JPS58501997A

JPS58501997A - 新規プロスタサイクリン及びその製法

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Publication number: JPS58501997A
Application number: JP57503503A
Authority: JP
Inventors: ニコルソン・ロバ−ト; フオアブリユツゲン・ヘルム−ト; カザルス−ステンツエル・ホルゲ; ハ−ベライ・マルチン
Original assignee: シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1981-11-27
Filing date: 1982-11-25
Publication date: 1983-11-24
Also published as: DK325083A; HU194850B; EP0094951A1; DK325083D0; IT8224456A0; AU9124782A; GR77034B; EP0094951B1; WO1983001951A1; ES517746A1; IT8224456A1; DE3147714A1; AU570620B2; ATE16284T1; IT1191102B; DE3267181D1; US4532236A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規プロスタサイクリン及びその製法本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その製法並びに医薬品としてのその使用に関する。

血小板凝固の際の主要因子であるプロスタサイクリン（ＰＧ工２）は、種々の血管上に拡張作用をしく　５ｃｉｅｎｃｅ１９６．１０７２頁参照）、従って、血圧降下剤として使用できるはずである。しかしながら、ＰＧＩ１に医薬品にとって必要な安定性を有しない。生理学的ｐＨ値及び室温におけるその半価時間は数分間にすぎないところで、プロスタサイクリン千のテトラヒドロ７ラン環の芳香ｆヒはプロスタサイクリン分子を安ｆｆ１ｆｊすることが判明し、この際、薬物学的作用スペクトルは保Ｍ　サｆｉ１　この新規プロスタサイクリンの作用時間は明白に延長さｎる。

本発明による化合物は、血圧降下及び気管支拡張作用をする。こｎらは、更に血小板凝固、血管拡張及び胃散分泌の抑制のために好適である、本発明に、一般式■：〔式中Ｒ１は基０Ｒ６（ここでＲ３に水素、又は場合によりハロゲン、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン基Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノで置換されたＣ−原子数１〜１ｏｔ有−ｒるアルキル基、シクロアルキル、アリール又はへテロ環式基を表わしてよい）又に基ＮＨＲ４（Ｒ４は水素、Ｃ−原子数各１〜１０個を有するアルカノイル又ハアルカンスルホニル基である）ｋ表ワＬ、Ａは一０Ｈ２−ＯＨ２ −又にトランス−ＣＨ＝　ＯＨ−基を表ゎしるアルカン酸残基でエステル化さ几ている炉又は１伽のテトラヒドロピラニル　テトラヒドロ７ラニル、０１〜Ｃ４ −γルコキシアルキルー又はトリー（０１〜Ｃ４−アルキル）−シリル基でエーテルｔヒさ几ていてよく、この際遊離の又はエステル化されたＯＨ−基ばα−位又にβ−位に存在していてよい）を表わし、ＤとＥとは一緒になって直接結＠を表わすか又はＤにＣ−原子数１〜５の直鎖又に分板−のアルキレン基を表わし、１Ｃは酸素原子又は直接結合を表わし、Ｒ２ぼＣ−原子数１〜６を有する直順又に分枝鎖のアルキル基、炭泰原子数２〜６を有する直趨又に分枝鎖のアルケニル基（こ几にフェニル、ハロゲン又ｒｘ　ａ　。

〜Ｃ４−アルキルで置換さ１．ていてよい）を表わし、ＤとＥが一緒になって直接結合’ｉｌ−表わす場＠には、場合により１−位でハロゲン又に０１　〜Ｃ４ −アルキルで置換さｎているＣ−原子数２〜６０アルキニル基を表わし、Ｒ５ば、〇−原子数１〜４を有するアルカン酸残基でエステル化さｎていてよいか又はテトラヒドロ７ラニルー、テトラヒドロ７ラニルー、アルコキシアルキル −又ハトリアルキルシリル基でエーテル化されていてよいヒドロキシ基を表わす〕のプロスタサイクリン及びＲ６が水素である場合には、生理学「に認容性の塩基とのその塩に関する。

アルキル基Ｒ３としては、Ｃ−原子万１〜１０を有する直鎖又に分枝鎖のアルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオ滅ンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルがこｎに該当する。こ几らアルキル基Ｒ３は、場合によってはハロゲン原子、Ｃ−原子数１〜４を有するアルコキシ基、置換又に非置換のアリール基、ジアルキルアミン及びＣ−原子ｖ１〜４を有するトリアルキルアンモニウムの１個又は数個でｗ桑さｎていてよい。

１個の置撲分を有するよりなアルキル基が有利である。を侠分としてシま倒えば弗素、鴫素又は臭素原子、フェニル、ジメチルアミン、メトキシ、エトキシが挙げら几る。有利なアルキル基としては、Ｃ−原子Ｆ、　１〜４個を有するもの例えばメチル、エチル、プロピル、・クメチルアミノブロビル、イソブチル及びブチルが挙げられる。

アリール基Ｒ５とじてに、置侠又に非置換のアリール基例えばフェニル、１−す７チル及び２−す７チル基（こ几らは、そｎぞｎｌ−３個のハロゲン原子、１制のフェニル基、１〜３１［」のそｒ、ぞれＣ−原子数１〜４伽を肩するアルキル基、１個のクロルメチル−、フルオルメチル−、トリフルオルメチル−、カルゼキシルー、ヒドロキシ−又にＣ−原子？７１〜４１Ｍ”ｅ有するアルコキシ基で置換さルていてよい）がこ几に該当する。フェニル環の３−及び牛−位の置俣分例えば弗素、塩素、アルコキシ又はトリフルオルメチル又（げ４位のヒドロキシが有利である。

シクロアルキル基Ｒｓ　ｎ、’Ｒ円に、〇−原子牛〜１０有利に４〜６１Ｔ７を有していてよい。この−ばＣ−原子６１〜４を有するアルキル基でｗ侠さｎていてよい。例えばシクロブチル、シクロ被ンチル、シクロヘキシル　メチルシクロベキシル及びアダマンチルが挙ケらｎる。

ヘテロ歯式基Ｒ３としてに、５−及び６−員のへテロ日がこｎに該当し、そのうち１個のへテロ原子例えば窒素、酸素又は伊黄を有するものが特に有利である。

例トＬ　テ２−−ｙ　１−ル、２−チェニル、３−ｆユニル、２−ビリ・ジル、牛−ビリ・ジル等が挙げら几る。

酸残基Ｒ４としてに、生理学的に認容性のＣ特残基がこれに該当する。有利な・雲に、＋ｉｊ　Ｆ’Ｓ　／＃：　、脂槙式、芳香族、芳香脂肪族及びヘテロ環系に属するＣ−原子数１〜１５を有する有機カルぎン酸及びスルホン酸である。これらの酸に、飽和、不飽和及び／又は多塩基性であってよく、かつ／又に常法でＶ換されていてよい。

Ｗ２Ｎ分の例としては、アルキル−、ヒドロキシ　、ルフキシー、オキソ−又はアミ７基又はハロゲン原子が挙げられる。

例として６″Ｉ次のカルゼン毅が誉げられる　ねＬ酢改、プロピオンσ、酪酸、イソｉ＠酢、・２レリアン酸、イソノ々レリアン酸、カプロン酸、工ｔント醒、カプリルθ、ベラルゴンジ、カプリン酢、ウンデシル酸、ラウリン吟、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢ｉ１　ジエチル酢酸、ｔ− ブチル昨夕、シクロプロピル酢Ｊ１　シクロ被ンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロブチルぞンカルビン敏、シクロヘキサンカルボン酸１フエニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ、、￥１：酸、エトキシ酢酸、七ノー、ジー及びトリクロル酢醗、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリ、ツノ酢酸、モルホリノ作ｇ１乳酸、コハク酸、アジピンｔ１り、安息香酸、ハロゲン−、トリ７ルオルメチルー、ヒドロキシ−、アルフキシー又にカルダキシ基で置換をれた女息沓峡、ニコチン酸、イソニコチン酸７ランー２−カルゼン？薮、シクロペンテルプロビオン醪。特Ｃく有利なアシルＦとして汀、Ｃ−原子数１０までのものがこれに該当する。スルホン酸としては、例えばＣ−原子数１〜１０のアルカンスルホン酸例えばメタンスル汁ン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン訝、β−クロルエタタンルホン梯；、フタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロへキブンスルホン≦、更に、ペンゾールスルホン１１、Ｐ−ドルオールスルホン酸、ｐ−クロルベンゾールスルホン酊、Ｎ、ＩＪ−ジメチルアミノスルホンｄ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホン酢、Ｎ、Ｎ−ビス−（β−クロルエチル）− アミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジイソブチルアミノスルホン＆、Ｎ、Ｎ−ブチルアミノスルホン酸、ピロリジノ−、ビ硬すジノー、ピペラジノ−１９−メチルアミン・ツノ−及びモルホリノスルホン酸がこれに該当する。

Ｒ５としての及びＷｃＰのヒドロキシ基は、官能的に、例えばエーテル化又はエステル化により震えらｎていてよく、この際、Ｗ甲の遊離の又に習えられたヒドロキシ基はα−又はＩ−位に存在していてよく、ａ離のヒドロキシ基が有利である。エーテル基及びアシル基として番１、当業者に公知の基がこれに該当する。

容易に離脱しうるエーテル基例えばテトラヒドロピラニル−、テトラヒドロ７ラニルー、α−エトキシエチル−、トリメチルシリル−、ジメチル−ｔ−ブチルシリル−及びトリベンジルシリル基が有利である。アシル基としてニ、０１　〜Ｃ４−アルカノイル基例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル又にベンゾイル基がこれに該当する。

アルキル−及びアルケニル基Ｒ２としては、ｏ−原子１〜１０個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ−原子２〜１０殊に１〜６もしくは２〜６個を有するアルケニル基がこれに該当し、これらは、場合によっては置換又は非置換のフェニル、Ｃ−原子１〜４個を有するアルキル又はハロゲンで置換されていてよい。

例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ブテニル、イソブテニル、プロペニル、ペンテニル、ヘキセニル並びにベンジルが挙げられ、ＤとＥが一緒になって直接結合を意味する場合には、場合により１位で弗素又に０１　〜Ｃ４−アルキルで置換されているＣ−原子数２〜６を有するアルキニルが挙げられる。アルキニル基としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルフロビン−２−イル、１−フルオルプロピン−２−イル、１−エナルプ四ビンー２ −イル、ｌ−フルオルブテン−２−イル、ブテン−２−イル、ブチン−３−イル、１−メチル−ブチン−３−イル、１−メチルペンチン−３−イル、１−フルオル−ペンチン−３−イル、１−メチル−ベンチ〉−２−イル、１−フルオルペンチン−２−イル、１−メチルインチン−牛−イル、１−フルオル滅ンテンー牛− イル、ヘキシン−１−イル、１−メチルへキシン−２−イル、ｌ−フルオルヘキシン−２−イル、ｌ−メチルヘキシン−３−イル、ｌ−メチルへキシン−牛−イル、ヘキシン−３−イル、１．１−ジメチルプロピン−２−イル、１．１−ジメチルブチン−３−イル、１．１−ジメチル−ペンテン−３−イル、１．１−ジメチルペンチン−牛−イル、１．１−ジメチルへキシン−３−イル、１．１−ジメチルへキシン−牛−イル等が挙げられる。アルキル−及びアルケニル基Ｒ２の曾換分としてのハロゲンとしては、臭素、塩素及び弗素が挙げられる。塩素及び弗素が有利である。

アルキレン基りとしては、１個の二重結合を有していてよく、有利に飽和のＣ− 原子１〜１０殊に１〜５個を肩する直鎖又は分枝鎖のアルキレ〉基がこれに該当し、これらに、場合によっては特に１−又は２−位で弗素原子又は０１　〜Ｃ４ −アルキルにより通、侠されていてよい。例えばメチレン、フルオルブテン〉、エチレン、１．２−プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１−メチル−テトラメチレン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−トリメチレン、２−メチル−テトラメチレン、１．１−）リメチレンーエチレン、１．２−メチレン−エチレンが挙げられる。二重結合が存在する場合には、これに、Ｃ−原子４〜１０個を有するアルキレン基中の２−１３− 又は牛−位に存在する。

遊離酸（Ｒ，＝Ｈ）との造塩のために、当業者にとって生理学的に認容性の塩を形成することが公知でろるような無機及び有機の塩基が好適である。

例として、水酸化アルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる更に、本発明は、一般式Ｉの不発明によるプロスタサイクリンの製法に関し、その特徴とするところぼ、一般式■：００Ｒ。

！〔式中Ｒ１及びＲ５（（前記のものを表わす〕の１ヒ台物を一般式■：〔式中り、Ｅ及びＲ２は前記のものを表わし、Ｒ６μＧ　−０４−アルキルを表わし、２はアルカリ金属Ｌ１、Ｎａ又はＫを表わす〕のホスホン酸のアルカリ金属塩と反応させ、所望の定義に応じて還元するか又はメチルマグネシウムブロミＰ又はメチル−リチウムと反応させるか又は、場合によっては立体異性体に分割するか又Ｖｉｌ−エステルを鹸化するか又は１−酸をエステル化するか又は式：Ｒ４−Ｎ＝ｃ＝ｏ（ここでＲ４は前記のものを表わす）のイソシアネートと反応させるか又にＯ）Ｉ　−保護基を離脱させることよりなる。

一般式■の化合物と旧式の化合物との反応は、−５０〜５０℃有利［−３０〜２０℃の温度で、有＠＠４Ｉ有利にジメトキシエタン中で、不活性ガス（例えばＮ２又はＡｒ　）下に攪拌下に０．５〜１０時間かかつて実施する。

プロスタサイクリンエステルの１化ハ、当業者に公知の方法で、例えば塩基性触媒を用いて実施する。Ｒ５がＣ−原子数１〜１０を有するアルキル基を表わすエステルの導入は、当業者に公知の方法で行なう。カルゼキシ化合物を例えばジアゾ炭化水素と公知方法で反応させる。−ジアゾ炭化水素を用いるエステル化は、例えば、不活性溶炉例えばジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を同じ又は他の不活性溶斉１１例えば塩化メチレン中のカルゼキシ化合物と混合することにより行なう。１〜３０分での反応の終了後に、ｍ斧１ｔｌ−除去し、エステルを常法で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか又は公知方法で捗造できるＣ　Ｏｒｇ、、ＲｅａＱ”ｕ１０ｎ８Ｂａ−１３，３８９〜３９４頁（１９５４年）参照〕。

Ｒに関するエステル基０Ｒ３（ここでＲ３は置仔又は非ｆｉｔ換のアリール基を表わす）の導入は、当業者にとって公知の方努で行なう。例えばカルゼキシ化合物と相応するアリールヒドロキシ化合物トラジクロルへキシルカルゼ・ジイミドと共して、好〕闇な塩基例えばビリ・ジン又はトリエチルアミンの存在で、不活性溶剤中で反応させる。溶弛としてに、塩（メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エステル、テトラヒドロ７ラン、有利にクロロホルムがこｎに該当する。反応は、−３０℃〜＋５０℃有利に＋１０℃で実施する。

Ｒ３が　水素原子ケ表わす一般式Ｉのプロスタサイクリン誘導体に、適当前の相応する無＠項基を用いて、中和しながら塩に変じることができる。例えば、相応するＰＣ＄　−咳を、当量の塩基を含有している水中に溶かす際に、水の溜去の後に、又は水と混ざりうる浴４１　伝えばアルコール又はアセトンの添加の後に、固体無機塩が得られる。

常法で行なうアミン塩の１姑のために、１式のプロスタサイクリンを例えば適当な浴神１例えばエタノール、アセトン、アセトニトリル、ジエチルエーテル又はペンゾール中にｄシカして少なくとも当量のアミンをこの溶液に添加する。この際、塩に通例固体形で沈殿するか、又は溶削の溜去の後に常法で単離さｎる。

遊離ＯＨ−基の官能的架上は、当業者に公知の方法で行なう。エーテル保護基の導入のために、酸性触媒例えばＰＯＣｌ３、ｐ　−）ルオールスルホン酸又は無水の鉱酸の使用下に、例えば塩化メチレン、ペンゾール又はクロロホルム中のジヒドロビランと反応させる。ジヒドロビランを過剰に、有利に理論的必要量の２〜１０倍量を使用する。反応は通例、０〜３０℃で１５〜３０分後に終了する。

アシル保護基の導入に、一般式Ｉの化合物を公知方法でカルぎン酸誘導体例えば酸塩化物、無水酸等と、３級アミン例えばピリジン、・クメチルアミノビリジン等の存在で、反応させることにより行なう。

官能的に変えられたＯＨ−基を遊離させて、一般式Ｉの化合物にすることは公知方法で行なう。例えばエーテル保護基の離脱に、有機酸例えば酢酸、プロピオン酸等の水浴液中文に、無機酸例えば塩酸の水浴液中で実施する。爵解度の改良のために、水と混ざりうる不活性有機溶剤を添加するのが有利である。好適な有機溶剤は例えばアルコール例えばメタノール及びエタノール及びエーテル例えばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランである。テトラヒドロ７ランを使用するのが有利である。離脱は、２０〜８０℃の温明で実施するのが有利である。

シリルエーテル保護基の離脱は、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド又はＫＦを用いて、クラウンエーテルの存在で行なう。ｇＭＩＩとしては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩化メチレン等が挙げられる。離脱は○℃〜８０℃の温度で実施するのが有利である。

アシル基の鹸化は、例えばアルコール中のアルカリ金属−又はアルカリ土類金属 −炭酸塩又は−水酸化物又はアルコールの水＠液中で行なう。アルコールとしテｉＩ　、脂肪族アルコール例えばメタノール、エタノール、ブタ／−ル等有利にメタノールがこれに該当する。アルカリ金属炭酸塩及び同水酸化物としては、カリウム塩及びす＋リウム塩が挙げられるが、カリウム塩が有利である。アルカリ土類金属炭酸塩及び同水酸化物としてに、例えば好適な炭酸カルシウム、水酸イヒカルシウム及び炭酸バリウムが挙げられる。この反応は一１０℃〜７０℃有利に２５℃で行なう。

Ｒ５か水素を表わす一般式Ｉのイヒ＠物と一般式：％式％〔式中Ｒ４は前記のものを表わす〕のイソシアネートとの反応は、場合によっては、３級アミン例えばトリエチルアミン又はピリジンのｔｉ加下に行なう。反応は、溶剤なしで、又は不活性溶削有利にアセトニトリル、テトラヒドロ７ラン、アセトン、ジメチルアセタミ）、４化メナレン、ジエチルエーテル、ｋンノール、ドルオール、ジメチルスルホキシド中で、￥＋Ｍより上又は下の温度で例えば −８０℃〜１００℃有利に○℃〜３０℃で実施することができる。

出発物質として使用される一般式■の化合物は、例１〜１４に記載と同様にして製造、できる。例牛及び例６と同様にして相応する硫黄化合物が製造でき、同様な反応で例５に記ける化合物もしくは例７の相応する硫黄化合物に変えることができる。

〔式中Ｒ４は前記のものを表わし、ＴＨＥはテトラヒドロ７ラン基を表わす〕の牛−ヒドロキシメチル基の酸化により、一般式■：〔式中Ｒ１及びＴＨＰに前記のものを表わす〕のアルデ特衣昭５８−５旧、９ＳＪ７（７）ヒＦにすることは、当業者に公知方法で行なう。酸化剤又は酸化法としては、コリンズ試薬［０ｏ１１１ｎｓ　−Ｆｔｅａｇｄｎｚ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、１９６８　、３３６８頁）］、・クヨーンズ試ａ　（、Ｔｏｎｅｅ−Ｒｅａｇｅｎｚ　（Ｊ、Ｏｈａｍ。

Ｓｏｃ、１９５３．２５５５頁）〕、〕ピリジニウムークロルクロメートＣＰｙｒｉｄｉｎｉｕｍ−ＯｈｌｏｒｏｃｈｒＯｍａｔ（Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｒ＋　Ｌｅｔｔｅｒｓ　ｌ　９７５．２６４７貞）〕、〕ピリジニウムージクロメート　Ｐｈｒｉｄｉｎｉｕｍ−ｄｉｃｈｒｏａ＋＆ｔ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓｌ　９７９、こ９９頁）〕又はモ７アトープフイツナー法（Ｍｏｆｆａｔ−Ｐ’ｉｔｚｎｅｒ−Ｍｅｔｈｏｄｓ）を使用することができる。この酸化に、コリンズ試薬を用いる場合には一２０℃〜＋３０℃特に０〜５℃で、ジョーンズ試薬を用いる場合には一４０℃〜＋３０℃特に−３０℃〜０℃で、又はピリジニウムクロルクロメート又にピリジニウムジクロメートを用いる合金には一り０℃〜十冬○℃特に２０℃〜　３０℃で、酸化剤に対して不活性の醪斧ｉＯ？で実施する。ｇンｊとしては、使用試薬に応じて、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等を使用することができる。

遊離とＰロキシ基を有する最終生成物が所望の場合には、容易に昨脱しうるエーテル−又はアシル基により中間的に保護されているＦ！３発物質から出発するのが有利である。

本発明の化合物に、血圧降下及び皿管拡張作用をする。これらに、更に、血小板凝固の抑制のために好適である。従って、弐Ｉの新規プロスタサイクリン訴導体は重要な薬物学的作用物質である。更に、これらは、類似の作用スペクトルで、相応するゾロス々ブラングンと比べて、高い特異性及び特に奢るしく長い作用効果を有する。ＰＧＩ２に比べて、これらは、高い安定性により優れている。この新規プロスタグランジンの高い組織特異性は、平滑筋組祿における試験で、例えばモルモット回腸及び摘出ウサギ気管支（ここでは非常に僅かな例数か観察できる）での試験で、Ｋ−１Ａ−又はＴ−型の天然プロスタグランジンの適用時におけるよりも顕著である。

新規プロスタダラン・ジンー類繰体は、プロスタサイクリンに典型的な特性例えば末梢皿管及び冠状皿骨折尻の低下、血小板装置の阻止及び血小板血栓の溶解、心筋細脳保護及びこれに伴なう系統的血圧の降下作用を示し、同時に脈震童及び冠状血流を低下することはなく、脈勝低下の治療、冠状心臓疾患、冠血栓症、心不全、末梢動脈疾患、動脈硬化及び血栓症の予防及び治療、中枢神経系の貧血性発揮の予防及び治療、気管支緊縮の阻止、胃散分ｌＢの阻止及び胃−及び腸粘膜の細胞保護並びに肝臓及び膵臓の細胞保−１抗アレルギー特性、肺＊管抵抗及び肺血圧の低下、野禽血流の促進、へ・ｅ　ＩＪンの代中又汀血液濾過の透析時のア、ジュパ・７？シ１ｆ　１７庁而臀磁ｒ　俣万血ホ諧の４在　１翰痛の阻止、妊娠中毒の治療、脳血流の増大等の特性を有する。更に、これら新規プロスタグランジン類一体は、抗増殖特性ヲ肩する。これら新規プロスタサイクリンに、例えばβ−遮断バ１］又に利尿た１１と組合せて使用することもできる。化合物の適用量は、ヒト患者に適用する際ＶＣ１〜１５００μｇ／ゆ７１日である。薬物学的に許容しうる担持剤に関する単位適用量は、０゜０１〜１００ｍである。

成長した高血圧ラッテに５．２０及び１００μｇ／に９（体重）の鏑用量で静脈内注射する際に、本発明による化合物は、ＰＧＥ２及びＰＧＡ　２よりも強力な血圧降下及びかつ長時間の持続作用を示し、ＰＧＥ２　におけるような下痢又はＰＧＡ２　における心臓不整脈を起こすことはない。

麻酔ウサギでの静脈注射の際に、不発明の化＠？ｌに、Ｐｌ　及びＰＧＡ２に比べて強力で１つ著るしく長いｎＭ性の血圧部下作用を示し、他の平滑石組−域又は組感機能にに′Ｉｅ塾しない。

非経口適用のために、無菌のＬｉ：射酊寵な水性又は油性ｍ准を使用する。イロ適用のためには、例えば＠斧１、糖衣丸又はカプセルが好適である。

従って、不発明は、一般式Ｉ（Ｄ（ヒ合物及び慣用の助剤及び担持剤全基礎とする医薬品にも関する。

本発明による作用物Ｖに、ガレヌス盈雀１（に公知のかつ慣用の肋を１と組合せて、例えば皿圧降下薊の製造に使用すべきである。

本発明は、一般式■：００Ｒ３ＯＲ。

〔式中Ｒ３は前記のものを表わし、Ｒ７及びＲ８ばＲに記載の保詠基、トリー（０１〜０ａ）−アルキルシＲ７〔式中Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は前記のものを表わす〕の化合物の製法に関し、これは、一般式■：（τＥ１２）、、−００ＯＲ５ δＲ７Ｃ式中Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は前記のものを表わす〕の化合Ｓを高温塵で弱いルイス喧で処理することよりなる。

：５　プロスタサイクリンＧ′Ｃ関して、敢分以同に相応する６−ケドゾロスタブランジンに変じることにより、その薬物学的活性を矢なうことかも明している（Ｓ。

ＭＯｎｑ２Ｌｄａ　ａｈａ　、Ｔ、Ｒ，’７ａｎｅのＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆＰｒｏｓｔｚｇｌｚ？１ｄｉｎｑ　ａｈｄ　Ｔｈｒｓｍｂｏｘａｎｅｑ、ｕ−ｘｈａｒａｓｃｈ及び、Ｔ、Ｆｒ１ｅｄ　（Ｆｆ、版者）によるＡｃａｄｅｚｉｃ　ｐｒｅｑｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ＩＣ１７７年　１５５頁以降参照）。１１式のジェノール１懐、同様に不安定なイヒ会物であり、空気及び僅少量の水の作用下に既に分解する。弱いルイス酸例えば硫酸マグネシウム、ホウ酸、（ＮＬ（４）２３０４、ＭＥ４Ｃ１、シリカゲル、Ａ１゜Ｏ５、ＡＩ　−トリス（イソプロピレート）又）　は弱い有４２Ｍ酸の存在で７！りいすることにより、ジェノール（■）は意外にも■式の安定な７ランプロ１．タサイクリンに変えることができる。

芳香化のだ故に、乾彎症水有匂中性溶剤例えばペンゾール、トルオール、キジロール、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、ジグライム、エーテル、ヘキサメチルクシラザン又はトリメチルシリルジエチルアミン甲で３０〜２０ｏ℃、有ｈＨｃ　５０〜１３０　℃Ｔ’ｌｊｍｔルのが有利である。

例１（Ｉｓ、５Ｒ，６３，７Ｒ）−５−ｔ−ブテルジメチルシリルオキシメナルー７ −ペンゾイルオ牛シー無水ダメチルホルムアミド５４．Ｏｄ甲の（Ｉ　Ｓ、５Ｒ０６ｓ、７Ｒ）−６−ヒトロキシメチルー７−ペンゾイルオキシー２−オキサビシフＯｒ　３．３．０１オクタン−３−オン（西ドイツ特許出願公開第２６１０７１８号明細畜）１１．０５２．９の溶成にイミダゾール３．０３９　及Ｃ）：　ｔ−ブチルジメチルシリルタロＩ）Ｒ６，ｆ３３ｇを添２１Ｉ］Ｌ、混合物を室温で３時間攪拌する。溶液を引続き氷水５００耐中で沈殿させ、沈殿を吸引し、残分を塩化メチレン中に溶かす。有機塔瞼を硫市マグネシウム上で乾燥させかっａ縮させる。粗生成物をへキサンから再結晶させる。表題化合物１５．３０　、Ｆが得られる。融点７５．８℃。

例２（Ｉｓ、、５Ｒ，６３，７ｕ）−６−ｔ−ブチル・クメチルシリルオキシメチルーγ−ヒドロキシ−２−オテル１１．７１６ｇの溶液に、無水の炭酸カリウム１８牛５ｇを導入し、混合物をアルゴン気下に３時開攪件する。反応溶液を引続き水浴中で攪拌し、圧意深く、濃塩酸１８６−を温布する。過剰のメタノールを室温で真空下に充分濃縮し、残分に塩化メチレン３００　ｍを加え、溶液を硫酸マグネシウム上で乾忰させ、σ保過しかつ濃縮する。油状残分をヘキサンと擦することにまり晶出慣せる。表馴化合物６．．５１’３２　Ｐが得られる。

融点６０．７℃。

母液を、塩化メテレン／２５％アセトンー早化メチレン勾配中のシリカゲル１’ ０（１７上のクロマトグラフィにかけ、ヘキサンから晶出させた後に、更に、哀感化合物（融点６２．３℃）１．０８９？が得られる。

例δ ルに１．６０８　ｇの溶液に、２．３−　、ジヒドロ−４Ｈ−ビラン専、０８− 及びｐ−ドルオールスルホン６フ５６．３〜９を添Ｈ口する。２０分後に、トリエチルアミン０．０６−の添万ａにより反旗を柊了芒せ、過−］の場ｆヒメテレンを、室！昌で真空下での水溜により−云し、残分ケへキサン７２５％酢酸エステル−ヘキサン−勾配中のシリカゲに２００９上のクロマトグラフィにか＆Ｊる。表Ｋｉ（ヒ合物１３．３９１ｇが油状物として得られる。

工Ｒ：　２９４０．１７６０，１４５０，１３４０．１２４−５．１１６．０．１１１０．１０６０，１０３０．９７０．８３５．７７屓１１゜例Φ （ｌｓ、４Ｓ、５Ｒ，５Ｓ、’ｙ、Ｒ）−４−／エニルセレニルー６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ） −２−オキサビシクロ［３，３，○〕オクタンー３−オンリチウムへキサメチルジシラ、シトの浴液を調製し、この際、ｎ−ブチルリチウム−浴液（ヘキサン中１，２１　Ｍ　）　５０．ｄｔ−無水テトラヒドロ７ラン１００プ中のヘキサメチルジシラザン１２．５−の−１０℃に冷却した浴液にアルゴン算下−′Ｃ添万口する。−７０℃に冷却した無水テトラヒドロアラン４’ 　ＯＯ、ｆ甲の例３で製造したテトラヒドロピラニルエーテル１８５５ｇの浴液に、新製リチウムヘキサメテルジシラジＰの＠液ｅ、１ｏ分かかつて、アルゴン気下に添加し、混合物を１０分間後慣拌する。この混合物に無水テトラヒドロ７ラン１０５ｄ千のフェニルセレニルクロリド１１．４−５ｇの浴ぞを５分力）かつて滴ｉＸＪし、添加終了後に、浴准を室温まで〃０温する。＠尋にシリカゲル約５０＆を添加し、過剰の浴剤を真空中での蒸溜により除去し、残分をヘキ”！　＞　／　１５％酢酸エステル−ヘキサン勾配中のシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。表題化合物１５．４１ｇが得られる。

工Ｒ：２Ｑ５０．１７６０．１５７０．１４５０，１３４０．１２４０，１１７０．１１１０，１０７０．１０３０．８３５．７７５．７４０，６９０ｃｍ　０例５（Ｉｓ、６ｓ、７ｕ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−７−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−２−オキサビシクロ［３，３，０’］オクテー牛−二ンー３−オン塩化メチレン３７５−甲の例牛で製造したフェニルセレナイド１３．１４　ｇの＠ｅ、に、３０％過酸イヒ水素８１ｔ＋＋／及び水１６５−よりなる混合物を加え、この混合物を室温でアルゴン気下１ｃ１時間攪拌する。１時間後に、反応浴液をエーテルで稀釈し、水相を分離し、有機相を水で洗浄する。エーテル浴液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で渉縞させる。粗生成物をへキサ＞／１５％酢酸エステルーヘキサンー勾配中のシリカゲル２００ｇ上のクロマトグラフィにかける。表題化合物８．６６ｇが油状物として得られる。

工Ｒ：　２９４０、ｌ’７６０．１６５０．１４５０，１３７０．１３３０．１３１０．１２５０．１１００、Ｉ　Ｃ）３０．　９５’０１８３５．７７５□− １゜オキシ）−シクロペンタン−１−オール無水テトラヒドロ７ラン１１０−中のヘキサメチルジシラザン３３．３０−の−１０℃に冷却した溶液に、ブチルリチウム−溶液（ヘキサンｃｐｏＬ１１Ｍ）１４４．３５−をアルザン気下に添加する。リチウムへキサメチルジシラジドの新製調製溶液ｅ５分間でテトラヒドロ７ラン３４３−甲のカル〆キシブチルトリ７工二ルホスホニウムブロミド３５．２４１１の懸濁液に添側し、この混合物を４０分間後攪拌する。この暗赤色イリド溶液に、無水テトラヒドロ７ラン３０５−中の例７で製造したラクトール５．Ｏ，Ｍの溶液を筒器し、ｆ＆加終了後に混合物をアルゴン人下に４５℃で２時間攪拌する。溶液を引続き２％塩塩化ナトリウム液液３１中注ぎ、１０％クエン酸溶液の添那によシ混合物をｐＨ５〜４．５まで酸性にする。水相をエーテル各３００．ｗ／で５回抽出し、集めたエーテル−水相を２％水酸化ナトリウム−溶液各４０−で５回抽出する。このアルカリ抽出溶液を集め、１０％クエン酸−溶液でＰＨ４，５まで酸性にし、エーテルで数回抽出する。エーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。メチルエステルを得るために、粗生成物をエーテル２００−中に溶かし、ジアゾメタンの°エーテル溶液で処理する。氷酢酸の筒器により過剰のりアゾメタンを消失させ、溶液を真空中で濃縮させる。粗生成物をへギザ２フ１５％酢酸エステル−へキサシー勾配中のシリカゲル３０’Ｏｇ上のクロマトグラフィにかける。表題化合物５−０１ｇが油状物として得られる。

工Ｒ：３４５０．２９３０．１７３０．１５８０．１４６０．１４３０，１３４０．１０７０（広）、１０２０．８３５．７７５．７４０，６９５ｃｒｎ−１゜例９（５Ｒ８）−５−ヨード−５−Ｃ（２Ｒ８，３ａＳ、４８．５Ｒ，６ａＳ）−３ａ−７ｚニルセレニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペルヒドロシクロペンタ（５）７ランー２−イル〕−ペンタン酸メチルエステルエーテル９４．６−宇の例８で製造したオレフィン仮９８ｇの溶液に水１６９ｄ中の重炭酸ナトリウム１０ｇの浴液をＩＩＤえ、混合１７１を３℃に冷却する。

２０分かかつてエーテル１４５ｄ中のヨード４．２５ｇの溶液を、この２相混合物に筒器し、浴液を２〜３℃で２．５時間攪拌する。引続き相を分離し、水尋液をエーテルで抽出する。有機相を集め、５呪チオ硫酸ナトリウム浴液及び半飽和塩化ナトリウム洛液で洗浄する。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をヘキサン７１０％酢酸エステル−ヘキサン−勾配中のシリカゲル３００．９上のクロマトグラフィにかける。表題化＠物５−６５ｇが油状物として得られる。

ＩＲ：２９３０．１７３０，１５８０，１４３０，１３５０．１２４０，１１２０，１０２０．９７５．８３５．７７５．７４０．６９５ｃＩｎ−’。

例１０（５Ｒ３）−５−ヨード−５−［（２Ｒ８，４８゜５Ｒ，６ａＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ（ｂ’ｌ　７ランー２−イル〕−ペンタン酸−メチテトラヒドロ７ラン１５０−中の例９に記載のヨードエーテル４．５２ｇの浴液に１５％過酸イヒ水素溶液６０−を加え、混合物を室温で１時間アルゴン人下に抄拌するっこの＠液を引続き氷水甲で攪拌し、水溶液を、順次にエーテル（３ｘ）及び酢酸エステル（ＩＸ）で抽出する。有機相を集め、半飽和塩化ナトリウム浴液で洗浄する。有！！Ａ溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をヘキサン７１２％酢酸エステル−へ午サンー勾配中のシリカゲル２５０ｇ上のクロマトグラフィにかける。表題化合物３．３３ｇが油状物として得られる。

工Ｒ：２９００．１７３０，１４４０，１３７０．１２４０．１１６０．１１００．１０３０．９６５．８３５．７７５ｃｍ−’。

例１１５−［（２ｘｚ）−（４ｓ、５Ｒ，５ａＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−４，５，６，６＆ −テトラヒドロー２Ｈ−シクロペンタＣｂ１７ランー２−イリデン〕−インタン酸−メチルエステルＲンゾール４７−中の例１０に記載のヨードエーテル２．３３．９の溶液にジアザビシクロウンデセン２．２３−を加え、混合物をアルゴン人下に２時間５０℃で攪拌する。反応浴液を酢酸エステルで稀釈し、水で３回洗浄する。崩礎相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。この粗生成物（１，８６ｇ）に、更に精製することなく次の工程（（１史用される。

工！’Ｌ　：　２９４０．１７３０．１６８０、ｉ　＋　４０　％　１３７０．１２４０．１１６０，１１００，１０３０．９６５．８３５．７７５　ｃｍ−’ 。

例１２５−［：（４３，５Ｒ）−牛−ｔ−ブチル・クメチルシリルオキシメチル−５− （テトラヒドロビランー２−イルオキシ）　−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（１＝〕７ランー２−イル〕−ペンタン酸−メテルエインゾール１８０− 甲の例１１でｔ！Ｍしたジエノールエーテル１．８６ｇの浴液にアルゴン人工で１耐酸マグネシウム（乾燥）５．５２９をＵＯえ、混＠物を還流温度で２時間保持する。溶液を冷却し、硫酸マグネシウムを吸引濾去し、酢酸エステルで洗浄する。擢牧を真壁中で濃縮し、ヘキサン／１０％酢酸エステル−へそサン−勾配中のシリカゲル１５０．！ｉ’−上でのクロマトグラフィにかける。表頴化＠物１．２０ｇが７′１４１１状物として得られる。

工Ｒ：２９３０，１７３０，１６２０（弱）、１５５０．１４６０．１４３０．１３４０，１２４０．１１９０．１１１０Ｘ　１０７０，１０３０゜９８０．９３５．７７５ｃｍ−１− 例１３５−［（４Ｓ、５Ｒ）−Φ−ヒドロ午ジメチルー５−（テトラヒドロビラン−２ −イルオキシ）−５，６−シヒドロー＋Ｈ−シクロペンタ（ｂ）　７ランー２− イル〕−ペン々ン醗メチルエステル無水テトラヒＰロ７ラシ１２０−甲の例１２で製造した７ラン誘導体９０ｏ叩の浴液にテトラヒドロ７ラン１０Ｌ１１／中に溶かしたテトラプチルアンモニウムフルオリド９６０〜を加え、混合物を、アルゴン電工に室温で１時間攪拌する。

引続き、反応ｍ液を氷水中で沈殿させ、水相をエーテルで数回抽出する。有機相を巣め、水でかつ引続き半飽和塩化す）　ＩＪウムＭＭで洗浄し、硫酸ナトリウム塩で乾燥させかつ濃、縮させるっ粗生成物をヘキサン７２０％アセトン−へ千サンー勾配中のシリカゲル６０ｇ上のクロマトグラフィにかける。

特衣昭５８−５０ＩＵ９’７’θ１）表題化合物６４８１ｎｇが油状物として得られる。

工Ｒ：　３９００，２９２０，１７２０，１６２０，１５４０．１４３０．１３４０、ＩＩｇｏ、１１５−［：（４Ｒ，５Ｒ）−生−ホルミル−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）　−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロインタ（６）７ランー２−イル〕−ペンタ〉酸−メチルーエステル塩化メチレン７５−中の例１３で製造したアルコール５９（１１９の溶液に、酢酸すｌ−ＩＩウム２７１■及ヒピリ・ジニウムクロルクロメート５３４ｒｎＱｋ７Ｊｔ＋え、混合物をアルゴン電工で３０分攪拌する。この混合物をエーテル５０−甲のイソプロ・ξ／〜ル０．２５−１／及びピリジン０．５−の浴液と某［更に１０分攪拌するっ引続き硫酸マグネシウム７．５ｇを加え、反応浴′Ｑ、を濾過し、残分をエーテルで洗浄する。有四浴液を直接シリカゲル−カラム３０ｇ上に装入し、ヘキサン７８％アセト〉−ヘキサン−勾配で＠離させる、表題化合物３２５　ｍＯが油状物として得られる。

工Ｒ：　２９３０，２７００（弱）、１７３０．１６５Ｌ　Ｏ（弱）、１５５０，１４−３０．１３４０．１２５０．１１９０．１１３０．１０７０，１０３０．９６０（弱）、８６５．８１５σ　っ例１５５１（４Ｒ，５Ｒ）−牛−［（Ｋ）−３−オキソ−１−オクテニル１−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）　７ランー２−イル）−ペンタン酸−メチル無水ジメトキシエタン１ｏ− 中のホウ水−Ｘｆヒナトリウム（油中５０％）５３■の懸濁液に、無水ジメトキシエタン凸、〇−中のジメチル−（２−オキソヘプチル）−ホスホネート２４４〜の浴欣を筒器し、混合物を室温でアルゴン電工Ｋ　０．５時間攪拌する、溶液を一３０℃に冷却すると、このホスホネートのナトリウム塩が晶出する。この懸濁液に、無水・クメトキシェ々ン３０ｉ中の例１４に記数のアルデヒド３１０■ の溶液を滴泥し、混合物を一３０℃で９０分攪拌する。引続きこの混合物にジメトキシエタン３．０−甲の木酢’８０．５ｍｌの浴液を加え、エーテルで稀釈する。この溶液を順次に桶型炭酸ナトリウム溶解、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。粗生成物（４５０ｍ９）を調製用薄層クロマトグラフィを用い、クロロホルム−エーテル（８：２）−、Ｒ中の５枚のプレート（２０×４０Ｃｒｎ、、層厚０．５　ｍｍ　）上で９製する。表題化＠＠２２９ｍｔ？が得られる。

ＩＲ：　２９４０，１７４０．１６７０．１６３０，１５５０．１４３０，１３４０，１２００，１１３０、　１０７０．　１０３０、９６０−　。

５−（（＋Ｒ，５Ｂ）　−手−Ｃ（３ｓ）−（、＝）−３−酸−メチルエステル及び５−（（４Ｒ，５Ｒ）−牛−［（３Ｒ）−’Ｅｌ−３−ヒドロキシー１−オクテニル１−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）　−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロＲ〉り■〕７ラシ無水メタノール５．３−ｄ中の例１５ｊで記権のケトン１９８〜のｍ個に、ホウボテ化ナトリウム１００究全−４０℃でＵ＋４え、混合物全アルゴン完工に０．５時間攪（半する。引続き反応浴勿に対して水性酸０．１４ｍ／を注意深く電加し、混合物を氷水中に浣Ｐｔさせる。水肥をエーテルで抽出し、有ら抽出吻を枕眞灰Ｑナトリウム溶解で、たつ引研き半飽和塩ｆヒナ１．　ＩＪウム浴計で洗浄する。エーテル浴数を硫酸ナトリウム上で乾森させ、真孕中でδ縮する。、粗生成物（２０５１１１？　）が得られ、これは、１５−アルコールの混＠物よｆ３成る。１５−エピマーの分≠のために、混＠物を−Ｑ中博満クロマトグラフィを中いてプレート（２０ＸΦ○鑞、層厚０．５朋）３＆上、クロロホルム−エーテルＣ９：Ｌ）−系中でｆｌする。１５α−アルツーｒしくプロスタグランジン番号）８１．６■：工Ｒ：３Ｇ５０，２９３０，１７３０，１６３０（弱）、１５４０，１４３０，１３４０，１２１０．１１３０１１０７０　％　Ｌ　０３０　％　Ｑ　６５　ｃｒｎ−１゜カッ相応する１５β−アルコール８７．＋η：ｒ　Ｒ：　３９５０　％　２９３０．１７３０．１６３０（弱）、１５４０，１４３０，１３’４−ＯＸ１２１０．１１３０．１０７０．１０３０，９６５ｃｒｆ１５−（（４１，５Ｒ）−４−［（３ｓ）−ｒａ−３−ヒドロキシ−５，６−・ジヒドロ−４Ｈ−シクロはンタ（６）７ランー２−イル）−ヘンタン醪−メチルエステル（７ラデロスタサイクリンーメチルエステル）及び５−　（（４Ｒ，５Ｒ）−牛−Ｃ（３Ｒ）　−１Ｋ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル〕−５−ヒドロキシ−５，６− シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（６）７う〉−テトラヒドロ７ラン７．７　＋ｎｌ中の列１６に記載の１５α−アルコール７８．１■の溶液をテトラヒドロ７ラン／氷酢酸／水−混合物（３５：　６５　：　１０　）７．７ｍｔ中に洛かし、混合物をアルゴン電工に６時ｒｉ４′］撹拌する。

引続＠浴斧ｊ？真空中呈温で吸引し、残分をドルオール中に浴かし、溶砿を蒸溜する。粗生［ｇ、物（６０〜）を薄層クロマトグラフィにより、クロロホルム− エーテル（９：１）−、Ｆｊ中の分析用薄層プレート（Ｆａ、ＭｅｒＣｋ！［：ｅ、２０Ｘ２０ｃｍ、ｉ厚０．２５玉）　ｆ：ｒ孕＆＋スル。

１５α−アルフール（フロスタグランジン４号）５＋。

４〜が得られる。

工Ｒ：３７００．２９２０，１７３０，１６２０（弱）、１５５０，１４３０．１３３０．１１９０．１０７０．９７０．　９３５．７９５ｃｖｒ−’１５β− アルコールーエピマー（６４■）を同シして処理する。１１α、１５β−ジオール５１■が得られるＩＲ：３７００．２９２０，１７３０，１６２０（弱）、１５５０．１４３０．１３３０．１１９０．１０７０．９７０．９３５．７９５σ 　。

例１８５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−［：（３Ｓ）−１Ｋ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル１−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒドワー牛Ｈ−シクロ硬ンタ百７ランー２−イル）−ペンタ〉醪（フラプロスタサイクリン）及び５−（（４１，５Ｒ） −牛−［（３ｕ）−＋ｘ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル１−．５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペ〉り（５）フランメタノール１６−中の例１７で製造１２斤１１α、１５α−ジオール３０．８ｍＱの耐液ＶＣ１○％水り９ｆヒカリウム浴液０，１６−を加え、混合物を室温でアルゴン２下３−メチルヘプチル）−ホスホネート（西ドイツ特許出願公開第２２２１３０１号明細舊）２牛６−の浴ぞを筒部し、混合物を￥濡でアルゴン電工に０．５時間攪拌する。浴液を一４０℃に今却し、無水ジメトキシメタン３．〇−甲の例１４に記載のアルデヒド３３２１ｎ９の浴液を加え、混合物に一３０℃で２時間攪拌する。

反応溶液に、ジメトキシエタンδ、〇−甲の木酢＠０．５５−を筒部し、混合ｖ１１を引続きエーテル約２０−で稀釈する。この浴液を順次に怖重炭酸ナトリウムー浴沿、水及び半飽和塩でヒナ？　ＩＩウム尋液で況沖し、嵌酸マグネシウムとで乾燥させ、具空干で６縮する、粗生成物をヘキサシフ２０％酢鍬エステル− へキサン−勾配中のシリカゲル２０＆上のクロマトグラフィに力・ける。

表Ｇ　ｌヒ台物２７１ｑが油状物として得られる、工Ｒ：２９４０，１７４０，１６７０．１６４０，１５５０．１４３０，１３４０，１２００．１１３０．１０７０１１０３０１９７０Ｃｒｎ　０例２０５−（Ｃａ−Ｒ，５Ｒ）−牛−［（３Ｓ、４ＲＳ）−（ｍ　＋　３−ヒドロキシ −牛−メチル−１−オクテニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ− シクロペンタ〔ｂ〕７ランー２−イル）−被ンタン鹸（１，６例１６〜１８と同様にして、例１９で得たα、β−−不がＩ相ケトン２６０ｉ７１’？から串発して、表趙化合物６５　ｍｏか得られる。

！＋（：３９００（広）、２９５０，１７２０，１６２０．１５４０，１４３０，１３３０，９７０ｃ＋ｎ−１５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−［（４Ｒ８）−１Ｅ）−３−オキソ−４−フルでルー１−オクテニル〕−５−（テトラヒドロピラン −２−イルメキシ）　−５，６−・ジヒドロ−ＩｒＨ−シクロペンタ（５）７ランー２−イル）−ペンタン酸−メチルエステル無水ジメトキシエタン１２．０−中の水素ｆＢナトリウム（油中の５０＜慇淘澄）５５〜の懸濁液Ｖこ、無水ジメトキシエタ＞　４．．５　、ｆ甲のジメチル− （２−オキソ−３−フルオルヘプチル）−ホスホネート（西ドイツ特トホ、栃公ａ　％　２３２０３６８号）２８８ｍＱの浴４を室温で、アルゴン電工に５分で１かつて償伴導入する。浴液を−３Ｃ１℃に？！！：劫し、無水・ジメトキシエタン手、５−中の例１４に記ｉにのアルデヒド牛２０ｊηの＠　ｙ　ｘ　ｕＯ工、混合・ｇを一４ｏ’ｃで２時間攪住する。反応ｄ欣に、引ｙき、ジメトそシエタン牛〇−中（７）　６　Ｘ　０．６０　ｍｌ　ｋ滴Ｕｎし、混合物をエーテルで怖釈する。肩→浴牝金順次に桶型炭酸ナトリウム浴液、水及び半飽和塩化ナトリウムｍ　Ａ！、で玩摩し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真き−で６′Ｓ楠する。、粗生ｂＺ物？ヘキサン７２５％酢、ジエステル−へキサン−勾配、中のシリカゲル２１Ｍ上特表昭５８−５０１９　’ｄ　７θ３）のクロマトグラフィにかける。表題化合物３４５■が得られる。

工Ｒ（クロロホルム）：２９５０．１７２０，１７００（肩）、１６２５．１５５０，１牛３０．１５−（（４１，５Ｒ）−牛−［（３Ｒ，４ＲＳ）−／ＪＣ）　−３−ヒドロキシ−牛−フルオルー１−オクテニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−、ジヒドロ−４Ｈ−シネ飽和ケトン３４０〜から出発して、表白化合物７４〜が得られる。

丁　Ｒ：３９ＱＱ（広　）　、２　９　５　０．、　１７２０．Ｌ６２０．１５４０，１４３０．１３２０，９７０ｃＩｎ−１５−（（４Ｒ，，５Ｒ）−牛−〔（Ｅ）−３−オキソ−牛−７二ツキシー１−ブテニル１−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）　−５，６−・ノヒドロー牛Ｈ−シクロペンタ（６）７ランー２−イル）−ペンタン無水テトラヒドロ７ラン１８．５−中の例１４に記載のアルデヒド２９０〜の一３０’Ｃに冷却した浴液に１、クメチルー（２−オキソ−３−フェノキシプロピル）−ホスホネートのリチウム塩（西Ｐイツ特許出願公開第２６５５００４号明細書）４０５■を導入し、溶融をこの温度でアルゴン電工に１．５時間攪拌する。引硬き浴液を５℃に加温し、これに酢酸１．１− 全添加する。

このＭｆｉ、をエーテルで稀釈し、順次に桶型炭酸ナトリウム＠液、水及び半飽和塩化す）　ＩＪウム浴液で洗浄する。有機＃Ｊを硫酸マグネシウム上で乾燥させ真空中で濃縮させる。粗生成物をヘキサン／２０％酢酸エステル−へキサン− 勾配中のシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィを用いて、表題化合物３０３〜が得られる。

ＩＲ：２９４０．１７３０，１６７０．１６３０，１６００．１５４０．１４３０．１３３０．．９８５−（（４Ｒ１５Ｒ）−手−［（３Ｒ）　−ｔｍ−３−ヒドロキシ−４−７二ノキシー１−ブテニル１−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロベンタネ飽和ケトン３０ｏｍｑから出発して、表題化＠吻６２睨が得られる。

工゛Ｒ：　３９００（広）、２Ｃ１５０，１７３０，１６７０，１６４０，１６００，１５４０，１４３０，１３３０，９８０，７６０ｃｒｎ　０１列　２５５−（（牛Ｒ，５Ｒ）−牛−〔（牛Ｒ３）−（ＩＥ、６ｚ）−３−オキソ−牛− メチル−７−クロル−１，６−オクタジェニル１−５−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）　−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロ被ンタ（６）７ランー２ −イル）−被ンタンσ−メチルエステル無水ジメトキシエタン１２０−千の水素化ナトリウム（油中の５０％）５７〜の惣欄Ｊグに、新水・ジメトキシメタン４０−干の・ジメチル−［（５Ｚ）−２− オキｙ−３−メチル−６−クロル−５−へフチニル１−ホスホネート３１７■をｌＯ分力ｊつ１つて゛筒用Ｊし、混合物を室温で、アルゴン電工に合計０５５時間攪拌るっ浴液を一４０℃に冷却し、例１４に記載のアルデヒド３６０■ノ＠液ｋＴＪＯえる。−３０℃で２時間攪拌の佐に、混合物を酢酸で中和し、エーテルで怖ｆする。有泡溶液を順次に桶型炭酸ナトリウム浴数、水、半飽和重炭酸ナトリウム浴液、水及び半昭和塩化ナトリウム尋教で洗浄し、硅酸マグネシウム上でく侯させ、與仝甲で８８させる。残分をヘキサン７１５幅アセトン−ヘキサン− 勾配中のシリカゲル２５ｇ上のクロマトグラフィにかける。表題化合物２８５ｍ１？が得られる。

ＵＲ：　２９３０．１７４０，１６６０．１６３０，１５４０．１４２０．１３４０．１２００，１１３０．１０７０，１０３０，９７０ｚ−’。

前記例で使用したジメチル［（５Ｚ）−２−オキソソー３−メチル−６−クロル −５−ヘプテニル〕−ホスホネートは次のようにして製造する：ａ）２−Ｃ（２Ｚ）−３−クロル−２−ブテニル〕−２＋メチルーマロン酸−シエチルエステル細断したナトリウム１１．５．！ｉｔを債拌機、還流冷却器及び溜器ロートを備えた三頚プラスフ中に装入する。

これに、無水エタノール２５０−を、浴液が檄しく沸騰するように滴り口する。

引続き蒸溜メチルマロンａジエチルエステル８７９を熱アルフレート＠液に部側する。約７５℃に冷却の後に、反応溶成に黄色着色下に１．３−リクロルブテン −１２）を部側する、加熱下に２時る。４液をａ縮し、沈殿の洗浄により得られる塩化メチレンを一緒にする。次いで、有−ｉ！尋液を飽和塩ｆヒナトリウム浴液で振出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転蒸発器で与縮し、真空中で分離する。所望の・クエステル（沸点＝１１０℃／　２．５　ｍｍＥ！ｇ　）　１０５　ｇが得られる。

工Ｒ（膜）：１７３８．１６６６．１１６０．１０５つ鵠　・ｂｌ　２−［（２Ｚ）−３−りａルー２−ブテニル］−２−メチルーマロン酸前の反応工程で得られる・ジエステル４６ｇｅエタノール８５ｒｎ！及び水牛５ｄ干の水ｅｌヒカリウム３３．９と井に還茄□下に３．５時間面熱する。興仝中で浴斧ｊを吸引の後に、残分を水牛５−雫に入れ、水冷下に濃塩酸の部側によりｐＨ１まで酸性にする。引続き、水相をエーテル各２００．ｎｌで５回振出する。集めたエーテル佃出物を飽和塩化ナトリウム浴液で洸浄し、倣尋、マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮乾（固させる。残分をペンゾール／シクロへ午サンから再結晶させる。・ジ酸３３．５　ｇが得られる。融点９９〜１０１℃。

工Ｒ（ｘＢｒ）：２７００．．２６５０．２５８０．１７００．１６６３．１２３８／ｚ。

ｃ）（４ｚ）−５−クロル−２−メチル−牛−ヘキセン酸先の反応工程で得られｔジカルゼン酸３３．５９をＣＯ２−発生下に１６０℃に４時間７Ｊ１１熱する。引研き生成物を真空中で蒸溜させる。モノカルゼンｍ　２４．３　ｇが得られる。沸点＝１３３〜１３５℃７１３士Ｈｇ工Ｒ（膜）：２６６０，２５７０，１７１０．１６６８．１２４３／ａ。

ｄ）（４Ｚ）−５−クロル−２−メチル−牛−ヘキセン酸−メチルエステルアセトニトリル４５Ｏｒｎｌ中の前記処方で得られたカルゼン酸２４．３　ｇの浴液に、ｊ１自次にＮ−エチルジイソプロピルアミン１５３ｒｎ！及びヨードメタン３０７−＋７を滴１０する。室温で４時間巧打の後に、反応ｍ衣に水冷飽和塩化ナトリウム溶液を加え、氷晶じで抽出する。

集めた有機Ｆ＠を順次に車硫醪ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び胞和塩化す）　ＩＪウム浴顯で洗浄し、研酸ナトＩＪウム上で乾燥はせ、回転蒸発器で濃縮する。残分を真空中で蒸ルさせる。所望のエステル２１．９Ｉｔか単離される。

部点−８１〜８３℃／１δｍｒｎＨｇ工Ｒ（膜）：１７３８．１６６５．１１９５．１１７２　／　ｃｍ　０ｅ）ジメチル−［（５Ｚ）−２−オキソ−３−メチル−６−クロル−５−ヘフテニル１−−４＝スホ不−ト無ホテトラヒドロ７ラン８４０−千の例２５ｄに記載のメタンホスホン酸ジメチルエステル６７．１ｇの浴液に、アルゴン電工、−６０℃で、ヘキサジ中の２．０２Ｍブチルリチウム浴’Ｑ　２４７．５　ｍｋｉＩＩ［１する。１５分後に、露水テトラヒドロ７ラン１００．ｎｌ千の前記処方で得られたエステル４４．１６９の浴液を簡万口する。

反応混合物を一６５℃で３．５時間、−３２℃で１便保持し、かつ引続き放置して室温まで昇温させた。その後、氷酢酸２８．６−を加え、真空中で乾燥濃縮させる。残分を水１７５．ｎｌ及びエーテル８２５．ｎｌよりなる２相梁中に分配させ、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転蒸発器でａ縮させる。蒸発濃縮物から、４０℃／○、１ｍｍ＋Ｈｇ　での蒸溜により殉発性副産吻及び未反応の遊離化合物を除去し、引続きシリカゲルのカラムクロマトグラフィにかけ、ｇ４ｘ１：としてヘキサン７５０〜１００％酢酸エステルを…いて精製する。遊離化合物１３．８ｇと＃にホスホネート３６ｇが得られる。

工Ｒ（膜）：１７１２．１６６６．１２６０．１０３２７０゜例２６５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−［（３ｓ、４ＲＳ）−（１ｘ、６ｚ）−３−ヒドロキシ−牛−メチル−７−クロル−１，６−オクタ・ジェニル］−５−ヒドロキシー５．６−−ｕヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（５）７ランー２−イル）−硬ンタン媛例１６〜１８と同様にして、例２５で得たα、β−不幻和ケトン２８０習から出発して、表題化合Ｗ１７０・η９が轡らねる。

工Ｒ・３９００（広）、２９５０．１７２０．１６２０（弱）、１５５０．１４３０．　９７０ｃｒｎ　０例２７５−（（牛Ｒ，５Ｒ）−４−［：（４Ｒｓ）−ｔＢｌ−３−オキソ−牛、７−シメチルー１．６−−ｉクタジエニル１−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）５．６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕７ランー２−イル）−ヘンタン酸−メチルエステル・則水ジメトキシエタン２２−甲の水素１ヒナトリウム（ン田中の　５０　％　←γＡ＋　１９ゲ　）　１００　・＋９の　、・々ン花、イタＶこ、　無　水　ジメトキシエタンｇ　：ＩＩＩＩ＄１のジメチル−（２ −オキソ−３゜６−、−）メチル−５−へブテニル）−ホスホネート５１０ＴｎＱを１０分かかつて部属し、混合物を室温で３０分、アルゴン成上に攪拌する。

この溶液を一４０℃に冷却し、無水・ジメトキシエタン９１１１／甲の例１４に記載のアルデヒド６００〜の浴蔽をｎ口える。混＠＠を一３０℃で２時間攪拌し、引続き酢酸１．１−を加え、エーテルで稀釈する。粗生成物の単唖及び精製の後に、例２１の記載と同様にして、表題化＠物４７３ｍＱが得られる。

ＩＲ：２９３０，１７４０．１６５０．１６３０．１５４０．１４３０．１２００，１１３０．１゜３０．９７０６ｒｎ　。

前記ｆｊｌｌで用いられているジメチル−（２−オキソ−３，６−シメチルー５ −ヘプテニル）−ホスホネートは次のようにして製造される：ａ）２−エトキシカルぎニル−２，５−ジメチル−奎−ヘキセン酸−エチルエステル還流冷却器、部側ロート及び攪拌＠金儲えた三頚フラスコ中にナトリウム３６．１　ｇ（小片に細断して）を１える。これに、無水エタノール８００．ｆｋ浴Ｑが激しく那騰する程度に迅速に滴Ｕ［ｌする。この熱いアルコレート浴液に新しく丞溜したメチルマロン醍ジエチルエステル２６９．６ｇをめ囲し、６０℃で１４時間悄伴し、次いで、同様に、臭化ジメチルアリル２４１．７ｇを添加する。

７ＪＤ熱下に１時間攪拌の後に、沈殿した臭ｆヒ特表昭５８−５０１９９７０５）ナトリウムを濾去し、沈殿を洗浄し、順液を濃縮する。残分をエーテル中に入れ、朗和＃Ａ（ヒナトリウムＲＯで中性になるまで洗浄し、骸酸マグネシウム上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮する。蒸発濃縮′ＪｙＪをオイルポンプを付して分溜させる。弗豆９７〜１１２℃７７ｍｍＨｇの表題化＠物２６６ｇが得られる。

工Ｒ（膜）：１７３５、Ｌ２’、５．１０２５．８６０／Ｃｒｎ０ｂ）　２．５−ジメチル−牛−ヘキセン醪−エチルエステ２−エトキシ力ルゼニル−２，５−、ツメチル−４−ヘキセン酸エチルエステル８５．３９　’ｆ：ジメチルスルホギシド６４５−千に洛かし、１１ｍ１吹に塩化リチウム２９．７ｇ及び却溜水６．３　ｍｌを７ｔｌｌえる。その後、反応混＠物を合計１３時…１２ｏＯ℃に万目熱し、引続さ、冷却の後に、氷水１．４上に注ぐ。水相を塩１メチレン各５００　ｄで３回抽出する。仄いで、巣ぬだ有機抽出物を水で２回洗浄し、ｉ市マグネシウム上で乾イ采させ、回転蒸発器″Ｔ：濃縮させ、具苧千で蒸謬させる。評点７５〜７６℃７１３　ｍｍＨｇ　のもの５３１ｇが単離された。

ｘＲ（膜）：１７３５．１１６０．１０５０／ｚ。

Ｃ）、）メチル−（２−オキソ−３，６−ジメテルー５−ヘプテニル）−ホスホネート無水テトラヒドロ７ラン４００　ｒｒ、ｉ千のメタンホスホ＞Ｉｎ）メチルエステル５９ｇの彪ｕ６に、アルゴン＋Ｃ下、−６０℃で、ヘキサン中の１．６１Ｍブチルリチウム浴液４７４．７−を製器する。１５分後攪拌の後して、無水テトラヒドロフラン１０〇−中の例２７ｂに記載の２．５−ジメチル−牛−ヘキセン酸−エチルエステル３４、０５　ｇの浴欣を製器する。反応混合物を牛時間で）かつて室７品まで万０７品１〜、引続き、なＳ３時間撹１半する。

その後、氷酢酸２６．５−ｎｌを加え、與生中で嬢鰯する。

残分をエーテル／′水千に入ｎ１水相に固体塩化ナトリウムを加え、エーテル抽出する。集めた有り相を髄核マグネシウムとで乾燥させ、回転蒸発器で６縮する。

蒸発器のヲシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより、浴朗斉１としてのへキサン１５０〜１００％作［有］エステルを用いて精製する。１１ヒ＠物３２９が得られる。

工Ｒ（ｇ４）：１７１０，１２６０．１０３０／Ｃ７ｎ０例］２８５−（（４Ｒ，５Ｒ）−生−［（３ｓ、４Ｒ３）−（ｖ）−３−ヒドロキシ−４，７−シメチルー１．６−オクタジェニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（５）７ランー２−イル）−ペンタン酸例１６〜１８と同様に、例２７で製造したα、β−不鰐和ケトン牛６５■から出発して、表順化＠物が得られる。

工Ｒ＋３９００（広）、２９５０．１７２０．１６３０．１５５０．１４３０、１３３０．　９７０ｃｍ　。

例２９５−（（４Ｒ，５Ｒ）　−４−［（３３，４Ｒ３）、−（１ｍ、５Ｚ）−３−ヒト四キシー１．５−オクタジェニル１−５−Ｃテトラヒドロビラン−２−イルオそシ）　−５，６−シヒドローΦＨ−シクロ深ンタ〔ｂ〕７ランー２−イル）− ペンタン酸（２Ｓ）−（４Ｚ）−２−ヒドロキシ−牛−へブテニルトリフェニルーホスホニウムブロミＦ’［Ｅ、Ｊ。

Ｃ＝ｒｅｙ　等に　よ　る　Ｊ、Ａｚ、Ｃｈ８ｍ、ＳつＺ、９３　（６）　、１　Φ　９０（１９７１）参照１９０４ｍＱの各刊をアルゴン成上に、−７０℃に冷却し、１０分瞥ｉＣｆ）たりブチルリチウム−３躊（ヘキサン中１２Ｍ）３．２＋ｚ’をう圓する。溶の’−１０℃に１遍し、この温μｓで０１５浜間攪押する。この昆＠−ス；に、所収テトラヒダロアランｊ）　ｔａＪ−Ｐ＠　’Ａ１１１で！改のアルダヒビ４８０η全−牛○℃でｎ口え、洛Ｈ（νを史に１．５時間う拝する。この時間かＬこ、反応偏テを徐々に一２５℃まで高める。、引ｌで引硬き昨酊１・、髪を加え、エーテルで′４沢し、有・ぷ相全＝ｇ次に捕取炭酸ナトリウム浴液、水及び−＃Ｂ　ｓ　、４１じナトリウム浴１１ｙで洗浄する。エーテル溶液全硫酸マグネシウムとで乾負させ、真突巾でθ催する。残分を、ヘキナン７２０％アセトン−ヘキサン−勾配甲のシリカゲル２０ｇ上のクロマトグラフィＶこか（するっ表偏イこ台ギク１７７ｍ’ｌ？が得られる。

ｘＲ：３９４０．２ｇ３０．１７３０，１６４０，１５５０、１４３０．１３４０．１２１０，１１３０１１０７０．１０３０．９７０ｃｍ−’。

例３０５−（（４ｕ、５ｕ）　−牛−［：（３３）−（ｌｚ。

５Ｚ　）−３−ヒドロキシ−１，５−オクタジェニル〕−５−ヒドロキシ−１５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（５）７ランー２−イル）−ベンクン酸例１７〜１８と同様にして、例２９で製造したアルコール１７０　ｍ？から出発して、表題化合＄８１〜が得られる。

ｘｎ：３ＱＯｏ（ム）、２９５０，１７２０，１６３０．１５５０．１牛３０，１３４０，９７０ｃｒｎ−１５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−Ｃ（４Ｒ３）−ｆｘｌ −３−オヤソー牛−メチルー１−オク子ン−６−イニル〕−５−テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−，５，６−シヒドｏ−４１（−シクロ被ンタ（５）７ランー２−イル）−ヘンタン４−メチルエステル無水ジメトキシエタン９．５− 甲の水素化ナトリウム（油田の５０％Ｖ醐液）６８ｍ９の懸濁ぞに、無水ジメトキシエタン４．５−甲のジメチル−（２−オキソ−３−メチル−５−ヘプテニル）−ホスホ不一ト（西ドイツ特許侶穎公開第２７２９９６０号明燗書）３２７η 衿表昭５８−５０１９９７６６）を室篇で、アルゴン乞下（（１０分かかつてた鉗し１１度合物を０５侍間作拝する。引研き、俗Ｗ　ｔ−牛Ｏ℃に冷却し、無水ジメトキシエタン５−０：ｌの例１４で４造したアルデヒド４３０ｍ９を万りえ、ｒ昆＠物を一３０℃で２時間作伴する。引続き、反応混会物に酢酸１．３−を加ヌ、溶液をエーテルで柘釈し、有≠相を照吹に柁炭酸ナトリウム、水及び半飽和塩化ナト：ＪウムＲＲで拭浄スル。エーテル浴液ヲ研＾？マグネシウム上で乾ジさせ、真空中濃縮する。残分をへキサン１５０％酢酸ニスチル−Ｌ配子のシリカゲル上のクロマトグラフィＶてかける。表題比＠物３６４・ＩＱが得られる。

工Ｒ：　２９３０、■７．３０．１６７０．１６３０．１５５０、Ｌ４３０．１３牛０．１１２０．１０５−（（牛Ｂ、５Ｒ＞−十−Ｃ（３ｓ、４Ｒ３）−ＬＥ）−３−ヒドロキシ−生−メチル−オクテン−δ−イニル］　−，５−（テトラとドロビラノー２−イルオキシ）−５，６−、）ヒドロ−・ｔＨ−シクロペン々［ｂ３７ランー２−イル）−ヘンタンク−メチルエステル及び５−（（＋Ｒ，５Ｒ）−牛−［：（３Ｒ，４Ｒ３）−ｔｗ）−３−ヒドロキシ−牛−メチル−１− オクテン−６−イニル１−５−　Ｃテトラヒドロシラン−２−イルオキシ）　− ５，６−シヒドロー４１（−シクロペンタ（２）７ランー２−イル）−ペンタン、で９−メチルエステル例１６と同様にして、ψ：３１に記載のα、β−全β− ケトン３５０１Ｑ　ｆホウ水素化ナトリウムで還元することに二〇、１５α−ア ””−ル１３９１ｒＵ？：工Ｒ：３９．５ｏ、２９４０，１７３０，１６３０１ｓ；）、１５４０，１４３０，１３４０，１２１０．１０６０．１０３０，９７０ｚ−” 及び１５β−アルコール１４７　ｍｑ　：工Ｒ：３９５０，２９４０１１７３０％　１６３０（弱）、１５４０，１４３０，１３４０，１２１０．１０６０．１０３０，９７０ｃｍ−’５−（（４１，５Ｒ）−４−〔（３３，４Ｒ８）−ｆＫ）　−３−ヒドロキシ−牛−メチル−１−オクテン−６−イニル〕−５−ヒドロキシ−５，ｌ’ｌ−，７ヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）　７ランー２−イル）−ペンタン酸及び５−（（４Ｒ，，５Ｒ）−牛−［（３Ｆ！、４Ｒ８）−゛Ｅｉｌ−３−ヒドロキシー牛−メチル−１−オクテン−６−イニル〕−５−ヒト゛ロキシー５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロにンタ〔ｂ〕７ランー２−イル）例１７〜１８と同様にして例３２に記載の１１−テトラヒドロピラニルエーテル−１５α−オール１３５ｉ啼から、１１ヒ台物（１１α、１５α−ジオール）１０５　、’、ＩＱが得られる。

工Ｒ＋３９００（広）、２９５０Ｘ１７２０．１６２０（５ξ）、１５４０，１牛３０，１３３０，１２１○、９７０　Ｃｍ−’。

類１以条件下に、１ソ、」δ２に記載の１１−テトラヒドロピラニルエーテル− １５β−オール１４−７　ｗ？から出発して、著題イこ台′匂（１１α、１．５１−ジオール）９５ηか得られる。

例３４５−ｔ（４Ｒ，５Ｒ）−キー〔（牛ＲＳ　）　−：’Ｅｉ　−Ｑ−オキソ−手− メチル−１−ノネン−７−イニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５，６＝ノヒドロー牛Ｈ−シクロペンタ′ｂ〕７ランー２−イル）−ペンタン析−メチルニステルハ１と１７５１斗にして、ツメナル−（２−オキソ−３ −メチル−６−オクテニル）−ホスボネートのナトリウム塩の浴吃に、’？Ａ　Ｓｙジメトキシエタン（１０戦）Ｉ−１：のＮａＨ５５１ｉ１９（７中の５０　％　％’：　Ｋ　Ｍ　）のｐ　ｉ’５　ｉｉ　”ｙ−無水ジメトキシエタン５− ．１ＬＬ＋○ジメチＡ−−（２−オキソ−３−メチル−６−オクテニル）−ホスホネート（西ドイツ特竹出斤公Ｆ４ＦＥ　ｉ　３０　！　８９０６号）２８６ｍＱで処理することにより動ｔされる。この溶液１・４例１午で製造したアルデヒド　３５０　・η・ノ分り５ｇ−１押へ載物の単離及び精製の後に、表殖化合物ｌ　’Ｐ、　４　ｐ、ｒＱが（られる。

工Ｐ、：　２９４−ＯＸ　１７４０，１６７０，１６３０，１５５０．１午３０．１３牛Ｏ％　１１２０Ｘ　ｌ○３０．９８０鍋　。

５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−〔（３ｓ、４Ｒ８）−ｆＫ’ｌ　−３−ヒドロキシ −牛−メチル−１−７不ンー７−イニル１−５−ヒドロキシ−，５，６−シヒドロー牛Ｈ−シクロペンタ（６）７ランー２−イル）−被ンタン酸例１６〜１８と同様にして、俄１３４に紀載のα、θ−不り和ケトン１δＯｎ？から出発して、壱耽化今−４４■が得ら７しる。

工ａ：３９００（広）、２９４０．１７２５、’ｉ、　６２０（弱）、１５５０．１牛３０．１：５３０，９５−（（牛Ｆｔ、５Ｒ）−４−Ｃ（３ｓ　）　−ｒＥ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル１−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（５）７ランー２−イル）−ベンタンキ？−トリス（ヒ♂ 口かジメチルアセトニトリル２０−甲の例１１８にｇこ許の１１α。

１５α−ジヒドロキシ酸３５．ηの酊蔽をアルゴン成上に、４０℃に１７［１瀞し、水０．２　＝１１’中のトリス−（ヒドロキシメチル）−アミ／メタン１２７Ｉりの溶医ヲ那える。

ｖｆｉ　＠　ｗＩを室温で１罹ｉ４％を伴（７、引膀き弓イ′ｉをｔ〒９印で一 γ燥させる。表題イヒ台閘４７〜が得られる。

例３７５−（（牛Ｒ，５Ｒ）−牛−ＣＣ３Ｓ、４Ｒ８）−ｒｇ）−３−ヒーロキシー牛 −メチルー１−オクテニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−クヒＦロー４Ｈ−シクロ４ンタ（６）７ランー２−イル〕−シンタン４？メチルスルホニルアミドピリ、ジン０．３絋中のＸγ１２０で製造したり３７ｍ９の弓！５Ｃ角ト水作酸０．１−を刀ａえ、混、合薄刀全ゾ混て゛アルゴン恢、下に１．５５間拮拌する。俗Ｉ夜をよ窒口で【範し、残分をアセトニトリル１．５ゴ中に都かす。このぞ石にトリエチルアミン１２１Ｐびアセトニトリル０．８　、ｆ中のメチルスルホニルイソシアネート１６・ｎ９のメｑヲｌｌＩ！′：λる。室温で４≧間攪拌の後に、浴数を水（２−）甲に注き、水相を１０％クエン４解せて中和する。この芯数をエーテルで訂甲し、有然相を半り和項１Ｆナトリウム鼎りで玩浄し、砒酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で＄帰する。残分を、俗離乏１１としてのエーテル中のシリカゲル既製プレート（Ｆジ、　！、１６　ｒＣｋ社卵２　ｕ　’ 　２０ｔｙｎＸ層厚０．２５　、、τ）３詐とでのＡ゛シ幻甲薄；四クロマトグラフィによりｆｆ１Ｆｊ４する。メチルスルホン了ミド１′３３習カ’４Ｂ　ラｈ　４　、アセチ−トメδｉ　濱＠　、メタノール（１−）／炭酔カリウム（３０睨）中でのニス１ル交換１（より除去するつアルゴン成上に３時間千７半の後に、メタノール弓ｙｆ全甲和し、塩化メチレンて゛私釈丁乙。有機相を生卵和項化ナトリウム浴液で恍浄し、−酸マグネシウム上で（腹させ、＠縮させる。残分を、射献斉１１トシてのクロロホルム−エタノール（９：　１　）ＣＰノ［製プレート（：ｊｉ　ｇＣと１句じ）２．Ｔダ上での力製中薄者クコマドゲラフィトてより精製するっ衷不イヒ台物２ｏｌｖか油伏物として得られる。

工Ｒ＋　（０ＨＯＩ５）　：　３４００．１７２０（広）、１５５０．１４３０，１３４０．Ｃｊ’（，５側−１゜例３８５−（（４Ｒ，５Ｒ）−各−［（３３，ΦＲＳ）−１！ｗ）−３−と１口そシー牛一メチルー１−オクテン−６−イニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−−クヒドワー、ＩＬＨ−シクロ４ンタ〔句フランー２−イル）−ベンカン市−カリウム可例１３３に計゛載のプロスタサイクリン誘導体６０７＋９の浴液をメタノール１．５　ｎＩ９にやかし、アルゴン成上ｔで０１０７Ｍカリウムヒドラジド、琴液１．５６　ｒｒ＋ｅ全１ジる。浴液を１５分■１±し、引続き真至口、塞沢でｐ妨する。表のｆヒ台初６牛・可が由邑粉末として得ら４１石。

融点４２〜５１℃。

１１際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ：０ｎＲ４Ｒ１に、ｉｌ、、ａＲ３（ここでＲ３け水緊又Ｉゴ瑯曾ｆこよりハロゲン、アリール、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ−Ｃ−ジアルキルアミノで置換されたＣ− 原４十数１〜１０のアルキル、シクロアルキル、アｊｌ−ル又はヘテロ身、残基を表わしていてよい）又ハとＮＨＲ（コｃＴＲ４Ｉｒｅ水素、ｃ−ｉ子ｆ＋各１〜１０のアルカノイル−又はアルカンスルだスニル基でアル）を表わし、Ａに、−０Ｈ２−ＯＨ２−又ｉｄ　）ランス−ＯＨ＝　ＯＨ−基ケ表れベンゾイル又はＣ−原子客１１〜牛のアルカン炉が革でニス子ルイｉ二テ１．ていてよい空又にテトラヒドロピラニル−、テトラヒドロ７ラニルー、０１　〜Ｃ４−アルフキジアルキルー又はトリー（Ｃ１〜０４−アルキル）−シリル基でエーテル化てれていてよく、遊離の又はエステル化されたＯＨ−基はα−又にβ−位に存在していてよい）を表わし、つとＫに一緒になって直接＠曾を表わすか又にＤｊｄＯ−原子数１〜５の直鎖又は分校顕のアルキレン基を表わし、ＥＩ″ｉ酔素原子又（ζ亘接研合を表わし、Ｒ２はＣ−原子数１〜６の直剛又は分伐戯のアルキル基、Ｃ−原子数２〜６の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基（こしｈ　フェニル、ハロゲン又ｉｄｅ、〜Ｃ４−アルキルで置換されていてよい）を表わすか又はＤとＥが一緒になってぼそ稍合を意味する際には、場合によシ１− 位でハロゲン又はＣ４〜Ｃ４−アルキルで置換されたＣ−原子０２〜６のアル干ルｉｔ表わし、Ｒ５ｆｌＣ−原子ｔ１〜＋のアルカン酸残基でエステル化啓れたか又はテトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、アルコキシアルキル−又ニトリアルギルシリル基でエーテルイヒされていてよいヒドロキシ基を表わす〕のプロスタサイクリン誘導体、Ｒ３が水ブである場合に汀、生理学的に詔谷註の塩基とのその塩。２．５−＋（牛Ｒ，５Ｒ）−十−［（３ｓ）”ｇ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル１−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（５）７ランー２−イル）−ペンタン屯−メチルエステル。３、　５−［４Ｒ，５Ｒ）−４−Ｃ（３Ｒ）　−Ｑｃ）−３−ヒドロキシ−１− オクテニル１−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）　−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロインタ〔ｂ〕フラン−２−ノル）−綬ンタン端一メチルエステル、４、　５１（４Ｒ，，５Ｒ）−４−Ｃ（３Ｓ）−・Ｅｉ−３−ヒドロキシ−１− オクテニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー・ルＨ−シクロペンタ（６）７ランー２−イル）−ペンタン心−メチルエステル。５、　５−（（４Ｒ，，５Ｒ）−４−［（３′Ｒ）ンＥ）−３−ヒｒロキシー１ −オクテニル１−５−ヒ１０キシ−５，７’３−ジヒドコンタＨ−シクロ被ンタ〔ｂ〕フラン＝２−イル）−ペンタン！ラーメニルエステル。Ｏ，５−（（４Ｒ、５Ｒ）　−４−Ｃ（６Ｓ　）　−””　−３−ヒドロキシ− １−オクナニル’］−５−ヒドロ多シー５．６−シヒドロー牛１■−シクロベン々〔ｂ〕７ランー２−イル）−ペンタン酸。７、　５−　（（４Ｒ、５Ｒ）　−４−Ｃ（３Ｒ）　−’ｒ　−３−ヒドロキシ −１−オクテニル〕−５−ヒドロキシ−５，ｅ−ジヒＰロー４Ｈ−シクロ被ンタ〔ｂ〕７ランー２−イル）−ペンタンｅｚ。８、　５−ｆ（１，５’Ｒ）−生−Ｃ（：５Ｓ、ΦＰ、　Ｓ　）−ｆＥ）　−３ −ヒドロキシ−牛−メチル−１−オクテニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−ジヒＰロー４Ｈ−シクロインタ（５）７ランー２−イル）−ヘンタン酸。９、　５−（（４ｕ、、！Ｍｔ）−牛−Ｃ（３Ｒ，４Ｒｓ）−（ｚｌ　−３−ヒトワキシー４−フルオル−１−オクテニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（５）７ランー２−イル）−ペンタン酸。１０．５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−［：（３Ｒ）−／Ｋ１−３−ヒトフキシー４ −７二ノキシー１−ブテニル）−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロインタ（５）７ランー２−イル）−ペンタン酸。ＩＬ　５−（（４Ｒ，５Ｒ）−牛−［（３Ｓ、４Ｒ８）−（ＩＦ；、６Ｚ）−３ −ヒドロキシ−キーメチル−７−クロル−１，６−オクタジェニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタＣｂ１７ランー２−イル）−ペンタン酸。１２．５−（（牛Ｒ１５Ｒ）−牛−［（３ｓ、４Ｒｓ）−Ｌｚ）−３−ヒドロキシ−４，７−シメチルー１．６−オクタジェニル１−５−ヒドロキシ−５，６− シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（５）７ランー２−イル）−ペンタン酸。１３．５−　（（４Ｒ，５Ｒ）−牛−［（３ｓ）−（１ｇ、５Ｚ）−３−ヒドロキシ−１，５−オクタジェニル１−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−５，６−・ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ〔句７ランー２−イル）−ペンタン酸メチルエステル。１４−５−（（＋Ｒ，５Ｒ）−牛−［（３ｓ）−（１ｍ、５Ｚ）−３−ヒドロキシ−１，５−オクタジェニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−、ジヒドロ−４Ｈ− シクロベン々（６）７ランー２−イル）−ヘンタン酸。１５、５−　（（牛Ｐ、、５Ｒ）−牛−Ｃ（３Ｓ、４Ｒ８）−Ｑｒ）　−３−ヒドロキシ−牛−メチル−１−オクテン６−イニル’］−５−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）　−５，６−、ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（５）７ランー２−イル）−ペンタン酸メチルエステルＯ１ｆ’１．５−（（４Ｒ，５Ｒ）−牛−［：（３Ｒ，牛Ｒ８）−Ｌｖ）−３−ヒドロキシ−牛−メチル−１−オクテン−６−イニル１−５−（テトラヒＰロビランー２−イルオキシ）　−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕７ランー２−イル）−ペンタン酸メチルエステル。１７、　５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−［（３ｓ、４Ｒ３）＋　Ｃ［１＋　３−ヒドロキシ−生−メチル−１−オクテン−６−イニル〕−５−ヒドロキシ−５，６ −シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（６）７ランー２−イル）−被ンタン酸。１８．５−（（４Ｒ，５Ｒ）−手−Ｃ（３１，４Ｒ３）−Ｌｗ）−３−ヒドロキシ−牛−メチル−１−オクテン−６−イニル）−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー牛Ｈ−シクロペンタ（ｂ：］　］７ランー２−イル−ペンタン酸。１９−５−（（４Ｒ，５Ｒ）−牛−［（３Ｓ、牛Ｒ３）−ＣＦ）−３−ヒドロキシ−牛−メチル−１−ノネン−７−イニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（５）７ランー２−イル）−被ンタンク。２０、５−　（（牛Ｒ，５Ｒ）−４−［：（３Ｓ）−ｒｘ）−３−ヒドロキシ− １−万りテニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）　７ランー２−イル）−にンタン酸−トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩。２１．５−（（牛Ｒ，５Ｒ）−生−［（３ｓ、牛Ｒ８）−ｆｇ）−１″５−ヒドロキシ−牛−メチル−１−オクテニル〕−５−ヒドロキシ−５，６−シヒドロー牛Ｈ−シクロペンタ（ｂ１７ランー２−イル）−ヘンタンａメチルスルホニルアミド２２、　５−　（（４Ｒ，５Ｒ）　−牛−［（３ｓ、４Ｒｓ）＋　ｔＨ）＋　３ −ヒドロキシ−牛−メチル−１−オクテン−６−イニル１−５．６−・ジヒドロ −４Ｈ−シクロペンタ（ｂｌ　７ランー２−イル）−被ンタン酸−カリウム塩。２３、請求の範囲第１項記載の化合物１種以上及び慣用の助剤及び相持剤よりなる医薬品。２４、一般式Ｉのプロスタサイクリンを特造するために、式■：〔式中Ｒ１及びＲ５は前記のもの１表わす〕の化合物を一般式■：〔式中り、Ｅ及びＲ２は前記のものを表わし、Ｒ６はＣ〜Ｃ−アルキルを表わし、２はアルカリ土類金属Ｌｉ　、Ｎａ又はＫを表わす〕のホスホン酸アルカリと反応させ、最終生成物の所望定義に応じて還元するか又はメチルマグネシウムブロミＦ’　又ｔｄ　メｆ　ルーリチウムと反応させるか又に、楊曾により、立体異性体に分割させ、１ −エステルを鹸化するか又に１−酸をエステル化するか又は式：　Ｒ４＋　ＮＯＯ（ここでＲ４は前記のものを表わす）のイソシアネートと反応させるか又はＯＨ−保護基を離脱させることを特徴とする、プロスタサイクリンの製法。２５、一般式■：〔式中Ｒ３は前記のものを表わし、Ｒ７及びＲ８ばＲ５に対して記載の保護基、トリー（ｏｌ　〜Ｃ４）−丁ルキルシリル基又はベンジル基を表わす〕のプロスタサイクリン中間体。２６、式■：Ｒ７〔式中Ｒ３、Ｒ，及びＲ８は前記のものを表わす〕の化合物を製造するため、一般式■：〔式中Ｒ，、Ｒ７及びＲ８は前記のものを表わす〕の化合物を、高めた温度で弱いルイス酸で処理することを特徴とする、■式の化合物の製法。