IT8320023A1

IT8320023A1 - Nuove carbacicline, procedimento per la loro preparazione e loro impiego come medicinali

Info

Publication number: IT8320023A1
Application number: IT1983A20023A
Authority: IT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1982-03-12
Filing date: 1983-03-11
Publication date: 1984-09-11
Also published as: AU1336483A; JPS59500471A; CA1220471A; ES520537A0; JPH0446256B2; WO1983003248A1; EP0105288B1; EP0105288A1; IT1194158B; AU563881B2; ES8401008A1; DK506183A; GR77976B; DE3361463D1; DK506183D0; IT8320023A0

Description

DESCRI ZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:

CARBACICLINE, PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE E LORO IMPIEGO COME MEDICINALI"

RIASSUNTO

L'invenzione riguarda derivati della carbacicl?na della formula generale I

in cui

rappresenta il o ? con R2 nel significato di un atomo di idrogeno, di un alchile, cicloalchile, arile, di un o di un radicale esterociclico, o

R 1 rappresenta il con R3 nel significato di un radicale alcanoile o alcansolfonile, ciascuno con 1-10 atomi di C, o del radicale R2, o

R1 rappresenta il radicale ? in cui m significa il numero 1 o 2,

X rappresenta un atomo di ossigeno o un gruppo CH2,

A un gruppo un ,

W un gruppo idrossimetilenico, libero o trasformato funzionalmente, in cui il gruppo OR pu? essere in posizione ? o ?,

n pu? significare il numero 1, 2 o 3,

D un gruppo alchilenico lineare di 1-5 atomi di 0,

E rappresenta un legame o un gruppo

dove R6 e R7 sono differenti e significano un atomo di idroge no o un gruppo alchllico di 1-5 atomi d? C o significano un atomo di idrogeno o un atomo di alogeno, prefer?bilmente cloro, R4 un gruppo alohile, oieloalchile o un gruppo arile eventualmente sostituito o un gruppo eteroc?clico,

R5 un gruppo idrossi libero o funzionalmente trasformato e, se R2 ha il significato di un atomo di idrogeno, loro sali con basi fisiologicamente compatibili, un procedimento per la loro preparazione ed il loro impiego come mezzi ipotensivi.

TESTO DELLA DESCRIZIONE

L'invenzione riguarda nuovi derivati della prostaciclina, un procedimento per la loro preparazione, nonch? il loro impiego come medicinali

Nelle domande di brevetto tedesche 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 2904 655, 2909 088 e 2912 409, sono descri ttianaloghi delle (5E)- e 55z)-6a-carbaprostaglandine

-Ig. la nomenclatura dei composti secondo l'invenzione si basa su una proposta di Morton e Brokaw (J. Org.Chem. 44, 2880 (1979)). Nella sintesi di questi composti si formano sempre

due isomeri del doppio legame che sono caratterizzati con l'aggiunta di (5E) o (5Z). 1 due isomeri di questo prototipo

sono illustrati dalle seguenti formule di struttura:

Ballo stato molto esteso della tecnica delle prostaeicli

ne si sa che questa classe di sostanze, grazie alle sue cara_t teristiche biologiche e farmacologiche, si presta al trattamento dei mammiferi, uomo incluso. L ' impiego di queste sostan, ze come medicinali, tuttavia, incontra spesso difficolt?,

poich? esse posseggono una durata d' effetto troppo breve per

scopi terapeutici. Tutte le variazioni strutturali hanno lo

scopo di aumentare la durata dell*effetto nonch? la selettivi

t? dell'azione.

E', stato ora scoperto che, mediante l'introduzione di un gruppo cicloalchilico nella posizione 1.6 della carbaciclina

si possono raggiungere una durata d'effetto pi? lunga, una maggiore selettivit? e una migliore attivit?. I composti secondo l'invenzione hanno azione ipotensiva e broncodilatatoria. Essi sono, inoltre, adatti ad inibire la aggregazione dei trombociti, la vasodilatazione e ad inibire la secrezione dell'acido gastrico.

l'invenzione riguarda derivati della carbaciclina della formula generale I

in cui

R1 rappresenta il radicale con R2 nel significato di un atomo di idrogeno, di u alchile, cicloalchile , arile, di un o di un radicale eterociclico, o

R1 rappresenta il radicale con R3 nel significa to di un radicale alcanoile o alcansolfonile, ciascuno con 1-10 atomi di C, o del radicale R2, o

R1 rappresenta il radicale , in cui m significa il numero 1 o 2,

X rappresenta un atomo di ossigeno o un gruppo GHg,

A un gruppo un gruppo

W un gruppo idrossimetilenico, libero o trasformato funzionalmente, in cui il gruppo OH pu? essere in posizione ? o ? ?

n pu? significare il numero 1, 2 o 3,

D un gruppo alchilenico lineare di 1-5 atomi di C,

E rappresenta un legame -C?C- o un gruppo

dove R6 e R7 sono differenti e significano un atomo di idroge no o un gruppo alchilico di 1-5 atomi di G o significano un atomo di idrogeno o un atomo di alogeno, preferibilmente cloro, R4 un gruppo alchile, clcloalchile o un gruppo arile eventualmente sostituito o un gruppo eterociclico,

R5 un gruppo idrossi libero o funzionalmente trasformato e, se R2 ha il significato di un atomo di idrogeno, loro sali con basi fisiologicamente compatibili.

I composti della formula I rappresentano sia gli isomeri (5E) che gli isomeri (5Z).

Come gruppi alchilici Rg vanno considerati gruppi alchilici lineari 0 ramificati di 1-10 atomi di C, come per esempio metile, etile, propile, isopropile, butile, Isobutile, ters.-butile, pentile, isopentile, neopentile, optile, esile,decile.

I gruppi alchilici R2 possono eventualmente essere sostituiti una 0 pi? volte con atomi di alogeno, gruppi alcossi

gruppi arilici eventualmente sostituiti, dial-

chilammine e trialchilammonio Sono preferiti i gruppi alchilici che sono mono30stituiti.

Come sostituenti si citano, per esempio, atomi di fluoro, cloro o bromo, fenile, dimetilammino, dietilammino, metossi, etossi.

Come gruppi alchilici R2 preferiti vanno citati quelli con 1-7 atomi di C, come per esempio, metile, etile, propile, dimetilamminopropile, isobutile, butile. Gruppi alchilici R2 particolarmente preferiti sono quelli di 1-4 atomi di C.

Come gruppi arilici R2 vanno considerati sia gruppi arilici sostituiti che non sostituiti, come per esempio, fenile, 1-naftile e 2-naftile, che possono essere sotltuiti, ciascuno, con 1-3 atomi di alogeno, un gruppo fenile, 1-3 gruppi alchilici di 1-4 atomi di C ciascuno, coi gruppi clorometile, fluorometile, trifluorometile, carbossile, idrossi, o con gruppi alcossi di 1-4 atomi di C ciascuno. Sono preferite le sostituzioni nella posiziona 3 e 4 dell'anello fenilico, per esempio con fluoro, cloro, alcossi e trifluorometile, o nella posizione 4 con idrossi. Il gruppo cicloalchilico R2 pu? contenere nell'anello da 4 a 10 atomi di C, meglio 5 e 6 atomi. Gli anelli possono essere sostituiti con gruppi alchilici di 1-4 atomi di C. Si citano per esempio ciclopentile, cicloesile, metilcicloesile e adamantile. Come gruppi eterociclici R2 vanno presi in considerazione eterocicli di 5 e 6 elementi che contengono almeno 1 eteroatomo, preferibilmente azoto, oaeigeno o zolfo. Si citano, per esempio, 2-furile, 3-furile 2-tienile, 3-tienile, 2-piridile, 3-piridile, 4-piridile, etc. Il radicale arile nel grappo di R2 pu? rappresentare fenile, ? - ? -naftile, che possono essere sostitu?, ti con 1-3 gruppi fenile (che a loro volta possono essere sostituiti con 1-3 atomi di alogeno, come F, CI .o Br), o con 1-3 gruppi alcossi C1-C4 o con 1-3 atomi di alogeno (G, Cl, Br). Sono preferite le sostituzioni semplici con fenile, alcossi C1-C2, cloro o bromo.

Come radicale d'acido vanno presi in considerazioni radicali d'acidi fisiologicamente compatibili. Acidi preferiti sono gli acidi carbossilici e solfonici organici di 1-15 atomi di G che appartengono alla serie alifatica, cicloalificati ca, aromatica, aromatica-alifatica ed eterociclica. Questi acidi possono essere saturi, insaturi e/o polibasici e/o sostituiti in maniera usuale. Come esempi di sostituenti si citano i gruppi alchile idrossi, alcossi osso o animino o gli atomi di alogeno (F,G1, Br).

A titolo d'esempio si citano i seguenti acidi carbossilici: acido formico, acetico, propionico, butirrico, isobutirri, co, valerianico, isovalerianico, capronico, enantico, caprilico, pelargonico, caprinico, undecilico, laurico, tridecilico, miristico, pentadecilico , trimetilacetico, dietilacetico, terz.-butilacetico , ciclopropilacetico,.ciclopentilacetico, cicloesilacetico, ciclopropancarbossilico , cicloesancarbossilioo, fenilacetico, fenossiacetico, metossiacetico, etossiace tico, mono-, di- e tri-cloroacetico, amrainoacetico, dietilamminoacetico, piperidinoacetico, morfolinoacetico, lattico, saccinico, adipico, benzoico, acidi benzoici sostituiti con alogeno o coi gruppi trifluorometile, idrossi, alcossi o carbossi, acido nicotinioo, isonicotinico, furan-2-carbossilico, ciclopentilpropionico. Come radicali aoilici particolarmente preferiti vengono considerati quelli aventi fino a 10 atomi di C. Come acidi solfonici si prendono in considerazione, per esempio, gli acidi metansolfonico, etansolfonico, isopropansolfonico,? -cloroetansolf onico, butansolfonico, ciclopentansolfonico, cicloesansolfonico, benzolsolfonico, p-toluolsolfo nico, p-clorobenzolsolfonico, ?,?-dimetilamminosolf onico, ?,?-dietilaraminosolfonlco, N,N-bis-(? -cloroetil)-amminosolfonico, N,N-diisobutilamminosolfonico, N,N-dibutilamminosolfoni co, pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, N-metilpiperazinoe morfolino-solfonico.

I gruppi idrossi R5 e in W possono essere trasformati nel la funzione per esempio per eterificazione o esterificazione, i gruppi idrossi in W, liberi o trasformati, potendo essere ia posizione ed essendo preferiti i grappi idrossi liberi.

Come radicali eteri e acilici vanno presi in considerazione i radicali noti all'esperto. Sono(preferiti i ran cali eteri facilmente staccabili, come per esempio i radicali: tetraidropiranile, tetraidrofarenile, d-etossletile, trimetil' silile, dimetil-terz.-butil-silile e tri-p-benzil-rsilile.

Come radicali acilici si considerano gli stessi citati per R3; in particolare si citano, per esempio, acetile, propionile, butirrile, benzoile.

Come gruppi alchillci si prendono in considerazione ra dicali alchilici lineari e ramificati, saturi e insaturi, di preferenza saturi, con 1-10, in particolare 1-7 atomi di C, che eventualmente possono essere sostituiti con arile eventual mente sostituito. Si citano, per esempio, metile, etile, propile, butile, isobutile terz.-butile, pentile, esile, eptile, ottile, butenil?i' isobutenile, propenile, pentenile, esenlle, benzile, e p-doro benzile.

Il gruppp cidoalchilico R4 puo contenere nell?anello da 4 a 10 atomi di C, preferibilmente 5 e 6, Gli anelli posso no essere sostituiti con gruppi alchilici di 1-4 C. Si citano per esempio ciclopentile, cicloesile, metiloicloesile e adaman tile. Come gruppi arilici R4 sostituiti o non sostituiti, si considerano, per esempio fenile, 1-naftile e 2-naftile che possono essere sostituiti di volta in volta con 1-3 atomi di alogeno, un gruppo fenile, 1-3 gruppi alchilici ciascuno di 1-4 C, un gruppo cloromentile, fluoromentile, trifluoromentile, carbossile, alcossi o idrossi. E' preferitala sostituzione in posizione 3 e 4 dell?anello fenilico con, per esempio, fluoro, cloro, alcossi o trifluorometile, o in posizione C con idrossi Come gruppi eterociclici R^ si considerano gli eterocicli di 5 e 6 elementi che contengono almeno un eteroatomo, preferibilmente azoto, ossigeno, zolfo.

Si citano per esempio: 2-furile, 2-tienile, 2-piridile, 3-piridile, 4-piridile, 3-furile, 3-tlenile, etc.

Come gruppi alchilenici D vanno considerati radicali alchilenici lineari di 1-5 atomi di carbonio, come per esempio metilene, etilene, propilene, tetra-o penta- metilene.

Per la formazione di sali cogli acidi liberi (R2 = H) so no adatte basi inorganiche e organiche note all'esperto per la formazione di sali fisiologicamente compatibili. Si citano per esempio, idrossidi alcalini, come l'idrossido sodico ed il potassico; idrossidi alcalino-terrosi, come l'idrossido di calcio; ammoniaca, ammise, come l'etanolammina, la dietanolam mina, la trietanolammina, l'U-metilglucammina, la morfolina, la tris-(idrossimetil)-metilammina, etc.

l'invenzione riguarda inoltre un procedimento per la preparazione di derivati della carbaciclina della formula generale I, caratterizzato dal fatto che

a) si fa reagire un composto della formula generale II

in cui R5, W, n, D, E eR4 presentano i significati saddetti e B significa an doppio legame trans o un

eventualmente dopo aver protetto i grappi idrossi liberi presenti, con un reagente di Wittig della formala III

b) si eterifica u.n composto della formala generale IV

in cui R4, R5 , A, W, D ed E hanno i significati suddetti, eventualmente dopo aver protetto i grappi idrossi liberi present?, con an derivato dell ' acido alogenoacetico della formala generale V

dove Hai significa un atomo di cloro, bromo o jodio e R8 un radicale alchilico o un radicale trialchilsililico con grappi alchilici 0 un metallo alcalino (Na, Li, K), in presenza di una base, e poi nei prodotti di sintesi ottenuti secondo a) o b), secondo una qualsivoglia successione, s? separano, eventualmente, gli isomeri e/o si mettono in libert? gruppi idrossi protetti e/o si esterificano o si eterificano grappi idrossi liberi e/o si esterifica un gruppo carbossilica libero e/o si saponifica un gruppo carbossilico esterificato o si converte un gruppo carboasilico in una ammide o, con una base fisiologicamente compatibile, in un sale.

La reazione dei composti della formula generale II col reagente di Wittig della formula III, che si ottiene dal cor rispondente sale di fosfonio con sodiometansolfinilmetile o con potassiometansolf inile o con t.-butilato potassico in dimetilsolfossido o in miscele di dimetilsolfossido -tetraidrofu rano, ? condotta a temperature da 0 a 100?C, meglio da 20 a 60?C, in un solvente aprotlco o in una miscela di solventi, preferibilmente dimetilsolfossido, dimetilf ormammide o tetraidrofurano. La separazione delle olefine a configurazione Z ed E cos? ottenute (posizione 5,6) avviene in maniera usuale, per esempio, mediante cromatografia in colonna o a strato, nella olefinazione di Wittig ;sopra descritta, se B rappresenta un , avviene contemporaneamente la formazione del composto 13,14 a-acetilenloo con distacco di acido bromidrico.

La reazione del composto della formula generale IV con un derivato dell'acido alogenoacetico della formula generale V ? condotta a temperature da 0 a 100?C, meglio da 10 a 80?C, in un solvente aprotico o in una miscela di solventi, per esempio dimetilsolfossido, dimetilformammide, tetraidrofu rano, ets. Come basi vanno considerate le basi note all'esperto per le eterificazioni, per esempio idruro sodico, t.-butilato potassico, litiobutile, etc.

La saponificazione degli esteri della carbaciclina ? con dotta secondo i metodi noti -all'esperto, come per esempio con catalizzatori basici.

L'introduzione d?i gruppo estere C00R2 per R1 in cui R2 rappresenta un gruppo alchilico di 1-10 atomi di carbonio avviene secondo i metodi noti all'esperto. I carbossi composti sono fatti reagire, per esempio, con diazoalcani in manie ra di per s? nota, l'esterificazione con diazoalcani avviene, per esempio, mischiando una soluzione del diazoalcano in un solvente inerte, preferibilmente in etere dietilico, col carbossicomposto nello stesso solvente o in un altro solvente inerte, come per esempio doruro di metilene. Terminata la reazione in 1-30 minuti, si allontana il solvente e si purifi ca l'estere in maniera usuale. 1 diazoalcani o sono noti o possono essere preparati secondo metodi noti, Org. Reactions Vol 18,, pagg. 389-384 (1954

L ?introduzione del gruppo estere COOR2 por R1 in cui R2 rappresenta un gruppo arilico sostituito avviene secondo i me todi noti all'esperto. Per esempio, si fanno reagire i carbossi. composti e i corrispondenti arilldrossicomposti con dicicloesiloarbodiimmide in presenza di una base adatta, per esempio piridina o trietilammina, in un solvente inerte. Come solventi vanno considerati: cloruro di metilene, cloruro di etilene, cloroformio, estere acetico, tetraidrofurano, preferibilmente cloroformio. La reazione ? condotta a temperature tra -30 e 50?C, preferibilmente a 10?C.

L ' introduzione del gruppo estere per R1 pu? anche avvenire per reazione dell'anione carbossileto col corrispondente alogenuro alchilico o alogenochetone (

dove Ar ? fenile, difenile, che possono essere sostituiti con alcossi o cloro o bromo),

l'introduzione del gruppo

per R avviene secondo i procedimenti descritti nelle domande di brevetto tedesche 30 47 759, 3115 997 e 3145 830. Per esempio i carbossicomposti sono convertiti nelle ossazoli ne in presenza del corrispondente amminoalcol, con fosfine ter ziarie, in particolare trifenilfosfina, in presenza di alogenocomposti, come in particolare, tetracloruro di carbonio, e di una base terziaria, preferibilmente trietilammina o IBN.

I derivati della carbaciclina della formula generale I con R1 nel significato di un gruppo carbossi ( possono venire trasformati in sali per neutralizzazione con quantit? adatte delle corrispondenti basi inorganiche. Per esempio, sciogliendo gli acidi corrispondenti in acqua contenente la quantit? stechiometrica della base, si ottiene, dopo evaporazione dell'acqua o dopo aggiunta di un solvente idromisclbile, per esempio alcol o acetone, il sale Inorganico solido.

La preparazione dei sali d'ammina avviene in maniera usua le: si scioglie, per esempio, l'acido della carbaciclina in un solvente adatto, come etanolo, acetone, etere dietilico o benzolo, e a questa soluzione si aggiunge almeno la quantit? stechiometrica dell 'ammina. Cosi si forma il sale, usualmente in forma solida, oppure esso ? isolato in maniera usuale dopo evaporazione del solvente.

La trasformazione funzionale dei gruppi idrossi liberi avviene secondo i metodi noti all'esperto. Per introdurre gru? pi protettivi eteri si fa reagire, per esempio, con diidropirano in cloruro di metilene ,o in cloroformio, impiegando un mezzo condensante acido, come per esempio acido p-toluolsolfo nico. Il diidropirano ? impiegato in eccesso, preferibilmente in una quantit? da 4 a 10 volte il fabbisogno teorico, la reazione, a 0-30?0, ? normalmente terminata dopo 15-30 minuti.

L'introduzione dei gruppi protettivi acilici avviene facendo reagire un composto della formula generale I, in maniera di per s? nota, con un derivato d'acido oarbossilico, come per esempio cloruro d'acido o una anidride.d'acido.

la messa in libert? di un gruppo OH trasformato nella funzione a dare i composti della formula generale I avviene secondo metodi noti. Per esempio, il distacco dei gruppi protettivi eteri ? condotto in una soluzione acquosa di un acido organico, come per esemplo HCl. Per migliorare la solubilit? ? opportuno aggiungere un solvente organico inerte idromiscibile. Solventi organici adatti sono, per esempio, gli alcoli, come metanolo ed etanolo, e gli eteri, come dimetossietano, diossa no e tetraidrofurano. Si usa di preferenza il tetraidrofurano.

II distacco ? condotto preferibilmente a temperature tra 20 e 80?C.

Il distacco dei gruppi protettivi silileteri avviene, per esempio, con fluoruro di tetrabutilammonio. Come solventi sono adatti, per esempio, tetraidrofurano, etere dietilico, diosi sano, cloruro di metilene, etc. Il distacco ? condotto preferibilmente a temperature fra 0 e 80?C.

La saponificazione dei gruppi acilici avviene, per esempio, con carbonati o idrossidi alcalini o alcalino- terrosi, in un alcol o nella soluzione acquosa di un alcol. Come alcoli vanno considerati gli alifatici, come per esempio metanolo, etanolo, butanolo, etc., di preferenza metanolo. Come carbonati e idrossidi alcalini si citano i sali di potassio e quelli di sodio; sono tuttavia preferiti i sali di potassio. Come carbonati e idrossidi alcalinoterrosi sono adatti, per esentpio, carbonato di calcio, idrossido di calcio e carbonato di bario. La reazione avviene fra -10 e 70?C, di preferenza a 25?C.

L'introduzione dell' per R1 avviene secondo i metodi noti all'esperto. Gli acidi carbossilici del, la formula generale I (R2 = H) sono dapprima convertiti, in presenza di una ammina terziaria quale, ad esempio la trietilammina, con l'estere isobutilico dell'acido cloroformico, nel la anidride mista. La reazione della anidride mista col sale alcalino della corrispondente ammide o ,con ammoniaca (R3 = H) avviene in un solvente inerte o in una miscela di solventi, come per esempio tetraidrofurano, dimetossietano, dimetilformammide, triammide esametilfosforica, a temperature fra -30 e 60?G, meglio fra 0 e 30?C.

Un?altra possibilit? per l'introduzione dell'ammido gruppo -CONHR3 per consiste nella reazione di un acido 1-carbos. silico della formula generale in cui gruppi idrossi. liberi sono eventualmente intermediariamente protetti, con composti della formula generale VI

in cui R3 ha il significato suddetto.

La reazione del composto della formula generale

con un isocianato della formula generale VI avviene, eventualmente, con l'aggiunta di una ammina terziaria, come per esempio trietilammina o piridina. La reazione pu? essere condotta senza solvente, o in un solvente Inerte, preferibilmente acetonitrile, tetra?drodurano, acetone, dimetilacetammide, cloruro di metilene, etere dietilico, toluolo, a temperature fra -80 e 100?C, meglio fra 0 e 30?C.

Se il prodotto di partenza contiene del radicale prostanico gruppi OH, anche que.sti gruppi OH vengono portati a reazione. Se sono richiesti da ultimo prodotti finali che nel ra dicale prostanico contengono gruppi idrossilici liberi ? oppor tuno partire da prodotti di partenza in cui questi gruppi sono intermediariamente protetti con radicali eteri o acilici preferibilmente facilmente staccabili.

I composti delle formule generali II e IV che servono co me materiale di partenza possono essere ottenuti, per esempio facendo reagire, in maniera di per s? nota, una aldeide della formula VII (domanda di brevetto tedesca 28 45 770)

con un fosfonato della formula generale Vili

in cui D, E ed presentano il significato suddetto, in presenza di un mezzo di deproionizzazione, come per esempio, idru ro sodico o t.-butilato potassico, a chetone della formula ge nerale IX (X = H) e aggiuntivamente in presenza di un mezzo bromurante, come per esempio N-bromosuccinlmmide, a chetone

della formula generale IX (X = Br)

Dopo riduzione del chetogruppo con boridruro di zinco o boridruro sodico o reazione con bromuro di alchilmagnesio o litioalchile e susseguente separazione degli epimeri, si giunge ai composti della formula generale X

La saponificazione del gruppo estere, per esempio con car bonato potassico in metanolo, nonch? eventualmente l'idrogenai zione del doppio legame o eventualmente l'eterificazione con diidropirano e la susseguente separazione di acido bromidrico, per esempio con t.-butilato potassico in dimetilsolfossido, la scissione chetalica con acido acetico acquoso nonch? eventualmente la trasformazione funzionale dei gruppi idrossi liberi, per esemplo per eterificazione con diidropirano forniscono il chetona della formula generale Xi

Dopo la reazione di oleflnazlone con estere trietilico dell 'acido fosfonoacetico o con estere trimetilico dell 'acido f osf onoaoetico e susseguente riduzione con idruro di litio e alluminio si ottengono i composti isomeri nel doppio legame della formula generale IV che, eventualmente, possono essere separati.

Dopo riduzione del chetogruppo con boridruro sodico ed eventuale separazione degli epimeri, saponificazione del grup po estere, per esempio con carbonato potassico in metanolo, e scissione chetalica con acido acetico acquoso, nonch? eventuale separazione degli epimeri, si giunge al chetone della -formula generale XII

L 'eteritlficazione dei gruppi idrossilici, per esempio con diidropirano in presenza di quantit? catalitiche di acido p-toluolsolfonico , fornisce i composti della formula generale II.

La preparazione dei fosfonati della formula generale VIII avviene in maniera di per s? nota per reazione di un estere della formula generale XIII

in cui n, D, E ed hanno il significato suddetto e R8 significa un gruppo alchilico con 1-5 atomi di 0, con l ' anione dell ' estere dimetilico dell ' acido metilfosfonico.

La preparazione degli esteri della formula generale XIII avviene in maniera di per s? nota per reazione di un dianione XIV con un alogeno-composto XV, dove n, D, E, hanno il significato suindicato e Hai significa un atomo di cloro, di bromo o di iodio

I composti della presente invenzione hanno azione ipotensiva e broncodilatatoria. Essi sono, inoltre, adatti ad inibire l'aggregazione dei trombociti. Di conseguenza i nuovi derivati della carbaciclina di formula I rappresentano sostanze farmaceutiche prezio se . Oltre a ci?, essi presentano, in con fronto alle corrispondenti prostaglandine, per un analogo spettro d'azione, una pi? alta specificit? e soprattuttq,una attivit? sensibilmente pi? lunga. In confronto alla PGI2 si distinguono per una maggiore stabilit?, l'alta specificit? verso i tessuti delle nuove prostaglandine si rivela nella prova sugli organi a muscolatura liscia, come per esempio sullo ileo dal porcellino di India o sulla trachea isolata di coniglio dove ? osservabile una stimolazione notevolmente inferi^ re che nel caso di applicazione di prostagLandine naturali del tipo E, A o F.

I nuovi analoghi della carba ciclina posseggono le propriet? tipiche delle prostacicline, come per esempio abbassamento della resistenza arteriosa periferica e vascolare coronarica, inibizione dell'aggregazione dei trombociti e dissoluzione di trombi delle piastrine, citoprotezione unicardica e quindi abbassamento della pressione sanguigna sistemica, senza al tempo stesso abbassare il volume delle pulsazioni ed il flusso coronarico; trattamento del colpo apoplettico, profilassi e terapia di malattie cardiache coronariche, della trombosi coronarica, dell'infarto cardiaco, delle malattie delle arterie periferiche, dell'arteriosclerosi e della trombosi, pr?-? filassi e terapia di attacchi ischemici del sistema ZNS, tara pia dello schok, inibizione della bronco costrizione, inibizione della secrezione d'acido gastrico, citoprotezione della mucosa dello stomaco e dell'intestino, citoprotezione nel fegato e nel pancreas, propriet? anti allergiche, abbassamento della resistenza vascolare polmonare e della pressione sangui gna polmonare, miglioramento della irrorazione sanguigna renale, impiego in luogo della eparina o come coadiuvante della dialisi e nella emofiltrazione, preservazione di riserve di pia sma sanguigno, in particolare di riserve di piastrine del sangue, inibizione delle doglie del parto, trattamento di tossicosi nella gravidanza, aumento della irrorazione sanguigna cere brale, etc. Inoltre, i nuovi derivati della carbaciclina posseggono propriet? antiproliferative e antidiarroiche. Le carbacicline della presente invenzione possono essere usate anche in combinazione, per esempio con ? -bloccanti o diuretici.

La dose dei composti varia da 1 a 1500 g/kg/giorno quando essi siano somministrati a pazianti umani, la dose unitaria per il veicolo farmaceuticamente accettabile ammonta a 0,01-100 mg.

Nell ' iniezione intravenosa in ratti ipertesi, . non anestj? tizzati , in dosi di 5 , 20 e ?g/kg di peso del corpo i composti secondo l ' invenzione presentano un effetto ipotensivo pi? in tenso e di pi? lunga durata della PGE2 e della PG-Ag senza provocare, come la PG-E2,. abbassamenti improvvisi di pressione o, corate la PGA2, aritmie cardiache.

Nell'iniezione intra venosa in conigli narcotizzati i com posti secondo l'invenzione presentano, in confronto alla PGE2 e alla PGA,,, un abbassamento della pressione sanguigna pi? intenso e di durata sensibilmente maggiore, senza agire su al tri organi a muscolatura liscia o su altre funzioni di organi.

Per la somministrazione parenterale sono utilizzate soluzioni sterili, iniettabili, acquose o oleose. Per l'applicazione orale sono adatte, per esemplo, compresse, pastiglie o capsule.

L'invenzione riguarda quindi anche medicinali a base dei composti della formula generale I e degli usuali eccipienti e sostanze ausiliario.

Le sostanze attive secondo l'invenzione devono servire, in combinazione colle sostanze auslliarie note e usuali in galenica, per esempio per la preparazione di ipotensivi.

Esempio 1

(5E)-18, 18, 19. 19 -tetradeidro-16. l6-trlmetilen-6a-carbaprostaglandina-I2

A una soluzione di 9?36 g di bromuro di 4-carboss?butiltrifenilfosfonio in 20 mi di dimetilsolfossido e 8 mi di tetraidrofurano si aggiungono a 5?C, durante 45 minuti, 4,74 g di terz.-butilato potassico e si agita per altri 45 minuti a 5?C. Alla soluzione rossa elenica s? aggiunge una soluzione di 1,65 g di (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(tetraidropiran-2-ilossi)-. 6'

in 2 mi di tetraidro

furano e si agita per 3 ore a 35?C. Si versa la miscela di reazione in acqua e ghiaccio, si acidifica a pH 4 con acido citrico e si estrae con cloruro di metilene. Si sbatte la fase.organica con acqua salata, s? essicca su solfato d? magnesio e si evapora sotto vuoto. Si purifica il res?duo per cromatografia. Con esano/estere acetico'(1:1) si ottengono dappri ma 280 mg della olefina a configurazione Z nonch?, come componente polare, 700 mg di (5E) -18, 18, 19, 19-tetradeidro -16, 16-trimetilen-6a-carba-prostaglandina-Ig- 11, 15-bis-(tetraidrppiraniletere) in forma di olio incolore

IR: (CHC13) s 3520, 2940, 2860, 1710, 1073, 1019, 972/cm

Per il distacco dei gruppi protettivi si agitano 650 mg del prodotto ottenuto precedentemente con 20 mi di una miscela di acido acetico/acqua/tetraidrofurano (65/35/10) per 24 ore a 25?C, si evapora sotto vuoto e si cromatografa il residuio su gel di silice. Con estere acetico/0, 1% acido acetico sl ottengono 320 mg del composto del titolo come olio incolore

A una soluzione di 44,52 g di diisopropilammina in 200 mi di tetraidrofurano si aggiungono, a -30?G, 265 mi di soluzione di litiobutile 1,66 M in esano a poi 20,02 g di acido oiclobutancarbossilico. Si agita ancora 30 minuti a -10?C e po si aggiungono a gocce 31,92 g di 1-bromo-2-butino, si agita per 16 ore a 25?0 e si versa in 600 mi di acqua e ghiaccio. Dopo acidificazione con HC12N, a pH=4, si estrae con etere, si lava l'estratto con acqua salata, si essicca su solfato di magnesio e si evapora l'etere sotto vuoto. Si purifica il residuo per distillazione. Si ottengono 18 g di acido 2,2-trimetilen-es-4-inicp.

(Kp 140? - 143?, 15 torr).

Per l'esterificazione, si soaldano a riflusso per 6 ore 14 g dell'acido carbossilico cosi ottenuto in 200 mi di metanolo e 2.mi di acido solforico cono. Si raffredda, si versa su 150 g di ghiaccio e si estrae con etere. Si lava l'estratto con soluzione di soda e con acqua salata, si essicca su solfato di magnesio e si evapora l'etere sotto vuoto. Si ottengono, dopo distillazione (Kp 92?-94?C a 15 Torr), 13 g di estere metilico dell'acido 2,2-trimetilen-es-4-inico.

A una soluzione di 21,35 g di estere dimetilico dell'acido metanfosfonico in 300 mi di tetraidrofurano si aggiungono a gocce, a -70?G, 200 mi di soluzione di litiobutile 1,7M in esa no. Dopo 20 minuti si aggiunge a gocce una soluzione di 13 g dell'estere prima ottenuto in 50 mi di tetraidrofurano e si agita per altre 5 ore a -70?C. Poi si mischia con 12 mi di aci do acetico e si evapora a fondo sotto vuoto. Si scioglie il re^ siduo con 50 mi d'acqua e si estrae pi? volte con diclorometano. Si essicca su solfato di magnesio e si evapora sotto vuoto. Dopo distillazione del residuo (Kp 133-139?C a 0,5 Torr) si ottengono 15,1 g del composto del titol? come liquido inco lore.

( g , ,. , , , /

A una sospensione di 980 mg di idruro sodico in 200 mi di dimetossietano si aggiunge a gocce a 0?0, una soluzione

di 11,62 del fosfonato preparato secondo l'esempio 1a in 120 mi di dimetossietano e si agita per 1 ora a 0?G. Poi si aggiunge a gocce una soluzione di 11,40 g di (1R, 5S, 6R, 7R)-

[ ]

in 120 mi di dimetossietano. Dopo 2 ore a 0?C si versa in

800 mi di soluzione satura di cloruro d-'ammonio e si estrae

con etere, si lava l'estratto con acqua salata, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Dopo cromatografia del residuo su gel di silice con esano/etere, (1:1), si ottengono

9,10 g di composto del titolo come olio incolore..

IH: 2940, 2859, 1712, 1686, 1621, 1600, 1584, 1270, 980, 942/cm

Una soluzione di 8,10 g del chetone preparato secondo l'esempio 1b in 200 mi di metanolo ? mischiata a -40?C con

3,60 g di boridruro sodico. Poi si agita per 30 minuti a

-40?C, si diluisce con 21 di etere, si sbatte pi? volte con porzioni da 50 mi di acqua salata, si essicca su MgSO4 e si

evapora sotto vuoto. Si purifica il residuo per cromatografia

su gel di silice con etere/esano (7 3), ottenendo 4,9 g di

composto del titolo come olio incolore.

Inoltre, si ottengono 3,55 g del 15?-idrossicomposto co-

me componente polare (Nomenclatura PO)

Una soluzione d? 4,90 g del composto preparato secondo l'esempio 1c in 150 mi di metanolo ? agitata per una notte

con 2,25 g di carbonato potassico anidro. Si concentra sotto

vuoto, si riprende in 11 di etere, si sbatte con acqua e si essicca su MgSO4. Dopo evaporazione dell'etere, si ottengono 4,75 g di diolo grezzo che sono agitati per 20 ore a temperatura ambiente con 170 mi di una miscela di acido acetico/acqua/tetraidrofurano (65/35/10). Poi'si evapora sotto vuoto e si purifica il residuo per cromatografia su gel di silice con esano/estere acetico (3 7). Si ottengono 2,95 g del cheto-.' diolo che ? sciolto in 100 mi di diclorometano e mischiato a 0?C con 4 g di diidropirano e 30 mg di acido p-toluolsolfonico. Si agita per 30 minuti a 0?C, si versa in 50 mi di soluzione di bicarbonato sodico, si estrae con diclorometano, si essioca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Si cromatografa il residuo su gel di silice, con esano/estere acetico (7+ 3), e si ottengono 3,92 g di composto del titolo come olio incolore

IR; 2941, 2868, 1738, 972/cm

Esempio 2

A una soluzione di 9 , 40 g di bromuro di 4-carbossibutiltrif enilf osf onio in 20 mi di dime tilsolf ossido e 8 mi di tetraidrof urano si aggiungono a 5?0, durante 45 minuti , 4,75 g di jt-butilato potassico e si agita per 45 minuti a 5?C. Alla soluzione ilenica rossa si aggiunge una soluzione di 1 ,95 g

in 4 mi di tetraidrofura-

no e si agita per 4 ore a 40?C. Si versa su acqua e ghiaccio, si acidifica a pH - 4 con acido citrico, si estrae con diclorometano, si lava l'estratto con acqua salata, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Si purifica il residuo per ero matografia su gel di silice. Come esano/estere acetico (3+ 2) si ottengono dapprima 200 mg della olefina a configurazione 5Z nonch?, come componente polare, 740 mg di

2 come olio inco?

lore.

Per il distacco dei gruppi protettivi, si agitano 700 mg del prodotto prima ottenuto con 25 mi di una miscela di acido acetico/acqua/ tetraidrof urano (65/35/10) per una notte a 25?C si evapora sotto vuoto e si cromatografa il residuo su gel di silice con estere acetico/O,1# acido acetico. Si ottengono

350 mg di composto del titolo come olio incolore

Il materiale di partenza per il composto del titolo sopra ? preparato come segue:

A una sospensione di 1,81 g di idruro sodico (al 55% in olio minerale) in 180 mi di dimetossietano si aggiunge a gocce, a 0?G, una soluzione di 11,8 g di estere dimatilico dello acido 2-osso-3,3-trimetilen-ept-5-in-fosf onico in 75 mi di dimetossietano, si agita per 1 ora a 0?G e si aggiungono poi 7,40 g di N-bromosuccinimmide in polvere fine. Si agita per

30 minuti a 0?G, si mischia con una soluzione di 11,40 g di

in 90 mi di dimetossietano e si agita per

2 ore a 0?C, Poi si versa in soluzione satura di cloruro ammonico e si estrae con etere. Si lava l'estratto con acqua salata fino a neutralit?, si essicca su solfato di magnesio e si evapora sotto vuoto. Dopo cromatografia del residuo su gel di silice con esano/etere (1 1) si ottengono 8,92 g del composto del titolo come olio.

A una soluzione di 8,50 g del chetone preparato secondo l'esempio 2a in 175 mi di metanolo si aggiungono a porzioni a -40?G, 3,60 g di boridruro sodico e si agita 30 minuti a -40?C. Poi si diluisce con etere, si lava con acqua salata a neutralit?, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Si scioglie il prodotto grezzo (miscela di epimeri) in 250 mi di metanolo, si aggiungono 3,60 g di carbonato potassico e si agita per una notte a 25?C. Poi si concentra sotto vuoto, ai diluisce con etera e ai lava con acqua salata a neutralit?. Si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Si agita il residuo per 16 ore a 25?G con 300 mi di una miscela di acido acetico/acqua/ tetraidrofurano (65/35/10) e si evapora quindi sotto vuoto. Per cromatografia su gel di silice con etere/diclorometano si ottengono 2,10 g del 15? -idrossi-composto (Numerazione PG) nonch?, come componente polare, 2,90 g di composto del titolo (15? -idrossi) in forma di olio incolore.

Si agita 30 minuti a 0?C una soluzione di 2 g dell'? -alcol preparato secondo l'esempio 2b, 20 mg di acido p-toluolsolfonico e 2 g di diidropirano in 50 mi di diciorometano.

Poi si diluisce con diciorometano, si sbatte con soluzione di bicarbonato sodico e acqua salata, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Dopo cromatografia del residuo su gel di silice con esano/etere (6 4) si ottengono 2,60 g di composto del titolo come olio incolore.

Esempio 3

In analogia all'esempio 1 si ottengono, da 1,50 g di (1R,

Dopo distacco dai grappi protettivi secondo l'esempio 1" si ottengono 310 mg del composto del titolo come olio incolore.

I materiali di partenza per il composto del titolo sopra sono ottenuti nel modo seguente:

3a) Estere dimetilico dell'acido 2-osso-3.3-trimetilenott-5-ia-f03fonico

In analogia all'esempio 1a si ottiene, dall'acido ciclobutanoarbossilieo e dal 1-bromo-2-pentino, l'acido 2,2-trimetilen-ept-4-inioo (Kp15 159-160?C) ohe par esterifioaziona fornisce l'estere metilico (?p15 111?112?C). la reazione col litiocomposto dell'estere dimetilico dell'acido matanfosfonice secondo l'esempio 1a porta al composto del titolo, Kp 145-147?G a 0,3 Torr.

In analogia all'esempio 1b si ottengono, da 11,40 g di

3c) ?

In analogia all'esempio 1c si ottengono, da 10 g del com

posto preparato secondo l'esempio 3b, 5,95 g del composto del

titolo come olio incolore

3d)

Analogamente all'esempio 1d, da -5,50 g del composto prepsi

rato secondo l'esempio 3c si ottengono, per scissione dell'aste

re , scissione chetalica e protezione dei grappi idrossi come

bis-tetraidropiraniletere, 4,25 g del composto del titolo co-

me olio incolore.

Esempio 4

Analogamente all'esempio 1, da 700 mg di

Dopo distacco dei gruppi protettivi secondo l ' esempio 1 si ottengono 140 mg di composto del titolo come olio incolore.

I materiali di partenza per il composto del ti tolo sopra sono preparati come segue;

4a) Estere dlmetillco dell'acido 2-Q3so-3.3-trlmetilennon-5-in-f osfonico

Analogamente all'esempio 1a dall'acido ciclobutanico e da 1-bromo-2-esino si ottiene l'acido 2,2-trimetilen-!-ott-4-inico (Kp 178-180?C a 14 iorr) che per esterificazione d? l 'estere metilico (Kp 128-130?C a 15 Torr). la reazione del composto di litio dell'estere dimetilioo dell'acido metanfosfonico secondo l'esempio 1a porta al composto del titolo

(Kp 150-152?G a 0,1 Torr)

Analogamente all ' esempio 1 b, da 10 ,0 3 di

Analogamente all'esempio 1c da 8,00 g del composto preparato secondo l'esempio 4b si ottengono 4,85 g di composto del titolo come olio incolore.

Analogamente all'esempio 1d, da 4,00 g del composto preparato secondo l'esempio 4c si ottengono, per scissione dello estere, scissione chetalica e protezione dei gruppi idrossi come bis-tetraidropiraniletere, 3,10 g di composto del titolo come olio incolore.

Esempio 5

A una soluzione di 4,71 g di bromuro di 4-carbossibutiltrifenil fosfonio in 10 mi di dimetilsolfossido a 5 mi di tetraidrof urano si aggiungono a 5?C, durante 45 minuti, 2,33 g di .t-butilato-potassico e si agita par 45 minuti a 5?C. Alla soluzione rossa ilenioa si aggiunge'una soluzione di 1,00 g di

in 2 mi di tetraidrofurano

e si agita per 4 ore a 40?C. Si versa su acqua e ghiaccio, si acidifica a pH 4 con acido citrico, si estre con diclorometano, si lava l'estratto con acqua salata, si essicca su MgSO4 e si evapora sottovuoto. Si purifica il residuo per cromatogra fia su gel di silice. Con esano/estere acetico (1:1) si ottenr gono dapprima 170 mg di

e, come componente polare,

430 mg del corrispondente composto 5E ohe, per il distacco dei gruppi protettivi, viene agitato con 15 mi di una miscela di acido acetico/acqua/tetraidrof urano (65/35/10) per 16 ore a 25?C. Si evapora e si purifica il residuo per cromatografia su gel di silice con estere acetico ottenendo 190 g di composto del titolo come olio incolore.

Analogamente all'esempio 2, da 6,49 g di estere dimetili co dell'acido 3,70

g di N-bromosuccinimmide e 5,70 g di

si

ottengano 5,10 g di composto del titolo come olio

Analogamente all'esempio 2b da 5 g del composto preparato secondo l'esempio 5a si ottengono, per riduzione con boridruro sodico, scissione del benzoato con carbonato potassico in metanolo e scissione chetalica, 1,75 g di composto del titolo

come olio incolore.

Analogamente all ' esempio 2, da 1 , 50 g del diolo preparato secondo l' esempio 5b con dildropirano e acido p-toluolsolfo nico, si ottengono 1 ,95 g di composto del ti tolo come olio incolore.

Esempio 6

Si agitano 160 mg di

2 (preparato secondo l'esem?

pio 5) con 5 mi di una miscela di acido acetico/acqua/tetra- ' idrofurano (65/35/10) per 16 ore a 25?C. Poi si evapora sotto vuoto e si purifica il residuo per cromatografia su gel di sji lice con estere acetico ottenendo 75 rag di composto del titolo come olio incolore.

Esempio 7

Analogamen te all ' esempio 2, da 1 , 50 g di

si ottengono 270 mg di composto del titolo come olio incolore

ottano

Analogamente all'esempio 2a, da 12,9 g di estere dimetilioo dell'acido 2-osso-3,3-trimetilen-non-5-ln-f osfornico,

7 , 40 g di N-bromosuccinimm?de e 1 1 , 40 g di

j^ ?

no si ottengono 1 1 , 25 g d? composto del ti tolo come olio.

'

Analogamente all'esempio 2b da lOg del chetone preparato secondo l'esempio 7a ai ottengono 2,52 g del composto del titolo come olio incolore.

Analogamente all'esempio 2c, da 2 g del diolo preparato secondo l'esempio 7b, si ottengono 2,45 g di composto del titolo come olio incolore.

Esempio 8

Analogamente all'esempio 1, da 1,50 g di ( 5 6R R) -

si ottengono 300 mg di composto del titolo come

olio incolore.

Si procede inizialmente in modo analogo all'esempio 1 e si ottiene, dall'acido ciclobutancarbossilico e 1-bromo-3-pentino, l'acido 2,2-trimetilen-ept-5-inico (Kp 155-158?C a

14 Torr) e, per esterificazione con.metanolo/acido solforico, l'estere metilico dell'acido 2,2-trimetilen-ept-5-inico

(Kp 108-110?G a 15 Torr),?

e da questo, con estere dimetilico dell'acido metanfosfonico, secondo l'esempio 1a, il composto del titolo come liquido incolore, Kp 148-150?C a 0,3 Torr.

e dal fosfonato preparato secondo l ' esempio 8a, si ottengono 11 , 30 g di composto del titolo come olio incolore.

Analogamente all'esempio 1c da 11,0 g del chetone preparato secondo l'esempio 8b, si ottengo 7,51 g di composto del titolo come olio incolore.

Analogamente all'esempio 1d da 5 g del (

secondo l'esempio 8c si ottengono 4,05 g del composto del titolo come olio incolore.

Esempio 9

Analogamente all'esempio 2, da 500 mg di

[

si ottengono 105 mg di composto del titolo come olio

incolore.

ottano

tt6i f f i e N-bromosuccinimmide, si ottengono 4,75 g di ooraposto d?i titolo come olio incolore.

Analogamente all'esempio 2b, da 3,10 g del chetone preparato secondo l'esempio 9a, si ottengono 700 mg del composto del titolo come olio incolore.

Analogamente all'esempio 2c, da 600 mg del diolo prepara to secondo l'esempio 9b, si ottengono 730 mg di composto del titolo come olio incolore.

I

Esemplo 10

Analogamente all ' esempio 1 , da 500 mg di (

si ottengono 105 g del composto del titolo come olio

incolore.

I materiali di partenza per il composto del titolo sopra si preparano come segue :

A una soluzione di 44,52 g di diisopropilammina in 200 mi di tetroidrofurano si aggiungono a -30?C 265 mi di una soluzione di litiobutile 1,66M in esano. Poi si aggiungono a gocce 22,83 g di acido ciclopentancarbossilioo, si agita per 30 minuti a -10?C e si aggiungono quindi a gocce 31,92 g di

1-bromo-2-butino , si agita per 16 ore a 25?C e si versa su

600 mi di acqua e ghiaccio, si acidifica con HCl, si estrae oon etere, si lava l'estratto con acqua salata e si concentra sotto vuoto. Dopo distillazione del residuo si ottengono

21,30 g di acido 2,2-tetrametilen-es-4-inico, Kp 155-157?C a 13 Torr.

Per l 'esterificazione si scaldano a riflusso par 6 ore 20 g dell ' acido in 250 mi di metanolo e 2, 5 mi di acido solforico concentrato. Si ottengono 18, 10 g di estere metilico dell 'acido 2, 2-te trametilen-es-4-inico , Kp 110? 11 1 ?G a 14 Torr.

Questo estere ? convertito, per reazione con estere di metilico dell ' acido 2-osso-3 ,3-tetrametilen-ept-5-in-f osfonico, secondo l ' esempio 1a, nel composto del titolo, Kp 120-122?C a 0, 16 Torr.

si ottengono 5,35 g di composto del tito?

lo come olio incolore

Analogamente all'esempio 1c, da 5,20 g del che tona prepa rato secondo l'esempio 10b, si ottengono 2,95 g di composto

del titolo come olio incolore.

Analogamente all ' esempio 1d, da 2,75 g del composto preparato secondo l'esempio 10c, si ottengono 2,05 g di composto del titolo come olio incolore.

Esemplo 11

Analogamente all'esempio 1, da 500 mg di ( 6 )

si ottengono 112 mg di composto del titolo come olio incolore.

I materiali di partenza per il composto del titolo sopra sono preparati come segue:

A una soluzione di 53,10 g di diisopropilammina in 250 mi di tetraidrofurano si aggiungono, a -30?C, 318 mi d? soluzione di litiobutile in esano 1,66M e poi 24,02 g di acido ciclobutancorbossilico. Si agita ancora 30 minuti a -10?G e poi si aggiungono a gocce 42,913 di 1-bromo-3-metil-2-butene e si agita per 18 ore a 25?C. Poi si versa su 1 litro di acqua ghiacciata, si regola a pH 4 con acido cloridrico 2N, si estrae con etere, si lava l'estratto con acqua salata, si essicca su solfato di magnesio e si evapora l'etere sotto vuo to. Si distilla il residuo ottenendo 26,30 g di acido 5 metil -2,2-trimetilen-es-4-enico (Kp 158-159?C a 14 Torr) che, analogamente all?esempio 1a forniscono 23,5 g di estere metilico dell'acido 5-metil-2,2-trimetilen-es-4-enico (Kp 108-110?G a 14 Torr).

Da 20 g dell'estere metilico preparato sopra si ottengono, per reazione con estere dimetilico dell'acido metanfosfonico secondo l'esempio la, 23,30 g di composto del titolo come liquido incolore. Kp 138-140?G a 0,15 Torr.

Analogamente all'esempio 1b da 5g di (

e

dal fosfonato preparato secondo l'esempio 11a si ottengono 5,95 g di composto del titolo come olio incolore.

Analogamente all'esempio 1c da 5,00 g del chetone preparato secondo l'esempio 11b si ottengono 2,88 g di composto del titolo (15? -idrossi) come olio incolore.

Analogamente all?esempio 1d da 2,50 g del composto prepa rato secondo l'esempio 11e si ottengono 1,90 g di composto

del titolo come olio incolore.

Esemplo 12

Si mischia una soluzione di 190 mg di (5E)-18,18,19,19-tetradeidro-16, l6-triraetilen-6a-carba-prostaglandina-I2 (preparata secondo l'esempio l)in 4 mi d? dimatilformammide, a

0?C, con 80 mg di estere butilico dell'acido oloroformico e

60 mg di trietilammina. Dopo 30 minuti si aggiungono 240 mg

del sale sodico della metilsolfonammide (preparata da metileolfonaramide e metilato sodico) e 1 mi di triammide esametilfosforica e si agita per 3 ore a 25?C. Poi si versa la miscela di reazione in tamp?ne citrato (pH 5), ai estrae pi? volte

con acetato d'etile, si lava la fase organica con acqua salata, s? essicca su solfato d? magnesio e s? evapora sotto vuoto. Dopo cromatografia del residuo su gel di silice con diclo rometano e 1-5% di isopropanolo si ottengono 135 mi di composto del titolo come olio.

Esempio 13

Si sciolgono 200 mg di (

(si veda l'esempio 2) in 5 mi di tetraidrofarano e si mischiano ' a 0?C con 90 mg di trietilammina e 98 mg di estere isobutilico dell'acido cloroformico. Dopo 1 ora si introduce a 0?0, per 10 minuti, ammoniaca gassosa, poi si lascia per 1 ora a 25?0.

Si diluisce quindi con acqua, si estrae con diclorometano, si lava l'estratto con.aequa salata, si essicca su solfato di ma gnesio e si evapora sotto vuoto. Si purifica per cromatografia su gel di silice con cloroformio/1-5# isopropanolo e si ottengono 160 mg di composto del titolo come olio incolore.

Esempio 14

Analogamente all'esempio 1 da 2 g di (

-

ottan-3-one si ottengono, per reazione di Wittig (6 ore a temperatura ambiente) e susseguente distacco dei gruppi prot?ttivi, .130 mg di composto del t?tolo some olio incolore.

A una soluzione di 45 g di diisopropilammina in 200 mi di tetraidrofurano si aggiungano, a -30?C, 267 mi di una soluzione di litiobutile 1,66M in esano e, poi, 20,2 g di acido ciclo butancarbosailico. Dopo un'agitazione continua di 30 minuti a -10?C si aggiungono a gocce 30 g di 1,3-dicloro-butene-(2) . Si lascia sotto agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, si versa poi in 11 di acqua e ghiaccio, si regola a pH 4 con

HCl 2N, si eatrae con etere, si lavano le fasi organiche riunite con soluzione satura di cloruro sodico, si essicca su MgSO4 e si concentra sotto vuoto. Si purifica il residuo per distillazione ottenendo 22,3 g di acido 5-cloro-2,2-trimetilen -es-4-enico (Kp 146-150?C a 4 Torr) ohe, analogamente all'esem pio 1a, danno 21 g di estere metilico dell'acido 5-cloro-2,2-trimetilen-es-4-enico (Kp= 107-110?C a 4 Torr)

Secondo il modo di procedere dell'esempio 1a, dai 21 g di estere metilico, per reazione con l'estere dimetilico dello acido metanfosfonico, si ottengono 20,5 g di composto del titolo come liquido incolore.

I

-

o

Analogamente a quanto indicato nell'esempio 1b, da 6 g

di

e dal fosfonato descritto nell'esempio

14a si ottengono 6,2 g di composto del titolo come olio incolore.

Analogamente all'esempio 1c da 6,2 g del chetone ?, ? -insaturo preparato secondo l'esempio 14b si ottengono 3,2 g

di composto del titolo (alool 15? )come olio incolore

Analogamente all'esempio 1d da 3,1 g del composto prepsi rato secondo l'esempio 14c si ottengono 2,3 g di composto del titolo come olio incolore

Esempio 15

A una soluzione di 510 mg di

(

n

in 15 mi di tetraidroffurano ai aggiun-

gono 113 mg di sospensione di idruro sodico al 55% (in olio mi nerale) e si scalda a riflusso per 1 ora. Si aggiunge una soluzione di 166 mg di acido promoacetico in 5 mi di tetraidrofurano, si scalda a riflusso per 18 ore, si diluisce con etere e si sbatte 4 volte con porzioni da 25 mi di soda caustica al 4%. Si regola questo estratto a pH 3 con acido solforico al 10% a 0?C, e si estrae con cloruro di metilene. Si sbatte l'estratto organico con acqua salata, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Si ottengono 440 mg di (5E)-3-ossa-18,18,19, 19-tetradeidro-l6, l6-trimetilen-6a-carba-prostaglandina-I2- 11,15-bis-(tetraidropiraniletere ) che, per il distale co dei gruppi protettivi, ? agitato per 18 ore a 25?0 con 30 mi di acido acetico/ acqua/tetraidrofurano. Si evapora aggiun gendo toluolo e si cromatografa il residuo su gel di silice con estere acetico/0,1- 1% acido acetico. Si ottengono 283 mg di composto del titolo come olio incolore

Il materiale di partenza per il composto del titolo ? preparato come segue:

A una soluzione di 3,32 g di estere trietilico dell'acido fosfonacetico in 75 mi di tetraidrofurano si aggiungono

a 0?G 1,42 g di terz.-butilato potassico, si agita per 10 mi-? nuti, si mischia con una soluzione di 4 g di

ottan-3-one in 40 mi di toluolo e si agita per 18 ore a 24?0.

Si diluisce con 400 mi di etere, si sbatte una volta con acqua una volta con soda caustica al 20??, si lava con acqua fino a neutralit?, si essicca su solfato di magnesio e si evapora

sotto vuoto. Si filtra il residuo con esano/etere (1+1) su gel

di silice. Si ottengono 4 g dell'estere insaturo come olio incolore.

A una soluzione agitata di 4 g dell'estere preparato pri. ma in 130 mi di etere si aggiungono a porzioni 1,1 g di idruro di litio e alluminio a 0?C e a questa temperatura si agita

per 30 minuti. Si distrugge l'eccesso di reagente aggiungendo

a gocce estere acetico, si aggiungono 6 mi di acqua, si agita

per 2 ore a 20?C, si filtra e si evapora sotto vuoto. Si cromatografa il residuo su gel di silice con etere/esano (5+2).

Si ottiene, come compoeto non polare, (

e 2,1 g di composto del tito?

lo come olii incolori.

Esempio 16

Analogamente all'esempio 15 da 490 mg di

j

^ si ottengono 220 mg di com?

posto del titolo come olio incolore

Esempio 17

g ^( ) ( , 5 , , 7 ) 7

[ ]

) in 7 mi di tetraidrofurano si aggiungono 60

mg di sospensione di idruro sodico al 55% (in olio minerale) e si scalda a riflusso per 1 ora. Si aggiunge una soluzione di 82 mg di acido bromoacetico in 2,5 ml di tetraidrofurano, si scalda a riflusso per 18 ore, si diluisce con etere e si sbatte 4 volte con porzioni da 15 mi di soda caustica al 4%.

Si regola questo estratto a pH 3 a 0?C con acido solforico

al 10% e si estrae con cloruro di metilene. S? sbatte l'estratto organico con acqua salata, si essicca su MgSO4 e'si evapo?

che, per il di?

stacco dei gruppi protettivi, h agitato 18 ore a 25?C con 12 mi di acido acetico/acqua/tetraidrofurano. Si evapora aggiungendo toluolo e si eromatografa il residuo su gel di silice con estere acetico/0,1 - 1% acido acetico. Si ottengono 130 mg del composto del titolo come olio incolore.

IR: 3680, 3400 (largo) 2930, 2225, 1730, 1602/cm

in 70 mi di metanolo si aggiungono, a porzioni, a -40?C, 1,2 g di bor?druro sodico e si agi ta 45 minuti a -40?G. Poi si diluisce con etere, si lava con acqua a neutralit?, si essicca su MgS04 e si evapora sotto

vuoto.

Si scioglie il prodotto grezzo (miscela degli epimeri 15) io 100 mi di metanolo, si aggiungono 1,2 g di carbonato potala sico e si agita per 20 ore a 25?C sotto Argon. Poi ai concentra sotto vuoto, si diluisce oon etere e si lava a neutralit? con acqua salata. Si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Per cromatografia su gel di silice con efcere/esano (3+2)

si ottengono dapprima 0,8 g dell'alool/configurazione 15 ? nonch?, come componente pi? polare, 0,9 g del composto a configurazione 15 ? (Nome>nclatura PG) come olio incolore,

Si agita per 45 minuti a 0?C una soluzione di 0,8 g dell ' alcol ? , 8 mg di acido p-toluolsolfonico e 0,7 g di diidropirano in 25 mi di cloruro di metilene. Poi si diluisce/etere, si sbatte con soluzione di bicarbonato sodico diluita,

si lava con acqua a neutralit? si essicca su MgSO4 e si evapo ra sotto vuoto. Dopo cromatografia del residuo su gel di sili ce si ottiene, con esano/etere (7+3) 1,1 g di composto del

titolo come olio incolore.

Una soluzione di 1,1 g del composto preparato secondo l'esempio 17a in 12 mi di dimetil-solfossido e 5 mi di tetra idrof urano ? aggiunta a 325 mg di terz-butilato potassico e

agitata 2 ore a 22?C. Si diluisce con 50 mi d'acqua e si estrae 3 volte con porzioni da 50 mi di etere/esano (3+2), si lava l'estratto con acqua, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Si agita il residuo per 20 ore con 30 mi di acido acetico/acqua/ tetraidrofurano (65/35/10) si evapora sotto vuoto e si purifica il residuo per cromatografia su gel di si. lice. Con etere si eluiscono a 0,6 g di sostanza oleosa che si fanno reagire, in 20 mi di cloruro di metilene, con 0,45 g di di?dropirano e 5 mg di acido p-toluolsolfonico a 0?C. Dopo 30 minuti si diluisce con etere, si sbatte con soluzione di bicarbonato sodico e con acqua, ai essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuto. Dopo cromatografia su gel di silice con esano/etere (1+1) si ottengono 0,8 g di composto del titolo come olio incolore.

A una soluzione di 0, 66 g di estere trietilico dell' acido fosfonico in 15 mi di tetraidrof urano si aggiungono a 0?0 280 mg di terz.-butilato potassico, si agita per 10 minuti , si mischia con una soluzione di 0,8 g del chetone preparato secondo l ' esempio 17b in 8 mi di toluolo e si agita 18 ore a 24?C. Si diluisce con 100 mi di etere , si sbatte 1 volta con acqua, una volta con soda caustica al 2Q%, si lava con acqua a neutralit?, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto.

Si filtra il residuo con esano/etere (1+1) su gel di silice. Si ottengono cos? 0,81 g dell'estere insaturo come olio incolore.

A porzioni, si aggiungono 220 mg di idruro di litio e alluminio, a 0?C, a una soluzione agitata di 0,8 g dell'estere prima ottenuto in 25 mi di etere e si agita 30 minuti a 0?0. Si decompone il reagente in eccesso mediante l'aggiunta a gojc ce di estere acetico, si aggiunge 1 mi d'acqua, si agita 2 ore a 20?C, si filtra e si evapora sotto vuoto. Si cromatogrji fa il residuo con etere/es?no (3+2) su gel di silice. Si ot-

^ e 240 mg del composto del titolo come olii incolori.

Esempio 18

si ottengono 140 mg di com posto del titolo come olio incolore.

Il materiale di partenza per il composto del titolo sopra ? preparato come segue: .

-

Analogamente all'esempio 15a, da 2,1 g di

] ^ ^j

si ottengono dopo separazione cromatografica degli isomeri, come composto non polare 0,6 g di j

^ e 0,65 g di composto del titolo come olii incolori.

Esempio 19

Analogamente all'esempio 15, da 200 mg di ^

?

| si ottengono 89 mg di composto del titolo come olio incolore.

Analogamente all'esempio 15a da 1,50 g di (1R, 5S, 6R, 7R)

etan-1-olo come composto non polare. Come composto polare si ottengono 820 mg del composto del titolo come olio incolore.

Esempio 20

Analogamente all?esempio 15, da 250 mg di 2 ?

j o si ottengono 110 mg di composto del titolo come olio

incolore.

-l

Analogamente all * esempio 15a, da 3 g di

j

^j

[ ] come composto pi? polare 1 ,60 g del compo?

sto del titolo in forma di olio incolore.

Esempio 21

A una soluzione di 100 mg di (

si veda esempio 5) in 20 mi di diclorometa-

no 5 mi di dimetossi?tano al aggiunge a gocce, a 0?C, una soluzione eterea di diazometano fintantoch? la colorazione gialla della soluzione non diviene permanente. Si evapora sotto vuoto e si purifica il residuo per cromatografia su gel di silice con diclorometano/2# alcol isopropilico e si ottengono 80 mg di composto del titolo come olio incolore.

Esemplo 22

A una soluzione di 255 mg di (

t

-bis-( tetraidropiraniletere ) (al veda esempio 15) io 5 pii di acetonitrile ai aggiungono 63 mg di trietilammina, e quindi a 0?0, una abluzione di 48 mg di acetilisocianato in 2 mi di acetonitrile. Dopo 2 ore a 20?C, si concentra sotto vuoto, si diluisce con 100 mi di tampone citrato (pH 5) si estrae con diclorometano, si lava l'estratto prima con soluzione di bicarbonato sodico, poi con acqua salata, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Per il distacco dei gruppi protetta vi si agita il residuo con 10 mi di acido acetico glaciale/acqua/tetraidrof urano (65/35/10) per 18 ore, e si evapora sotto vuoto. Si cromatografa il residuo su gel di silice con diclorj) metano/3% alcol isopropilico, ottenendo 105 mg di composto del titolo come olio incolore.

Esempio 23

A una soluzione di 196 mg di

5 mi di metilformammide si aggiungono, a 0?C, 65 mg di

trietilammina e.90 mg di estere isobutilico dell'acido cloroformico. Dopo un'ora, nella soluzione s? introduce per 15 minuti ammoniaca gassosa anidra e poi si lascia a riposo per 2 ore a 0?0. Per l'elaborazione, si diluisce con tampone citrato (p?=5), si estrae con acetato d'etile, si lava con soluzio ne di bicarbonato sodico e eon acqua salata, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Dopo cromatografia del residuo su gel di silice con diclorometano/2% isopropanolo si ottengono 150 mg di composto del titolo come olio incolore

Esempio 24

A una soluzione di 192 mg di (5Z)-13,14-dideidro-20-metil -3-ossa-l8 ,18,19,19-tetradeidro-l6, 16-trimetilen-6a-carbaprostaglandina-I2 in 4 mi di acetone si aggiungono a 0?0

59 mg di trietilammina e 80 mg di estere isobutilico dell*aci do cloroformico. Dopo 3 minuti si mischia con 240 mg di 1-ammino-2,3-diidrossipropano, 3 mi di acetone e 5 mi di acetonitrile, si tiene per 2 ore a 20?C, si concentra sotto vuoto, si diluisce con 100 mi di diolorometano, si sbatte con acqua salata, si essicca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Dopo cromatografia del residuo su gel di silice con cloruro di metilene/20% alcol isopropilico si ottengono 150 mg di composto del titolo come olio incolore.

Esempio 25

Si sciolgono 200 mg di

in 8 mi di acetone, si mischia con 150 mg di

e 2 mi di trietilammina ? si agita per

1 notte a temperatura ambiente. Si mischia eoo 200 mi di etere, si sbatte prima con acqua, poi con acqua salata, si essic ca su MgSO4 e si evapora sotto vuoto. Si purifica il residuo' per cromatografia su gel di silice con diclorometano/2% acetone ottenendo 190 mg di composto del titolo.

Esempio 26

Si sciolgono 180 mg di

in 5 mi di esametildisilazano e si scalda 90 minu

ti a 140?0, quindi si distilla sotto vuoto l'eccesso di reagente. Si scioglie il residuo in 5 mi di acetonitrile, si mischia con 786 mg di trifenilfosfina e 1 mi di trietilammina, e si aggiungono a gocce, a 0?C, 0,5 mi di una soluzione 1M di etanolamm?na in acetonitrile. Dopo 18 ore a 20?G si concentra sotto vuoto e si lava il residuo 5 volte con porzioni da 75 mi di esano. Si separano i cristalli formati dal residuo oleoso e si scioglie questo in 15 mi di metanolo, si mischia a 0?C con 5 mi di soda caustica 2N e si,agita per 30 minuti a 20?C. Dopo concentrazione sotto vuoto fino a 5 mi circa, si mischia con 50 mi d'acqua e si estrae 4 volte con porzioni da 10 mi di acetato d'etile. Dopo essiccamento su MgSO4 ed evaporazione si ottiene un residuo oleoso che ? cromatografato su gel di silice con diciorometano/2# alool isopropilioo. Si ottengono 100 mg di composto del titolo come olio.

Esempio 27

A una soluzione di 168 mg di

in 34 mi di acetonitrile s 'aggiunge a 70?C, una soluzione di 60 mg di tris-(idrossim.etil)-amminometa no in 0, 2 mi d'acqua. Si lascia raffreddare agitando, si decanta il solvente dopo 16 ore e si essicca il residuo sotto vuoto. Si isolano 145 mg di composto del titolo come massa cerosa.

Claims

RIVENDICAZIONI

1. Derivati .della carbaciclina della formala generale I

in cui

rappresenta il radicale o , con R2 nel significato di un atomo di idrogeno, di un alchile, ciclo alchile, arile di un o di un radicale eterocielico, o

R1 rappresenta il radicale con R3 nel significa to di un radicale aleanoile o alcansolfonile, ciascuno con 1-10 atomi di C, o del radicale R2, o

R1 rappresenta il radicale ? in cui m significa il numero 1 o 2,

X rappresenta un atomo di ossigeno o un gruppo

A un gruppo un gruppo

W un gruppo idrossimetilenico, libero o trasformato funzionalmente, in cui il gruppo OH pu? essere in posizione ? o ? n pu? significare il numero 1, 2 o 3,

D un gruppo alchilenico lineare di 1-5 atomi di C E rappresenta un legame o un gruppo dove R6 e R7 sono differenti e significano un atomo di idrogeno o un gruppo alchilico di 1-5 atomi di C o significano un atomo di idrogeno o un atomo di alogeno, preferibilmente cloro,

R4 un gruppo alchile, cicloalchlle o un gruppo arile eve_n tualmente sostituito o un gruppo eterociclico,

2. Procedimento per la preparazione di derivati della carbaciclina della formula generale I, caratterizzato dal faj; to ohe

a) si fa reagire un composto della formula generale II

In cui W, a, D, E e R4 presentano i significati suddetti e B significa un doppio legame trans o un gruppo -

eventualmente dopo aver protetto i gruppi idrossi liberi presenti, con un reagente di Wittig della formula III

b) si eterifica un composto della formula generale IV

la cui R4, R5 , A, W, D ed E hanno i significati suddetti, eventualmente dopo aver protetto i gruppi idrossi liberi presenti, con un derivato dell ' acido alogenoacetico della formula generale V

dove Hai significa un atomo di cloro, bromo o jodio e R8 un radicale alchilico o un radicale trialchilsiiilico con gruppi ?lchilici C1-C4 o un metallo alcalino (Na, Li, K), in presenza di una base, e poi nei prodotti di sintesi ottenuti secondo a) o b), secondo una qualsivoglia successione, si separano, eventualmente, gli isomeri e/o si mettono in libert? gruppi idrosai protetti e/o si esterificano o si eterificano gruppi idrossi liberi e/o si esterifica un gruppo carbossilico libero e/o si saponifica un gruppo carbossilico esterificato o si converte un gruppo carbossilico in una ammide o, con una base fisiologicamente compatibile, in un sale.

3. Medicinali consistenti in uno o pi?.composti della riv. 1, e in usuali sostanze ausiliarie ed eccipienti,