 mg del composto del titolo.
IR; 3900 (largo), 2950,1730,1670,1640,1600,1540,1430,1330,980, 760.cm-^ .
Esemplo 25
Estere metilico dell?acido 5- (4R,5R)-4-?(4RS)-(1E,6Z)-3-OSSO-4-metil-7-cloro-1 ,6-ottadienil3-5-( tetraidropiran-2-ilossi)-5?6-dlldro-4H-c iclopenta?blfuran-2-il]-pentanico
A una sospensione di 57 mg d.1 idruro sodico (50# in olio) in 12,0 mi di dimetossietano assoluto si aggiungono a gocce 317 mg di dimetil-^(5Z)-2-osso-3^metil-6-cloro-5-eptenil| -fosfo nato in 4,0 mi di dlmetossimetano assoluto durante un periodo di 10 minuti e si agita la miscela complessivamente per mezz'ora, a temperatura ambiente, sotto Argon. Si raffredda la soluzione a -40eC e si mischia con una soluzione di 360 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14. Dopo agitazione di 2 ore a -30eC si neutralizza la miscela con acido acetico e si diluisce con etere. Si lava la soluzione organica prima con soluzione di bicarbonato sodico diluito, poi con acqua, e con soluzione semisatura di bicarbonato sodico, con acqua e con soluzione semisatura di cloruro sodico, si essicca su MgSO^ e si concentra sotto vuoto. Si cromatografa il residuo su 25 g di gel di silice in un gradiente di esano/15# acetone-esano. Si ottengono 285 mg di composto del titolo.
IR s 2930,1740,1660,1630,1 540,1420,1340 ,1200,1130,1070,1030 ,970 cm Il dimetil-?(5Z)-2-osso-3-metil-6-cloro-5-eptenilJ-fosfonato impiegato nell'Esempio sopra ? preparato come segue:
a) Estere dietilico dell'acido 2-/?2?)-3-?1???-2-6????11^ -2-metil-malonico
In un pallone a tre colli munito di agitatore, condensatore di riflusso e imbuto contagocce si pongono 11,5 g di sodio tagliato in piccoli pezzetti. Si aggiungono a gocce 250 mi di etanolo assoluto ad una velocit? tale che la soluzione bolla vivacemente. Poi alla soluzione di alc?lato calda si aggiungono 87 g di estere dietilico dell'acido metilmalonico distillato. Dopo aver lasciato raffreddare a circa 75*C si mischia la soluzione di reazione, goccia a goccia, con 66 g di 1,3-dicloro-butene (2) mentre compare una colorazione gialla. Dopo 2 ore di agitaz ione con riscaldamento la sospensione che presenta un valore di pH di 5-6 e che ? ora quasi completamente decolorata, viene liberata per filtrazione del cloruro sodico separatosi. Il filtrato ? concentrato e unito al cloruro di metilene che si forma dal lavaggio del precipitato. Si sbatte poi la soluzione organica con soluzione satura di cloruro sodico, si essicca su MgSO , si concentra in evaporatore rotante e si fraziona sotto vuoto. Si ottengono 105 g del diestere richiesto. Kp 110*C.
IR (pellicola): 1738,1666,1160,1050/bm
b) Acido 2-/~(2Z)-3-cloro-2-butenil?-g-meti?rmalonico
Si scaldano a riflusso per y ore e mezza 46 g del diestere ottenuto nello stadio di reazione precedente insieme con 33g di KOH in 85 mi di etanolo e 45 mi d'acqua. Dopo evaporazione del solvente sotto vuoto si riprende il residuo in 45 mi di acqua e, raffreddando su ghiaccio si acidifica con HC1 concentrato goccia a goccia fino a pH 1, Poi si sbatte la fase acquo sa cinque volte con porzioni da 200 mi di etere. SI levano gli estratti eterei riuniti con soluzione satura di cloruro sodico, si essiccano su MgSO^ e si concentrano a secchezza sotto vuoto. Si ricristallizza il residuo da benzolo/clcloepano. Si ottengono 33,5 g del diacido? P.F.99-101*0
IR (KBr): 2700,2650,2580,1700,1663,1238/cm.
c) Acido (4Z)-5-cloro-2-metll-4-e8enlco
I 33,5 g dell'acido dlcarbossillco ottenuto nello stadio di reazione precedente sono scaldati per 4 ore a 160?C con sviluppo di CO^. Si distilla poi il prodotto sotto vuoto. Si ottengono 24,3 g dell?acido monocarbosstlico. Kp^ ? 133-135eC.
IR; (pellicola) 2660,2570,1710,16b8,1243/cm.
d) Estere metilico dell?acido (4Z)-5-cloro-2-metll-4-esenlco A una soluzione di 24,3 g dell'acido carbossilico ottenuto secondo il procedimento sopra in 450 mi di acetonltrile si aggiungono a gocce prima 153 mi di N-etildiisopropilammina e 307 mi di jodometano. Dopo agitazione di 4 ore a temperatura ambiente si mischia la soluzione di reazione con soluzione satura di cloruro sodico raffreddata su ghiaccio e si estrae con estere acetico. Si lavano le fasi organiche riunite successivamente con blsolfato sodico, Dicarbonato sodico e soluzione satura di cloruro sodico, si essiccano su -solfato sodico e si concentrano in evaporatore rotante. Si distilla il residuo sotto vuoto. Si isolano 21,9 g dell?etere richiesto. Kp * 81-83*C.
IR (pellicola): 1738,1665,1195*1172/cm.
e) Dimetti- f(5Z)-2-osso-3-metll-6-cloro-5-?ptenil7-fosfonato A una soluzione di 67,1 g dell'estere dimetillco dell'acido metanfosfonlco descritto nell'Esempio 25 d in 840 mi di tetraldro - furano assoluto si aggiunge a gocce, sotto Argon, a -60?C, 247,5 mi di una soluzione di litlobutile 2,02 m in esano. Dopo 15 minuti si aggiunge a gocce una soluzione di 44,16 g dell'estere ottenuto secondo il procedimento sopre in 100 mi di tetraldrofurano assoluto. Si mantiene la miscela di reazione per 3 ore e mezza a ?65*C, per una notte a -32*C e si lascia infine scaldare a temperatura ambiente. Poi si mischia con 28,6 mi di acido acetico glaciale e si concentra a secchezza sotto vuoto. SI ripartisce il residuo in un sistema a due fasi di 175 mi di acqua e
825 mi di etere, si essicca la--fase organica su MgSO^, e si concentra in evaporatore rotante. 11 residuo dell'evaporazione viene liberato, per distillazione a 40eC/0,1 mm, dei prodotti secondari volatili e dell'edotto non reagito e poi viene purifi ceto mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/50-100% estere acetico come eluente. Accanto a 13,8 g di edotto, si ottengono 36 g di fosforato.
IR (pellicola): 1712,1666,1260,1032/cm.
Esempio 26
Acido 5- { (4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(1E,6Z)-3-idrossi-4-metll-7-cloro -1 ,6-octedienil]-5-idrossi-5V6-diidro-4H-ciclopenta[bJfuren-2-IL PENTANICO
Analogamente agli Esempi 16-18 si ottengono 70 mg di composto del titolo partendo da 280 mg del chetone c(,p>-insaturo preparato nell'Esempio 25.
IRi 3900 (largo), 2950,1720,1620 (debole), 1550,1430,970 cnT1. ESEMPIO 27
Estere metilico dell?acido 5-?(4R,5R)-4-[(4RS)-(E)-3-oaso-4,7-dimet il-1,6-ottadienilj-5- (tetraidropiran-2-ilossi )-5,6-diidro-4H-ciclopeDtar?Ifuran-2-il^~pen?anico
A una sospensione di 100 mg di idruro sodico (sospensione al 50% in olio) in 22 mi di dlmetossietano assoluto si aggiungono a gocce, durante 10 minuti, 510 mg di dimetil-(2-osso-3?6-dimetil -5-eptenil )-fosfonato in 9 mi di dimetossietano assoluto e si agjL ta la miscela per 30 minuti a temperatura ambiente sotto Argon? Si raffredda la soluzione a -40eC e si mischia con una soluzione di 600 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14 in 9 mi di dimetossietano assoluto? Si agita la miscela per 2 ore a -30?C e poi si mischia con 1,1 mi di acido acetico e si diluisce con etere. Dopo isolamento e purificazione del prodotto grezzo, come descritto nell'Esempio 21, si ottengono 473 mg di composto del titolo.
IR: 2930,1740,1650,1630,1540,1430,1330,1200,1130,1030,970 cnf1.
Il dimetil-(2-osso-3?6-dimetil-5-eptenil)-fosfonato impiegato nell'Esempio sopra ? preparato come segue:
a) Estere etilico dell'acido 2-etossicaFbonil-'2,5-diraetil-4-esenlco
In un pallone e tre colli munito di condensatore a riflusso, Imbuto contagocce e agitatore si pongono 36,1 g di sodio (tagliato in piccoli pezzetti). Si aggiungono a gocce 600 mi di etanolo assoluto ad una velocit? tale che la soluzione bolla vivacemente. Alla soluzione di alcolato caldo si aggiungono a gocce 269,Vg di estere dietllico dell'acido metllmalonico distillato di recente, si agita per mezz'ora a 60eC e poi si aggiungono, sempre a gocce, 241,7 g di bromuro di dimetilallile. Dopo un'ora di agitazione con riscaldamento si filtra il bromuro sodico precipitato, si lava 11 precipitato e ai concentra il filtrato. Si riprende il residuo in etere, si lava a neutralit? con soluzione satura di cloruro sodica, si essicca su MgSO^ e si concentra su evaporatore rotante. Si fraziona il residuo dell'evaporazione alla pompa ad olio. Si ottengono 266 g del composto del titolo di Kp^? 97-112eC.
IR (pellicola): 1735,1245,1025,860/cm.
b) Estere etilico dell'acido 2,3--dlmetll-4-esenico
Si sciolgono 83,3 g di estere etilico dell'acido 2-etosslcarbonil-2,5-dimetil-4-esenico in 643 mi di dimetiiaolfossido e poi si mischiano con, in successione, 29,7 g di cloruro di litio e 6,3 mi di acqua distillata? Poi si scalda la miscela di reazione per complessive 13 ore a 200?C e quindi, dopo averla lasciata raffreddare, si versa in 11 di acqua e ghiaccio? Si estrae la fase acquosa tre volte con porzioni da 300 mi di cloruro di metilene? Si lavano gli estratti organici riuniti due volte con acqua, si essiccano su MgSO^, si concentrano in evaporatore rotante, e si distillano sotto vuoto* Si isolano 53,1 g di Kpi3?75-78eC,
IR (pellicola): 1735,1160,1050/cm.
c) Dlmetil-(2-osso-3.6-dimetll-3-eptenll)-fosfonato
A una soluzione di 39 g di estere dimetilico dell'acido metanfosfonico in 400 mi di tetraidrofurano assoluto si aggiungono a gocce sotto Argon, a -60SC, 474,7 mi di una soluzione di litlobutile 1,61 m in esano. Dopo 15 minuti di agitazione continua, si aggiunge a gocce una soluzione di 34?05 g dell'estere etilico dell'acido 2,5 -dimetil-4-esenico in 100 mi di tetraidrofurano assoluto? Si fa riscaldare la miscela di reazione a temperatura ambiente durante 4 ore e si agita poi ancora per 3 ore. Poi la si mischia con 26,5 mi di acido acetico glaciale e si concentra sotto vuoto? Si riprende il residuo con etere/acqua, si mischia la fase acquosa con cloruro sodico solido e si de-ete rifica. Si essiccano le fasi organiche riunite su solfato di ma? gnesio e si concentrano in evaporatore rotante. Si purifica il residuo dell'evaporazione per cromatografia in colonna su gel di silice con esano/50-100# estere acetico come eluente. Si ottengono 32 g del composto del titolo.
IR (pellicola):1710,1260, 1030/cm.
Esempio 28
Acido 5-?[(4R,5R)-4*j(3S,4RS)-(E)-3-idrQSSi-4,7-dimetll-1 ,6-ott? dienil]-5-idrossl-5,6?diidro-4H-ciclopente|~bJfuran-2-il^ pentei nlco
Analogamente agli Esempi 16-13 si preparano 111 mg del composto del titolo partendo da 465 mg del chetone o( ,(?>-insaturo pr? parato nell'Esempio 27?
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1630,1550,1430,1330,970 cnf1 .
Esempio 29
Estera metilico dell'acido 5-[(4Rf5R)-4-[(3S)-(1E,5Z)-3-idrossi-1,5-ottadienilJ-5-(tetraldropiran-2-ilossi)-5,6-diidro^4H-ciclo penta jVJfuran-2-il|-pentanlco
Si raffredda a -70?C sotto Argon una soluzione di 904 mg di bromuro di (2S)-(4Z)-2-idrossi-4-epteniltrifenil-rfosfonio E ?J? Corey et. al?, J. Am. Chem.Soc., 93(6), 1490 (1971)^1 e goccia a goccia, durante 10 minuti, la si mischia con 3*2 mi di soluzione di litiobutile (1,2 M in esano). Si scalda la soluzione a -30?C e si agita per 1/2 ora a questa temperatura. A questa miscela si aggiungono 460 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14 in 5 mi di tetraidrofurano assoluto a -40?C e si agita ancora la soluzione per un'ora e mezza. Durante qu? sto tempo si lascia salire lentamente la temperatura della re? zione a -25?C. Si mischia poi la soluzione con 1 mi di acido acetico, si diluisce con etere e si lava la fase organica prima con soluzione diluita di bicarbonato sodico, poi con acqua e infine con soluzione semlsatura di NaCl. Si essicca la so?* luzione eteree su solfato di magnesio e si concentra sotto vuoto? Si cromatografa il residuo su 20 g di gel di silice in un gradiente di esano/2096 acetone-esano. Si ottengono 177 mg di composto del titolo?
IRi 3940,2930,1730,1640,1550, 1430^,1210,1130,1070,1030,970 cm . Esempio 30
Acido 5-{(4R,5R)-4-[(3S)-(1E)(5Z)-3-idrossi-1,5-?ttadienilJ--5-ldross i-5,fe-dildro-4H-clclopenta- jb^furan-2-il^-pentanico .
Analogamente agli esempi 17-18 si ottengono 81 mg di composto del titolo partendo da 170 mg dell'alcol preparato secondo l'Esempio 29?
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1630,1550,1430,1340,970 cm"1 .
Esemplo 31
Estere metilico dell'acido 5-{(4R,5R)-4-[(4RS)-(E)-3-osso-4-metil-1-otten-6-lnilJ-5-tetraidropir8n-2-ilossi )-5,6-diidro-4H-ciclopenta jVJfuran-2-11 ^ -pentanico
Si mischia goccia a goccia, durante 10 minuti, a temperatura ambiente, sotto Argon, una sospensione di 66 mg di idruro sodi^ co (sospensione al 50# in olio) in 9,5 mi di dimetossletano assoluto con 327 mg di dimetil-(2-osso-3-metil-5-eptinil)-fosfonato (domanda di brevetto tedesca 2729960) In 4,5 mi di dimetossletano assoluto, e si agita la miscela per mezz'ora. Poi ai raffredda la soluzione a -40?C e si mischia con 430 mg dell'aldeide preparata secondo l'Esempio 14 in 5 mi di dimetossletano assoluto, e si agita la miscela per 2 ore a -30*C. Poi si aggiungono alla miscela di reazione 1,3 mi di acido acetico, si diluisce la soluzione con etere e si lava la fase organica, successivamente, con soluzione diluita di Na CO , con acqua e con soluzione semisatura di KiaCl. Si essicca la soluzione eterea su MgSO^ e si concentra sotto vuoto. Si cromatografa il residuo su gel di silice in un gradiente di esano/15# estere acetlco-esano. Si ottengono 364 mg di composto del titolo.
IR: 2930,1730,1670,1630,1550,1430,1340,1120,1030,980 cm-1 .
Esemplo 32
Estere metilico dell'acido 5-?(4R,5R)-4-[(3S?4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1-otten-6-inilJ -5-(tetraidropiran-2-llossi)-5,6-diidro4H?ciclopenta i l-~b-1I furan-2-llT --pentanl ?co
Estere metilico dell'acido 5-[(4R,5R)-4-^(3R,4RS)-(E)?3?idrossi-4-me til-1-otten-6-inil^j-5-(tetraidropiran-2-ilossi)-5,6-diidro-4H?ciclopenta- ^bjfuran-2-11^ ?pentanico
Analogamente all'Esempio 16, per riduzione di 350 mg del chetonecy,^ -insaturo descritto nell'Esempio 31 con boridruro sodico si ottengono 139 mg dell'alcol 150( ,
IR: 3950,2940,1730,1630 (debole), 1540,1430,1340,1210,1060,1030, 970 cm"1
e 147 mg dell'alcol 15|?>.
IR: 3950,2940,1730,1630 (debole), 1540,1430,1340,1^10,1060, 1030, 970 cnf 1.
Esemplo 33
Acido 5- [( 4R , 5R )-4- jj 3S , 4RS ) -(E)-3-idross i-4-metil?1 -otten-6-inill-5-ldrossi-5 .6-diidro-4H?ctclopenta?r b~ ^7furan-2- ili J ?pentanico
Acido,5^4R,5R)-4??(3R,4RS)-(E)-3-idros si-4-metil-1-otten-6?in 1 ij* 5-idrossi-5.6-diidro-4H-ciclopenta?fV]furan-2-ll^ ?pentanlco Analogamente agli esempi 17-18, partendo da 135 mg dell'11-tetraidropiranlletere-15?( -olo descritto nell'Esempio 32, si ottengono 106 mg di composto del titolo (I1e^ ,15<Y -diolo).
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1620 (debole), 1540,1430,1330,1210, 970 cnT1.
-In analoghe condizioni, partendo da 147 mg dell? 1?tetraidro piraniletere-15 ? -olo descritto nell'Esempio 32y si ottengono
95 mg di composto del titolo (11<? ,15? -diolo).
Esemplo 54
Estere metilico dell'acido 5-[(4R,5R)-4-j[(4RS)-(E)-3'rosso-4-metil-1-nonen-7-inil]-5-(tetraidropiran-2-ilossi)-5,6-diidro-4H-clclopenta |Vjfuran-2-llj-pentanlco
Analogamente all'Esempio 31 si prepara una soluzione di sale sodico del dimetil-(2-osso-3-metil-6-ottenil)-fosfonato mediante trattamento di una sospensione di 56 mg di NaH (sospensione al 50# in olio) in dimetossietano assoluto (10 mi) con 286 mg di dimetil-(2-osso-3-metll-6-ottlnil)-fosfonato (domanda di brevetto tedesco 3048906) in 5 mi di dimetossietano assoluto.
Si mischia questa soluzione con 360 mg dell'aldeide preparata secondo l'Esempio 14 e si ottengono, dopo isolamento e purificazione del prodotto grezzo, 184 mg del composto del titolo.
IR: 2940,1740,1670,1630,1550,1430,1340,1120,1030,980 cm?1.
Esemplo 35
Acldo 5-{(4R,5R)-4-jj 3S,4RS)-(E)-3-idross ?i-4-metil-1-n?oaenf?7-lnllJ-5-ldrossi-5 .6-dlidro-4H-ciclopenta-^bJfuraB-2-llJ-pentanico Analogamente agli Esempi 16-18, partendo da 180 mg'del cheto ne -insaturo descritto nell'Esempio 34, si ottengono 44 mg di composto del titolo.
IR: 3900 (largo), 2940,1725,1620 (debole), 1550,1430,1330, 970cm?1. Esempio 36
Sale di tris (idrossimetll)-amminometano dell'acido 5-?(4R,5R)4- ?( 3S )-(E ) -3-idrossi-l -otten ilj -5-idross i-5 , 6-di ldro-4H-ciclopenta- b furan-2-lll-pentanlco _=
Si scalda a 40?C sotto Argon una soluzione di 35 mg dell'U cy , 15 (V -diidrossiacido descritto nell'Esempio 18 in 2,0 mi di ace tonltrile e si mischia con una soluzione di 12 mg di tris (i. drossimetil)-amminometano in 0,2 mi d'acqua. 51 agita la miscela per una notte a temperatura ambiente e poi si concentra la soluzione sotto vuoto a secchezza. Si ottengono 47 mg di composto del titolo.
Esempio 37
Metilsolf onilammide dell 'acido 5-{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(B)-3-idrossi-4-met il-1 -otten ilj -5-idross i-5 , 6-di idro-4H-ciclopentajjaj furan-2-ll\ -pentanlco
Si mischia una soluzione di 37 mg dell'acido preparato secondo l'Esempio 20 in 0,3 mi di piridina con 0,1 mi di anidride acetica e si agita la miscela per 15 ore a temperatura ambiente sotto Argon. Si concentra la soluzione sotto vuoto e si scioglie il residuo in 1,5 mi di acetonitrile. A questa soluzione si aggiungono 12 mg di trietilammina e una soluzione di 16 mg di metllsolfonillsocianato in 0,8 mi di acetonitrlle. Dopo agitazione di 4 ore a temperatura ambiente si verse la soluzione in acqua (2 mi) e si neutralizza la fase acquosa con soluzione d?acido citrico al 10#? Si estrae questa soluzione con etere, si lava la fase organica con soluzione semisatura di NaCl, si essicca su MgSO^ e si concentra sotto vuoto. Si purifica il

Claims (3)

RIVENDICAZIONI
1. Derivati della prostaclcllna della formule generale I (1OR
?2)4
(I)
A-W-D-E-R
5r
In cui
R rappresenta il radicale OR ;f,dove R_ pu? significare idroge-1 3 3
no, o alchile di 1-10 atomi di C, eventualmente sostituito con
alogeno, arile, alcossi C -C! o dialehilammino C -C., cicloal-
chile, arile o un radicale eterociclico, o rappresenta il radi-
cale NHR^, con R^ nel significato di un idrogeno, di un radica-
le alcanoillco o alcansolfonilico, ciascuno di 1-10 atomi di C,
k rappresenta un gruppo -CH^-CH^- o trans-CHe.CH-,
H CH.
W rappresenta un gruppo -C- o .1
?H
ruppo OH pu? essere L-h?i quali il g ogni volta esterificato con
un radicale benzoile o d'acido alcanico di 1-4 atomi di C o es-
sere eterificato con un radicale tetraidropiranile, tetraidrofu
renile, alcossiiC^-C^J-alchile o tri-(alchil C^-C^ -sillle, il
gruppo OH libero o esterificato potendo essere in posizione 0
D ed E insieme rappresentano un legame diretto o
D un gruppo alchilenico lineare o ramificato di 1-5 atomi di C,
E un atomo di ossigeno o un legame diretto,
R^un gruppo alchilico lineare o ramificato di 1-6 atomi di C, un gruppo alchenilico lineare o ramificato di 2-6 atomi di C, che pu? essere sostituito con fenile, alogeno o alchile C^-C^ e, quando D ed E insieme significano un legame diretto?un radicale alchinilico di 2-6 atomi di C, eventualmente sostituito nella posizione 1 con alogeno o con alchile C^-C^,
R^ un gruppo ldrossi, che pu? essere esterificato con un radicale di acido alcanlco di 1-4 atomi di C o essere eterificato con un radicale tetraidropiranilico, tetraidrofuranilico, alcos sialchilioo o trlalchilsililico e, nel ceso in cui R^ rappresenta idrogeno,
loro sali con basi fisiologicamente compatibili.
2 Estere metilico dell?acido 5-{(4R,5R)-4-?(3S)-(E)-3-idro? sl-1-ottenilJ-5-(tetraidroplran-2-ilossi)-5?6-diidro-4H-ciclo penta ?b]furan-2-il^-pentan ico?
3 Estere metilico dell'acido 5-{(4R,5R)-4-||(3R)-(R)-3-idros> si-1^otten ilJ-5-(tetraidropiran-2-iloss i )-5,6-diidro-4H-clclo pentaj^bjfuran-2-il^-pentanico. .
4. Estere metilico dell'acido 5-^(4R,5R)-4*|(3S)-(E)-3-ldrossi-1-ottenilJ-5-idrossi-5?6-diidro-4H-ciclopenta j^bJfuran^-2-il^ pen tanico.
5 Estere metilico dell'acido 5^{(4R,5R)-4- [(3R)-(E)-3-idro? si-1-ottenilJ-5*ldro3si-5?6-diidrp-4H-ciclopenta [bJfuran-2-il^ -pentanico.
6. Acido 5-'?(4R,5R)-4-,j*(3S)-(E)-3-idrossi-1-ottenil]-5-idrossi? 51 6-diidro-4H-ciclopen ta [b] furan-2-il^ -pentan ico .
7. Acido -5-?(4R,5R)-4- ?(3R)-(E)-3-idros8?-1-ottenilJ-5-idrossi-5 , 6-di idro-4H-c iclopenta JV] f uran-2~il^ -pentan ico ?
8. Acido 5-{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1-ottenilj -5 ?idrossi-5,6-diidro-4H-c iclopenta jjbJfuran-2-??? penta nico.
9. Acido 5-?(4R,5R)-4- (3R?4RS)-(E)-3-idrossi-4-fluoro-1-?ttenll]-5-idrossi-5,6-diidro-4H-ciclopenta |V|-furan-2-ilJ -pentanico.
10. Acido 5-?(4Rt5R)-4-?(3R)--(E)-3-idrossi*4-fenoasi-1-bute frilj -5-idrossi-5 , 6-di idro-4H-ciclopenta ?b]f uran-2-il j-pentan ico .
11 . Acido 5-{(4R,5R)-4-]](3Sf4RS)-( 1El6z)-3-idrossi-4-metil-7-cloro>-1 ,6-ottadienilJ-5-idrossi-5|6-diidro-4H-ciclopsnta jbj fura n-2-il^ -pentan ico.
12. Acido 5-{(4R,5R)-4-j(3St4RS)-(E)-3-idrossl-4f7-dimetil-1 ,6-ottadienilJ-5-idrossi-5,6f.diidro-4H-c?Glopenta ^bJfuran-2-il^ ??pentanico.
13. Estere metilico dell'acido 5-[(4R,5R)-4-[(3S)-(1E,5Z)-3-idrossi-1 , 5-ottadienilJ-5-( tetra ldropiran-2-ilo&s i)-5>6-diidro-4H-ciclopenta?b]furan-2-il^-pentanico.
14. Acido 5-?(4Rl5R)*4-?(3S)-(1Ei,5Z)-3-*idrossi-1 ,5-ottadie fili -5-idr?Ssi-5,6-diidr?*4H?*eiclopenta?bJ furan-2-il^ pentan ico.
13 Estere metilico dell'acido 5-?(4Rf 5R)-4- (3S,4RSKE)-3-idrossi^4-metil-1-otten-6-inilJ?5-( tetraidropiran-2-.ilossi )-5 , 6-diidro-4H-ciclopenta jVj furan-2?*il^-pentanico<
16. Estere metilico dell'acido 5^{(4R,5R)-4-?(3R,4RS)-(E)~3-idrossi-4-metil-1 -otten-6-inilJ -5**{tetraidropiran-2-ilpssi)-5,6-diidro-4H-ciclopenta [b]furan-2-ll^-pentanico.
17. Acido 5-{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1-otten-6-in il]-5-idross i-5?6-diidro-4H-ciclopenta [bJfuran-2-il^ -pentanico.
1?. Acido 5-{(4R,5R)-4-[(3R,4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1-otten-6-inil]-5-idros3i-5,6-diidro-4H-clclopenta JVjfuran-2-11^ -pentanico.
19. Acido 5-^(4Rl5R)-4-[(3St4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1-honen-7-in i lj -5-idross i-5 ? 6-di idro-4H-ciclopenta ?bj f uran-2-il^j -pentanico.
20. Sale di tris-(ldrossimetil)-ammlnometano dell'acido 5-?(4R,5R)-4-|j[3S)-(E)-3-idrossi-1 -ottenil^-5-idross i-5f?diidro^H-ciclopentaJjjJfuran^ -ll^-pentanico.
21. Metilsolfonilammide dell'acido 5-{(4R,5R)-4-?(3S,4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1 -ottani l]-5^idrossi-5 ?6-dlidro-4H-ciclo ?>enta-]VJfuran-2-il^-pentanico.
22. Sale potassico dell'acido 5-{(4Rt5R)-4-?(3S,4RS5t-(B)-3-idros8?-4-metil-1-otten-6-inilJ-5,6-diidro-4H-ciclopenta [bj furan-2-il^ -pentanico.
23. Medicinale consistente in uno o pi? composti secondo la rlv. 1 e in usuali sostanze auslllarle ed eccipienti.
24. Procedimento per la preparazione di prostaclcline della formula generale X? caratterizzato dal fatto che si fa reagire un composto della formula II
???
(OH,,) (li )
CHO
R
5
in cui
R^ e R^ hanno i significati suindicati, con un fosfonato alcalino della formula generale III
6 \- -L-E-R Z?
/ - il (IH )
R?0 G 0
in cui
D, E e R hanno i significati sopra indicati e Rf significa un 2 o
radicale alchilico C -c e Z i metalli alcalini Li, Ma o K, e,
1 4
a seconda del significato del prodotto finale richiesto, si riduce o si fa reagire con bromuro di metilmagnesio o con litio metile, o eventualmente, si separa negli stereoisomeri o si saponifica l'1-estere o si esterifica l'1-acido o si staccano i gruppi OH-protettivi, o si fa reagire con un isocianato della formula R^-MCO, in cui R^ ha il significato indicato.
25. Prodotti intermedi della prostaciclina della formula ge^ Aerale VI
COO.H
(0Ho)
(VI)
OH,
In cui
Rj ha 11 significato Indicato sopra e R^ e Rg significano i gruppi protettivi indicati per R,-, un gruppo tri-alchllCC^-C^) -aililico o un gruppo benzlllco.
26. Procedimento per la preparazione di composti della formula VI -
C00R2
(CH2)4
(VI)
OR
In cui 7
R- e R hanno i significati indicati sopra, caratterizzato 3 * 8
dal fatto che si trattano composti della formula generale VII ' (CHo),-C00R,
(VII)
OH
7
in cui R_,R e R nei significati indicati,a temperatura supe-5 / 8
riore, con acidi deboli di Lewis.
RIVENDICAZIONI
1. Derivati della prostaciclina della formula generale I 1OR,
(CH2)4
(I)
A-W-D-E-R,
Rr
In cui
R^ rappresenta il radicale OR,?,dove R_ pu? significare idrogeno, o elchile di 1-10 atomi di C, eventualmente sostituito con alogeno, arile, alcossi C -C o dialchilammino C^-C^, cicloalchile, arile o un radicale eterociclico, o rappresenta il radicale NfiR^, con R^ nel significato di un idrogeno, di un radicale alcanoillco o alcansolfonillco, ciascuno di 1-10 atomi di C, A rappresenta un gruppo -CH^-CH^- o trans-CH-CH-,
W rappresenta un gruppo -Ci- o -CI-3;
nei quali il gruppo OH pu? essere ogni volta esterificato con un radicale benzoli? o d'acido alcanico di 1-4 atomi di C o essere eterificato con un radicale tetraidropiranlle, tetraidrofuranile, alcossi(C^-C^)-alchile o tri^(alchil C^-C^J-eilile, il gruppo OH libero o esterificato potendo essere in posizione o(
D ed E insieme rappresentano un legame diretto o
D un gruppo alchilenico lineare o ramificato di 1-5 atomi di C, E un atomo di ossigeno o un legame diretto,
R^un gruppo alchllico lineare o ramificato di 1-6 atomi di C, un gruppo alchenillco lineare o ramificato di 2-6 atomi di C, che pu? essere sostituito con fenile, alogeno o alchile C^-C^ e, quando D ed E insieme significano un legame diretto,un radicale alchinilico di 2-6 atomi di C, eventualmente sostituito nella posizione 1 con alogeno p con alchile C^-C^,
un gruppo idrossi, che pu? essere esterificato con un radi-' cale di acido alcanico di 1-4 atomi di C o essere eterificato % con un radicale tetraidropiranilico, tetraidrofuranilico, alco? ..sialchilico o trialchilsililico e, nel caso in cui R^ rappresentata idrogeno,
.-loro sali con basi fisiologicamente compatibili.
2. Estere metilico dell?acido 5-{(4R,5R)-4-j[(3S)-(E)-3-idros> si-1-ottehilJ-5-(tetraldropiran-2-ilossi)-5,6-diidro-4H-ciclo " pentaJVjfuran-2-il^-pentanico.
f3. Estere metilico dell'acida 5-{(4R,5R)-4-?(3R)-(E)-3-idros ,?^1-1 -otten ilJJ-5- ( tetra idropiran-2-iloss i )-5 , 6-diidro-4H-ciclo ^~pentajV]furan-2-il^-pentanico* .
- 4. Estere metilico dell 'acido &-^(4R,5R)-4-jr(3S|-(E)-3-idrossi-? -1? ottenilJ-5-idrossi-5,6-diidro??4H-ciclopenta jbjfuranir2-il^-pen tanico.
r - 5. Estere metilico dell'acido 5*-{(4R,5R)-4- [(3R)-(E)-3-idros - . si-1-ottenil?j-5-idrosei-5*6-diidro-4H-ciclopenta [bjiuran-2-il^ ? -pentanico.
? 6. Acido 5-?(4R,5R)-4-^(3S)-(E)-3-idrossi-1-ottenilJ-5-idrossi5 f6-diidro-4H-ciclopenta[b] furan-2-il^ -pentanico.
7. ?cido -5--[(4R, 5R)-4-[(3R)-(E)-3-idrossi-1-ottenil]-5-idrossi-5 16-di idro-4H-c iclopenta Jb] furan-2-il^ -pentanico ?
8. Acido 5-{(4Rf 5R)-4-[(3St4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1-otten ilj -5-idrossi-5*6-diidro-4H-ciclopenta JVJfuran-2-il^penta nico.
9. Acido 5-[(4R,5R)-4- (3R,4RS)-(E)-3-?drossi-4-:fluoro-1-ottenilJ-5-idrossi-5,6-diidro-4H-ciclopenta jbJ-furan-2-il]-pentanico.
10. Acido 5-?(4R,5R)-4-?(3R)?(E)-3-idrossi-4-fenossi-1 -bute hil][-5-idrossi-5,6-diidro-4H-c iclopenta [bjfuran-2-il]-pentanico.
11. Acido 5-?(4R#5R)-4-[(3S#4RS)-(1E(6z)-3-idrossi-4-metil-7-cloro-1 ,6-ottadienilj-5-idrossi-5?6-diidro-4H-ciclopenta j~bj furan-2- il]-pentanico.
12. Acido 5-?(4R>5R)-4-j(3S,4RS)-(E)-3-idrossi-4l7-dimetil-1 ,6-ottadien il] -5-idrossi-5 ? 6-di idro-4H-c iclopenta [b J fura n -2 -il} -pentanico.
13. Estere metilico dell'acido 5-[(4R,5R)-4-[(3S)-(1E,5Z )-3-idrossi-1 ,5-ottadienil]|-5-(tetraidropiran-2-ilossi)-5?6-diidro-4H-ciclopenta[b]furan-2-il^ -pentanico.
14. Acido 5-{(4R,5R)-4-[(3S)-(1E,5Z)-3-idrossi-1 ,5-ottadie nil -5-idr?ssi-5 >6-diidro-4H-ciclopenta?b]:furan-2-il^pentanic?, 15. Estere metilico dell'acido 5-{(4R,5R)-4- (3S,4RSXE)-3-idrosei-4-metil-1-otten-6-inll]J-5-( tetraidropiran-2-,ilossi J-5 ,6-diidro-4H-ciclopenta jjL>]furan-2-il^-pentanico.
16. Estere metilico dell 'acido S-^R.SRM-j^R, 4RS)-(E)-3-idrossl-4-metil-1-otten-6-inil{ -5-*ftetraidropiran-2-iloflsi )-5,6-diidro-4H-ciclopenta[Vj furan-2-il^-pentanico.
17. Acido 5-{(4R#5R)-4-[(3S,4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1-otten-6-inil]-5-idrossi-5f6-diidro^4H-ciclopenta [bjfuran-2-il^ -pentanico.
18. Acido 5-{(4R,5R)-4-[(3R,4RS)-(E)-3-ldrossi-4-metil-1-. /otten-6-inil^-5-idrossi-5,6-diidro-4H-ciclppenta |1&]?????*2-?^ -pentanico.
19. Acido 5--?(4Rt5R)-4-?(3S,4RS.)-(E)-3-idrossl-4-nietil-1-lionen-7-inilJ -5-idrossi-5,6-diidro-4H-ciclopenta?bJfuren-2-lljj '' -pentanico.
? 20. Sale di tris-(ldrossimetil)-amminometano dell'acido - 5-^(4R,5R)-4-i|j[3S)-(E)-3-idrossi-1-ottenil3?5^idro8S?-5^6-diidro-4H-ciclopenta [bJfuren-2?tl^-pentanico.
* <-21. Metilsolfonilamraide dell'acido 5-{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)-i(E)-3-ldrossi-4-metil-1 -ottonil]-5rldros8i-5 ,6-diidro-4H-ciclo penta-jVJfuran-2-il^-pentanico.
v-22. Sale potassico dell'acido 5-{(4Rt5R)-4-[(3S,4RS?-(E)-- ,3-ldro8si-4-metil-1-otten-6-inil]-3?6-diidro-4H-clclopenta [Vj furan-2-il^-pentanico. "
v 23. Medicinale consistente in uno o pi? composti secondo la riv. 1 e in usuali sostShze ausiliario ed eccipienti* '??"24. Procedimento per la prepara2ione di prostacicllne della formula generale I. caratterizzato dal fatto che si fa reagire un composto della formula II
COR
(II)
CHO
R
In cui
R1 e R^ hanno i significati suindicati, con un fosfonato alca lino della formula generale III
P-CH-C-D-E-R
/ - li (III)
R6? 0 0
in cui
D, E e R hanno i significati sopra indicati e R~ significa un 2 o
radicale alchilico e 2 i metalli alcalini Li, Na o K, e, a seconda del significato del prodotto finale richiesto, si riduce o si fa reagire con bromuro di metllmagnesio o con litio metile, o eventualmente, si separa negli stereoisomerl o si saponifica l'1-estere o si esterifica l'1-acido o si staccano 1 gruppi OH-protettivi, o si fa reagire con un lsocianato della formula R^-MCO, in cui R^ ha il significato indicato?
25. Prodotti intermedi della prostaciclina della formula generale VI
COOR,
I 3
Cc?)4
(VI)
0R;
In cui
Rj ha il significato indicato sopra e e Rfi significano i gruppi protettivi indicati per R^, un gruppo tri-alchil(C.j-C^) -sililico o un gruppo benzilico.
26. Procedimento per la preparazione di composti della formula VI ?
COOR-,
! V
(CI^2^
(VI)
in cui
R^ e RQ hanno i significati indicati sopra, caratterizzato dal fatto che si trattano composti della formula generale VII 5,-,., """(CH2)3-COOR3
CH
por,.,A (VII) r',
OH7
in cui R ,R e R nei significati indicati,a temperatura supe-5 7 ?
riote,' con acidi deboli di Lewis.
L'Invenzione riguarda nuovi derivati delle prostacicllna, procedimenti per la loro preparazione nonch? il loro impiego come medicinali.
La prostacicllna (PGI^), uno del fattori principali nella aggregazione delle piastrine del sangue, ha azione dilatoria su diversi vasi sanguigni (Science 196, 1072) e potrebbe quindi eseere considerato un mezzo per abbassare la pressione del sangue. La PGI^ non possiede tuttavia la stabilit? necessaria per un medicinale. Cosi, 11 suo periodo di dimezzamento ammonta, per valori fisiologici del pH e a temperatura ambiente, soloi.a pochi minuti.
E? stato scoperto che la aromatizzazione dell'anello tetraldrofuranico nella prostacicllna porta a una stabilizzazione della molecola della prostacicllna, mentre lo spettro d'azione far macologico rimane Inalterato e la durata d'azione delle nuove prostaclcline ? nettamente allungata.
I composti secondo l'invenzione hanno azione rlduttrlce della pressione del sangue e bronco dilataton e. Essi sono inoltre atti ad inibire la aggregazione del trombociti, la vasodilatazione e la secrezione di acido gastrico.
L'invenzione riguarda prostaclcline della formula generale I_
(OH2)4
(I)
\ X ^A-W-P-E-B2
in cui
?? rappresenta il radicale OR,, dove R? pu? significare idrogei 5 J
no, o alchile di 1-10 atomi di C, eventualmente sostituito con
alogeno, arile, alcossi C -C, o di dialchilammino C -C,, ciclo 1 4 1 4 ? alchile, arile o un radicale eterociclico, o rappresenta il
radicale i\iHR^, con nel significato di un idrogeno, di un ra
dicale alcanoillco o alcansolfonilico, ciascuno di 1-10 atomi
di C,
A rappresenta un gruppo -CH^-CH^- o trans-CH?CH-,
K CH3
W rappresenta un gruppo -?- o -?-,
&H OH
nei quali il gruppo OH pu? essere ogni volta esterificato con
un radicale benzoile o d'acido alcanico di 1-4 atomi di C o es
sere eterificato con un radicale tetraidropiranile, tetraidro-
furanile, alcossi (C^-C^J-alchile o tri-(alchil? C^-C^-silile ,
il gruppo OH libero o esterificato potendo essere in posizione
D ed E insieme rappresentano un legame diretto o
D un gruppo alchilenico lineare o ramificato di 1-5 atomi di C, ? un atomo di ossigeno o un legame diretto,
R^ un gruppo alchilico lineare o ramificato di 1-6 atomi di C, un gruppo alchenilico lineare o ramificato di 2-6 atomi di C che pu? essere sostituito con fenile, alogeno o alchile C^-C^ e, quando D ed E insieme significano un legame diretto, un radicale alchlnilico di 2-6 atomi di C, eventualmente sostituito nella posizione 1 con alogeno o con alchile C^-C^,
Re un gruppo ldrossl, che pu? essere esterificato con un radlcale di acido alcanico di 1-4 atomi di C o essere eterificato con un radicale tetraldroplranlllco, tetraldrofuranllico, alcosslalchilico o trlalchllsllilico e, nel caso in cui rappresenta idrogeno,
loro sali con basi fisiologicamente compatibili.
Come gruppo alchilico R vanno presi in considerazione gruppi alchillci lineari o ramificati, con 1-10 atomi di C, come per esempio metile, etile, proplle, butile, isobutlle, terz.-butlle, pentlle, neopentile, optile, esile, docile. I gruppi alchillci R, possono eventualmente essere sostituiti una o pi? volte con atomi di alogeno, gruppi alcoesi di 1-4 atomi di C, gruppi arilici eventualmente sostituiti, dialchilammine o trialchilammonio di 1-4 atomi di C. Sono preferiti i gruppi alchilici che hann? una monosostituzlone. Come sostituenti si citano, per esemplo, atomi di fluoro, cloro o bromo, fenile, dimetilammina, metossl, etossi. Come gruppi alchillci R^ preferiti vanno citati quelli di 1-4 atomi di C, come per esempio metile, etile, propile, dimetilammlnopropile, isobutile e butile.
Come gruppi arilici R vanno considerati sia gruppi arilici sostituiti sia non sostituiti, come per esempio fenile, 1-nafti le e 2-naftile, che possono essere sostituiti, ciascuno, con 1-3 atomi di alogeno, un gruppo fenile, 1-3 gruppi alchilici, ciascuno di 1-4 atomi di C, un gruppo clorometile, fluorometile, trifluorometile , carbossile, idrossi o alcossi di 1-4 atomi di C; sono preferiti i sostituenti nella posizione 3 e 4 dell'anello fenilico, per esempio nel caso si tratti di fluoro, cloro, alcossi o trifluorometile, o nella posizione 4 per idrossi.
Il gruppo cicloalchilico R_ pu? contenere nell'anello da 4 a 10 atomi di C, meglio da 4 a 6. Gli anelli possono essere sostituiti con gruppi alchilici di 1-4 atomi di C. Si citano, per esemplo, ciclobutlle, ciclopentile, cicloesile, metilcicloeslle e adamantile.
Come gruppi eterociclici R vanno presi in considerazione eterocicll di 5 e 6 elementi di cui sono particolarmente preferiti quelli con un eteroatomo, come per esempio azoto, ossigeno o zolfo. Si citano, per esempio, 2-furile, 2-tienlle, 3-tienlle, 2-plrldlle, 3-piridile, 4-piridile, ecc.
Come radicale d'acido R, vanno considerati radicali di acidi
sillci e solfonici organici, di 1*15 atomi di C, che appartengono alla serie alifetica, ciclo-allfetica, aromatica, aromatico -enfatica ed eterociclica. Questi acidi possono essere saturi, inseturi, e/o polibasici e/o essere sostituiti in maniera visuale? Come esempi per i sostituenti si citano 1 gruppi alchlle, idrossl, alcossi, osso o ammiro o atomi di alogeno?
A titolo d'esempio si citano i seguenti acidi carbossilici: acido formico, acetico, propionico, butirrico, isobutirrico, valerienico, isovalerlanlco, capronico, enantico, caprlllco, pelargonico, caprlnico, undecilico?, laurlco, tridecllico, miristlco, pentadecllico, trimetilacetico, dletllacetlco, terz?-butllacetlco, ctclopropilacetico, ciclopent ilacetico, cicloesil acetico, clclopropancarbossllico, clcloesancarboaslllco, fenil acetico, fenossiacetico, metosslacetlco, etossiacetico, mono-, di- e tri-cloroacetico, amminoacetico, dietilamminoacetico, piperidinoacetico, morfolinoacetico, acido lattico, succinlco, edipico, benzoico, acidi benzoici sostituiti con gruppi alogeno, trifluorometlle, idrosei, alcossi, o carbossl, acido nicotinico, laonicotinico, acido furan-2-carbossilico, acido ciclopentilpro pionico. Sono considerati radicali acilici particolarmente preferiti quelli aventi fino a 10 atomi di C? Come acidi solforici vanno presi in considerazione, per esempio, gli acidi alcansolfonlci di 1-10 atomi di C, come per esemplo gli acidi metansolfonlco, etansolfonico, isopropansolfonico, (^>-cloretan solfonico, butansolfonlco, clclopentansolfonlco, clcloesansol fonico, ma anche gli acidi benzolsolfonlco, p-toluolsolfonlco, p-clorobenzolsolfonico,. ?,?-dlmetllammlnosolfonlco, ?,?-dietilam minosolfonico, N,N-bis-((? -cloretll)-amminosolfonico, N,N-diiso butilamminosolfonico, ?,?-dibutilamminosolfonico, pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-metil-piperazino- e morfolino-sol fonico?
1 gruppi ldrossl R_ e In W possono essere funzionalmente tra sformati, per esemplo, per esterificazione o eterificazione, 1 gruppi ldrossl In W, liberi o trasformati, potendo essere In posizione^ o(J\ ed essendo preferiti 1 gruppi ldrossl liberi? Co me radicali eteri e sellici vanno considerati 1 radicali noti all'esperto. Sono preferiti radicali eteri facilmente staccabili, come per esempio 1 radicali tetraldropiranile, tetraldrofuranlle, c\-etossietile, trlmetilsilile , dimetil-terz.-butilsillle e ?rl-benzilsilile. Come radicali sellici vanno considerati 1 radicali alcanoillci C^-C^, come per esemplo acetlle, proplonlle, butlrrlle o benzoile.
Come gruppi alchillci e alchenilici R^ vanno considerati radicali alchillci lineari e ramificati di 1-10 atomi di C e alchenlllci di 2-10, in particolare di 1-6, rispettivamente 2-6 atomi di C, che eventualmente possono essere sostituiti con fenile, eventualmente sostituito, alchile di 1-4 atomi di C o alogeno.
Si citano, per esemplo, metile, etile, propile, butile, isobutlle, terz.-butlle, pentlle, esile, ottlle, butenile, isobutenlle, pr? penile, pentanile, esenile, nonch? benzile e, per il caso in cui D ed E insieme significhino un legame diretto, alchlnlle di 2-6 atomi di C eventualmente sostituito in posizione 1 con fluoro o alchile C^-c^ .Come radicali alchlnlllci vanno considerati: etinile, propin-1-ile, propin-2-ile, 1-metilpropin-2-ile,
1-fluoropropin-2-ile, 1-etilpropin-2-ile , 1-fluorobutin-2-ile, butin-2-ile, butin-3-ile, 1-metilbutin-3-ile, 1-metilpentln-3-ile, 1-fluoro-pentin-3-ile, 1-metil-pentin-2-ile, 1-fluoropen tin-2-ile, 1-metil-pentin-4-ile, 1-fluoro-pentin-4-il?, esin-1-ile, 1-metilesin-2-ile, 1-fluoresin-2-ile , 1-metilesin-3-ile, 1-metil-esin-4-ile, esin-3-ile, 1,1-dimetilpropin-2-ile, 1,1-dimetilbutin-3-ile, 1 ,1~dimetllpenttn -3-ile, 1,1-dimetilpen tin-4-ile, 1,1-dimetilesin-3-ile, 1,1-dimetilesin-4-ile, ecc. Per alogeno come sostituente dei gruppi alchile e alchenile si considerano bromo, cloro e fluoro. Sono preferiti cloro e fluoro.
Come gruppi alchilenici D vanno considerati radicali alchilenici lineari o ramificati che possono contenere un doppio legame, preferibilmente per? saturi, di 1-10 atomi di C, in particolare 1-3 atomi di C, che e/entualmente possono essere sostituiti con atomi di fluoro o con alchile C^-C^, soprattutto nella posizione 1 o 2. Si citano per esempio: metilene, fluorometilene, etilene, 1,2-propilene, etiletilene, trimetilene, tetrametilene, pentametilene, 1-metil-tetrametilene, 1-metil-trimetilene, 2-metil-trimetilene, 2-metil-tetrametilene, 1,1-trimetilen-etilene, 1,2-metilen-etilene. Quando e presente un doppio legame, esso si trova nei radicali alchilenici.di 4-10 atomi di C nella posizione 2, 3 o 4.
Per la formazione di sali con gli acidi liberi (R, ? H) sono adatte basi organiche e?inorganiche quali sono note all'esperto per la formazione di sali fisiologicamente compatibili?
Si citano, per esempio, gli idrossidi alcalini, come l'idrossido sodico e potassico, gli idrossidi alcalino-terrosi, come lHdrossido di calcio, l'ammoniaca, le animine, come etanolammina, dietanolammina , trietanolammine, ?-metilglucammlna, morfoline, tris (idrossimetil) metilammlna, eco.
L'Invenzione riguarda inoltre un procedimento per la preparazione delle prostacicline della formula generale 1 secondo l'invenzione, caratterizzato dal fatto che si fa reagire un composto della formula generale II -
COR.,
I
(?2\
(II)
CHO
in cui R.j e R^ hanno i significati indicati sopra, con un sale alcalino del fosfonato della formula generale III
???.
? /^P-C-H-Cif-D-E-R 2?
R ? o (III)
6
in cui D, E ed R hanno i significati suddetti e R significa
2 6
un alchile C -c. e Z i metalli alcalini Li, Na o K, e, a seoon-1 A
da del significato richiesto, si riduce oppure si fa reagire con il bromuro di metllmagnesio o con litio-metile o eventualmente,si separa negli stereoisomeri o sisaponifica 1? "?estere o si eterifica 1 '1 addo ? si fa reagire con un isoclahato della formula
R^-NCO , in cui R^ ha 11 significato gi? indicato, o si / La reazione del composto della formula generale II con composti della formule III ? condotta a temperature da -50 a
? 50?C, meglio da -30 fino a 20*C, in un solvente organico, pr? feribilmente dimetossietano, in un tempo da mezz'ora a 10 ore, sotto gas inerte (come per esemplo o Ar) e con agitazione.
La saponificazione degli esteri della prostaciclina ? effettuata secondo i metodi noti all'esperto, per esempio con catalizzatori basici. La introduzione del gruppo estere in cui R rappresenta un gruppo aIdillico di 1-10 atomi di C avviene secondo 1 metodi noti all'esperto. Per esempio, si fanno reagire i carbossicompostt?,-in maniera di per s? nota, con idrocar buri diazotati. L'esterificazione con idrocarburi diazotatl avviene, per esemplo, mischiando una soluzione del dlazoldra carburo in un solvente Inerte, preferibilmente in etere dietilico, con 11 carbossicomposto nello stesso o in un altro solvente inerte, come per esemplo cloruro di metilene. Terminata la reazione entro 1-30 minuti, si allontana il solvente e si purifica l'estere in maniera usuale. I dlazoalcanl o sono noti o possono essere preparati secondo metodi noti (Org. Reactlons, Voi. 8, pagg. 389-394 (1954)).
L'introduzione del gruppo estere OR^ per R^ in cui rappresenta gruppo arlllco sostituito o non sostituito avvldne secondo 1 metodi noti all'esperto. Per esemplo, si fanno reagire 1 carbosslcomposti con 1 corrispondenti arllidrosslcompostl con dicicloesilcarbodiimmide in presenza di una base adattaf per esempio piridina o trietilammina, in un solvente Inerte. Come solventi vanno considerati cloruro di metilene, cloruro d'etilene, cloroformio, estere acetico, tetraidrofurano, di preferenza cloroformio. La reazione ?:condotta a temperature fra -30 e 50*C, preferibilmente a 10?C.
I derivati della prostaciclina della formula generale I con nel significato di un atomo di idrogeno possono essere convertiti nei sali per neutralizzazione con quantit? adatte delle corrispondenti basi inorganiche. Per esempio, sciogliendo i corrispondenti acidi PG in acqua che contiene la quantit? stechio metrica della bsse si ottiene, per evaporazione dell'acqua o per aggiunta di un solvente idrontlscibile, per esemplo alcol o acetone, il sale inorganico solido.
Per la preparazione di un sale di ammina, che avviene in maniera pauale, si scioglie la prostaciclina della formula I in un solvente adatto, per esempio, etanolo, acetone, acetonitrile, etere dletillco o benzolo, e a questa soluzione si aggiunge almeno la quantit? stechiometrica della ammina. Cos?, si separa usualmente il sale in forma solida oppure esso viene isolato in maniera usuale per evaporazione del solvente.
La trasformazione funzionale del gruppi OH liberi avviene secondo i metodi noti all'esperto. Per introdurre i gruppi protettivi eteri si fa reagire, per esemplo, con dlldropirano in ci?ruro di metilene, benzolo o cloroformio, impiegando un catalizzatore acido, come per esempio POCl^, acido p-toluolsplfonico, o acidi minerali anidri? Il diidropirano ? impiegato in eccesso, preferibilmente in una quantit? da doppia a decupla del fabbisogno teorico? La reazione, condotta fra 0 e 30*C ? normalmente terminata in 15-30 minuti.
L?introduzione dei gruppi protettivi acilici avviene facendo reagire, in maniera di per s? nota, un composto della formula generale I con un derivato d'acido carbossillco, come per esempio, fra gli altri, un cloruro d'acido, un'anidride d'acido, in presenza di una base amminica terziaria, come per esempio, piridina, dimetilamminopiridina, ecc.
La messa in libert? di un gruppo OH trasformato Amzionalmente a composto della formula generale 1 avviene secondo metodi noti. Per esempio, il distacco del gruppi protettivi eteri ? condotto in una soluzione acquosa di un acido organico, come per esemplo acetico, propiontco, ecc?, o in una soluzione acquo sa di un acido inorganico, come per esemplo acido cloridrico. Per migliorare la solubilit? ? opportuno aggiungere un solvente organico inerte idromiscibile. Solventi organici adatti sono, per esemplo, alcoli, come metanolo ed etanolo, ed eteri, come dimetossletano, diossano e tetraldrofUrano? Di preferenza si impiega il tetraidrofurano* Il distacco ? preferibilmente condotto a temperature tra 20 e 80*C.
Il distacco dei gruppi protettivi silileteri avviene per esempio con fluoruro di tetrabutilammonio o con KF In presenza di un etere di Kronen. Come solventi sono adatti,T per esemplo, tetraidrofurano, etere dietilico, diossano, cloruro di metilene, ecc. 11 distacco ? preferibilmente condotto a temperature fra 0 e 60?C.
La saponificazione del gruppi acilici avviene, per esemplo, con carbonati di metalli alcalini o alcalino-terrosi o con idros, sidi alcalini o alcalino-terrosi, in un alcol o nella soluzione acquosa di un alcol. Come alcoli vanno considerati gli alcoli allfatlci, come per esempio metanolo, etanolo, butanolo, ecc., di preferenza metanolo. Come carbonati e ldrossldl alcalini si citano i sali di potassio e di sodio, sono per? preferiti 1 sali di potassio. Come carbonati e ldrossidi alcalino terrosi sono adatti, per esempio, carbonato di calcio, idrossido di calcio, e carbonato di bario. La reazione avviene da -10 a 70?C, preferibilmente a 25eC.
La reazione del composto della formula generale I con R^ nel significato di un atomo di idrogeno con un isocianato della formula generale
? N?C*0
in cui R^ ha il significato suddetto avviene eventualmente con l'aggiunta di una ammina terziaria, come per ?sempio trietilammina o piridina. La reazione pu? essere condotta senza solvente o in un solvente inerte, preferibilmente acetonitrile, tetraldrofurano, acetone, diraetilacetammide, cloruro di.metilene, etere dietilico, benzolo, toluolo, dimetilsolfossido, a temperature sopra o sotto il valore ambiente, per esempio fra -80 e 100?C, preferibilmente fra 0 e 30*C.
I composti della formula generale II che servono come materiale di partenza possono essere preparati analogamente a come descritto negli esempi 1-14?? In maniera analoga agli esempi 4 e 6 si possono preparare i corrispondenti composti di zolfo e in reazione analoga si possono trasformare nel composto dell'Esempio 5, rispettivamente nel corrispondente composto di zolfo dell?Esempio 7.
L'ossidazione del gruppo 4-idrossimetile nei composti della formula IV <^01^
f'H 1
(IV)
CU20H
OTliP
in cui ha il significato indicato e THP rappresenta un radicale tetraidropiranilico, per ottenere le aldeidi della for mula generale V
(CiO
(V)
:HO
9
OTHP
in cui e THP hanno i significati sopra indicati, ? condotta secondo 1 metodi noti all'esperto. Come mezzi o metodi di ossi? dazione possono servire, per esemplo: Collins-Reagenz (Tetrahedron Lettere, 1968. 3368), Jones-Reagenz (J. Chem.Soc.
1953. 2555), Pyridinlum-chlorochromat (Tetrahedron Lettera, 1975. 2647} Pyridinium-dichromat (Tetrahedron Lettera, 1979. 399) o il metodo Moffat-Pfitzner.
L'ossidazione ? condotta con reagente di Collins fra -20 e ?30eC, meglio fra 0 e 5*C, o con reagente di Jones fra -40 e 40?C, meglio fra -30 e 0eC, oppure con clorocromato di piridinio o dicromato di piridinio fra -20 e 40eC, meglio fra 20 e 30eC, in un solvente Inerte al mezzo di ossidazione. Come solventi si possono impiegare, a seconda del reagente impiegato, cloruro di metilene, cloroformio, cloruro di etilene, dlmetilformammide, plrldlna, ecc.
Se si desiderano infine prodotti finali che oontengono gruppi idrossilici liberi ? opportuno partire da prodotti di partenza in cui questi sono intermediariamente protetti, preferibilmente con radicali eteri o acilici facilmente staccabili.
I composti di questa invenzione hanno azione riduttrlce della pressione e broncodilatatoria. Essi sono, inoltre, atti a inibire la aggregazione dei trombociti. Di conseguenza, i nuovi derivati della prostacicllna di formula 1 rappresentano preziose sostanze attive farmaceutiche. Oltre a ci? essi presentano, in confronto con le corrispondenti prostaglandlne, una pi? alta specificit? e soprattutto una attivit? sensibilmente pi? lunga, per un analogo spettro d'qzione.In confronto alla PGI2 essi/distlnguono per una maggiore stabilit?. L'alta specificit? delle nuove prostaglandine nei confronti dei tessuti si rivela nella prova su organi a muscolatura liscia, come per esempio sull'ileo di porcellini d'india o sulla trechea isolata dei conigli dove ? osservabile una stimolazi?ne sensibilmente minore che nella applicazione di prostaglandine naturali del tipo E, A o F.
I nuovi analoghi alla prostaglandine posseggono le caratteristiche tipiche delle prostacicline, come per esempio abbassamento della resistenza vascolare delle arterie periferiche e delle coronarle, inibizione della aggregazione del trombociti e dissoluzione di trombi delle piastrine, citoprotezione miocar dica e, quindi, abbassamento della pressione sanguigna sistemica senza simultaneo abbassamento del volume delle pulsazioni e del flusso coronarico; trattamento del colpo apoplettico, profilassi e terapia di malattie cardiache coronariche, della trombosi coronarica, dell'infarto cardiaco, di malattie delle arterie periferiche, dell'arteriosclerosi e della trombosi, profilassi e terapia di attacchi ischemici del sistema ZMS, terapia dello schock, inibizione della broncocostrizione, inibizione della secrezione d'acido gastrico e citoprotezione della mucosa dello stomaco e dell'intestino nonch? citoprotezione in corrispondenza del fegato e del pancreas; propriet? antiallergiche, abbassamento della resistenza vascolare polmonare e della pres sione sanguigna polmonare, promovimento del flusso renale, impiego in luogo dell'eparina o come coadiuvante nella dialisi e nella emoflltrazlone, conservazione di riserve di plasma sanguigno, in particolare di riserve di piastrine del sangue, inibizione delle doglie del parto, trattamento di tossicosi da gravidanza, aumento del flusso celebrale, ecc. Inoltre, 1 nuovi analoghi della prostaglandina posseggono propriet? antlproliferative. Le nuove prostacicllne possono anche essere impiegate in combinazione per esemplo con ^-bloccanti o con diuretici. La dose dei composti ? di 1-1500 J? g/kg/giorno nel caso in cui vengano somministrati a pazienti umani. La dose unitaria per l'eccipiente farmaceuticamente accettabile ammonta a 0,01-100 mg.
Nella Iniezione intravenosa in ratti lpertonici non anestetizzati in dosi di 5,20 e 100yUg/kg di peso del corpo 1*composti secondo l'invenzione presentano un effetto di abbassamento della pressione sanguigna pi? intenso e di durata pi? lunga della PGE^ e della PG?^ senza provocare cadute di pressione come la PGE^ ? le aritmie cardiache della PGA ?
Nella iniezione intravenosa in conigli narcotizzati i composti secondo l'invenzione presentano, in confronto alla PGE^ e alla PGA^, un abbassamento della pressione sanguigna pi? intenso e di durata sensibilmente pi? lunga senza che vengano influenzati organi a muscolatura liscia o altre funzioni degl:! organi.
Per la somministrazione parenterale vengono utilizzate soluzioni sterili iniettabili, acquose o oleose. Per la applicazione orale sono adatte, per esempio, compresse, pastiglie o capsule. L'invenzione riguarda quindi anche medicinali a base di composti della formula generale I e di usuali sostanze ausiliarie ed eccipienti.
Le sostanze attive secondo l'invenzione devono servire, in combinazione con le usuali sostanze ausiliarie note in galenica per esempio per la preparazione di ipotensivi.
La presente invenzione riguarda anche prodotti intermedi della prostaciclina della formula generale VI
COOR,
(CI? )43 (VI)
in cui
ha il significato indicato dopra e
R e RQ significano i gruppi protettivi indicati per R , un gruppo tri-alchilCC^-C^)-sililico o benzilico, e un procedimento per la preparazione di composti della formula generale VI
COOR*
(CH2)4
(VI)
0Ra
0R?
In cui
R^, R^ e Rg hanno i significati suindicati, caratterizzato dal fatto che si trattano composti della formula generale VII
(CU )?-COOR
(VII)
OH 8
con R , R e R nei significati sopra indicati, a temperatura 3 7 o
superiore, con acidi deboli di Lewis*
Della prostaclcllna si sa che entro minuti perde la sua attivit? farmacologica per trasformazione nella corrispondente 6-chetoprostaglandina* (S. Moneada e J.R. Vane in Aspetti .biochimici delle prostaglandine e del trombossanl, N, Kharasch e J, Fried (editore), Academlc Press, New York, 1977, page 155 ff).
I dlenoli della formula generale VII rappresentano anch'essi composti relativamente instabili e si decompongono gi? per effetto dell'aria e di tracce di acqua* Per riscaldamento in presenza di acidi deboli di Lewis, come per esempio solfato di magnesio, acido borico, (N1H.)os0,, NB C1, gel di silice, Al 0 , tris (isopropilato) di alluminio, o di acidi organici deboli, idienoli VII possono essere sorprendentemente trasformati nelle furanprostacicline stabili della formula VI*
L'aromatizzazione ? condotta in solventi organici aprotici inerti secchi, come benzolo, toluolo, xilolo, tetraidrofurano, diossano, diglima,etere, esametildlsilazano o trimetilsilildietilammina a 30-200?C, meglio a 50-130?C.
Esemplo 1
(1S, 5R? 6S, 7R)-6-terz.-butildlmetilsililossimet?le-7-benzo ilossl-2-ossabiclclor3.3.3 ottan-3-one
Si mischia una soluzione di 11,052 g di (1S,5R,6S,?R)-6-idrossiinetil-7-benzoilossi-2-ossabicicloL3.3.o{ ottan-3-one (Domanda di brevetto tedesca N? 2610718) in 54,0 mi di dimetilformammlde assoluta con 3,03 g di immldazolo e 6,63 g di terz.-butlldimetllsilllcloruro e si agita la miscela per 3 ore a temperatura ambiente. Si precipita poi la soluzione in 500 mi di acqua e ghiaccio, si filtra alla pompa il precipitato e si scioglie il residuo in cloruro di metilene* Si essicca la soluzione organica su solfato di magnesio e si concentra. Si ricristallizza il prodotto grezzo da esano. SI ottengono 15,30 g di composto del titolo, P.F. 75,8?C.
Esemplo 2
( 1S,5R#6S,7R )-6-terz.-but ildimet Usili loss ime til-7-idrossi-2-ossablclclo- k.3.?l ottan-3-one
A una soluzione di 11,716 g dell'etere sililico preparato nell'Esempio 1 in 122 mi di MeOH assoluto si aggiungono 1,845 g di carbonato potassico anidro e si agita la miscela per 3 ore sotto Argon. Si raffredda quindi la soluzione di reazione in bagno di ghiaccio, e si mischia cautamente, goccia a goccia, con 1 ,66 mi di HC1 concentrato? Si concentra a fondo sotto vuoto a temperatura ambiente per allontanare l'eccesso di metanolo, si mischia il residuo con 300 mi di cloruro di metilene e si essicca la soluzione su solfato di magnesio, la si filtra e la si concentra. Si porta il residuo oleoso alla cristallizzazione mediante triturazione con esano? Si ottengono 6,362 g del composto del titilo, P.F. 60,7?C.
Dopo cromatografia delle acque madri su 100 g di gel di silice, in un gradiente di cloruro di metilene/8556 acetone-cloruro di metilene, e cristallizzazione da esano, si ottengono altri 1,089 g di composto del titolo, P.F. 62,3eC.
Esempio 3
(1S, 5R, 6S, 7R)-6?terz.-butildimetilsililossimetil-7-( tetreidropiran-2-llossi)-2-ossabiciclo i3.3.o1 ottan-3-one.
Si mischia una soluzione di 9*608 g del diolo descritto nell'Esempio 2 in 134 mi di cloruro di metilene assoluto con 4,08 mi di 2,3-diidro-4H-plrano e 56,3 g di ecido p-toluol-solfonico. Dopo 20 minuti si pone termine alla reazione mediante l'aggiunta di 0,06 mi di trietilammina , si allontana il cloruro di metilene in eccesso per distillazione sotto vuoto a temperatura ambiente e si cromatografa il residuo su 200 g di gel di silice in un gradiente di esano/2556 estere acetico-esano* Si ottengono 13*391 g di composto del titolo come olio.
IRs 2940,1760,1450,1340,1245 ,1160,1110,1060 ,1030,970,835,775 cm?1.
Esempio 4
(1S, 4S, 5R, 6Sf 7R)-4-fenilselenil-6-terz.-butildimet?lsllilossimetil-7-( tetraidropiran-2-ilossl)-2-oseabiciclo[3.3.oJottan-3-one
Si prepara una soluzione di litioesametildisilazide aggiungendo a gocce 50 mi di soluzione di n-butillitio (1,21 M in esano) a una soluzione raffreddata a -10*C di 12,5 mi di esametildisilazano in 100 mi di tetraidrofurano assoluto sotto Argon. Si mischia sotto Argon, durante 10 minuti, una soluzione, raffreddata a -70eC, di 18,55 g dell?etere tetraidropiranilico preparato secondo l'Esempio 3 in 400 mi di tetraidrofurano assoluto con la soluzione preparata di fresco della litioesametildisilazide e si agita poi la miscela per 10 minuti. A questa miscela si aggiun ge a gocce, in 5 minuti, una soluzione di 11,45 g di cloruro di fenllselenlle in 105 mi di tetraidrofurano assoluto e, terminata l?aggiunta, si lascia scaldare la soluzione a temperatura ambiente. Si mischia la soluzione con circa 50 g di gel di silice, si rimuove per distillazione sotto vuoto il solvente in eccesso e si purifica il residuo per cromatografia ?u gel di silice in un gradiente di esano/15# estere acetlco-esano. Si ottengono 15,41 g del composto del titolo.
IR: 2950,1760,1570,1450,1340,1240,1170,1110,1070,1030,835,775, 740,690 cm 1.
Esempio 5
(1S, 6S, 7R)-6-terz.-butildimetilsililossimetil-7-(tetraidropiran2-llossi )-2-ossabiciclor3. 3*0*|ott-4-en-3-one.
A una soluzione di 13,14 g del fenilseleniuro preparato nell'Esempio 4 in 375 mi di cloruro di metilene si aggiunge una miscela consistente in 81 mi di perossido d'idrogeno al 30# e 165 mi d'acqua e si agita la miscela per un'ora a temperatura ambiente sotto Argon. Dopo un'ora si diluisce la soluzione di reazione con etere, si separa la fase acquosa e si lava la fase organica con acqua. Si essicca la soluzione eterea su solfato di magnesio e si concentra sotto vuoto. Si cromatografa il prodotto grezzo su 200 g di gel di silice in un gradiente di esano/15# estere acetico-esano* Si ottengono 8,66 g di composto del titolo come Olio.
IR: 2940,1760,1650,1450, 1370,1330,1310 ,1250,1100,1030,950 ,835, 775 cm"1.
Esemplo 6
(1S, 5S, 6S, 7R)~5-fenil3elenil-6-terz.-butildimetilsililossJL metil-7-( tetraidropiran^2-ilossljr2-pssabicicloL3.3iQlpttan-5-Qne A una sospensione raffreddata a 0?C di 1,698 di borldruro sodico in 41,6 mi di etanolo assoluto si aggiungono a porzioni, durante 30 minuti, 6,45 g di difenildiseleniuro. Terminato lo sviluppo di gas, alla soluzione gi? pronta di sodloseleno-fenolato si aggiunge una soluzione di 7,20 g del lattone insaturo preparato nell'Esempio 5 in 68 mi di etanolo assoluto e si agita la miscela per un'ora e mezza a temperature ambiente sotto Argon. Si versa poi la soluzione in 1,01 di miscela satura di cloruro sodico-ghiaccio e si estrae le fase acquosa 4 volte con porzioni da 150 mi di etere. Si lava la soluzione eterea a neutralit? con soluzione semisatura di cloruro sodico, si essicca su MgSO, e si concentra sotto vuoto a secchezza. Si cromatograia il prodotto grezzo su 500 g di gel di silice in un gradiente di esano/12# estere acetico-esano. Si ottengono 6,265 g di composto del titolo.
IR: 2950,1760,1560 (debole ), 1450*1430,1340,1250,1120,1090,1070, 970,835,775,740,690 cm"1 .
Esempio 7
(1S, 3RS, 5S, 6S, 7R)-5-fenilselenil-6-terz.-butildimetilsilllossimetil-7-( tetraidropiranil-2-ilossi )-2-ossabiciclo^3 .3.0^[ ottan-3-olo.
A una soluzione raffreddata a -70eC di 5,64 g del lattone descritto nell'Esempio 6 in 137 mi di toluolo si aggiungono 19,3 mi di soluzione Dibah-T (20# in toluolo) e si agita la miscela sotto Argon per mezz'ora? Poi si distrugge l'eccesso di Dibah mediante cauta aggiunta a gocce di 1,0 mi di isopropanolo e 9,63 mi di acqua e si agita la miscela per 3 ore a temperatura ambiente. Si filtra alla pompa il precipitato bianco, si lava il residuo con cloruro di metilene, si essiccano le fasi organiche riunite su solfato di magnesio e poi si concentrano. Si cromatografa il prodotto grezzo su 100 g di gel di silice in un gradiente esano/10# acetone-esano. Si ottengono 5,15 g di composto del titolo
IR: 3700,2940,1560,1460,1430,1340,1250,1080 (largo?) 1020,835, 775,735,695 cnf 1.
Esempio 8
(1S,2S,3S,4R)-2-Q EZ)-6-metossicarbon i1-2-esenilJ-2-f enllsele nil-3-terz.-butil-dimetilsililossimetil-4-tetraidropiran-2-ilossi)-clclopentan-1-olo
Una soluzione raffreddata a -10eC di 33,30 mi di tetraidrofurano assoluto ? mischiate sotto Argon con 144,35 mi di soluzione di butillitio (1,11 M in esano)? La soluzione preparata di fresco della litioesametildlsilazlde ? aggiunta, durante 5 minuti, a una sospensione di 35,24 g di bromuro di carbossibutil trif enilfosfonio in 343 mi di tetraidrofurano e la miscela ? agitata per 40 minuti. A questa soluzione di sililuro rosso scura si aggiunge a gocce una soluzione di 5,03 g del lettolo preparato nell'Esempio 7 in 305 mi ditetraidrofurano assoluto, e terminata l'aggiunta, si agita la miscela per 2 ore sotto Argon a 45?C.Si versa poi la soluzione in 31 di soluzione di cloruro sodico al 2 % e si acidifica la miscela a pH 5-4,5 mediante l'aggiunta di soluzione d'acido nitrico al 1096, Si estrae la fase acquosa 5 volte con porzioni da 300 mi di etere e si estraggono le fasi eteree riunite 5 volte con porzioni da 40 mi di soluzione di ldrossldo sodico al 2#. Si riuniscono gli estratti di soda, si acidificano a pH 4,5 con soluzione d'acido citrico al 10# e si estraggono pi? volte con etere. Le fasi eteree so.*o essiccate su MgSO^e concentrate? Per ottenere l'estere metilico si scioglie il prodotto grezzo in 200 mi di etere e si tratta con una soluzione eterea di diazometano. Si distrugge l'eccesso di diazometano mediante l'aggiunta a gocce di acido acetico glaciale e si concentra la soluzione sotto vuoto? Si ero matografa il prodotto grezzo su 300 g di gel di silice in un gradiente di esano/15% estere acetico-esano. Si ottengono 5.01 g di composto del titolo come olio?
IRi 3450,2930,1730,1580,1460,1430,1340,1070 (largo), 1020,835, 775,740,695 enf1.
Esempio 9
Estere metilico dell'acido (5RS)-5-Jodo-5-^(2RS,3aS,4St5R,6aS)-3a-f enilselenil-4-terz.-butildimetilsililoss imetil-5-(tetra idro piran-2-llossi)-peridrociclopentaIblfuran-2-ill -pentanico
Si mischia una soluzione di 4,98 g della olefina preparata nell'Esempio 8 in 94,6 mi di etere con una soluzione d? 10 g di bicarbonato sodico in 169 mi di acqua e si raffredda la miscela ? 3*C. Durante 20 minuti a questa miscela a due fasi si aggiunge a'?gocce una soluzione di 4,25??g di iodio in 145 mi di etere e si agita la soluzione per due ore e mezza a 2-3eC. Poi si separano e si estrae la soluzione a?quosa con etere? Si riuniscono le fasi organiche, si lavano con soluzione di tiosolfato sodico e? 5# e con soluzione di cloruro sodico semisature? Si essicca l? soluzione eterea su solfato di magnesio e si concentra sotto vuot?? Si cromatografa il prodotto grezzo su 300 g digel di silice in un gradiente di esano/10# estere acetico-esano? Si ottengono 5,65 g di composto del titolo come olio
IR: 2930,1730,1580,1430,1350,1240,1120,1020,975,835,775,740.
695 cm 1.
Esemplo 10
Estere metilico dell ?acido (5RS)-5-;Jodo-5-{(2RSl4S,5R,6eS)-4-terz . -butil-diraetllsillloss ime t 11-5- ( tetraidropiran-2-ilossi)-4,5 ,6, 6a-tetraidro-2H-ciclopenta rb~lfuran-2-il1-pentanlco
Si mischia una soluzione di 4,52 g dell?lodoetere descritto nell'Esempio 9 in 150 mi di tetraidrofurano con 60 mi di soluzione di perossido d'idrogeno al 15# e si agita la miscela per un'ora a temperatura ambiente sotto Argon. Si versa poi la soluzione, agitando, in acqua e ghiaccio e si estrae la soluzione acquosa prima con etere (3 volte) e poi con estere acetico (1 volta). Si riuniscono le fasi organiche e si lavano con soluzione semisatura di cloruro sodico. 51 essicca la soluzione organica su solfato di magnesio e si concentra sotto vuoto. Si cromatografa 11 residuo su 250 g di gel di silice in un gradiente di esano/12# estere acetico-esano. Si ottengono 3#33 g di composto del titolo come olio.
IR: 2900,1730,1440,1370,1240,1160,1100,1030,965,835,775 cm"1 .
Esemplo 11
Estere metilico dell'acido 5-t(2EZ)-(4S,5R,6aS)-4-terz*-butil dimetils ililossimetil-5-(tetra idropiran-2- ilossi)-4,5,6,6a-2H-ciclopenta rb\furan-2-llldenl -pentanlco
Si mischia una soluzione di 2,33 g dell'lodoetere descritto nell'Esempio 10 in 47 mi di benzolo con 2,23 mi di diazablclcloundecene e si agita la miscela per 2 ore sotto Argon a 50eC.
Si diluisce la soluzione di reazione con estere acetico e ai lava 3 volte con acqua. Si essicca la fase organica su solfato di magnesio e si concentra. Si impiega 11 prodotto grezzo per lo stadio successivo (1,86 g) senza altra purificazione.
IR: 2940,1730,1680,1440,1370,1240 ,1160,1100,1030,965 ,835,775 cm?1. Esempio 12
?stere metilico dell'acido 5-?(4S,5R)-4-terz.-butildimetilslli lossimetil-5-tetraidropiran~2-ilossi )-5^-dildro^H.-ciclopenta-Lblfuran^ -ill-pentanlco
Si mischia una soluzione di 1,86 g del dienoletere preparato nell'Esempio 11 in 180 mi di benzolo, sotto Argon, oon 5,52 g di solfato'di magnesio (secco) e si mantiene la miscela per 2 ore alla temperatura di riflusso. 51 lascia raffreddare la soluzione, si filtra alla pompa il solfato di magnesio e si lava con estere acetico. Si concentra il filtrato sotto vuoto e si cromatografa su 150 g di gel di silice in un gradiente di esano/1096 estere acetico-esano* Si ottengono 1,20 g di composto del titolo come olio.
IR: 2930,1730,1620, (debole) , 1550, 1450, 1430,1340, 1240,1190,1110, 1070,1030,980,935,775 cm?l
Esemplo 13
Estere metilico dell'acido 5- ?(4S,5R)-4-idrossimetil-5-( tetra idropiran-2-lloss 1 ) -5 , 6-diidro-4H-c lclopenta ?b] furan-2-ilJ -pen tanlco
Si fischia una soluzione di 900 mg del derivato furanico pre parato nell'Esempio 12 in 120 m?L di tetraidrofurano assoluto con 960 mg di fluoruro di tetrabutilammonio sciolti in 10 mi di tetra idrofurano e si agita la miscela per un'ora a temperatura ambiente sotto Argon? Poi si precipita la soluzione di reazione in acqua e ghiaccio e si estrae la fase acquosa pi? volte con etere? Si riuniscono le fasi organiche, si lavano con acqua e poi con soluzione semlsatura di cloruro sodico, si essiccano su MgSO e si concentrano? Si cromatografa il prodotto grezzo su 60 g di gel di silice in un gradiente di esano/20$ acetone-esano, ottenendo 648 mg di composto del titolo come olio?
IR: 3900,2920,1720,1620,1540,1430,1340,1190,1130,1060,1030,870, 805 cm 1.
Esempio 14
Estere metilico dell'acido 5-?(4R,5R)-4-fornil-5-(tetraidropiran-2-iloss )-5.6-diidro-4H-ciclopentaLb~lfuran-2-lll-pentanlco A una soluzione di 590 mg dell'alcol preparato nell'Esempio 13 In 75 mi di cloruro di metilene si aggiungono 271 mg di acetato sodico e 534 mg di clorocromato di pirldinlo e si agita la miscela sotto Argon per 50 minuti? Si mischia la miscela con una soluzione di 0,25 mi di isopropanolo e 0,5 mi di piridina in 50 mi di etere e si agita ancora per 10 minuti. Poi si introducono 7,5 g di solfato di magnesio, si filtra la soluzione di reazione e si lava il residuo con etere. Si carice direttainente le soluzione organica in una colonna di 30 g di gel di silice e si eluisce con un gradiente di esano/8# acetone-esano Si ottengono 325 mg di composto del titolo come olio?
IR: 2930,2700 (debole), 1730,1650 (debole), 1550,1430,1340, 1250,1190,1130,1070,1030,960 (debole) ,865,815 cm<?1>.
Esemplo 15
Estere metilico dell'acido 5-^(4R, 5R)-4-/_(E) -3-osso-1-ottenil -5-( tetraidropiran-2-iloss i)-5,6-diidro-4H-c iclopentajV/furan 2-11 -pentanlco
?. Si mischia goccia a goccia una sospensione di 53 mg di idruro sodico (50# in olio) in 10 mi di dlmetossietano assoluto con una soluzione di 244 mg di dlmetil-(2-ossoeptll)-fosf onato in 3,0 mi di dlmetossietano assoluto e si agita la miscela per mezz'ora a temperatura ambiente sotto Argon. Si raffredda la soluzione a -30?C e cristallizza cosi H sale sodico del fosforato. A questa sospensione si aggiunge a gocce una soluzione di 310 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14 in 3,0 mi di dlmetossletano assoluto e si agita la miscela per 90 minuti a -30?C. Poi si mischia la miscela con una soluzione di 0,5 mi di acido acetico glaciale in 3,0 mi di dlmetossietano e si diluisce con etere. Si lava questa soluzione prima con soluzione di bicarbonato sodico diluita, poi con acqua e poi con soluzione salina, si essicca su MgSO^ e si concentra. Si purifica il prodotto grezzo (450 mg) mediante cromatografia preparativa in strato sottile su 5 lastre (20 x 40 cm, spessore dello strato ? 0,5 mm) in un sistema cloroformio-etere (6:2)? Si ottengono 229 mg di composto del titolo.
IR: 2940,1740,1670,1630,1550,1430,1340,1200,1130,1070,1030,980 -1
CD .
Esemplo 16
Estere metilic? dell?acido 5- ?4Rt5R)-4-][(3S)-05)-3-idrossi-1-ottenilj -5-(tetraidropiran-2-ilossi )-5,6-diidro-4H-ciclopenta ? b^furan-2-il -pentanico e
Estere metilico dell?acido 5-^(4R,5R)-4-?(3R)-(E)-3-idrossi-1-ottenil|-5-(tetraidropiran-2-ilqssi)-5 ,?-diidro-4H-ciclopenta lA furan-2-il ^-pentanico
Si mischia una soluzione di 198 mg del chetone descritto nell'Esempio 15 in 5,3 mi di metanolo assoluto con 100 mg di borldruro sodico a -40?C e si agita la miscela per mezz'ora sotto Argon? Poi alla soluzione dissezione si aggiungono cautamente, a gocce, 0,14 mi di acido acetico glaciale e si precipita la miscela in acqua e ghiaccio. Si estrae la fase acquosa con etere, si lava l'estratto organico con soluzione diluita di bicarbonato sodico e poi con soluzione semisatura di cloruro sodico. SI essicca la soluzione ^eterea su MgSO^ e si concentra sotto vuoto. Si ottiene un prodotto grezzo (205 mg) che consiste in una miscela del 15-alcoll. Per la separazione degli epimeri 15 si purifica la miscela mediante cromatografia preparati? va In uno strato sottile su 3 lastre (20 x 40 cm, spessore dello strato 0,5 mm) in un sistema di cloroformio-etere (9:1). Si ottengono 81 ,6 mg dell'alcol 15o( (numerazione delle prostaglandine).
IR: 3950,2930,1730,1630 (debole) , 1540.1430, 1340,1210,1130, 1070.1030.965 cm<?1>
e 87,4 mg dell'alcol 15(3 .
IR.: 3950,2930,1730,1630 (debole), 1540,1430,1340,1210,1130,1070, 1030.965 cef<1>.
Esemplo 17
Estere metilico dell'acido 5-j (4R,5R)-4- j/3S)-(E)-3-idrossi -1-ottenil] -5-idrossi-5 ,6-diidro-4H-ciclopental\>Jfuran-2*?ll^pent? Dico (Furaprostaciclin-estere metilico) e
Estere metilico dell'acido 5^(4R,5R)-4-?(3R)-(E)-3-idro8S?-1-otteailJ-5-ldrossi-5,6-diidro-4H-ciclopenta[Vifuran-2-iljf-pen tenico
SI scioglie una soluzione di 7?,1 mg del 15c^-slcol descritto nell'Esempio 17 In 7,7 mi di una miscela di tetraidrofurano/aci, do acetico glaciale/acqua (35:65:10) e si agita la miscela per 6 ore sotto Argon? Poi si evapora 11 solvente sotto vuoto a temperatura ambiente, si scioglie 11 residuo in toluolo e ai distil la la soluzione? Si purifica il prodotto grezzo (60 mg) mediante cromatografia in strato su quattro lastre analitiche a strato sottile (Ditta Merck, 20x20 era, spessore dello strato 0,25 mm) in un sistema cloroformio-etere (9*1). Si ottengono 54,4 mg dell'alcol 15^ (numerazione delle prostaglandine)
IR: 3700,2920,1730,1620 (debole), 1550, 1430, 1330, 1190, 1070, 970, 935,795 cm?1.
L'alcol epimero 15$ (64 mg) ? trattato In maniera analoga.
Si ottengono 51 mg dell'11o[, 15$-diolo.
IR: 3700,2920,1730,1620 (debole), 1550,1430,1330,1190,1070,970, -1
935,795 cm
Esempio 13
Acido 5-j(4R,5R)-4-["(3S)-(E)-3-idrossi-5,6-diidro-4H-ciclopenta ? bjfuran-2-il -pentanico (Furaprostaciclina) e
Acido 5-y 4R,5R)-4-?(3R)-(E)-3-idrossi-1 -ottenilj-5-idrossi-5?6-dildro-4H-?ciclopental ?|furan-2-il -pentanico.
Si mischia una soluzione di 30,8 mg dell'Ilo^, 15</ -diolo preparato nell'Esempio 17 in 1,6 mi di metanolo con 0,16 mi di soluzione di idrossido potassico al 1096 e si agita la miscela per 9 ore a temperatura ambiente sotto Argon. Poi si allontana perfettamente il solvente per concentrazione sotto vuoto a 22*0 e si scioglie il residuo in 2,5 mi d'acqua. Si estrae la fase acquosa con etere, si separa la fase organica e siscarta. Si acidifica la fase acquosa con soluzione d'acido citrico al t09? (pH 5-4,5) e si estrae con etere? Si essicca la soluzione eterea su MgSO^ e si concentra. Si ottengono 26 mg di composto del titolo (alcol epimero 15o|)?
IR: 3900 (largo),2950,1720,1620 (debole), 1550,1430,1330,970 cm?1.
In maniera analoga si saponifica in potassa metanolica l'este re metilico dell'11g(, 15? -diolo descritto nell'Esempio 17? Par tendo da 36 mg di estere si ottengono 28,5 mg di composto del titolo (alcol epimero 15 )
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1620 (debole), 1550,1430,1330,970 -1
cm .
Esemplo 19
Estere metilico dell'acido I'(4R,5R)-4-[(E)-(4RS)
metil-1-ottenil -5-( tetraidropiran-2-ilossi)-5 ,6-diidro-4H-ciclopental b furan-2-il]-pentanico
S1 mischia goccia a goccia una sospensione di 51 mg di idruro sodico (sospensione al 50% in olio) in 8,5 mi di dimetossietano assoluto con una soluzione di 246 mi di dimetil-(2-osso-3-metil eptil)-fosfonato (Domanda di brevetto tedesca 2221301) in 12,0 mi di dimetossietano assoluto e si agita la miscela per mezz'ora a temperatura ambiente sotto Argon. Si raffredda la soluzione a -40*C, si mischia con una soluzione di 332 mg dell'aldeide descritta nell?Esempio 14 in 3,0 mi di dimetossietano assoluto e si agita la miscela per 2 ore a -30+C? Alla soluzione di reazione si aggiungono a gocce 0,55 mi di acido acetico glaciale in 3,0 mi di dimetossietano e si diluisce poi la miscela con circa 20 mi di etere. Si lava questa soluzione prima con soluzione di bicarbonato sodico diluita, poi con acqua e poi con soluzione semisatura di NaCl, si essicca su solfato di magnesio e si concentra sotto vuoto. Si cromatografa il prodotto grezzo su 20 g di gel di silice in un gradiente di esano/20% estere acetlcoesano. Si ottengono 271 mg di composto del titolo come olio.
IR* 2940,1740,1670,1640,1550,1430,1340,1200,1130,1070,1030, 970 cnf1.
Esemplo 20
Acido 5-^(4Rf5R)-4-jj[3S,4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1-ottenil] -5-idrossi-5 ,6-diidro-4H-ciclopenta?bJ furan-2-il pentanicoj (16-metilfuraprostacicllna )
Analogamente agli Esempi 16-18, partendo da 260 mg del cheto JPe cU -insaturo preparato nell'Esempio 19, si ottengono 66 mg di composto del titolo.
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1620,1540,1430,1330,970 cm"1 .
Esemplo 21
Estere metilico dell'acido 5-^(4R,5R)-4-]j4RS)-(E)-3-osso-4^ ?fluoro-1-ottenilj -5-(tetraidropiran-2-ilossi)-5?6-diidro-4H-clclopentar b~lfuran-2-ilt|-pentanlco
A una sospensione di 55 mg di idruro sodico (sospensione al 50# in olio) in 12,0 mi di dimetossietano assoluto si aggiunge, agitando, una soluzione di 268 mg di dimetil-(2-osso-3-fluoro eptil)-fosfonato (domanda di brevetto ted?sca 2320368) in 4,5 mi di dimetossietano assoluto durante un periodo di 5 minuti, *a temperatura ambiente, sotto Argon. Si raffredda la soluzione a -30*C, si mischia con una soluzione di 420 mg della aldeide descritta nell'Esempio 14 in 4,5 ini di dimetossietano assoluto e jSi agita la miscela per 2 ore a -40eC. Alla soluzione di rea, zione si aggiungono poi a gocce 0,60 mi di acido acetico in 4,0 mi di dimetossietano e si diluisce la miscela con etere. Si lava la soluzione organica prima con soluzione diluita di^aHCO poi con acqua e poi con soluzione semisatura diWaCl, si essicca su solfato di magnesio e si concentra sotto vuoto? Si cromatografa il prodotto grezzo su 20 g di gel di silice con un gradiente di esano/25% estere acetico-esano. Si ottengono 345 mg di composto del titolo.
IR (cloroformio): 2950,1720,1700 (spalla), 1625,1550,1430,1330, 970 cnf1.
Esemplo 22
Acido 5-<j(4R,5R)-4- (3R?4RS)-(E)-3-idrossi-4-fluoro-1-ottenilJ -5-ldrossl-5 ,6-dlldro-4H-ciclopcntaj blfuran-2-lij -pentanlco Analogamente agli Esempi 16-18 si ottengono 74 mg di composto del titolo partendo da 340 mg del chetone(p/? /^-insaturo ottenuto nell'esempio 21.
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1620,1540,1430,1320,970 cu"1.
Esemplo 23
Estere metilico dell'acido 5-j(4R,5R)-4-?(E) 3-osso-4-fenossi 1-butenil| -5-(tetra idropiran-2-iloss i)-5,6-diidro-4H-ciclopenta L blfuren-2-ill-pentanico _ _ _
A una soluzione raffreddata a -30?C di 290 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14 in 18,5 mi di tetraidrofurano assoluto si aggiungono 405 mg del sale di litio del dimetil-(2-osso-3-fenossipropil)-f osfonato (domanda di brevetto tedesca 2655004) e si agita la soluzione per un'ora e mezza a queste temperatura sotto Argon. Poi si lascia scaldare la soluzione a 5*C e vi si aggiungono 1,1 mi di acido acetico. Si diluisce la soluzione con etere e si lava prima con soluzione diluita di bicarbonato sodico, poi con acqua e poi con soluzione semisatura di cloruro sodico. Si essicca la fase organica su solfato di magnesio, e si concentra sotto vuoto. Dopo purificazione del prodotto grezzo per cromatografia su gel di silice (20g) in un gradiente di esano/20# estere acetico-esano, si ottengono 303 mg di composto del titolo.
IR: 2940,1730,1670,1630,1600,1540,1430,1330,980,760 cm"1 , Esemplo 24
Acido 5-^(4R,5R)-4- !(3R)-(E)-3-idross i-4-fenossi-1-buten i lj -5-idross i-5.6-diidro-4H-ciclopentar f uran-2-il/-peptan lco Analogamente agli esempi 16-18 partendo da 300 mg del cheto n??(, ^-lns$turo preparato nell'Esempio 23 si ottengono 62 mg del composto del titolo.
IR: 3900 (largo), 2950,1730,1670,1640,1600,1540,1430,1330,980, 760 cn \
Esemplo 25
Estere metilico dell'acido 5-j(4R,5R)-4-|j[4RS)-(1E,?Z)-3-os80-4-metil-7-cloro-1 ,6-ottadienilJ-5-( tetraidropiran-2-ilossi )-5?6-dlidro-4H-ciclopentar?l furan-2-ll-pentanlco
A una sospensione di 57 mg di idruro sodico (50# in olio) in 12,0 mi di dimetossietano assoluto si aggiungono a gocce 317 mg di dimetil-?(5Z)-2-ossoO -nietil-6-clQro-5-eptenilJ-fosfo. nato in 4,0 mi di dlmetosslmetano assoluto durante un periodo di 10 minuti e si agita la miscela complessivamente per mezz'ora, a temperatura ambiente, sotto Argon. SI raffredda la soluzione a -40?C e si mischia con una soluzione di 360 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14. Dopo agitazione di 2 ore a -30eC si neutralizza la miscela con acido acetico e si diluisce con etere. Si lava la soluzione organica prima con soluzione di bicarbonato sodico diluito, poi con acqua, e con soluzione semisatura di bicarbonato sodico, con acqua e con soluzione semisatura di cloruro sodico, si essicca su MgSO^ e si concentra sotto vuoto. Si cromatografa il residuo su 23 g di gel di silice in un gradiente di esano/15# acetone-esano. Si ottengono 283 mg di composto del titolo.
IR: 2930,1740,1660,1630,1540,1420,1340,1200,1130,1070,1030,970 cm?1 Il dimetil-p5Z)-2 -osso-3-metil-6-cloro-5-eptenil3 -fosforato impiegato nell'Esempio sopra ? preparato come segue:
a) Estere dietilico dell'acido 2-J~(2Z)-3-cloro-2-butenil_y
-2-metll-malonlco
In un pallone a tre colli munito di agitatore, condensatore di riflusso e imbuto contagocce si pongono 11,5 g di sodio tagliato in piccoli pezzetti. Si aggiungono a gocce 250 mi di etanolo assoluto ad una velocit? tale che la soluzione bolla vivacemente. Poi alla soluzione di alcolato calda si aggiungono 87 g di estere dietilico dell'acido metllmalonico distillato. Dopo aver lasciato raffreddare a circa 75?C si mischia la soluzione di reazione, goccia a goccia, con 66 g di 1,3-d?cloro-butene
(2) mentre compare una colorazione gialla. Dopo 2 ore di agitazlone con riscaldamento la sospensione che presenta un valore di pH di 5-6 e che ? ora quasi completamente decolorata, viene liberata per filtrazione del cloruro sodico separatosi. Il filtrato ? concentrato e unito al cloruro di metilene che si forma dal lavaggio del precipitato. Si sbatte poi la soluzione organica con soluzione satura di cloruro sodico, si essicca su MgSO , si concentra in evaporatore rotante e si fraziona sotto vuoto. Si ottengono 105 g del diestere richiesto. Kp 110*C.
IR (pellicola): 1738,1666,1160,1050/bm.
b) Acido 2-/l(2Z)-5-cloro-2-buteni?l-2-mettl-maJ.gnlco _ . Si scaldano a riflusso per 5 ore e mezza 46 g del diestere ottenuto nello stadio di reazione precedente insieme con 33g di KOH in 85 mi di etanolo e 45 mi d'acqua. Dopo evaporazione del solvente sotto vuoto si riprende il residuo in 45 mi di acqua e, raffreddando su ghiaccio si acidifica con HC1 concentrato goccia a goccia fino a pH 1. Poi si sbatte la fase acquo sa.cinque volte con porzioni da 200 mi di etere. Si lavano gli estratti eterei riuniti con soluzione satura di cloruro sodico,, si essiccano su MgSO^ e si concentrano a secchezza sotto vuoto. Si rlcrlstallizza il residuo da benzolo/clcloesano. Si ottengono 33,5 g del diacido. P.F. 99-101eC
JCR.(KBr): 2700,2650,2580,1700,1663,1238/cie.
. .c) Acido (4Z)-5-cloro-2-metll-4-esenlco
1.33,5 g dell'acido dlcarbosslllco ottenuto nello stadio di reazione precedente sono scaldati per 4 ore a 160?C con sviluppo di CO^. Si distilla poi il prodotto sotto vuoto. Si ottengono 24,3 g dell'acido monocarbossilico. Kp^ ? 133-135eC.
IR (pellicola) 2660,2570,1710,I6b8,1243/cm.
d) Estere metilico dell'acido (4z)-5-cloro-2-metil-4-esenico A una soluzione di 24,3 g dell'acido carbossilico ottenuto secondo il procedimento sopra in 450 mi di acetonitrile si aggiungono a gocce prima 153 mi di N-etildilsopropilammina e 307 mi di jodometano. Dopo agitazione di 4 ore a temperatura ambiente si mischia la soluzione di reazione con soluzione satura di cloruro sodico raffreddata su ghiaccio e si estrae con estere acetico. Si lavano le fasi organiche riunite successivamente con bisolfato sodico, Dicarbonato sodico e soluzione satura di cloruro sodico, si essiccano su solfato sodico e si concentrano in evaporatore rotante. Si distilla il residuo sotto vuoto. Si isolano 21,9 g dell'etere richiesto. Kp ? 81-83?C.
IR (pellicola): 1738,1665,1195,1172/cm.
e) Dimetll- hzi -2-osso-3-metil-6-cloro-5-eptenll7-fosfonato A una soluzione di 67,1 g dell'estere dimetllico dell'acido metanfosfonlco descritto nell'Esempio 25 d in 840 mi di tetraldro furano assoluto si aggiunge a gocce, sotto Argon, a -60eC, 247,5 mi di una soluzione di litiobutile 2,02 m in esano. Dopo 15 minuti si aggiunge a gocce una soluzione di 44,16 g dell'estere ottenuto secondo il procedimento sopra in 100 mi di tetraidrofurano assoluto. Si mantiene la miscela di reazione per 3 ore e mezza a -65*C, per una notte a -32eC e si lascia infine scaldare a temperatura ambiente* Poi si mischia con 28,6 mi di acido acetico glaciale e si concentra a secchezza sotto vuoto. Si ripartisce il residuo in un sistema a due fasi di 175 mi di acqua e
825 mi di etere, si essicca la--fase organica su MgSO^, e si concentra in evaporatore rotante. Il residuo dell'evaporazione viene liberato, per distillazione a 40*C/0,1 mm, dei prodotti secondari volatili e dell'edotto non reagito e poi viene purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/50-100% estere acetico come eluente. Accanto a 13,8 g di edotto, si ottengono 36 g di fosforato.
IR (pellicola): 1712,1666,1260,1032/cm.
Esemplo 26
Acido 5- { (4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(1E,6Z)-3-idrossl-4-metil-7-cloro -1,6-octadienil3-5-idroBsi-5?6-dildro-4H-ciclopenta ?b2furan-2-lll-pentanico
Analogamente agli Esempi 16-18 si ottengono 70 mg di composto del titolo partendo da 280 mg del chetone -insaturo preparato nell'Esempio 25.
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1620 (debole), 1550,1430,970 cm'\ Esemplo 27
Estere metilico dell'acido 5-?(4R,5R)-4-[(4RS)-(E)-3-osso-4,7-dimetil-1 ,6-ottadienil]I-5-(tetraidropiran-2-ilossi)-5f 6-diidro-4H-clclopentarblfuran-2-lljt-pentanico
A una sospensione di 100 mg di idruro sodico (sospensione al 50% In olio) in 22 mi di dimetossietano assoluto si aggiungono a gocce, durante 10 minuti, 510 mg di dimetil-(2-osso-3,6-dimetil -5-eptenil)-fosfonato in 9 mi di dimetossietano assoluto e si agjL ta la miscela per 30 minuti a temperatura ambiente sotto Argon? Si raffredda la soluzione a -40*C e si mischia con una soluzione di 600 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14 in 9 mi di dimetossietano assoluto. Si agita la miscela per 2 ore a -30*C e poi si mischia con 1,1 mi di acido acetico e si diluisce con etere? Dopo isolamento e purificazione del prodotto grezzo, come descritto nell'Esempio 21, si ottengono 473 mg di composto del titolo.
IR: 2930,1740,1650,1630,1540,1430,1330,1200,1130,1030,970 cm?1 .
Il dimetil-(2-osso-3, 6-dimetil-5-eptenil )-fosfonato impiegato nell'Esempio sopra ? preparato come segue:
a) Estere etilico dell'acido 2-etossicaFbonil-'2,5-dimetil-4-esenico
In un pallone a tre colli munito di condensatore a riflusso, Imbuto contagocce e agitatore al pongono 36,1 g di sodio (tagliato in piccoli pezzetti). Si aggiungono a gocce 600 mi di etanolo assoluto ad una velocit? tale che la soluzione bolla vivacement re. Alla soluzi?ne di alcolato caldo si aggiungono a goc-O? 269/Vg di ostare dietilic? dell'acido metilmalonico distillato di recente, si agita per mezz'ore a 60?C e poi si aggiungono, sempre a gocce, 241,7 g di bromuro di dimetllalllle. Dopo un'ora di agitazione con riscaldamento si filtra il bromuro sodico preclpitato, si lava il precipitato e si concentra il filtrato. Si riprende il residuo in etere, si lava a neutralit? con soluzione satura di cloruro sodio?, si essicca su MgSO e si concentra su evaporatore rotante. Si fraziona il residuo dell'evaporazione alla pompa ad olio. Si ottengono 266 g del composto del titolo di Kp * 97-112?C.
IR (pellicola): 1735,1245,1025,860/cm.
b) Estere etilico dell'acido 2.5- dimetil-4-esenico
Si sciolgono 85,3 g di estere etilico dell'acido 2-etossicarbonil-2 ,5-dimetil-4-esenico in 645 mi di dimet?S-?aolfossido e poi si mischiano con, in successione, 29,7 g di cloruro di litio e 6,3 mi di acqua distillata? Poi si scalda la miscela di reazione per complessive 13 ore a 200?G e quindi, dopo averla lasciata raffreddare, si versa in 11 di acqua e ghiaccio? Si estrae la fase acquosa tre volte con porzioni da 500 mi di cloruro di metilene? Si lavano gli estratti organici riuniti due volte con acqua, si essiccano su MgSO^, si concentrano in evaporatore rotante, e si distillano sotto vuoto? Si isolano 53,1 g di Kpi3*75-78?C.
IR (pellicola): 1735,1160,1050/cm.
c) Dimetil-(2-osso-5.6-dlmetll-5-eptenll)-fosfonato
A una soluzione di 59 g di estere dimetilico dell'acido metanfosfon?co in 400 mi di tetraidrofurano assoluto si aggiungono a gocce sotto Argon, a -60?C, 474,7 mi di una soluzione di litiobutile 1,61 m in esano. Dopo 15 minuti di agitazione continua, si aggiunge a gocce una soluzione di 34,05 g dell'?stere etilico dell'acido 2,5 -dimetil-4-esenico in 100 mi di tetraidrofurano assoluto* Si fa riscaldare la miscela di reazione a temperatura ambiente durante 4 ore e si agita poi ancora per 3 ore. Poi la si mischia con 26,5 mi di acido acetico glaciale e si concentra sotto vuoto. Si riprende il residuo con etere/acqua, si mischia la fase acquosa con cloruro sodico solido e si de-et? rifica. Si essiccano le fasi organiche riunite su solfato di magnesio e si concentrano in evaporatore rotante. Si purifica il residuo dell'evaporazione per cromatografia in colonna su gel di silice con esano/50-100$>estere acetico come eluente. Si ottengono 32 g del composto del titolo.
IR (pellicola):1710,1260,1030/cm.
Esemgig.,28
Acido 5-{(4R,5R)-4-J(3S,4RS)-(E)-3-?drossi-4,7-dimetil-1,6-otta dienti^ -5-idrossi-5,6-diidro-4H-ciclopenta?bJfuran-2-il^ penta, nico
Analogamente agli Esempi 16-18 si preparano 111 mg del composto del titolo partendo da 465 mg del chetone ,(2>-insaturo pr? parato nell'Esempio 27.
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1630,1550,1430,1330,970 cuf1.
Esemplo 29
Estere metilico dell'acido 5-?(4Rf5R)-4-[(3S)-(1E,5Z)-3-idrossi-1 ,5-ottadienilJ-5-( tetraidropiran-2-ilossi)-5,6-diidro-4H-ciclo penta |^bJfuran-2-ll^-pentanico
Si raffredda a -70eC sotto Argon una soluzione di 904 mg di bromuro di (2S)-(4Z)-2-idrossi-4-epteniltrif enil-fosfonio jjE.J. Corey et. al., J. Am. Chem.Soc., 93(6), 1490 (1971)]. e goccia a goccia, durante 10 minuti, la si mischia con 3?2 mi di soluzione di litiobutile (1,2 M in esano). Si scalda la soluzione a -30?C e si agita per 1/2 ora a questa temperatura. A questa miscela si aggiungono 460 mg dell'aldeide descritta nell'Esempio 14 in 5 mi di tetraidrofurano assoluto a"-40?C e si agita ancora la soluzione per un'ora e mezza. Durante qu? sto tempo si lascia salire lentamente la temperatura della rea, zione a -25eC. Si mischia poi la soluzione con 1 mi d? acido ecet?co, si diluisce con etere e si lava la fase organica prima con soluzione diluita di bicarbonato sodico, poi con acqua e infine con soluzione semisatura di NaCl. Si essicca la soluzione eterea su solfato di magnesio e si concentra sotto vuoto. Si cromatografa il residuo su 20 g di gel di silice in un gradiente d? esano/2096 acetone-esano. S? ottengono 177 mg di composto del titolo.
IR: 3940, 2930, 1730, 1640,1550, 143</, 1210,1130, 1070, 1030, 970 cin . Esempio 30
Acido 5- {(4R,5R)-4-[(3S)-(1E)(52)-3-idross i-1,5-ottadienil]-??5-ldrossi-5,?-diidro-4H-clclopenta- jV]furan-2-ll^-pentanlco.
Analogamente agli esempi 17-18 si ottengono 61 mg di composto del titolo partendo da 170 mg dell'alcol preparato secondo l'Esempio 29.
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1630,1550,1430,1340,970 cm-1.
Esemplo 31
Estere metilico dell'acido 5-{(4R,5R)-4-[(4RS)-(E)-3-OSSO-4-metil-1-otten-6-inilJ-5-tetraidropiran-2-ilossi)-5,6-dlidro-4H-ciclopenta JVjfuran-2-11 ^ -pentanico
S? mischia goccia a goccia, durante 10 minuti, a temperatura ambiente, sotto Argon, una sospensione di 68 mg di Idruro sodi, co (sospensione al 50# in olio) in 9,5 mi di dlmetossletano assoluto con 327 mg di dimetil-(2-osso-3-metil-5- aptlnil)-fosf onato (domanda di brevetto tedesca 2729960) in 4,5 mi di dimetossietano assoluto, e si agita la miscela per mezz'ora? Poi si raffredda la soluzione a -40*C e si mischia con 430 mg dell'aldeide preparata secondo l'Esempio 14 in 5 mi di dlmetossletano assoluto, e si agita la miscela per 2 ore a -30?C. Poi si aggiungono alla miscela di reazione 1,3 mi di acido acetico, si diluisce la soluzione con etere e si lava la fase organica, successivamente, con soluzione diluita di Na.CO , con acqua e con soluzlone semlsatura di NiaCl. Si essicca la soluzione eterea su MgSO^ e s? concentra sotto vuoto. Si cromatografa il residuo su gel di silice in un gradiente di esano/15# estere acetico-esano. Si ottengono 364 mg di composto del titolo.
IR: 2930,1730,1670,1630,1550,1430,1340,1120,1030,980 cm?1.
Esemplo 32
Estere metilico dell'acido 5-?(4R,5R)-4-[(~3S,4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1 -otten-6-inilJ-5-( tetraidropiran-2-llossi)-5 ,6-diidro4H-ciclopenta ?bj furan-2-tl^-pentanlco
e
Estere metilico dell?acido 5-{(4R,5R)-4^ (3R,4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1-otten-6-inil]-5-(tetraidropiran-2-ilossi)-5,6-diidro-4H-cldopenta- |V| furan-2-il^ -pentanico
Analogamente all'Esempio 16, per riduzione di 350 mg del chetone ,[?>-insaturo descritto nell'Esempio 31 con boridruro sodico si ottengono 139 mg dell'alcol 15<Y ,
IR: 3950,2940,1730,1630 (debole), 1540,1430,1340,1210,1060,1030, 970 cnf 1
e 147 mg dell'alcol 15|?>?
IR: 3950,2940,1730,1630 (debole), 1540,1430,1340,13-10,1060,1030, 970 cm"1.
Esemplo 33
Acido 5-?(4R,5R)-4-?(3S,4RS)-(E)-3-ldrossi-4-metil-1-otten-6-in1lj-5- idross1-5.6-dildro-4H-c tclopenta-^bjfuran-2-llj -pentanico e
Acida,5^4R,5R)-4-?(3R,4RS)-(E)-3-idrossi-4-metil-1-otten-6-inilJ-5-idrossl-5.6-dlidro-4H-ciclopenta-^bj|furan-2-il^ -pentanico Analogamente agli esempi 17-18, partendo da 135 mg dell'11-tetraidropiraniletere-15?( -olo descritto nell'Esempio 32, si ottengono 106 mg di composto del titolo (11cy ,15<? -diolo).
IR: 3900 (largo), 2950,1720,1620 (debole), 1540,1430,1330,1210.
970 cm"^,
In analoghe condizioni, partendo da 147 mg dell?1-tetraidro piraniletere-15 ?>-olo descritto nell'Esempio 32r si ottengono 95 mg di composto del titolo (11 ,15^ -diolo).
Esempio 34
Estere metilico dell'acido 5-[(4Rf5R)-4-^(4RS)-(E)-3'rOsso-4-metil-1-nonen-7-inll]-5-(tetraidropiran-2-ilossi)-5 ,6-diidro-4H-ciclopenta |V|furan-2-ilj-pentanlco
Analogamente all'Esempio 31 si prepara una soluzione di sale sodico del dimetil-(2-osso-3-metil-6-ottenil)-fosfonato mediante trattamento di una sospensione di 56 mg di NaH (sospensione al 50# in olio) in dimetossletano assoluto (10 mi) con 286 mg di dimetil-(2-osso-3-metil-6-ottinil)-fosfonato (domanda di brevetto tedesco 3048906) in 5 mi di dimetossletano assoluto. ?Si mischia questa soluzione con 360 mg dell'aldeide preparata .secondo l'Esempio 14 e si ottengono? dopo isolamento e purificazione del prodotto grezzo? 184 mg del composto del titolo.
.2940,1740,1670,1630,1550,1430,134?, 1120,1030,980 cm?1.
Esemplo 35
Acido 5-{(4R,5R)-4-jj 3S,4RS)-(E)-3-idross i~4-metil-1-?ifienenf*7-:,tnilj-5-ldrossi-5.6-dlidro-4H-ciclopenta- jTbJfuran-2-llJ-pentanico *Analogamente agli Esempi 16-16, partendo da 160 mg del cheto 'ne~?Y,(S -insaturo descritto nell'Esempio 34, si ottengono 44 mg 'di-composto del titolo.
IR: 3900 (largo), 2940,1725,1620 (debole), 1550,1430,1330, 970cm Esempio 36
Sale di tris (ldrosslmetll)-amminometano dell'acido 5-^(4R,5R)~ 4- jf(3S)-(E)-3-ldrossi-1-ottenllj-5-idross 1-5,6-diidro-AH-ciclopenta-|^b furan-2-ll^-pentanlco
Sl scalda a AO?C sotto Argon una soluzione di 35 mg dell'Ilo^, 15(V-diidrossiacido descritto nell?Esempio 18 in 2,0 mi di ace tonltrile e si mischia con una soluzione di 12 mg di tris (1^ drossimetll)-amminometano in 0,2 mi d'acqua. Si agita la miscela per una notte a temperatura ambiente e poi si concentra la soluzione sotto vuoto a secchezza. Si ottengono 47 mg di composto del titolo.
Esempio 37
Metilsolf onilammide dell?acido 5-{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(B)-3-ldrossi-4-met 11-1-otten ilJ-5-idrossi-5,6-dl idro-4H-ciclopen tajVJfuran-2-il\-pentanlco
Si mischia una soluzione di 37 mg dell'acido preparato secondo l'Esempio 20 in 0,3 mi di pirldlna con 0,1 mi di anidride acetica e si agita la miscele per 15 ore a temperatura ambiente sotto Argon. Si concentra la soluzione sotto vuoto e si scioglie il residuo in 1,5 mi di acetonitrlle. A questa soluzione si aggiungono 12 mg di trietilammina e una soluzione di 16 mg di metilsolfonilisocianato in 0,8 mi di acetonitrlle. Dopo agitazione di 4 ore a temperatura ambiente si versa la soluzione in acqua (2 mi) e si neutralizza la fase acquosa con soluzione d'acido citrico al 10%. Si estrae questa soluzione con etere, si lava la fese organica con soluzione semisatura di NaCl, si essicca su MgSO^ e si concentra sotto vuoto. Si purifica il reet duo mediante cromatografia preparativa In strato su 3 lastre pronte di gel di silice (Ditta Merck, 20x20 cm, spessore dello strato 0,25 mm) In etere come eluente. Si ottengono 33 mg della metllsolfonammide. 1 gruppi protettivi acetato sono rimossi mediante saponificazione In metanolo (1 ml)/Carbonato potassico (30 mg). Dopo agitazione di 3 ore sotto Argon si neutra lizza la soluzione metanollcs e si diluisce con cloruro di metilene? Si lava la fase organica con soluzione semisatura di NaCl, si essicca su MgSO. e si concentra? Si purifica il residuo mediante cromatografia preparativa in strato su 2 lastre pronte (come sopra) in cloroformio-etanolo 9s1 come eluente. Si ottengono 20 mg del composto del titolo come olio,
IR (CHCl^): 3400,1720 (largo), 1550,1430,1340,975 cm<?1>.
Esemplo 36
Sale potassico dell'acido 5*{(4R,5R)-4-jQ(3S,4RS)-(E)-3-idossi-4-metil-1-otten-6-inilJ -5-idrossi-5,6-di?dro-4H-ciclopenta|_b} furan-2-11 ^ -pentanico
Si scioglie una soluzione del derivato della prostaciclina descritto nell'esempio 33 in 1,5 mi di metanolo e si mischia con 1,56 mi di soluzione 0,107 M di potassioidrazlde, sotto Argon. Si agita la soluzione per 15 minuti e poi si concentra sotto vuoto a temperatura ambiente? Si ottengono 64 mg di composto del titolo come polvere bianca. P.F. 42-51<e>C.
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