HU194850B - Process for production of new prostacyclines - Google Patents
Process for production of new prostacyclines Download PDFInfo
- Publication number
- HU194850B HU194850B HU824205A HU420582A HU194850B HU 194850 B HU194850 B HU 194850B HU 824205 A HU824205 A HU 824205A HU 420582 A HU420582 A HU 420582A HU 194850 B HU194850 B HU 194850B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- acid
- dihydro
- methyl
- furan
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 127
- -1 alkali metal phosphonate Chemical class 0.000 claims description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 9
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,6-dimethylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC=C(C)C FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C=O OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 7
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- QPVWWXRGRCPUEO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C1=CC=CO1 QPVWWXRGRCPUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZJONPXMPENKZHF-KDJHBRGBSA-N 5-[(4r,5r)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoic acid Chemical compound O1C(CCCCC(O)=O)=CC2=C1C[C@@H](O)[C@@H]2/C=C/[C@@H](O)C(C)CCCC ZJONPXMPENKZHF-KDJHBRGBSA-N 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 13
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 11
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- YWBHROUQJYHSOR-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-selanylbenzene Chemical compound [Se]C1=CC=CC=C1 YWBHROUQJYHSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMNYDDYIZNLIX-GRDYTRHSSA-N (3ar,4s,5r,6as)-4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)O[C@H]2C1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1CCCCO1 JJMNYDDYIZNLIX-GRDYTRHSSA-N 0.000 description 1
- FFONLBDIZPCEQL-KKOKHZNYSA-N (3ar,4s,5r,6as)-4-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-5-hydroxy-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@@H]2[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H](O)C[C@@H]21 FFONLBDIZPCEQL-KKOKHZNYSA-N 0.000 description 1
- KUEOVJXMDMDYKC-XQRVVYSFSA-N (z)-5-chloro-2-methylhex-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C\C=C(\C)Cl KUEOVJXMDMDYKC-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYAQFMNDZGODW-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-fluoroheptan-2-one Chemical compound CCCCC(F)C(=O)CP(=O)(OC)OC OAYAQFMNDZGODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenoxypropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)COC1=CC=CC=C1 NQTSTBMCCAVWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPTOCTSNXXKSSN-VOTSOKGWSA-N 4-Octen-3-one Chemical compound CCC\C=C\C(=O)CC JPTOCTSNXXKSSN-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297345 Caenorhabditis elegans pgl-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 206010011084 Coronary artery embolism Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000020289 caffè mocha Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical group C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-2-(3-methylbut-2-enyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(CC=C(C)C)C(=O)OCC HJWOVKIAELHYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dimethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC=C(C)C NNIOYZMQTMUSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KPQMAZPJSLSCDF-ALCCZGGFSA-N methyl (z)-5-chloro-2-methylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)C\C=C(\C)Cl KPQMAZPJSLSCDF-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZLBQDPBMCXLT-ZVGRLEEUSA-N methyl 5-[(4r,5r)-4-[(1e)-4,7-dimethyl-3-oxoocta-1,6-dienyl]-5-(oxan-2-yloxy)-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[b]furan-2-yl]pentanoate Chemical compound O([C@H]1[C@H](\C=C\C(=O)C(C)CC=C(C)C)C=2C=C(OC=2C1)CCCCC(=O)OC)C1CCCCO1 BDZLBQDPBMCXLT-ZVGRLEEUSA-N 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORQWTLCYLDRDHK-UHFFFAOYSA-N phenylselanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se]C1=CC=CC=C1 ORQWTLCYLDRDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- KWWPLMMECWKOFF-UHFFFAOYSA-M sodium;benzeneselenolate Chemical compound [Na+].[Se-]C1=CC=CC=C1 KWWPLMMECWKOFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/32—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Description
A találmány új prosztaciklin-származékok előállítására alkalmas eljárásra, továbbá az ilyen vegyületeket gyógyszerhatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
A prosztaciklin (PGI2) az egyik legfontosabb tényező a vérlemezkék aggregációjánál és tágítja a különféle véredényeket (Science 196, 1072), ennél fogva vérnyomás csökkentő szerként történő alkalmazása szóba jöhet. A PGI2 azonban nem rendelkezik a gyógyszerhatóanyagoktól megkövetelt stabilitással, ugyanis a felezési ideje szobahőmérsékleten mindössze néhány perc a fiziológiai pH-tartományon belül.
. Azt találtuk,.hogy a prosztaciklin tetrahidrofurán-gyűrűjének aromatizálása a prosztaciklinmolekuja stabilizálódását eredményezi, emellett a farmakológiai hatásspektrum változatlanul marad,ós az új prosztaciklinek hatásának időtartama jelentősen meghosszabbodik.
A jelen találmány szerinti vegyületek vérnyomás csökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezen túlmenően alkalmasak a trombociták aggregációjának gátlására, általában tágítják az ereket és a gyomorsav kiválasztását csökkentik.
A találmány az (I) általános képletű prosztaciklinek előállítására vonatkozik — ebben a képletben
Rí jelentése olyan -OR3 általános képletű csoport, melyben R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Rí jelentése olyan ~NHR4 általános képletű csoport,ahol
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkánszulfonilcsoport;
A transz—CH^CH-csoportot képvisel;
W egy —CHOH képletű csoportot jelent, ahol a hidroxilcsoport a- vagy β-konfigurációban állhat;
D és E együtt közvetlen kötést jelent; vagy
D jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -5 szénatomos alkiléncsoport ós
E jelentése oxigénatom vagy közvetlen kötés;
R2 jelentése fenilcsoport, ha E jelentése oxigénatom vagy
R2 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely halogénatommal vagy metilcsoporttal lehet helyettesítve és amennyiben D és E együtt közvetlen kötést jelent, úgy R2 jelentése 2 6 szénatomos alkinilcsoport, amely adott esetben az 1-helyzetben metilcsoporttal lehet helyettesítve
A találmány még az R3 helyettesítő helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű prosztaciklin-származékok bázisokkal képezett fiziológiai szempontból elviselhető sói előállítására vonatkozik.
R3 helyettesítőként az 1 4 szénatomos alkilcsoportokat, mint például a metilcsoportot, az etilcsoportot, a propilcsoportot az izobutilcsoportot és a butilcsoportot nevezzük meg.
R4 savmaradékként az 1-4 szénatomos alkán szulfonsavak, így a metán szulfonsav, az etán szulfonsav, az izopropán szulfonsav ós a bután szulfonsav maradékát jelenti
R2 jelentése fenilcsoport, ha E oxigénatomot jelent.
R2 alkil- és alkenilcsoportként egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkil· csoportot, illetőleg egyenes vagy elágazó szérr láncú, 2 6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, és ezek adott esetben helyettesítve is lehetnek, mégpedig adott esetben metilcsoporttal vagy halogónatommal. Például említjük a metil-, az etil-, a propil-, a buti!-, az izobutil-, a terc-bu ti! , a pentii , a hexilcsoportot, a butenil , az izobutenil-, a propenil-, a pentenil- a hexenil· csoportot. Ha D és E együtt közvetlen kötést jelent, úgy a 2-6 szénatomos és az 1 helyzetben adott esetben metilcsoporttal helyettesített al· kinilcsoportokat. Ilyen alkinilcsoportként a következők jönnek szóba: etinilcsoport, propin-1-il-, propin-2-il·, l-metikpropin-^-il-, 1 -fluor-propin-2-ίΙ-, 1 -etil—propin-2—II—, 1-fluor- butin-2-il·, butin—2—il·-, butin—3—II—, 1 . metil -butin—3—i!—, 1-metil-pentin-3--il·, 1-fluor -pentin- 3-il—, 1-metil· pentin-2-i!-, 1 —fluor
-penlin—2-il—, 1-metil-pentin-4-il·, 1-fluor -pentin-4-II-, hsxin-1-i!-, 1 -metil-hexin-2-II-, 1-fluor-hexin-2-il-, 1 -metií-hexin-3-il·, metil-hexin-4-il- hexin-3-il·, 1,1-dimetil-propin-2-il-, 1,1-dimetilbutin-3-il-, 1,1-dim etil-pentin -3-il-, 1,1 -dimetil—pentin-4—il csoport. Az R2 alkil- ésalkenilcsoportokban helyettesítőként jelen lévő halogénatom például bróm-, klór- vagy fluoratom lehet, de a klóratom és a fluoratom helyettesítő előnyös
Az alkiléncsoport jelentésű D valamilyen egyenes vagy elágazó szénláncú alkilóncsoportct képvisel, amelyek 1-5 szénatomot tartalmaznak. Ezek közül példaképpen az alábbiakat nevezzük meg: metilcsoport, etilóncsoport,
1.2-propiléncsoport, etil-etilén-osoport, trime tlléncsoport, tetrametiléncsoport, pentametilén csoport, 1 -metil-tetrametilén-csoport, 1 metil— rimetilén-csoport, 2-metil-trimetilén-csoport, 2-ηΊθΙίΙΗθΐΓ3Γηθ(ίΙόη-οδοροη, 1,1 trimetilén-etilén-csoport ós 1,2-metilén-etilén-cso port.
A szabad savakkal (R3 = hidrogénatom) történő sóképzésre mindazok a szervetlen ós szerves bázisok alkalmasak, melyeket a szakem berek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzésére megfelelő bázisként ismernek és tar tanak számon. Ezek közül példának okáért az alkálifém-hidroxidokat, így a nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, így a kalcium-hidroxidot, továbbá az ammóniát és az aminokat, így az etanol -amint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, az N -metlhglükamint, a morfolint, a trisz (hidroxi -metil)-metil amint és a felsoroltakhoz hason lókat említjük meg.
A találmány tárgyát képező (I) általános kép letű prosztaciklineket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol
-2194850
Rí az előbbiekben már megadott jelentésű és a hidroxilcsoport tetrahidropiranil csoporttal védett, egy (III) általános képletű foszfonát alkálifém sójával — ebben a képletben D, E és R2 jelentése az előbbiekben megadott, Rö valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z az alkálifémek közül a lítiumot, a nátriumot vagy a káliumot képviseli — reagáltatunk majd a reakciótermékét redukáljuk, és a hidroxilcsoportok vódöcsoportjaít lehasítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet 15-epimerekre elválasztunk, vagy az 1-észtereketelszappanosítjuk, vagy az 1-savakat egy R4-N=C-0 általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, ahol R4 jelentése az előbbiekben már megadott.
A (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyületeket -50 °C-tól *50 “C-ig terjedő hőmérséklettartományban előnyösen 30“C és +20 “C közötti hőmérsékleten — reagáltatjuk és valamilyen szerves oldószerben, előnyösen dimetoxi-etánban, valamilyen inért gáz, mint például nitrogén- vagy argonatmoszféra alatt keverés közben dolgozunk. A reakció idő 0,5-10 óra.
A prosztaciklin-észterek elszappanosítását a szakemberek számára ismert módszerekkel végezzük;és ennek során például bázisos katalizátorokat alkalmazunk. Az R3 helyettesítőként valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoportot tar talmazó észtercsoportot is a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel viszünk be. Például úgy járunk el, hogy a karboxivegyületet önmagában véve ismert módon egy diazo-szénhidrogónnel reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel végzett észterezós céljából a diazo-szénhidrogént például egy inért oldószerben, így előnyösen dietil-éterben oldjuk, és az oldatot a karboxivegyületnek ugyanezen oldószerrel, vagy más inért oldószerrel, mint például metilén-dikloriddal készült oldatával elegyítjük. A reakció 1 -30 perc alatt végbemegy, ezután az oldószer(eke)t eltávolítjuk, és a kapott észtert a szokásos módon tisztítjuk. A reakcióhoz szükséges diazo-al kánok részben ismertek, részben ismert módszerekkel előállíthatok [lásd: Org Reactions Bd. 8 389 394 oldal (1954)]
Az (I) általános képletű prosztaciklin-származékokat, melyekben R3 hidrogénatomot jelent, a szükséges mennyiségben alkalmazott megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesítjük és így azokat sókká alakíthatjuk át. így például, ha a megfelelő PG-savat sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk, vagy az oldathoz valamilyen vízzel elegyedő oldószert, például alkoholt vagy acetont adunk, úgy szilárd alakban lévő szervetlen sót kapunk.
Aminsó előállítása céljából — amit egyébként a szokásos módszerekkel végzünk — az (I) általános képletű prosztaciklineket valamilyen alkalmas oldószerben, így például etanolban, acetonban, acetonitrilben, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, majd az oldathoz lég alább sztöchiometrikus mennyiségű amint adunk. Ekkor a só rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy a sót az oldószer elpárologtatása révén, a szokásos módon izoláljuk.
A szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítását a szakemberek előtt jól ismert módszerekkel végezzük. Az éter jellegű védőcsoport bevezetése céljából a vegyületet például dihidropiránnal reagáltatjuk, a reakciót metiléndiklorldban, benzolban vagy kloroformban vó gezzük és valamilyen savas katalizátort, így például foszforil-trikloridot (POCI3), p-toluol szulfonsavat vagy egy vízmentes ásványi savat használunk. A dihidropiránt az elméletileg szükséges mennyiséghez képest feleslegben alkalmazzuk, a kétszeres- tízszeres felesleg használata előnyös, A reakció rendes körülmények között 0 °C-30 °C között hőmérsékleten 15-30 perc alatt végbemegy
A vódőcsoportok közül az acilcsoportot úgy visszük be, hogy a vegyületet önmagában ve ve ismert módon egy karbonsavszármazékkal, így például egy savkloriddal vagy egy savanhitíriddel vagy ezekhez hasonlókkal reagáltat juk, valamilyen tercier aminbázis, mint például piridin, dimetil-amino-plridin stb. jelenlétébenA funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok felszabadítását — ami az (I) általános kép letü vegyületekhez vezet — ismert módon vé gezzük. így például az éter jellegű vódőcsopor tok lehasítását vizes oldatban, valamilyen szer vés savval, mint például ecetsavval, propion savvaístb., vagy pedig ugyancsak vizes oldat bán egy szervetlen savval, mint például sósav val végezzük. Az oldhatóság növelése érdeké ben a reakcióelegyhez célszerűen még egy víz zel elegyedő, inért szervesotdószert is adunk; az ilyen célra alkalmas szerves oldószer példa ul egy alkohol, így metanol vagy etanol, továb bá valamilyen éter, így dimetoxi etán, dioxán vagy tetrahidrofurán lehet. A .tetrahidrofurán al kalrnazása előnyös. Az éterhasítást előnyösen 20 C és 80 ’C közötti hőmésékleten valósítjuk meg.
A szililéter-védöcsoportok lehasítasát pél dáu tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy káli um-fluoriddal végezzük, valamilyen „korona éter jelenlétében. Oldószerként például a létra hidrofurán, dietil-éter, dioxán, metilén diklorid stb. alkalmas. A hasítást előnyösen 0 C és 80 “C között hőmérsékleten valósítjuk meg
Az acilcsoportok elszappanosításat például egy alkálifém vagy egy alkáliföldfém karbo náttal vagy — hidroxiddal végezzük, valamilyen alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában Al kohóiként az alifás alkoholok, így például a me tanol, etanol, butanol stb. jönnek szóba, de elő nyösen metanolt használunk. Az alkálifém kar bonátok és -hidroxidok közül kiemeljük a kálium- és a nátriumvegyületeket, ezek közül a kálium vegyületek alkalmazása különösen elő nyös. Az alkáliföldfém-karbonátok és hidroxi dók közül példának okáért a kalcium karbonát, a kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát hasz nálata előnyös A reakciót -10 C tói 70 C ig
-3194850 terjedő hőmérsékleten, előnyösen 25 C on va lósítjuk meg.
Az R3 helyén hidrogénatom helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületeket az R4- N=C=Ó általános képletű izocianátokkal — ahol R4 jelentése az előbbiekben megadott — adott esetben valamilyen tercier amin jelenlé tében reagáltatjuk egymással, ilyen amin példá ul a trietil amin vagy a piridin. Ezt a reakciót ol dószer használata nélkül is megvalósíthatjuk, de valamilyen inért oldószerben, előnyösen ace tonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, di metil-acetamidban, metilén-dikloridban, dietil-éterben, benzolban, toluoiban vagy dimetil -szulfoxidban is dolgozhatunk. A reakcióhö mérséklet lehet a szobahőmérsékletnél ala csonyabb vagy magasabb, így az 80 C lói 1100 C-ig terjedhet, de a reakciót előnyösen 0 ”C ós 30 C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg
A kiindulási anyagokat (II) általános képletű az 1-14. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani. A megfelelő kénvegyületeket a
4. ós 6. példa analógiájára állíthatjuk elő, és ezeket ugyancsak analóg reakcióval alakíthatjuk át az 5. példának megfelelő vegyületekké, illetve a 7. példának megfelelő kénvegyületekké.
A (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése az előbbiekben már megadott és THP tetrahidropiranilcsoportot képvisel, szakemberek előtt ismert módon, a 4-hidroxi’ metil-csoport oxidálásával alakítjuk at az í VT általános képletű aldehidekké, ebben a kép letben Rí ós THP a korábbiakban megadott je lentósű
Oxidálószerként, illetve oxidációs módszerként például a következőket használhatjuk: Coliins reagens (Tetrahedron Letters / 968, 3368), Jones-reagens (J Chem Soc 1953 2556), pirídinium klorokramái (Tetrahedron Letters, 1975, 2647), pirídinium dik romát fi el~ rahedron Letters, 1979, 399), illetőleg a MoffatPfitzner módszer. Az oxidációt Collins-rea genssei 20 C tót 1 30 C ig terjedő, előnyösen 0 5 C közötti, Jones reagenssel -40* C tóL -30 C ig terjedő, előnyösen-30 “C 0 C közöl ti, míg pirídinium klorokromáttal vagy piridini um dikromáttal 20 C tói * 40‘C ig terjedő előnyösen 20 C 30 C közötti hőmérsékleten, és az oxidálószerrel szemben inért oldószerben valósítjuk meg. Az alkalmazott reaganstől függően oldószerként, metilén-dikloridot, kloroformot, etilén dikloridot, dimetil formamidot, piu dint és ezekhez hasonlókat használhatunk
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához célszerűen olyan vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagként, melyekben a hidroxilcsoport(ok) előnyösen valamilyen könnyen lehasítható éter vagy acilcsoporttal átmenetileg védve van(nak).
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek, ezeken túlmenően méga trombociták aggregációját is gátolják. Az (I) általános képletü új prosztaciklin-származékok ennél fogva érte kés gyógyszerhatóanyagok A szóbanforgó ve 4 gyületek azonos hatásspektrum mellett na gyobb specifitásl mutatnak ós mindenekelőtt le nyegesen hosszabb ideig tartó hatással rendel keznek, mint a megfelelő prosztaglandinok A PGl2-höz viszonyítva ezek a vegyületek na gyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztag landinok nagyobb szövet specífitását sima íz mokkái rendelkező szerveken, így például ten geri malacok csípőbelén (ileum). vagy nyulak izolált légcsövén (trachea) végzett kísérletekkel lehet kimutatni, amikor is lényegesen kisebb mértékű stimulációt lehet megfigyelni, mint a természetes eredetű E , A vagy F ’ipusu proszta glandinok alkalmazása esetén.
Az új prosztaglandin-analógok a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Ilyen például a perifériás artériák és a koszorúerek ellenállásának csökkentése, a trombeciták aggregációjának gátlása, a vérlemezke-trombusok oldása, a szívizom sejtjeinek védelme és ezzel a szisztómikus vérnyomás csők kentése anélkül, hogy ezzel egyidejűleg akár a szív verötérfogata akár a koszorúerek átáram lása csökkenne Az új vegyületek ennélfogva agyvérzés(apoplexia) kezelésére, bizonyos koszorúér eredetű szívbetegségek, koronáriatrembózis, szívinfarktus, perifériás verőérbetegségek, arterioszklerózis ós trombózis, továbbá a központi idegrendszer ischémiás rohamainak megelőzésére illetve kezelésére, továbbá sokkos állapot kezelésére, hörgő görcsök gátlására, a gyomorsav-elválasztás gátlására alkalmasak, valamint védik a gyomor és a bél nyálkahártyájának sejtjeit, valamint a májsejteket ós a hasnyálmirigy sejtjeit. A szóbanforgó vegyületek allergiaellenes tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint csökkentik a tüdőerek ellenállását és a pulmonális'vérnyomást A vesékben fokozzák a vér átáramlásáf, heparin he lyett vagy adjuvánsként dialízises kezelésnél (például hemofiltrációnál) alkalmazhatók. Használhatók tartósított vérplazmakészítmények, ig/ különösen vérlemezke-kószítmónyek konzerválására. A szülési fájdalmakat (vagyis a méh összehúzódásokat) gátolják, alkalmasak a terhességi toxikozisok kezelésére, az agy vérellátását is javítják stb. Az új proszlaglandin-analógok még antiproliferatív tulajdonságok kai is rendelkeznek A jelen találmány szerinti új posztaciklineket még például β blokkolók kai vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni
A szóbanfotgo vegyületeket embereknél 1-1500 μρ/kg/nap dózisban alkalmazzuk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható hor dozó anyag mellett ez a mennyiség adagolási egységenként 0,01 - 100 mg lehet.
A találmány szerinti vegyületek óbrenlevő hipertóniás patkányoknak 5,20 ós 100 p.g/testsúly kg dózisban intravénásán beadva nagyobb mértékű és hosszabb ideig tartó vérnyomás csökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 vagy a PGA? mimellett nem okoznak hasmenést, amit a PGE2, illetve kardiális aritmiát, amit a PGA2 szokott okozni.
A találmány szerinti vegyületek narkotizált
-4194850 nyulakon intravénás adagolás esetén a PGE2-höz és a PGA2-höz képest nagyobb mértékű és jelentősen hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést okoznak anélkül, hogy a kezelés a többi sima izmokkal rendelkező szervet vagy ezen szervek működését befolyásolná.
Parenterális alkalmazás céljaira steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használhatunk. Orális alkalmazásra például a tabletták, a drazsék vagy a kapszulázott készítmények ak kalmasak.
Az (I) általános képletű vegyületeket és a · szokásos segódanyagokatjlletve hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is a találmány tárgyához tartozik.
A találmány szerinti vegyületeket a galenu· si gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt, ismert segédanyagokkal kombinálva, például vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatóanyagaként hasznosíthatjuk.
A (VI) általános képletű prosztaciklin-köztitermékekben R3 jelentése az előbbiekben már megadott, míg Ftz es Rs hidroxilcsoportok vé dőcsoportonkónt megadott valamilyen védő csoportot, egy tri-( 1 -4 szénatomos)-alkil-szilil -csoportot vagy benzilcsoportot jelent.
A (VI) általános képletű vegyületek — ahol R3, R7 és Re jelentése a fentiekben megadott— előállítására Irányuló eljárást az jellemzi, hogy valamely (Vll) általános képletű vegyületet, ahol R3, R7 és Re a fentiekben megadott jelentésű, felemelt hőmérsékleten egy gyenge Lewis-;savval reagáltatunk.
A prosztaciklinről köztudott, hogy farmakológiái aktivitását néhány percen belül elveszti, a megfelelő 6-oxoprosztaglandinná történő átalakulás következtében (S. Moncada és J.R. Vane, Biochemical Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes; szerkesztők: N. Kharasch és J.Fried, kiadó:Academic Prewss, New York,1977, 155. oldal). A (Vll) általános képietü dienolok is viszonylag instabil vegyületek és már levegő vagy nyomokban levő víz hatására megbomlanak. Gyenge Lewis-savak, mint például magnézium-szulfát, bórsav, ammónium-szulfát, ammónium-klorid, szilikagél, alumínium-oxid, alumínium-(trisz)izopropilát jelenlétében végzett melegítés hatására, vagy gyenge szerves savak hatására ezeket a (Vll) általános képletű dienolokat meglepő módon a (Vl)általános képletnek megfelelő stabil furán prosztaciklinekké alakíthatjuk át.
Az aromatizálást valamilyen inért szerves aprotikus oldószerben, így például benzolban, toluolban, xilolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, diglimben, éterben, hexametit-diszilazánban vagy trimetii szilil-dietil aminban valósít juk meg és 30-200 “C hőmérséklet-tartományban, előnyösen 50-130 °C között dolgozunk. A felhasznált oldószernek vízmentesnek kell lennie.
1. példa (1S,5R,6S,7R)-6 (tere Butil-dimetil szililoxi-metil)-7-(benzol-oxi) 2-oxa-biciklo [ 3 3.0) oktan 3 őri
11,052 g(1S,5R,6S,7R)-6-hidroxi-metil)-7-(benzoil-oxi)-2-oxa-biclklo[3.3.0]oktán-3 on (DE-OS 26 10 718) 54,0 ml abszolút dimetil-for mamiddal készített oldatához hozzáadunk 3,03 g imidazolt és 6,63 g terc-butil-dimetil-szilil- kloridot, majd az elegyet 3 óra hosszat szó bahőrnérsék létén keverjük. Ezután az oldatot 500 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatjuk és a maradékot metilén-diklortdban oldjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket hexánból átkristályositjuk. Ilyen módon 15,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olva dáspontja 75,8 °C.
2. példa (1 S,5R,6S,7 R)-6 -(tere- Butil-dimetil -szi lil -oxi-metil)-7-hidroxF 2-oxa-biciklo[3.3.0]oktán-3-on. Az 1. példa szerint előállított szilil -éterből 11,716 g-ot feloldunk 122 ml abszolút metanolban, az oldatba beadagolunk 1,845 g vízmentes kálium-karbonátot, majd a reakció elegyet 3 órán keresztül argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően a reakcióoldatot jegfurdővel lehűtjük és óvatosan 1,86 ml tömény só savat csepegtetünk hozzá. Ezután a metanol fe leslegét szobahőmérsékleten vákuumban, a le hetséges legnagyobb mértékben eltávolítjuk, majd a maradókhoz 300 ml metilén-dikloridot adunk,ós a kapott oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kris tályosodás elősegítése céljából az olajos mara dékot hexánnal dörzsöljük. Ilyen módon 6,562 g cím szerinti kristályos vegyületet kapunk, mely nek olvadáspontja 60,7 C.
Az anyalúgokat 100 g szilikagélen, előbb metilén-dikloriddal, majd fokozatosan 25% ig növekedő mennyiségben acetont tartalmazó aceton — metilén diklorid eleggyel kromatog raíáljuk, majd a kapott anyagot hexánból kris tályosítjuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyület bői további 1,089 g-ot kapunk, ennek olvadás pontja 62,3 “C.
3. példa (1 S,5R,6S,7R)-6—(tere— Butil—dimetil— szili I— oxi-metil)-7-(tetrahidropirán-2-il-ox i)- 2-oxa-biciklo[3.3.0] oktán-3-on
A 2. példa szerint előállított dióiból 9,608 g-ot feloldunk 134 ml abszolút metilén diklorid bán és az oldathoz 4,08 ml 2,3-dihidro 4H-pirént és 56,3 mg p-toluolszulfonsavat adunk 20 perc múlva a reakciót 0,06 ml trietil-amin hozzáadásával megszakítjuk, a metilén diklorid feleslegét szobahőmérsékleten végzett váku um desztillációval eltávolítjuk és a maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 0%-tól 25%-ig fokozatosan növekedő mennyi ségben etil-acetátot tartalmazó etil acetát he xán eleggyel végezzük. Ilyen módon olajos anyag alakjában 13,391 g cím szerinti vegyule tét állítunk elő.
IR: 2940, 1760, 1450, 1340, 1245. 1160 1110,1060, 1030, 970, 835, 775 cm 1
-5194850
4. példa (1S,4S,5R,6S,7R)-4-(Fenil-szelenil)-6-(terc-butil-dimetil -szilil-oxi -metil)-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-2-oxa-biciklo[3.3.0]oktán-3-on
Lítium-hexametil-diszilazid-oldatot készítünk oly módon, hogy 12,5 ml hexametil diszilazán 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához argongáz alatt—10 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 50 ml (1 21 mólos he xános) n-butil-lítium oldatot. A frissen készült lítium-hexametil-diszílazid-oldatot 10 perc leforgása alatt, argongáz atmoszférában, keverés közben hozzácsepegtetjük a 3 példa sze rint előállított 18,55 g tetrahidropiranil eternek 400 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített és -70 C-ra lehűtött oldatához, majd az elegyet még 10 percig utána keverjük. Ehhez a reakció elegyhez 5 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 11,45 g fenil-szelenil-kloridot 105 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva, majd ezen hozzáadagolás befejeződése után hagyjuk az ol datot szobahőmérsékletre felmelegedni. Az ol dathoz körülbelül 50 g szilikagólt adunk, majd az oldószer feleslegét vákuumdesztillációval eltávolítjuk ós a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eluálást 15%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó hexán - etil-acetát eleggyel végezzük így 15,41 g cím szerinti ve gyületet kapunk.
IR: 2950, 1760, 1570, 1450, 1340, 1240 , 1170, 1110, 1070, 1030, 835, 775, 740,
690 cm 1.
5. példa (1 S,6S,7R)-6 -(tere- Bút il -di metil-szilil -oxi-metil) -7-tetrahidropirán-2-il-oxi)-2-oxa- biciklo[3.3.0]okt-4-én-3-on
A 4. példa szerint előállított 13,14 g fenil -szelenid 375 ml metilén dikloriddal készített oldatához hozzáadagolunk 81 ml 30%-os hid rogón-peroxidot és 165 ml vizet tartalmazó ol datot, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Egy óra elteltével a fenti rakcióoldatot éterrel hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk. Az éteres oldatot magnó zium-szulfát felett szárítjuk ós vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk, melynek során eluálószerként 15%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó hexán — etil-acetát elegyet használunk. Ilyen módon 8,66 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
IR: 2940, 1760, 1650, 1450, 1370, 1330, 1310, 1250, 1100, 1030, 950, 835, 775 cm' .
6. példa (1S,5S,6S,7R)-5-(Fenil-szelenil) 6-(terc-butil-dimetil - szilil-oxi-metil)-7 -(tetrahidropirán2-il-oxi>-2-oxa -biciklo[3.3.0]-oktán-3-on
1,698 g nátrium-bór-hidrid 41,6 ml abszolút etanollal készített szuszpenzióját 0 ’C-ra lehűtjük, majd 30 perc leforgása alatt részletetekben
6,45 g difenil-diszelenidet adunk hozzá. Az így előállított nátrium-szeleno-fenolát-oldathoz a gázfejlődés befejeződése után hozzáadagoljuk 7,20 g az 5 példa szerint előállított, telítetlen laktonnak 68 ml abszolút etanollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően az oldatot 1,0 liter jeges telített nátrium-klorid-oldatra öntjük és a vizes fázist 4 ízben, alkalmanként 150 ml-es részletekben éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot félig telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárít juk ós vákuumban szárazra pároljuk. A nyers terméket 500 g szilikagélen, hexán — etil-ace tát eleggyel (etil-acetát gradiens : 0-12%) kro matografáljuk. Ilyen módon 6,265 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iR: 2950, 1760, 1560 (gyenge), 1450, 1430, 1340, 1250, 1120, 1090, 1070, 970, 835, 775, 740, 690 cm .
7. példa (1 S,3RS,5S,6S,7R)- 5 -(Fenil-szeleni I)-6-(terc-bLitil—dimetil -szilil-oxi-metil)—7—(tetrahiciropi— rán 2-il-oxi)—2—oxabiciklo[3.3 0]oktán-3-ol
A 6. példa szerint előállított 5,64 g laktont 137 ml toluolban oldjuk, majd az oldatot -70 C-ra lehűtjük és ehhez 19,3 ml Dibah-T-oldatot (20%-os, toluolban) adagolunk és a reakcióelegyet 1/2 órán keresztül argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután a Dibah feleslegét 1,0 ml izopropanol és 9,63 ml víz óvatos hozzácsepegtetésével megbontjuk, majd a reakcióelegyet három órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük A kapott fehér csapadékot leszivatjuk, a maadékot metilén-dikloriddal mossuk, a szer vés fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát feledt szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk, melynek során az eluálást előbb hexánnal, majd 10% ig fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó aceton-hexán eleggyel végezzük, így 5,15 g cím szerinti vegyületet állítunk elő.
IR: 3700, 2940, 1560, 1460, 1430, 1340, 125(j>, 1080, (széles) 1020, 835, 775, 735, 695 cm
8. példa (1S,2S,3S,4R)-2-[(EZ)-6-Metoxi-karbonif- , -2 hexenil]-2-(fenil-szelenil)-3-(terc~butit-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-(tetrahidropirán 2-iloxi)-cik!opentán-1 -ol
33,30 ml hexametil-diszilazánt feloldunk 110 ml abszolút tetrahidrofuránban, az oldatot-10 C-ra lehűtjük, és argonatmoszféra alatt
144,35 ml 1,11 mólos, hexános butil-lítium-ol datot adunk hozzá. A frissen készített lítium- he xametil-diszilazid-oldatot 5 perc leforgása alatt keverés közben hozzáadjuk 343 ml tetrahidro furánban szuszpendált 35,24 g karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidhoz ós az elegyet 40 percig utánakeverjük. Az így kapott sötét, vörös színű ilidofdatot hozzacsepegletiuk 5,C3 g, a 7. példa szerint előállított laktonnak 305 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd ezen hozzáadagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül 45 C hőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ez-611 után az oldatot 3 liter 2%-os nátrium-klorid-oldatra öntjük· ós az elegyet 10%-os citromsav oldattal pH=5-4,5 értékűre megsavanyítjuk. A vizes fázist ezután 5 ízben, alkalmanként 300 ml éterrel extraháljuk és az egyesített éteres fázisokat ugyancsak 5 ízben, alkalmanként 40 ml 2%-os nátrium-hidroxid oldattal kivonatoljuk Ezeket az alkálíkus kivonatokat egyesítjük, majd 10%-os citromsav-oldattal 4,5 pH-ra megsavanyítjuk és éterrel többször kivonatoljuk. Az éteres fázisokat magnézium-szulfát felett szá rítjuk ós bepároljuk. Metilószter előállítása céljából a nyers terméket 200 ml éterben oldjuk és ehhez éteres diazo-metán-oldatót adunk. A diazo-metán feleslegét cseppenként hozzáadott jégecettel megbontjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 300 g szilikagélen, 15%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó hexán — etil -acetát eleggyel kromatografáljuk. így olajos anyag formájában 5,01 g cím szerinti vegyüle tét kapunk.
IR. 3450, 2930, 1730, 1580, 1460, 1430, 1340, 1070 (széles), 1020, 835, 775, 740,
695 cm 1.
9. példa (5RS)-5-Jód-5-[(2RS,3aS,4S,5R,6aS)-3a-(fenil—szelenil) 4 (tere-butil-dimetil szilit oxo~metil)-5(tetrahidropirán-2-il-oxi)-perhidro-ciklopenta[b]furán-2-il]-pentánsav-metilészter
A 8. példa szerint előállított olefinből 4,98 g-ot feloldunk 94,6 ml éterben, majd 169 ml vízben oldott 10 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz és az elegyet 3 “C-ra lehűtjük. Ehhez a kétfázisú elegyhez 20 perc letör gása alatt hozzácsepegtetjük 4,25 g jód 145 ml éterrel készített oldatát,és ezután az oldatot 2,5 órán át 2-3 “C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extrabáljuk. A szerves fázisokat egyesít jük, előbb 5%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, majd félig telített nátrium klorid oldattal mossuk. Az éteres oldatot ezután magnézium szulfát felett szárítjuk ós vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 300 g szilikagéleh, előbb hexánnal, majd 10%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó etil-acetát- hexán eleggyel kromatografáljuk. így olajos anyag formájában 5,65 g cím szerinti ve gyületet kapunk.
IR: 2930, 1730, 1580, 1430, 1350, 1240, 1120, 1020, 975, 835, 775, 740, 695 cm 1
10. példa (5RS)-5-Jód-5-[(3RS,4S,5R,6aS)-4~(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-5-(tetrahidropi rán-2-il-oxi)-4,5,6,6a-tetrahidro-2H-ciklopenta[b]furán-2-il- pentánsav-metilószter
A 9. példa szerint előállított jódéterből
4,52 g-ot feloldunk 150 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 60 ml 15%-os hidrogón-peroxid-oldatot, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten argonatmoszfóra alatt keverjük. Ezután az oldatot keverés köz ben jeges vízbe öntjük, a vizes fázist egymás után háromszor éterrel, majd egyszer etil ace táttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesit jük,és félig telített nátrium-klorid-oldattal mos suk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk ós vákuumban bepároljuk A maradó kot 250 g szilikagélen kromatografáljuk, ennek során eluálószerként előbb hexánt, majd 12% -ig fokozatosan növekedő mennyiségben etil -acetátot tartalmazó etil-acetát-hexán elegyet használunk. Ilyen módon 3,33 g cím szerinti ve gyületet kapunk, olajos anyag formájában.
IR: 2900, 1730, 1440, 1370, 1240, 1160, 1100,1030, 965, 835, 775 cm'1,
11. példa
5-[(2EZ)-(4R,5R,6aS)-4-(terc-Butil-dimetil-szilil-oximetil)-5-(tetrahidropirán-2-il~oxi)4,5,6,6a-tetrahidro-2H-ciklopenta[b]furán-2-ili dé n] -pentá nsa v-met i lész tér
A 10. példában leírt jódéterből 2,33 g-ot feloldunk 47 ml benzolban, az oldathoz 2,23 ml diaza-bicikloundecónt adunk, ós a kapott reakcó elegyet 2 órán át 50 “C hőmérsékleten és argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután a reakcióol datot etil-acetáttal hígítjuk és háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fe lett szárítjuk ós bepároljuk. így 1,86 g nyers terméket kapunk, melyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólópésben.
IR : 2940, 1730, 1680, 1440, 1370, 1240, 1160, 1100, 1030,965,835,775 cm'1.
12. példa [(4S.5R) 4 (tere Butil dimetil szilil oxi --metil) -5-(tetrahidropirán-2-il oxi) 5,6 dihid ro 4H dklopentajbjfurán 2-il] pentánsav me tilészter
A 11. példa szerint előállított 1,86 g dienol-éter 180 ml benzollal készített oldatához ar gonatmoszféra alatt hozzáadagolunk 5,52 g szá rított magnézium szulfátot, majd az elegyet 2 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk Ezután az oldatot lehűtjük, a magnézium-szulfátot leszívatjuk és azt etil acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk majd a maradékot 150 g szilikagélen kromato grafáljuk Ennek során az eluálást hexánnal, majd 10% ig fokozatosan növekedő mennyi ségben etil acélától tartalmazó etil acetát he xán eleggyel végezzük Ilyen módón 1,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag (orma jában.
IR: 2930, 1730, 1620 (gyenge), 1550, 1460,
1430, 1340, 1240, 1190, 1110, 1070, 1030, 980, 935, 775 cm 1.
! 3. példa
5-[(4S,5R)-4 -Hidroxi-metil-5-(tetrahidropi rán2-il-oxi5,6~dihidro-4H-ciklopenta[b]furán-2-il]-pentánsav-*metil-ószter
A 12. példa szerint előállított furánszárma zéxból 900 mg-ot feloldunk 120 ml abszolút tét rahidrofuránban,és ehhez az oldathoz 10 ml tét rahidrofuránban oldott 960 mg tetrabutil am monium-fluoridot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően a reakcióoldatot je
-7194850 ges vízre öntjük és a vizes fázist éterrel többször kivonatoljuk. A szerves fázisokat ezután egyesítjük, előbb vízzel, majd félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket 60 g szilikagélen, hexánnal és ezután 20%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó aceton-hexán eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon 684 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
IR: 3900, 2920, 1720, 1620, 1540, 1430, 1340, 1190, 1130, 1060, 1030, 870, 802 cm
14. példa
5-[(4R,5R)-4-Formil-5~(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán-2- iljpentánsav-metilészter
A 13. példa szerint előállított alkoholból 590 mg-ot feloldünk 75 ml metilén-dikloridban, az oldathoz 271 mg nátrium-acetátot és 534 mg piridínium-klorokromátot adunk, majd a reakcióelegyet 50 percig argonatmoszfóra alatt keverjük. -A reakcióelegyhez ezután 0,25 ml izopropanolt és 0,5 ml piridint adunk 50 ml éterben oldva és a keverést még 10 percig tovább folytatjuk. Ezután a reakdóelegybe beadagolunk
7,5 g magnézium-szulfátot, majd a reakcióoldatot szűrjük és a maradókot éterrel mossuk. A szerves oldatot közvetlenül felvisszük egy 30 g szilikagélt tartalmazó oszlopra, majd az oszlopot előbb hexánnal, ezt követőerT8%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó aceton — hexán eleggyel eluáljuk. Ilyen módon 325 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
IR: 2930, 2700 (gyenge), 1730, 1650 (gyen ge), 1550, 1430, 1340, 1250, 1190, 1130, 1070, r 1030, 960 (gyenge), 865, 815 cm 1.
15. példa b |(4R5R) 4 |(E) 3 oxo 1 oktenilj 5 (tét rahidropirán-2-il-oxi)-5,6-dihidro-4H-ciklo penlajbjfuran 2 il))pentansav metilószler mg nátrium-hidrid (50%-os, olajos) 10 ml abszolút dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához cseppenkónt hozzáadagolunk 244 mg dimetil-(2-oxo~heptil)-foszfonátot 3,0 ml abszolút dlmetoxi-etánban oldva, majd a reakcióelegyet fél órán át szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután az oldatot -30 “C-ra lehűtjük, amikor is a foszfonát nátriumsója kikristályosodik Ehhez a szuszpenzióhoz hozzácsepegtetjük a 14. példában leírt 310 mg aldehid 3,0 ml abszolút dimetoxietánnal készített oldatát, majd az elegyet 90 percig -30 “C -on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 3,0 ml dimetoxi-etánban oldott 0,5 ml jégecetet adunk és az elegyet éterrel hígítjuk. Ezt az oldatot sorrendben híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és nátrlum-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket (450 mg) preparatív rétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ezt öt lemezen (20x40 cm, rétegvastagság-0,5 mm), kloroform-éter (8:2) oldószereleggyel végezzük. Ilyen módon 229 mg cím szerinti vegyületet ka8 púnk.
IR: 2940, 1740, 1670, 1630, 1550 1430, 1340, 1200, 1130, 1070, 1030, 980 cm
16. példa
5-{(4R,5R)-4-[(3S)-(E)-3-Hidroxi-1 -oktenili-5-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[bjfurán-2-il))-pentánsav-metílpQ7tPr {(4R.5R) 4 j(3S)~(E) 3-Hldroxi 1 okC10 enil] 5-hidroxi 5,6 dihidro 4H ciklopentajbjfu rán 2-il)j pentánsav metil észter(furaproszta ciklin-metilészter) és
A 15. példában leírt módszerrel készített ketonból 198 mg-ot feloldunk 5,3 ml abszolút metanolban, az oldathoz -40 “C hőmérsékleten 100 mg nátrium-bór-hidridet adunk és a reak cióelegyet fél órán keresztül argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután óvatosan 0,14 ml jégece tét csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd azt jeges vízre öntve kicsapjuk. A vizes fázist éter rel extraháljuk és a szerves kivonatot először híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az óteres oldatot magnézium-szulfát felett szárít25 juk és vákuumban bepároljuk. így 205 mg nyers terméket kapunk, amely 15-alkoholok elegyóbői áll. A 15-epimerek elválasztása céljából ezt a keveréket preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk, amit három lemezen (20x40 cm, réteg30 vastagság-0,5 mm) végzünk és futtatószerként kloroform-éter (9:1) elegyet használunk így a 1 ön-alkoholból (prosztaglandinszámozás)
81,6 mg-ot kapunk.
IR:3950, 2930, 1730, 1630, (gyenge), 1540,
1430, 1340, 1210, 1130, 1070, 1030, 965 cm .
A megfelelő Ιδβ-alkoholból 87,4 mg ot kapunk, melynek spektruma az alábbi:
IR: 3950, 2930, 1730, 1630, (gyenge), 1540,
1430, 1340, 1210, 1130, 1070, 1030, 965 cm
17. példa ((4R.5R) 4 j(3S) (E) 3 Hidroxi 1-oktenilj 5 (tetrahidropirán 2-il oxi) 5.6 dihidro4H ciklopenta|b|furán 2-il) penlánsav metil észter és {(4R,5R) 4 j(3S) (E) 3 hidroxi 1 okt enilj 5 hidroxi 5,6 dihidro 4H ciklopenfa[b]fu rán 2 il)} pentánsav metil észter
A 16. példa szerint előállított I5a-alkohol 50 ból 78 1 mg ol feloldunk tetrahidrofurán jég ecet víz (35 65 10) elegyben, majd ezt az olda tót 6 órán keresztül argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután az oldószereket szobahőmér sékleten vákuumban eltávolítjuk, a maradékot toluolban oldjuk és az oldószert eltávolítjuk oly módon, hogy az oldatot desztilláljuk. A kapott 60 mg nyers terméket rétegkromatográfiával tisztítjuk, amit négy analitikai vékonyréteg-kromatográfiás lemezen (Merck cég, 20x20 cm, ré60 !eg vastagsági),25 mm) végzünk, klorofoim -éter (9:1) oldószer-rendszerrel Ilyen módon a prosztaglandin-számozás szerinti 15«-alkoholból 54,4 mg-ot kapunk.
IR. 3700, 2920, 1730, 1620, (gyenge), 1550
1430, 1330, 1190, 1070, 970, 935, 795 cm
-8194850 mg 155-alkohol-epimert hasonló módon reagáltatunk, így a 11a, 15p-diolból 51 mg-ot kapunk.
IR: 3700, 2920, 1730, 1620, (gyenge), 1550, 1430, 1330, 1190, 1070, 970, 935, 795 cm1
IQ példa
5~({4R,5R) 4 [(3S) (E) 3 Hidroxi 1 ökle nil]-5-hidroxi-5,6-dihidro4Hciklopenla[bJfu rán-2~H)~pentánsav (furaprosztaciklin) és
5-{(4R,5R) -4 -{(3S)-(E)-3 -Hidroxi 1 - okié níl]-5 hidroxi 5,6~dihidro~4H eiklopentajbjfu rán-'2'il)-periiánsav
1,6 mi metanolban oldott 30,8 mg 11a, 15«-diol - metilészterhez - melyet a 17. példában leírt módon állítottunk elő — hozzáadunk 0,16 ml 10%-os kálium-hidroxid-oídatol, majd az elegyet 9 órán keresztül szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük Ezután az oldószert 22°C-on vákuumban a lehetséges legnagyobb mértékben elpárologtatjuk és a kapott maradékot 2,5 ml vízben oldjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és elöntjük. A vizes fázist ezután 10%-os citromsav-oldaital megsavanyítjuk (pH-5-4,5) és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, ilyen módon 26 mg cím szerinti vegyületet kapunk (15a~alkohoi-epimer).
!R: 3900 (széles), 2960,1720,1620 (gyenge), 1550, 1430, 1330, 970 cm .
A 17. példa szerint előállított 11α,ΐ5β-ύίοΐ-metilésztert analóg módon metanolos kálium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk. 36 mg észterből indulunk ki és 28,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk (I5p-alkoho!-epimer).
IR: 3900(széles), 2950,1720,1620(gyenge), 1550, 1430, 1330, 970 cm .
19. példa
-j(4R,5R)- 4 ~i(EH4RS) -3 -OXO- 4-metil -1 -ok te ni I} -6 (tetrahidropif án -2 II -oxi) -5,6 -di hidro-4H-ciklopenta[b)furan-2-il) pentánsav -metilészter mg nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) 8,5 ml abszolút dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához cseppenként hózzáadagoiunk 246 mg dimetil-(2-oxo~3-metil-heptil)-foszfonátot (DE-OS 22 21 301) 2,0 ml abszolút dimetoxi-etánban oldva, majd a reakcióelegyet fél órán át szobahőmérsékleten argonatmosz féra alatt keverjük Ezután az oldatot -40C-ra lehűtjük, majd a 14. példában leír! aldehidből 332 mg-ot 3,0 mi abszolút dimetoxi-metánban oldva hozzáadunk az elegyhez, melyet ezután 2 órán keresztül -300 hőmérsékleten keverünk. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 3,0 ml dimetoxi-etánban oldott 0,55 ml jégecetet, majd az elegyet körülbelül 20 ml éterrel hígítjuk Ezt az oldatot előbb híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, végül félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 20 g szilikagélen kromatografáljuk, ennek során eluálószerként előbb hexánt, majd 20% -ig fokozatosan növekedő mennyiségben etillő
-acetátot tartalmazó etil-acetát-hexán elegyet használunk. Ilyen módon 271 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
ÍR: 2940, 1740, 1670, 1640, 1550 1430, 1340, 1200, 1130, 1070, 1030, 970 cm
20. példa
5~{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)~(E)~3-Hidroxi-4-metil-1-oktenilj-5-hidroxi'5,6-dihidro~4H-cik· lopentafbjf urán- 2-i I) - pentánsav (16-metil-f u raproszlaciklin)
A 19. példa szerint előállított 260 mg α,β -telítetlen ketonból indulunk ki,és a 16.-18. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 66 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.
IR; 3900 (széles). 2950, 1720, 1620, 1540, 1430, 1330, 970 cm \
21. példa
5-{(4R,5R)-4-[(4RS)-/E)~3-oxo~4 -fluor -1•oktenil)-5-(letrahidropirán-2-ii-oxi)-5,6-di hidro-4H-cikiopenta(bjfurán 2 ii) peniansav metilészter mg nátrium-hidrid (50%-os elajos szusz penzió) 12,0 ml abszolút dimetoxi-etánnal ké szítéit szuszpenziójához 5 perc leforgása alatt keverés közben hozzáadunk 288 mg dimetil - (2-oxo-3-fluor-heptil)-foszfonátot (DE OS 23 20 368) 4,5 ml abszolút dimetoxi-etánban old va; a műveletet szobahőmérsékleten és argon atmoszféra alatt végezzük. Az oldatot ezután -SO’C-ra lehűtjük és a 14. példában leírt alde hidből 420 mg ot adunk hozzá 4,5 ml abszolút dimetoxi-etánban oldva, majd az elegyet 2 órán keresztül -40“C hőmérsékleten keverjük Ez után a reakcióoldathoz 4,0 ml dimetoxí elánban oldott 0,60 ml ecetsavat csepegtetünk hozzá, rrajd a reakcióelegyet éterrel hígítjuk. A szerves oldatot egymás után híg nátrium -hidrogén -karbonát-oldattal, majd vízzel, végül félig te lített nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 20 g szilika gélen kromatografáljuk, ennek során az eluálást előbb hexánnal, majd 25%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó etil-acetát hexán eleggyel végezzük így 345 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.
IR (kloroform): 2950,1720,1700 (váll), 1625, 1550, 1430, 1330, 970 cm' .
példa
5-((4R,5R) 4 j(3R,4RS) (E) 3 Hidroxi 4 fluor-1 -oklenil] 5 hidroxi 5,6 dihidro +H cik lopentajbjfurán 2 il} pentánsav
A 21. példa szerint előállított 340 mg α,β telítetlen ketonból indulunk ki és a 16.-18. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így a cím szerinti vegyületből 74 mg-ot kapunk.
ÍR. 3900 (széles) 2960, 1720, <620, 1540, 1430, 1320, 970 cm .
23. példa j(4R,5R)-4-[(E)-3-oxo-4-fenoxi 1 buteniJS-(tetrahidropirán-2-il-oxi 5,6 dihidro 4H ciklopentajbjfurán 2 il) pentánsav metil észter
A 14. példában leírt módon előállított 290 mg aldehidet feloldunk 18,5 ml abszolút tetrahid
-9194850 rofuránban, az oldatot -30C~ra lehűtjük és 405 mg dimetil-(2-oxo-3-fenoxi~propil)-foszfonát lítiLímsót (DE-OS 26 55 004) adagolunk hozzá, majd az oldatot 1,5 órán keresztül az em lített hőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután hagyjuk, hogy az oldat 5“C-ra felmelegedjen,ós ekkor 1,1 ml ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot ezután éterrel hígítjuk és egy más után híg nátrium-karbonát-oldattal, vízzel, végül félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és a vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 20 g szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, melynek során· eluálószerként hexánt, majd 20%-ig fokozatosan növekvő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó etil-acetát — hexán elegyet használunk. Ilyen módon 303 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 2940, 1730, 1670, 1630, 1600, 1540, 1430, 1330, 980, 760 cm .
24. példa
5-{(4R,5R)-4-[(3R)--(E)-3 Hídroxi -4-fenoxi-1 -butenil] ~5-hidroxi~5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]f urán-2-il}-pentánsav
A 23. példa szerint előállított 300 mg α,β-teilletlen ketonból indulunk ki ós a 16.-18. példá bán lei rtakkal analóg módon járunk el. Ilyen módon 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3900 (széles), 2950, 1730, 1670, 1640, 1600, 1540, 1430, 1330, 980, 760 cm'1.
25. példa )(4R,5R) 4 |(4RS) (1E.6Z, 3 Oxo 4 me til -7 -klór-1,6-oktadienil]-5-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán-2-11} -pentánsav- metilószter mg nátrium hidridet (50%-os, olajos) felszuszpendálunk 12,0 ml abszolút dimetoxietánban, majd a szuszpenzióhoz 10 perc leforgása alatt hozzácsepegletünk 4,0 ml abszolút dimetoxi -metánban levő 317 mg dimetil-[(5Z)2 oxo 3 metil 6 klór 5 hepteml) fosztona tót, ezután az elegye! összesen 1/2 órán kérész tül szobahőmérsékleten argonatmoszfera alatt keverjük. A reakcióoldatot 40 C ra lehűtjük majd a 14. példa szerint előállított 360 mg aldehid oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át -30 C-on keverjük, ezután ecetsavval semlegesítjük és éterrel hígítjuk. A szerves oldatot sorrendben híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, félig telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, ismét vízzel, végül félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és a vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexánt, majd 15%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó aceton-hexán-elegyet használunk. Ilyen módon 285 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR. 2930, 1740, 1660, 1630, 1540, 1420,
1340, 1200, 1130, 1070, 1030, 970 cm 1.
A fenti példában használt dimetil-](5Z)-2-oxo-3 metil-6-klór-5-heptenil] foszfonátot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő.
a) 2 !{2Z) 3 -Klór-2-butenil/-2-metH 10
-malonsav dietil észter
Keverővei, visszafolyató hűtővel és csepeg tető tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba beadagolunk 11,5 g apró darabokra vágott nátriumot. Ehhez 250 ml abszolút etanolt csepegtetünk olyan ütemben, hogy az oldat élénken forrjon. Ezután a forró alkoholát-oldathoz hozzácsepegtetünk 87 g desztillált metil-malonsav —dieül—észtert Ezt követően hagyjuk a reakció elegyet körülbelül 75“C-ra lehűlni, eközben sárga elszíneződést észlelhetünk Ekkor az elegy hez 66 g 1,3-diklór-butón-(2)-t csepegtetünk hozzá. 2 órán át tartó melegítés közben végzett keverés után olyan szuszpenziót kapunk, melynek pH-ja 5-6 értékű és teljesen színtelenné vált. Ebből a szuszpenzióból a kivált nátrium-kloddot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet be pároljuk. A csapadékot metilén-dikloriddal mossuk és a mosófolyadókot valamint a szűrletet egyesítjük. Az így kapott szerves oldatot azután telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, forgó bepárlóberendezésben bepároljuk és vákuumban frakcionáljuk. így a kívánt diészterből 105 g-ot kapunk. Forráspont2 5 - 110°C.
IR: (film): 1738, 1666, 1160, 1050/cm.
b) 2-[(2Z)-3-Klór-2-butenil}-2-metilmalonsav g diésztert, melyet az előző reakcióiépéssel állítottunk elő, 33 g kálium-hidroxiddal, 85 ml etanolban és 45 ml vízben, 3,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradókot 45 ml vízzel felvesszük és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadott tömény sósavval pH-1 értékig megsavanyítjuk. Ezután a vizes fázist 5 ízben, alkalmanként 200 ml éterrel kirázzuk Az egyesített éteres kivonatokat telített nátrum-klorid-Oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol-ciklohexán elegyből átkristályosítjuk. így 33,5 g cím szerinti dikarbonsavat kapunk, melynek olvadáspont ja 93-101’C.
ÍR (KBr): 2700, 2650, 2580, 1700, 1663, 1233/cm.
c) (4Z)-5 -Klór-2-metil 4 -hexénsav
Az előző reakciólópésben kapott 33,5 g dikarbonsavat 4 órán át 160°C-ra hevítjük, eközben abból szén-dioxid szabadul fel. Ezután a terméket vákuumban desztilláljuk. Ilyen módon
24,3 g monokarbonsavat állítunk elő, forrásponti 3 =133~135°C.
R (film): 2660, 2570, 1710, 1668, 1243/cm.
d) (4Z)-5-Klór-2-metil-4 -hexénsav-metilészter
A fenti gyártási élőírások szerint kapott
24,3 g karbonsavai 450 ml acetonitrilben oldjuk, majd az oldathoz sorrendben előbb 153 ml N-etil-diizopropil-amint, majd 307 ml jód-metánt csepegtetünk hozzá. A. reakcióoldatot-4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jéghideg telített nátrium-klorid-oldatot,adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egymásután nátrium hid
-1019 rogén-szutfát-7 nátrium hidrogén-karbonátós telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk ós forgó bepárlóberendezésben bepároljuk. A kapott maradékot vákuumban desztilláljuk. Ilyen módon
21,9 g-ot izolálunk a kívánt észterből; forrásponti 3=81 -83C.
IR (film): 1738, 1665, 1195, 1172/cm.
e) Dimetil-[(5Z)-2-oxo-3-metil-6 -klór-5~hept eni l]-fosztdnát
67,1 gmetánfoszfonsav-dimetilésztert feloldunk 840 ml abszolút tetrahidrofuránban, majd az oldatot -6O'C~ra lehűtjük és argonatmoszfóra alatt cseppenként hozzáadunk 247,5 ml 2,02 mólos hexános butil—lítium-oldatot. 15 perc múlva a kapott oldathoz hozzácsepegtetjük az előbbi előiratoknak megfelelően előállított (25. példa d) pont) 44,16 g észter 100 mi abszolút tetrahidrofuránnal készultoldatát. Ezután a reakcióelegyet 3,5 órán át -65°C hőmérsékleten, majd egy éjjelen át -32C-on tartjuk,és ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ekkor 28,6 ml jógecetet adunk hozzá, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 175 ml vízből és 825 ml éterből álló kétfázisú rendszerben megoszlatjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgó bepárlóberendezésben bepároljuk. A bepárlási maradókot 40C hőmérsékleten és 0,1 mmHg nyomáson desztilláljuk, ós így meg szabadítjuk az illékony melléktermékektől, va lamint az át nem alakult adduktumtól Ezután a terméket szilikagéloszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, melynek során hexán — 50-100% etil-acetát elegyet használunk futtatószerként. 13,8 g adduktum mellett 36 g foszfonátot kapunk.
IR (film): 1712, 1666, 1260, 1032/cm.
26. példa
5-{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(1 E,6Z)-3-Hidroxi-4-metil-7-klór-1,6-oktadienil]-5-hidroxi-5,6-dihidro-4H~ciklopenta[b}-furán-2-il)-pentánsav
A 25. példa szerint előállított 280 mg «,β-telítetlen ketonból indulunk ki ós a 16.-18. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3900 (széles), 2950,1720,1620 (gyenge), 1550, 1430, 970 cm .
27. példa
5~{(4R,5R)-4-[(4RS)-(E)-3-Oxo-4,7-dimetil -1,6-rOktadienil]' 5-(tetrahidropirán- 2- il- ox i) -5,6-dihidro~4H- ciklopenta[b]furán-2 -il}-pentánsav- metilészter
100 mg nátrium-hidrid (50%· os olajos szuszpenzió) 22 ml abszolút dimetoxi-etánnal készült szuszpenziójához 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 9 ml abszolút dimetoxi-etánban oldott 510 mg dimetil-(2-oxo-3,6-dimetil 5-heptenil)-foszfonátot, majd a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ezután az oldatot - 40 C-ra lehűtjük, és hozzáadagolunk a
14. példában leírt aldehidből 600 mg-ot, 9 ml abszolút dimetoxi-etánban oldva. Ezután az ele gyet 2 órán keresztül -30”C hőmérsékleten keverjük, majd 1,1 ml ecetsavat adunk hozzá es éterrel hígítjuk. A nyers terméket a 21. példában leírtak szerint izoláljuk és tisztítjuk, ami után 473 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 2930, 1740, 1650, 1630„ 1540, 1430, 1330, 1200, 1130, 1030, 970 cm .
A jelen példában alkalmazott dimetil-(2-oxo-3,6-dimetil-5-heptenil)-foszfönátot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő:
a) 2-Etoxi-karbonit-2,5-dimetil 4 he xénsav-eti/észter
Visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és keverővel ellátott háromnyakú lombikba beadagolunk apró darabokra vágott 36,1 g nátriumot. Ehhez 800 ml abszolút etanolt csepegtetünk olyan ütemben, hogy az oldat eközben élénken forrjon. A forró alkoholát-oldathoz hozzácsepegtetünk 269,6 g frissen desztillált metil-malonsav-dietilésztert, az elegyet 1/2 órán keresztül 60Ό hőmérsékleten keverjük, majd — ugyancsak cseppenként — 241,7 g dimetil-al lil bromidot adunk hozzá. Az elegyet egy órán át keverés közben melegítjük, majd a kicsapó dott nátrium-bromidot kiszűrjük, a csapadékot mossuk ós a szürletet bepároljuk. A maradókot éterrel felvesszük, telített nátrium-klorid-oldat tál semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgó bepárlóberendezésben bepároljuk. A bepárlással kapott maradékot olajszivattyúval létesített vákuumban frakció ráljuk. Ilyen módon 266 g cím szerinti vegyüle tót állítunk elő. Forráspont-97-112C.
IR(film): 1735, 1245, 1025, 860/cm
b) 2,5-Dimetil-4-hexénsav-etilészter
85,3 g 2-etoxi-karbonil-2,5-dimetil-4 he xénsav-etitósztert feloldunk 645 ml dimetilszulfoxidban ós az oldathoz sorrendben előbb
29,7 g lítium- kloridot, majd 6,3 ml desztillált vi zet adunk. Ezután a reakcióelegyetösszesen 13 órán át 200“C- ra hevítjük, majd hagyjuk lehűlni és ezt követően 1 liter jeges vízre öntjük A vizes fázist három ízben, esetenként 500 ml me tilén-diklorldctal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat ezután vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, forgó bepárlóberendezésben bepároljuk, végül vákuumban desztilláljuk. Ilyen módon 53,1 g terméket kapunk: forráspont 75-78 C.
IR (film): 1735, 1160, 1050/cm.
c) Dimetil-(2-oxo-3,6-dimetil-5-heptenil)-foszfonái g metánfoszfonsav-dimetilószter 400 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatához -60JC hőmérsékleten argonatmoszféra alatt hozzácsepegtetünk 474,7 ml 1,61 mólos hexá nos butil—lítium-oldatot. 15 percig tartó további keverés után cseppenként hozzáadunk a 27 példa b) pontja szerint kapott 34,05 g 2,5-dimetil-4-hexónsav-etilésztert 100 ml abszolút tét rahidrofuránban oldva. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióoldat 4 óra leforgása alatt szobahömér sékletre felmelegedjen és azt további 3 órán át keverjük. Ezután 26,5 ml jégecetet adunk hoz zá és vákuumban bepároljuk A maradékot
-1121 éterrel és vízzel felvesszük, a vizes fázishoz szilárd nátrium-kloridot adunk és éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és forgó bepárlóberendezósben bepároljuk. A bepárlással kapott maradékot szilikagéloszlopon végzett kromalografálással tisztítjuk, amihez futtatószerként hexán — 50-100% etil-acetát elegyet használunk. így 32 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (film): 1710, 1260, 1030/cm.
28. példa
5~{(4R,5R)-4-[(3S,4RS) (E) 3 Hidroxi·-dímetil-1,6 -oktadienil] -5 -hidroxi-5,6-dihidro~ -4H -ciklopenta[b]furán~2-il)~pentánsav A 27. példa szerint előállított 465 mg «,β-te lítetlen ketonból indulunk ki és a 16.-18. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 111 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3900 (széles) 2950, 1720, 1630, 1550, 1430, 1330, 970 cm .
29. példa
5-{(4R.5R)- 4 [(3S) (1 E,5Z)-3-Hidroxi~1,5- oktadienil]'5-{tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,6 -di hidro 4H cikloperilajbjfurán 2 ii) pentánsav metilészter
904 mg (2S)-(4Z)-2-hidroxi -4 -hepíenil—tri fenil-foszfoniumbromid [EJ. Corey ós szerzőtársai, J. Am. Chem. Soc., 93(6), 1490 (1971)] ol datát argonatmoszférában -70“C-ra lehűtjük,és 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzá adunk 3,2 ml 1,2 mólos hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióoldatot ezután -30 C-ra felmelegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1/2 órán át keverjük Ehhez az elegyhez 40 C on hozzáadagoljuk a 14 példában leírt 480 mg aldehid 5 ml abszolút tetrahidrofuránnal ké szített oldatát, és ezt a reakcióoldatot még
1,5 órán át tovább keverjük Ezalatt a re akcióhömérsékletet lassan 25 C ra emel juk Ezt követően a reakcióoldathoz 1 ml ecetsavat adunk, majd éterrel hígítjuk és a szerves fázist sorrendben híg nátrium hidro gén karbonát oldattal, majd vízzel, végül félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradókot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, melynek so rán az eluálást előbb hexánnal, majd 20%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó aceton-hexán eleggyel végezzük. Ilyen módon 177 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3940, 2930, 1730, 1640, 1550. 1430, 1340, 1210, 1130, 1070, 1030, 970 cm
30. példa
5-{(4R,5R)-4H(3S)-(1E,5Z)'-3-Hidroxi-1,5-oktadienil]-5hidroxi~5,6-dihidro4H-ciklo penta[b]furán-2-il]-pentánsav
A 29. példa szerint előállított 170 mg alkoholból indulunk ki és a 17.-18. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így a cím szerinti vegyületből 81 mg-ot állítunk elő.
IR: 3900 (széles) 2950, 1720, 1630, 1550, 1430, 1340, 970 cm .
31. példa
5-{(4R,5R)-4 -[(4RS)-(E)-3-OxO“4-metil-1 12
-ok»én-6-inil]-5-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,6dihidro 4H ciklopentajbjfuráh 2-il) pentán sav-metilészter mg nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió) 9,5 ml abszolút dimetoxi-etánban szuszpendálunk és ehhez szobahőmérsékleten 10 perc leforgása alatt argonatmoszférában hozzácsepegtetunk 327 mg dimetil (2 oxo 3-metil-5-heptinil) foszfonátot (DE OS 27 29 960) 4,5 ml abszolút dimetoxi-etánban oldva, majd a reakcióelegyet 1/2 órán keresztül kever júk Ezután az oldatot 40 C ra lehűtjük és hozzáadagolunk a 14 példa szerint előállított aldehidből 430 mg-ot, 5 ml abszolút dimetoxi-etánban oldva, majd az elegyet 2 órán keresz tül -30 C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 1,3 ml ecetsavat adunk, az oldatot éterrel hígítjuk és a szerves fázist sorrendben előbb híg nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel, végül félig telített nátrium-kloríd-oldatta‘ mossuk. Az éteres oldatot magnézium szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradókot szilikagélen kromatogtafáljuk, az eluálást előbb hexánnal, majd 15% lg fokoza losan növekedő mennyiségben etil acetátot ta talmazóetil acetat hexán eleggyel végez zck. így 364 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő.
IR: 2930, 1730, 1670,1630, 1550, 1430, 1340, 1120, 1030, 980 cm
32. példa
5~{(4R,5R)-H(3S,4RS)-(E)-3-Hidroxi-4-metil-1-októn~6-inil]-5-(tetrahidropirán-2-il -oxi)- 5,6-dihidro -4H ciklopenta[b]furán-2- il} -pentánsav-metilészter és
5-{(4R,5R)-4-[(3R,4RSHE)-3-Hidroxi-4-metil-1 —oktén-6—inil]—5—(tetrahidropirán-2-il -oxi) 5.6 dihidro 4H ciklopenta|b)furán 2 il) -pentánsav-metilészter
350 mg a,β-telítetlen ketont, melyet a 31. példában ismertetett módon áhítottunk elő, a 16. példában leírt nátrium-bór-hidrides redukciónak vetünk alá. Ilyen módon egyfelől 139 mg 15:r alkoholt, melynek spektruma.
IR: 3950, 2940, 1730, 1630 (gyenge) 1540, 1430, 1340, 1210, 1060, 1030, 970 cm ; más felél
147 mg Ιδβ-alkoholt kapunk, ez utóbbinak a spektruma az alábbi:
IR: 3950, 2940, 1730, 1630 (gyenge), 1540, 1430, 1340, 1210, 1060, 1030, 970 cm .
33. példa
5-{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(E)-3 -Hidroxi-4—rr etil—1 -oktén~6-inil]-5~hidroxi-5,6-dihidro~ -4H-ciklopenta[b]furán-2-il]-pentánsav és
5~[(4R,5R) -4- [(3R,4RS)-(E)-3-Hidroxi -4 -metil-1 -oktén~6-inil]-5-hidroxi-5,6-dihidro~ -4H-ciklopenta[b]furán-2-il)-pentánsav
A 32. példa szerint előállított 135 mg 11-tetrahidropiranii-éter-15a-olból indulunk ki és a 17.-18. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így a cím szerinti Ua,15a-diolból 106 mg-ot kapunk.
IR: 3900 (széles). 2950,1720, 1620 (gyenge). 1540, 1430, 1330, 1210, 970 cm 1.
-12194850
Azonos körülmények között, de a 32 példa szerint előállított 147 mg 11 —tetrahidropiranílóter-158-olból kiindulva 95 mg cím szerinti
11«, 15β-dióit kapunk.
34. példa
5-{(4R,5R) 4 j(4RS)-(E)-3-Oxo-4-metil-1 -nonón-7-inilj 5-(tetrabidropiran-2-íl-oxi) 5,6' -dihidro-4 H -cik lo pe nta | bjf ur ári-2-íl) - pentánsav-metilószter
A 31. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a dimetil-(2-oxo73-metil-6-oktinil)-foszfonát nátriumsóját Úgy járunk el, hogy 56 mg nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió) 10 ml dimetoxi-etánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 286 mg dimetil-(2~oxo-3,—metil-6—oktinil)- foszfonátot (DE-OS 30 48 906) 5 ml abszolút dimetoxi etánban oldva. Ehhez az oldathoz hozzáadunk a 14. példa szerint előállított aldehidből 360 mg ot és a nyers termék izolálása és tisztítása után 184 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR; 2940, 1740, 1670, 1630, 1550, 1430, 1340, 1120, 1030, 980 cm .
35. példa
5-{(4R,5R)-4-[(3S,4RSHE)- 3-Hidroxi-4 • metil -1 - nonén-7-inil] -5-hidroxi -5,6 -dihidro 4H ciklopenta|b|furán 2 il) pentansav
A 34 példa szerint előállított 180 mg α,β-telítetlen ketonból indulunk ki és,a 16.-18. pél dában leírtakkal analóg módon járunk el. így 44 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR; 3900 (széles), 2940, 1725, 1620 (gyenge), 1550, 1430, 1330, 970 cm .
36. példa ~{(4R,5R)-4 -[3S)~(E)-3- Hidroxi -1 Oktenil] -5-hidroxi 5,6 dihidro-4H-ciklopenta[b]furán- 2-il}— pentánsav trisz(hidroxi-metil)-aminometánnal alkotott sója
A 18. példában leírt 11a,15u-dihidroxisav ból 35 mg-ot feloldunk 2,0 ml acetonitrilben, az oldatot argonatmoszféra alatt 40°C~ra melegítjük és 0,2 ml vízben oldott 12 mg trisz(hidroxi-metil) amino-metánt adunk hozzá Az így kapott elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Ilyen módon 47 mg cím szerinti vegyületet kapunk
37. példa
5-{(4R,5R)~4-[(3S,4RS)-(E)-3-Hidroxi-me til-1-oktenil]-5-hldroxl~5,6-dihidro-4H~ciklopentajbjfurán 2-il}-pentánsav metil-szulfonil-amid
A 20. példa szerint előállított savból 37 mg-ot feloldunk 0,3 ml piridinben és az oldathoz 0,1 ml ecetsavanhídridet adunk Ezután a reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradókot 1,5 ml acetonitrilben oldjuk Ehhez az oldathoz 12 mg trietil amint és 0,8 ml acetonit rilben oldott 16 mg metil szulfonil izocianátot adunk. Szobahőmérsékleten végzett 4 órai keverés után az oldatot 2 ml vízbe öntjük és a vizes fázist 10% os citromsav oldattal semlege sítjük Az így kapott oldatot éterrel extraháljuk, a szerves fázist félig telített nátrium-klorid ol dattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk, amit három — gyárilag készített — szilikageiie mezen (Merck cég, 20x20 cm, rétegvastag sác-0,25 mm), éter futtatószerrel végzünk Ilyen módon 33 mg metil szulfonamidot kapunkAz acetát védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy 1 ml metanolban 30 mg kálium karbonát jelenlétében átészterezést végzünk. Argonatmoszféra alatt végzett 3 órai keverés után a metano los oldatot semlegesítjük és metilén dikloriddal hígítjuk. A szerves fázist ezután félig telített nátrium klorid oldattal mossuk, magnézium szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk amit két szilikagéllemezen (lásd fenn) végzünk és futtatószerként kloroform-etanol (9:1) ele gyet használunk. Ilyen módon 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájá bán
IR: (CHCbX 3400, 1720 (széles), 1550, 1430. 1340, 975 cm .
38. példa
5-((4R,5R)-4-{(3S,4RS)-(E)-3-Hidroxi-4—metil—1-oktén-6-inil]-5 hidrox i-5,6-di hidro— -4H-ciklopenta[bjfurán 2 ilj-pentánsav káli— umsója
A 33. példában leírt prosztaciklin szárma zékból 60 mg-ot feloldunk 1,5 ml metanolban és az oldathoz argonatmoszféra alatt 1,56 ml 0,107 mólos kálium hidrazid-oldatot adunk Az így kapott oldatot 15 percig keverjük, majd szó ba hőmérsék leien vákuumban bepároljuk ilyen mádon fehér por alakjában 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képietü prosztacik linek — ebben a képletbenRí jelentése olyan OR3 általános képietü csoport, ahol R3 hidrogénatom, vagy 1-4 széna’omos alkilcsoport, vagyRí jelentése olyan NHR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1 4 szénatomos al kánszulfonil csoport,A jelentése transz— CH CH- csoport ésW egy-CHOH képietü csoportot jelent, ahol a hidroxilcsoport u.- vagy β-konfigurációban állhat,D és E együtt közvetlen kötést jelent; vagyD jelentése egyenes vagy elágazó szénián cú 1-5 szénatomos alkiléncsoport ésE jelentése oxigénatom vagy közvetlen kö tés,R2 jelentése fenilcsoport, ha E jelentése oxi génatom, vagyRü jelentése 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szériláncu alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 2 6 szénatomos alke nilcsoport, amely adott esetben halogenatom mai vagy metilcsoporttal lehel helyettesííve, agy amennyiben D és E együtt közvetlen köIS-13194850 lést jelent, úgy R2 jelentése 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely adbtt esetben az 1-helyzetben metilcsoporttal lehet helyettesítve;továbbá az R3 helyettesítőként hidrogén atomot tartalmazó (I) általános képletű proszta ciklinszármazékok fiziológiai szempontból elvi selhető bázisokkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Rí jelentése a fentiekben megadott és a hidroxilcsoport tetrahidropiranil csoporttal vé dett, egy (III) általános képletű alkáli foszfonál· tal — melyben D, E és R2 jelentése a fentiekben megadott, míg Rö valamilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport és Z az alkálifémek közül a lítiumot, a nátriumot vagy a káliumot jelenti — reagáltatunk, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapott terméket redukáljuk, a hidroxilcsoportok védőcsoportjait lehasítjuk,és kívánt esetben egy kapott (II) általános képletű vegyületet 15-epimerekre elválasztunk, vagy az 1 -észtert elszappanosítjuk, vagy azt valamely R4 -N-C-O általános képletű izocianáttal- ahol R4 jelentése a fentiekben megadott — reagáltatjuk, és az R3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető bázissal sóvá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-{(4R,5R)-4- [(3S}—(E)-3- hidroxi- 1-oktenil]-5-hidroxi-5,6-dihidro-4H~ciklopenta[b]furán~2-il}-pentánsav- metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy5[(4R,5R)- 4formil-5-(tetrahidropirán2 il oxi 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán-2il)- pentánsav metilésztert dimetil-(2-oxo-heptilj-foszfonát-nátriumsóval reagáltatunk, az így kapott ketont egy redukálószerrel, előnyösen nátrium bór-hidriddel redukáljuk, a tetrahidro-piranil -védőcsoportot lehasítjuk és a 15-epl· mereket elválasztjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-{(4R,5R)-4-[(3R)-(E)-3-hidroxH-oktenil]-5-hidroxi -5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán-2- il}-pentánsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy5-[(4R,5R)-~ 4formil-5~ (tetrahidropirán-2-=- il· oxi-)-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán- 2il] pentánsav-metilésztert dimetil-(2-oxo-heptilj-foszfonát-nátriumsóval reagáltatunk, az így kapott ketont előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, a tetrahidropiranil-vódöcsoportot lehasítjuk és az 15-epimereket elválasztjuk
- 4. Az 1 vagy 2. igénypont szerinti eljárás 5-{(4R,5R) 4-|(3Sh(E)-hidroxH-oktenil]-5hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán 2il)-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti savnak megfelelő metilésztert egy híg bázissal, célszerűen híg kálium hidroxid oldattal elszappanosítjuk, majd savas kezelést végzünk.
- 5. Az 1., a 2. vagy a 3 Igénypont szerinti el járás 5-((4R,5R) 4-[(3R)~(E)-3-hidroxi-1—ok— tenil-5 -hidroxi 5,6 dihidro 4H-ciklopenta[b]fu14 rán -2-il]-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti savnak megtelelő 11α, Ι5β-diói-metilésztert egy híg bázissal, célszerűen metanolos kálium-hidroxid-ol· dattal elszappanosítjuk, majd savas kezelést végzünk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(E)-3-hidroxi-4-metil1 -oktenil}-5- hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciklopenla[b]furán-2~il}-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy5-[(4Η,5Ρ)-4-ίθΓΓηίΙ-5-({θΰ3ΐιί0ΓορίΓέη~2- il-oxi)-5,6~dihidro-4H-ciklopenta[b]furán~2-il]-pentánsav-metilésztert dimetil-(2-oxo-3-fluor-metil-heptil-foszfonát-nátriumsóval reagáltatunk, majd az így kapott α,β-telítetlen kel· on· egy redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, a tetrahidropiranil-védőcsoportot lehasítjuk, ezután a 15-epimereket szétválasztjuk, végül az észtercsoportot valamilyen bázissal, célszerűen híg metanolos kálium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk és a tárgyi kör szerinti PG-savat egy savval végzett kezeléssel felszabadítjuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 -{(4R,5R)-4-[(3R,4RSHE)-3-hidroxi-4-fluor1-oktenilj-5-hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciklopenta]b]furán-2-il}-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy5- [(4R,5Rj-4-formit-5-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán-2-il]-pentánsav metilésztert dimetil (2 oxo a -heptil)-foszfonát-nátriumsóval reagáltatunk, majd az így kapott α,β- telítetlen ketont egy redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, a tetrahidropiranil·védőcsoportot lehasítjuk, ezután a 15 -epimereket szétválasztjuk, végül az észtercsoportot valamilyen bázissal, célszerűen híg metanolos kálium-hidroxid -oldattal elszappanosítjuk és a tárgyi kör sze rínti PG-savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 -í(4R,5R)-4-[(3R}-(E)~hidroxi~4-fenoxH-butonil]-5-hidroxi~5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán 2-il)-pentánsav előállítására, azzal jelle mezve, hogy5-[(4R,5R)-4-formil- 5-(tetrahidropirán~ 2 -il -oxi)-5,6~dihidro-4H~ciklopenta[b]furán- 2 -il]-pentánsav-metilésztert dimetil~(2-oxo-3- fenoxi-propilj-foszfonál· lítiumsóval reagálta tjnk, majd az így kapott α,β-telítetlen ketont egy redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór hidriddel redukáljuk, a tetrahidropiranil-védőcsoportot lehasítjuk, ezután a 15-epimereket szétválasztjuk, az észtercsoportot valamilyen bázissal, célszerűen híg metanolos kálium hidr oxid-oldattal elszappanosítjuk, és a.tárgyi kor szerinti PGT-savat egy savval végzett kezelés sel felszabadítjuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5 -{(4R,5R)-4-[(3R,4RS)-( 1 E,6Z)-3-hidroxí-4-medl· 7-klór-1,6-oktadienil]~5-hidröxi 5,6 dihid ro- 4H-ciklopenta]b]furán-2-il]- pentánsav elő állítására, azzal jellemezve, hogy-141948505-[(4R,5R)-4-formil-5-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán-2-4I]-pentánsav-metilésztert dimetil-[(5Z)-2-oxo- 3-metil-6-klór-7 -heptenilj-foszfonátnátriumsóval reagáltatunk, majd az így kapott α,β-telítetten ketont egy redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, a tetrahidropiranil-védőcsoportot lehasítjuk, ezután a 15-epimereket szétválasztjuk, és az észtercsoportot valamilyen bázissal, célszerűen híg metanolos kálium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk és a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett PG-savat valamilyen savval vég . zett kezeléssel felszabadítjuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(E)-3-hidroxi-4,7-dimetil-116-oktadienil]-5-hidroxi-5,6-dihidro-4Hciklopenta[b]furán-2-il}-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy5~[(4R,5R)-4~formil-5-(tetrahidropirán-2- il -oxi-)-5,6-dihidro-4H-cik lopentajbjf urán-2~ -ilj-pentánsav- metilésztert dimetil-(2-oxo-3,6-dimetil 5-heptenil)~foszfonát~nátriumsóval reagáltatunk, majd az így kapott α,β-telítetlén ketont egy redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, a tetrahidropiranil-védőcsoportot lehasítjuk, ezután a 15-epimereket szétválasztjuk, az észtercsoportot valamilyen bázissal, célszerűen híg metanolos kálium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk és a tárgyi kör szerinti PG-savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5{(4R,5R)~4-(3S)-(1E,5Z)-3~hidroxi-1,5-oktadi. enil-5 hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán-2-il}-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-{(4R,5R)-4- ](3S)-(1E,5Z)-3-hidroxi-1,5-oktadienil]-5--(tetrahidropirán-2-il-oxi)~ 5,6-dihidro~4H-ciklopenta[b]f urán-2 -il)-pentánsav-metilésztert oldószeres reakcióközegben egy híg szerves savval, célszerűen tetrahidrofurán--jégecet víz eleggyel kezeljük, majd egy bázissal, célszerűen híg metanolos kálium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk és a tárgyi kör szerinti PG-savat valamilyen szerves savval, előnyösen citromsav-oldaltal felszabadítjuk:
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(4R,5R-4-[(3S,4RS)-(E)-3-hídroxi-4-metil-1-oktén-6-inil]-5-hidroxi-5,6-dihidro-4l-(-ciklopentajbjfurán-2-il} pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy5-{(4R,5R)-4- j(3S,4RS)-(E)-3-hÍdroxi-4-me til-1 - oktén-6- inil- 5-(tetrahidropirán-2- il-oxi)5,6-dihidro-4H--ciklopenta[b]furán-2 il}-pentánsav—metilésztert oldószeres reakcióközegben egy híg szerves savval, célszerűen tetra hidrofurán jégecet-víz eleggyel kezeljük, majd egy bázissal, célszerűen híg metanolos káliumhidroxid-oldattal reagáltatjuk, végül a tárgyi kör szerinti PGT- savat valamilyen szerves savval, előnyösen citromsav oldattal felszabadítjuk,
- 13 Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-{(4R,5R)-4 ((3R,4RS)-(tj-3 hidroxi 4-metil- 1 —oktén-6—inti]-5—hidroxi 5,6-dihidro-4H-cik lopentajbjfurá n—2- il}- pentánsa v előállítását a azzal jellemezve, hogy5-{(4R,5R)-4-[(3R,4RS- (E)—3—hidroxi- 4- me tii—1-oktén—6-inil]—5—(tetrahidropirán-2-il-oxi)— -5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]f urán-2-ilj-pen tánsav-metilósztert oldószeres reakcióközegben egy híg szerves savval, célszerűen tetra hidrofurán-jégecetvíz eleggyel kezeljük, majd valamilyen bázissal célszerűen híg metanolos kálium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk, végül a tárgyi kör szerinti PG savat valamilyen szerves savval, előnyösen citromsav-oldatta! felszaba dítjuk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-{(4R,5R)~4- j(3S,4RS)-(E)-3-hidroxi 4-metil 1-nonén-7-inilJ-5-hidroxi-5,6-dihidro-4H cik topenta[b]f urán-2-il} pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy5- [{4R ,5R)-4 - formií-5- (tét ra hidro pi rá n- 2-il-oxÍ)-5,6-dihidro-4H-cik.lopenta]b]furán-2-illpentánsav-metilésztert dimetil~(2- oxo-3-metil-6-oktinil)-foszfonát-nátriumsóval reá gáltatunk, majd az így kapott α,β-telítetlen ketont egy redukálószerrel, előnyösen nátrium -bór- hidriddel redukáljuk, a tetrahidropiranii -védőcsoportot lehasítjuk, ezután a 15-epime reket szétválasztjuk, majd valamilyen bázissal, célszerűen híg metanolos kálium-hidroxid-ot dattal reagáltatjuk, és a tárgyi kör szerinti PGsavat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk
- 15. Az 1. igénypont vagy a 4 igénypont szelinti eljárás 5-{(4R,5R) 4-[(3S)-(E)-hidroxi 1 oktenil]-5-hidroxi-5,6 dihidro-4Hc'ktopén ta[b]furán-2-il}-pentánsav trisz(hidroximetill- amino -metánnal alkotott sójának előállítására azzal jellemezve, hogy 5-{(4R,5R) 4 [(3S)- (Ej- 3-hidroxi-1 - oktenil] 5-hidroxi- 5,6 dihid ro-4H-cik lopentajbjf urán-2-il}-pentánsavat vizes-oldószeres reakcióközegben legalább sztöchiometrikus mennyiségű trisz(hidroxi-me t i) amino-metánnal reagáltatunk, majd a reak cióoldatot vákuumban szárazra pároljuk
- 16 Az 1. igénypont vagy a 6 igénypont szer nti eljárás 5 j(4R,5R)-4-[(3S.4RS)-(Ej-3-hidr cxi-4-metil -1 —oktenil]-5-hidroxi—5.6-dihidro4H-ciklopenta[b]furán 2 il} pentánsav metil -szulfonit-amid előállítására, azzal jellemezve hogy5 ~{(4R,5R)-4-[(3S,4RS)-(E)-3-hidroxi 4 me til-1 -oktenil]-5-hidroxi 5,6-dihidro-4H ciklo penta[b]furán 2-il}-pentánsavat piridinben ecetsavanhidriddel reagáltatunk, majd egy így kapott köztiterméket trietil amin jelenlétében metil szulfonil izocianáttal kezelünk, és a ace tát védőcsoportot eltávolítjuk
- 17 Az 1. vagy a 12. igénypont szerinti eljá rás az 5—{(4R,5R) 4 ](3S,4RS)-(E) 3 hidroxi4 metil 1-oktén-6 inil] 5 hidroxr-5,6 dihid ro 4H-ciklopenta[b] furán2 il}-pentánsav ká liumsójának előállítására, azzal jellemezve hogy valamilyen alkoholban, előnyösen metanol bán oldott 5 ((4R,5R) 4 [(3S.4RS) (E) 3 hidrI5-15194850 oxi-4~metil- 1-oktén-6-inil]-5~hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]furán-2-il}-pentánsavat inért gázatmoszféra alatt kálium-hidrazid-oldattal reagáltatjuk, majd a reakcióoldatot vákuumban bepároljuk.
- 18. Eljárás a természetes prosztaglandinokhoz képest fajlagosabb és hosszabban tartó hatással rendelkező, főleg magas vérnyomást csökkentő és hörgőtágító hatású, továbbá a trombociták aggregációját ós a gyomorsav szekrécióját gátló, valamint értágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1-17. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képtetű vegyületet — ebben a képletben Rí, R2, R3, R4, A, W, D és E jelentese az 1. igénypontban megadott — vagy R3 hidrogénatom jelentése esetén ilyen vegyületnek valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető bázissal képezett sóját a gyógyszerkészítésnél szokásosan használt segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813147714 DE3147714A1 (de) | 1981-11-27 | 1981-11-27 | Neue prostacycline und verfahren zu ihrer herstellung |
PCT/DE1982/000222 WO1983001951A1 (en) | 1981-11-27 | 1982-11-25 | New prostacyclins and preparation method thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU194850B true HU194850B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=6147721
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU824205A HU194850B (en) | 1981-11-27 | 1982-11-25 | Process for production of new prostacyclines |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4532236A (hu) |
EP (1) | EP0094951B1 (hu) |
JP (1) | JPS58501997A (hu) |
AT (1) | ATE16284T1 (hu) |
AU (1) | AU570620B2 (hu) |
DE (2) | DE3147714A1 (hu) |
DK (1) | DK325083D0 (hu) |
ES (1) | ES517746A1 (hu) |
GR (1) | GR77034B (hu) |
HU (1) | HU194850B (hu) |
IT (1) | IT1191102B (hu) |
WO (1) | WO1983001951A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8204244L (sv) * | 1982-07-09 | 1984-01-10 | Ulf Schroder | Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser |
US4880939A (en) * | 1986-12-11 | 1989-11-14 | Toray Industries | 2,5,6,7-tetranor-18,18,19,19-tetradehydro-4,8-inter-m-phenylene PGI2 derivatives |
ATE315559T1 (de) * | 2001-08-01 | 2006-02-15 | Basell Polyolefine Gmbh | Verfahren zur herstellung von heterocyclischen pentalen derivaten |
EP1571138B2 (en) | 2002-12-09 | 2014-12-17 | Asahi Glass Company, Limited | Processes for producing (4e)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic ester and optically active isomer thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU6823181A (en) * | 1976-05-11 | 1981-06-25 | Wellcome Foundation Limited, The | Prostacyclin salts |
DE2902809A1 (de) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | Neue analoga von prostacyclin |
US4256883A (en) * | 1979-03-14 | 1981-03-17 | Research Corporation | Pyridoza prostacyclin analogues and N-oxides thereof |
AU7808981A (en) * | 1980-11-24 | 1982-06-17 | G. Brown & Co. (Marine) Ltd | Azimuthal mooring material handling terminal and tower |
-
1981
- 1981-11-27 DE DE19813147714 patent/DE3147714A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-11-25 DE DE8282903452T patent/DE3267181D1/de not_active Expired
- 1982-11-25 EP EP82903452A patent/EP0094951B1/de not_active Expired
- 1982-11-25 WO PCT/DE1982/000222 patent/WO1983001951A1/en active IP Right Grant
- 1982-11-25 GR GR69892A patent/GR77034B/el unknown
- 1982-11-25 AT AT82903452T patent/ATE16284T1/de active
- 1982-11-25 JP JP57503503A patent/JPS58501997A/ja active Pending
- 1982-11-25 HU HU824205A patent/HU194850B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 US US06/531,898 patent/US4532236A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-25 AU AU91247/82A patent/AU570620B2/en not_active Ceased
- 1982-11-26 IT IT24456/82A patent/IT1191102B/it active
- 1982-11-27 ES ES517746A patent/ES517746A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-07-14 DK DK3250/83A patent/DK325083D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK325083A (da) | 1983-07-14 |
EP0094951A1 (de) | 1983-11-30 |
DK325083D0 (da) | 1983-07-14 |
IT8224456A0 (it) | 1982-11-26 |
AU9124782A (en) | 1983-06-17 |
GR77034B (hu) | 1984-09-04 |
EP0094951B1 (de) | 1985-10-30 |
WO1983001951A1 (en) | 1983-06-09 |
ES517746A1 (es) | 1983-08-16 |
IT8224456A1 (it) | 1984-05-26 |
DE3147714A1 (de) | 1983-06-01 |
AU570620B2 (en) | 1988-03-24 |
ATE16284T1 (de) | 1985-11-15 |
IT1191102B (it) | 1988-02-24 |
JPS58501997A (ja) | 1983-11-24 |
DE3267181D1 (en) | 1985-12-05 |
US4532236A (en) | 1985-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
US4567195A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
HU187398B (en) | Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones | |
US4073934A (en) | Novel acetylenic prostaglandin analogs | |
CA1180700A (en) | Prostaglandin 1 in2 xx derivatives and process for their production | |
US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
EP0099538B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
EP0563358B1 (de) | 9-substituierte bicyclo [3.3.0]octan-derivate verwendbar als txa2-antagonisten | |
HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
HU188173B (en) | Process for preparing new carbacyclins and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
HU194850B (en) | Process for production of new prostacyclines | |
EP0059756B1 (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives and process for the preparation thereof | |
US4359581A (en) | Process for the production of caracyclin intermediates | |
CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
HU195634B (en) | Process for preparing /4,2,0/bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substances | |
US4721729A (en) | Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
HU206342B (en) | Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
US4888358A (en) | 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives | |
HU188559B (en) | Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives | |
HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
JPH0510330B2 (hu) | ||
HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
HU187643B (en) | Process for preparing /13e/-/8r,11r,12r,15r/-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadienic acid derivatives and salts thereof | |
WO1987005900A1 (en) | 7-oxoprostacycline derivatives and process for their manufacture |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |