DE2348632A1 - Prostansaeurederivate - Google Patents

Prostansaeurederivate

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DE2348632A1
DE2348632A1 DE19732348632 DE2348632A DE2348632A1 DE 2348632 A1 DE2348632 A1 DE 2348632A1 DE 19732348632 DE19732348632 DE 19732348632 DE 2348632 A DE2348632 A DE 2348632A DE 2348632 A1 DE2348632 A1 DE 2348632A1
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trans
cis
carbon atoms
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DE19732348632
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Jean Bowler
Edward Douglas Brown
Keith Blakeney Mallion
Peter Robert Marsham
Dora Nellie Richardson
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Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Prostans&urederivate und insbesondere auf Profitansäurederivate, die eine luteolytische Aktivität besitzen. Die neuen Verbindungen eignen sich deshalb als Kontrazeptive,/eines Arbeiten! oder einer Beendigung einer Schwangerschaft oder für die Kontrolle des Oestruszyfclusses. Sie eignen sich auch als Hypotensiva oder für die Erleichterung eines Bronchospasnrus sowie als Inhibitoren für eine Blutplättchenaggregation oder der gastritischen Sekretion. Die neuen Verbindungen eignen sich auch für die Beigabt zu Samen, welche für die künstliche Befruchtung von Haustieren vorgesehen sind, wodurch die Erfolgsrate der Besamung erhöht wird, und zwar insbesondere bei Schweinen und Rindvieh.
Die in dieser Beschreibung angegebenen Verbindungen werden als Derivate von Proetan der folgenden Formel und mit der folgenden Numerierung bezeichnet:
'33 IT 409815/1186
BADORlOtNAL
Gesäß der Erfindung werden also Prostansäurederivate der Formel -—
,3 -
A2-CH (OR5) -X-Y-R^
. · HO'
vorgeschlagen, worin R für ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikal, eir^ Alkoxycarbonyl-oder Alkoxymethylradikal mit jeweils 2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, das als Substituenten ein ß- oder y-Dialkylaminoradikal trägt, worin jedes Alkylradikal 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder ein ß- oder γ-(1-pyrrolidinyl)-, -Piperidino- oder -Morpholinoradikal stehtί entweder R für ein Hydroxyradikal oder ein Alksno-
yloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ für ein Wasser stoff atom steht oder R und R^ gemeinsam ein Oxoradikal bilden; A für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht; A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht; entweder X für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das als Substituenten 0, 1 oder 2 Alkylradikale mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atomen trägt, und Y für ein Sauerstoffpder Schwefelatom, ein SuIfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder Alkyliminoradikal (letzteres besitzt die Formel -NAlkyl-) mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder eine direkte Bindung steht oder X und Y jeweils für eine direkte Bindung stehen; R für ein Radikal steht, das sich von einer heterocyclischen Verbindung ableitet, büi der es sich u-a einen aromatischen 5-gliedrigen Ring mit 1 oder 2 nicht-benachbarten Stlck3toffheteroatomen oder mit 1 Stickstoff" und 1 nichtbenachbarten Schwef ej/at^m^oder an aromatisches kondensiertes Benzohomcloges davon oder einen aromatischen 6-gliedr.igen Ring mit 1 oder 2 nicht-benachbartsh Stickstoffheteroatcmen odereir.kcndsnsiertes. Benzo homologe ε davon handelt, oder
409315/1188 . BAD ÖRlÖINAt
aber von Indolin, Pyridazin, Benzo/b/furan oder Benzo/b7thiophen ableitet, wobei das Radikal unsubstituiert ist oder 1 bis 4 Substituenten, nämlich Halogenatome oder Alkyl-.oder Alkoxyradikale mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist j R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1-bis 5 Kohlenstoffatomen steht; wobei das Prostansäurederivat weiter unsubstituiert ist oder einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 aufweist; wobei für solche Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze eingeschlossen
1 sind; und wobei für solche Verbindungen, in denen R für ein
2
Carboxyradikal und R für ein Hydroxyradikal steht, auch die
1, 9 oO-Lactone e inge schiο s sen sind.
Ein geeigneter Viert für R , wenn es für ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl- oder n-Decyloxycarbonylradikal, und ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkoxymethylradikal mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- oder Butoxymethylradikal.
2
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise ein Acetoxy- oder Propionyloxyradikal.
Ein geeigneter Wert für X, wenn es für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das als Substituenten 0, 1 oder 2 Alkylradikale mit jeweils. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, ist beispielsweise ein Methylen-, Äthylenoder Trimethylenradikal mit 0, 1 oder 2 Methylsubstituenten, wie z.B. ein Methylen-, Äthyliden-, Isoprppyliden- oder Trimethylenradikal.
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkyleniminoradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise
40,9815/1186 BAD ORIGINAL
ein Methyliminoradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Radikal steht, das sich von einem 5-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einem kondensierten Benzohoinologen davon ableitet, ist beispielsweise ein Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl- oder Bejizothiazolylradikal, und ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Radikal steht, das sich'von einem 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einem kondensierten Benzohomologen davon ableitet, ist beispielsweise ein Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochino-IyI-, Chinazolinyl- oder Chinoxalinylradikal.
Geeignete Halogensubstituenten in R sind beispielsweise Chlor-, Brom- und Jodatome, und geeignete Alkyl- und Alkoxysubstituenten in R sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxy- und Äthoxyradikale.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl- oder Propylradikal.
Ein geeigneter Wert für das Alkylradikal mit bis· zu 4 Kohlenstoffatomen, welches als Substituent an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 vorliegen kann, ist beispielsweise ein Methyl- oder Äthylradikal.
Beispiele für Basenadditionssalze sind die Ammonium-, Alkylammoniummit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanolammonium-, mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen und Alkalimetallsalze, wie z.B. die Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Natrium- und Kaliumsalze.
Es ist zu beobachten, daß die Verbindungen der Formel I mindestens 4 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Kohlenstoffatome 8, 11, 12 und 15, wobei die Konfigurationen von dreien derselben, nänslich 8, 11 und 12 in der
409815/1186
Formel I angegeben sind, und daß die Kohlenstoffatome 2, 3» 4, 9 und 15 auch asymmetrisch substituiert sein können, so daß es klar ist, daß die Verbindungen in mindestens 2 optisch aktiven Formen existieren können. Es wird darauf hingewiesen, daß die nützlichen Eigenschaften der Raceaaxe in verschiedenem Ausmaß in den optischen Isomeren vorliegen können und daß sich die Erfindung auf die racemische Form der Verbindungen der Formel I und auf jede optisch aktive Form, die die obigen nützlichen Eigenschaften aufweist, bezieht. Es ist eine Sache allgemeiner Kenntnisse, wie die optisch aktiven Formen erhalten werden können und wie ihre entsprechenden biologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
Es wird auch darauf hingewiesen, daß die obige Definition beide C-15-Epimere umfaßt.
Die Erfindung betrifft insbesondere Prostansäurederivate der Formel I, worin R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 4 Kohlen-
1 2
stoffatomen steht, A und A die oben angegebenen Eedautun-
2 6
gen besitzen, R für ein Hydroxyradikal steht und Rv für
2 3 ein Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam ein Oxoradikal bilden, entweder X für ein Methylenradikal und Y für ein Sauerstoffatom steht oder X für ein Methylen- oder Äthylenradikal steht und Y für eine direkte Bindung steht oder
X und Y jeweils für eine dir&kte Bindung stehen, R für ein Thiazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Indolinyl-, Pyridazinyl-, Benzo/b_7furanyl- oder Benzo/b_7thienylradikal steht, wobei das Radikal unsubstituiert ist oder in der oben definierten Weise substituiert ist, und R für ein Wasserstoffatom steht, wobei das Prostansäurederivat weiter unsübstituiert ist oder einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2 substituiert ist, und wobei für solche Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch das Natriumsalz eingeschlossen ist. ·
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Spezielle Werte für R sind Methylthiazolyl-, unsubstituierte Indolyl-, Indolyl·-mit 1 oder 2 Substituenten, die aus Methylradikalen und Chloratomen ausgewählt sind, Methylbenzimidazolyl-, unsubstituierte Benzothiazolyl-, unsubstituierte Pyridyl-, Pyridyl- mit 1 bis 4 Substituenten, die aus Methyl- und Methoxyradikalen und Chloratomen ausgewählt sind, Pyrimidinylmit 1 oder 2 Substituenten, die aus Methyl- und Methoxyradikalen ausgewählt sind, unsubstituierte Chinolyl-, Methylchinolyl-, unsubstituierte Indolinyl-, Methylindolinyl-, Chloropyridazinyl-, unsubstituierte Benzo^b/furanyl-, Methylbenzo/b/furanyl- und unsubstituierte Benzo/b/thienylradikalei.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen X für ein Methylenradikal und Y für ein Sauerstoffatom steht.
Eine besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Prostansäurederivaten umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R für ein Indolyl- oder Indolinylradikal steht, wie z.B. ein 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Indolyl- oder Indolinylradikal, und insbesondere solche Prostansäurederivate der Formel I, worin R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, wie z.B. ein Methoxycarbonylradikal, R für ein Hydroxyradikai steht und R^ für ein Wasserstoff atom steht oder- R und R gemeinsam ein Qxoradikal bilden, A für ein Äthylen-,
2 cis-Vinylen- oder trans-Vinylenradikal steht, A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X und Y gemeinsam ein Methylen-, Äthylen- oder Methylenoxyradikal oder eine direkte Bindung bilden, R für ein Wasserstoffatom steht und R für ein 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Indolyl- oder Indolinylradikal steht, das 0 bis 3 Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, beispielsweise Chlor-, Brom- oder Jodatomen, und Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl- und Methoxyradikalen, ausge-, wählt sind, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent
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mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Methylradikal, am Kohlenstoffatom 2 trä^t, und wobei auch die pharmazeutisch .oder Veterinär zulässigen Easenadditionssal- ■' ze davon eingeschlossen sind. Spezielle Werte für R sind deshalb 2-, 3-, 4- und 5-Indolyl-, 1-, 3-.und 7-Methylindol- -5-yl-, 1^-Dimethylindol-S-yl-, 3-Chloroindol-5-yl-, 1-Indolinyl- und i-Methylindolin-5-ylradikale. Eine bevorzugte Gruppe von solchen Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-
1 oder Methoxycarbonylradikal steht, A für ein Äthylen-,
ρ cis-Vinylen- oder trans-Vinylenradikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht, R für ein Wasser stoff atom steht, A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, R-* für ein Wasserstoffatom steht, X für ein Methylenradikal steht, Y für ein Sauerstoffatom steht und R für ein 5-Indolylradikai steht, wobei für solche Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die oben definierten Salze eingeschlossen sind. Besonders bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe sind 9oC,11cc, 15-Trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)- -17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure, 9-J-, 11st, 15-Trihydroxy-16- ( indol-5-yloxy ) -17,18,19,20-tetranor-5- -cis, 13-trans-prostadiensäure-itethylester, 16- ( indol-5-yloxy) ■ -17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadien-i, 9.x., 1 V^, 15-tetraol, 9d, 11oC, 15-trihydroxy-16- (indol-5-ylox3r)-2-methyl-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure, 9'-!-t 11oC, 15-Tr!hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-13- -trans-prostensäure und 9oc, 11oL, 15-Trihydroxy-i6-(indol- -5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-trans,13-trans-prostadiensäure sowie die Natrium- und Kaliumsalze dieser Verbindungen, sofern sie Säuren sind. Ganz besonders bevorzugte Indolinyl verb indungen sind 9o£,11oi,15-Trihydroxy-17-(indolin- -1-yl)-18,19,20-trinor-5-cis,13-trans-prostadiensäure und die Natrium- und Kaliumsalze davon.
Eine weitere besondere Gruppe von Prostansäurederivaten der Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin
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'\S
R^ für ein-Pyridylradikal steht, und ganz besonders solche ProstansSurederivate der Formel I, worin R für ein Carboxyredikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenetoff atomen, beispielsweise ein Methoxycarbonylradikal, steht, A1 für ein cis-Vinylenradikal steht, R2 für ein Hydroxyradikal steht, R* für ein Wasserstoffatom steht, A2 für ein trans-Vinylenr&dikal steht, R^ für ein Wasserstoffatom steht, X und Y gemeinsam ein Äthylen- oder Methylenoxyradikal oder eine direkte Bindung bilden und R für ein 2-, 3- oder 1-Pyridylradikyl steht, das 0 bis 1J Substituenten, nämlich Chlor-, Bromoder .Jodatome oder Alkyl- oder Alkoxyradikale mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl- und Methoxyradikale, trägt, wobei für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basen Additibnssalze davon eingeschlossen sind. Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen innerhalb dieser Gruppe umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R für ein Carboxy- odar Methoxycarbonylradikal steht, A für ein cis-Vinylenradtkal steht, R" tür ein Hydroxyradikal steht, R-3 für ein Wasserstoff atom steht, k für ein trans-Vinylenradikal steht, R-* für ein Wasserstoff atom steht, χ für ein Methylenradikal steht, Y für ein Sauerstoffatom steht und R für ein unsubstituiertes 2-, 3- oder ^-Pyridylradikal ein Chloropyridylradikal, worin der Chlorsubstituent sich in meta? Stellung zum Kohlenstoffatom mit der freien Valenz befindet,
ein Methylpyridylradikal, worin der Methylsubstituent sich in - oder para-3tellung zum Kohlenstoffatom mit der freien
Yaiea.2 -befindet» , oder ein 4,6-Diiaöthylpyrid-2-yl-Radikai steht, nfobei für solche Verbindungen, in deiien R für ein Carboxyradikal steht, auch die oben definierten SaIze eingeschlossen sind» Spezielle Werte für R sind deshalb 2-, 3- und 4-Pyridyl-, 6-Kethylpyrid-2-yl-, 2-, 4- und 6-Methyl« pyrid-5-yl-j 4,6~Dixaethylpyrid-2-yl-, 2,6-Dimethylpyrid~4~ -yl-, 6~Chlorctpyrid-2-3''l~, 5"-Chloropyrid~3-yl-» 2-Chloropyrid-4-yl-, 2,5?-Dichloropyrid-3-yl~ und 6-Methoxypyrid-3-
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-yl-Radikale. Besonders bevorzugte Verbindungen in dieser Untergruppe sind 9:*,11oC,15-Trihydroxy-i6-(pyrid-2-yloxy)- -17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure, 9dL, 11oC,15-Trihydroxy-16-(pyrid-3-yloxy)-17,18,19,20-tetranor- -5-cis, 13-trans-prostadiensäure, 9oC, 1 1oc, 15-Trihydroxy-16- -(pyrid-4-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, 9cl, Ho1., 15-Trihydroxy-16-(6-methylpyrid-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure , 9bL, 11oC, 15-Trihydroxy-16- ( 6-methylpyrid-3-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, 16- - (Chloropyrid-2-yloxyl) SoL9 1 lot, 15-trihydroxy-17,18,19» 20- -tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, 16-(2-Chloropyrid- -4-yloxy) -9oC, 11cC, 15-trihydroxy-17,18,19,2O-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure, 16- (5-Chloropyrid-3-yloxy) -9ot, 11cC, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester und i6-(4,6-Dimethylpyrid-2-yloxy)- -9W-, 11oC, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-transprostadiensäure-methylester, sowie die Natrium- und Kaliumsalze der Verbindungen, sofern es sich um Säuren handelt.
Eine weitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Prostansäurederivaten umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I,
worin R für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Kethoxycarbonylradikal, steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht, R^ für ein Wasser-
2 6
stoffatom steht, A für ein trans-Vinylenradikal steht, R für ein Wasserstoffatom steht, X und Y gemeinsam ein Methylenoxyradikal oder eine direkte Bindung bilden, und R für ein Pyrimidinyl-, Chinolyl- oder Benzimidazolylradikal steht, das 0 bis 3 Substituenten trägt, die aus Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl- und Methoxyradikalen, ausgewählt sind, sowie .die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon. Geeignete Werte für R sind beispielsweise
• 2-Pyrimidinyl-, 2-, 3- und 7-Chinolyl- und 2-Benzimidazolyl-
ir R4 sii
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radikale. Spezielle Werte für R sind deshalb 4-Methoxy-6-
-methyl-2-pyriraidinyl-, ^Methyl^-chinolyl-, 3-Ghinolyl-, 6-Chinolyl- und i-Methyl-2-benzimidazolylradikale. Besonders bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe sind SM, 11oC, 15-Trihydroxy-16-(chinol-3-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13- -trans-prostadiensäure und 9^,11c(,15-Trihydroxy-15-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-transprostadiensäure.
Eine weitere spezielle Gruppe von erfindungsgemäßen Prostansäurederivaten umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylra-
dikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein
Methoxycarbonylradikal, steht, A für ein cis-Vinylenradi-
2 3
kai steht, R für ein Hydroxyradikal steht, R für ein Was-
2
serstoffatom steht, A für ein trans-Vinylenradikal steht, R für ein Wasserstoffatom steht, X und Y gemeinsam ein Methylenoxyradikal bilden und R für ein Pyridazinylradikal steht, wie z.B. ein 3-Pyridazinylradikal, wie z.B. ein 6-Chloropyridazin-3-yl-Radikal, wobei für solche Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Additionssalze davon eingeschlossen sind. Eine bevorzugte Verbindung in dieser Gruppe ist 16-(6-Chloropyridazin-3-yloxy)-9^,11^,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
Eine weitere spezielle Gruppe von erfindungsgemäßen·Prostansäurederivaten umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methoxycarbonylradikal, steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht,
2 5
R für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Wasserstoff-
9 ^
atom steht oder K~ und R-^ gemeinsam ein Oxoradikal bilden,
2 ·· 5
A für ein trans-Vinylan- oder Athylenradikal steht, R für ein Wasserstoff atom steht, X und Y gemeinsam ein Methylenoxyradikal oder eine direkte Bindung bilden und R für ein Thiazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzo/b7furanyl- oder Benzo/b7.-thienylradikal mit 0 oder .1 Alkylsubstituent mit 1 bis 5
- 10 -
409815^118%· BADÖffiQINAt
Kohlenstoffatomen, v/ie z.B. ein Methylradikal, steht, wobei für solche Verbindungen, in denen R für das Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind. Geeignete Werte für R sind 5-Thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5- und 7-Benzo/b7furanyl- und 4- und 5-Benzo/b7thienylradikale. Spezielle Werte für R sind deshalb 2-Methylthiazol-5-yl-, -f-Methylbenzothiazol-2-yl-, Benzo£b7furan-5-yl-, 2-Methylbenzo/b/furan-S-yl", Benzo/b7furan~7-yl~ und Benzo/b_7thien-4-yl-Radikale. Besonders bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe sind 9c£,11oC,15-Trihydroxy-15-(2-methylthiazol-5-yl)-16,17,18,19)2O-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester, 15- (Benzothiazol-2-yl) -9od, 11oC, 15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure-methylester, 9oC, 11oC, 15-Trihydroxy-16- (2-methylbenzo/b7f uran-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat und 1 lot, 15-Dihydroxy-16-(2-methylbenzo/b7furan-5-yloxy)-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat.
Die erfindungsgemäßen Prostansäurederivate können durch Verfahren hergestellt werden, die an sich in der Technik für die Herstellung chemisch analoger Verbindungen bekannt sind. So werden gemäß der Erfindung weiterhin die folgenden Verfahren für die Herstellung der Cyclopentanderivate der Formel I vorgeschlagen, nämlich:
(a) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht und R-^ für ein Wasserstoff atom steht, Hydrolyse einer Verbindung der Formel
(CH9),. COOH
-A-CH-X-Y-F
R7
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409815/1186 BAD
1 2 oder eines gemischten Anhydrids davon, worin A , A , X, Y und
4 8
R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entweder R für ein Hydroxyradikal und R für ein Wasserstoffatoir steht
Q "2! /T rj"
oder R und Rr gemeinsam ein Oxoradikal bilden und R und R' jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxyradikal oder ein Acyloxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R für
ein Wasserstoffatom steht, R für ein Acyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht, R' für ein Hydroxyradikal · oder ein Acyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Hydroxyradikal steht, wobei die Verbindung II 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an deh Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 trägt, worauf, sofern ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
(b) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carb-
2 3
oxyradikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht, R für ein Wasserstoffatom steht und A für ein Vinylenradikal steht, Umsetzung eines Lactols der Formel
IXX A2 -CH (OP5)-X- Y- R4
worin A , X, Y, R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumsalz, das 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 trägt, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butylli'thium oder Methansulf inylmethylnatr ium, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
(c) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxyradikal steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht, Reduktion
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eines Enons der Formel:
IV
co-x-Y-p"1
HO
1 1 4
worin A , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 trägt, mit beispielsweise Zinkborohydrid, AIuminiumtriisopropoxid oder Diisobornyloxyaluminiumisopropoxid, wobei ein Prostansäurederivat der Formel I erhalten wird,
worin A ein trans-Vinylenradikal ist, oder mit beispielsweise Natriumborohydrid, wobei ein Prostansäurederivat der
2
Formel I erhalten wird, worin A ein Äthylenradikal ist;
oder
(d) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin A, A , R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Hydroxyradil-cal steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam ein Oxoradikal tragen, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 trägt, mit einem Alkar.ol mit" 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer starken Säure, wie z.3. Toluol-p-sulfonsäure, worauf, wenn ein Prostansäurederivat gewünscht wird, in dem R ein Carboxyradikal ist, der so erhaltene Ester hydrolysiert wird, beispielsweise mit Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat; oder
(e) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, Umsetzung einer Säure der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem Diazoalkan mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder eines Salzes davon, wie
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z.B. das Natrium- oder Silbersalz mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. einem Alkylbromia oder Alkyljodid; oder
(f) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxymethylradikal steht und Y für Sauerstoff, Schwefel oder Inino oder ein Alkyliminoradikal steht, Reduktion eines Esters der
Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht, wie z.B. ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid; oder
(g) für diejenigen Verbindungen, die 1,9X-Lactone sind, Er-
hitzung einer Verbindung der Formel I, worin R für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 11 Koh-
p
lenstof fat omen steht und R für ein Hydroxyradikal steht und A , A , R , R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, auf eine Temperatur von ungefähr 1800C unter einem verminderten Druck von weniger als 10 mm Quecksilber; oder
(h) für diejenigen Verbindungen, die 1,9c··-Lactone sind, intramolekulare Kondensation eines reaktiven Derivats einer Carbonsäure, wie sie unter (g) oben definiert wurde; oder
(i) für diejenigen Verbindungen, in denen A ein trans-Vinylenradikal ist, Trennung eines Gemischs aus der Verbindung
1
der Formel I, worin A für ein cis-Vinylenradikal steht, und
der Verbindung der Formel I, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht; oder
(j) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Alkylradikal steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, wor-
in R für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. einem Alkyljodid, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid; oder
(k) für diejenigen Verbindungen, in denen Y für ein SuIfinyl- oder Sulfonylradikal steht, Oxydation einer Thioverbindung der Formel:
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1 2 1S 4 5 1 2
worin R , R , R , R , R , A , A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit beispielsweise Natriumperjodat; oder
* 2
(1) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht, Reduktion einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, worin
R und B? gemeinsam das Oxoradikal bilden und R1, R , R , A ,
A , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit beispielsweise einem komplexen Metallhydrid, beispielsweise Lithium-tri(niedrig-alkyl)-hydrid, wie z.B. Lithium-tri-sbutyl-hydrid, oder einem Borohydrid, wie z.B. Natriumborohydrid.
Beim Verfahren (a) sind geeignete gemischte Anhydride gemischte Anhydride mit niedrigen Alkansäuren, wie z.B, Alkansäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Essigsäure, und außerdem ist ein geeignetes Phosphoniumsalz beispielsweise das Bromid.
Die Hydrolyse beim Verfahren (a) kann unter entweder sauren oder basischen Bedingungen ausgeführt werden, beispielsweise in wässriger Essigsäure oder in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat in Methanol. Sie kann außerdem bei Raumteiiroeratur oder be:
führt werden.
ratur oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu 60 C ausge-
Beim Verfahren (b) ergibt die Verwendung von Methansulfinylmethylnatrium als starke Base in einem Lösungsmittel wie Di-
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BAD OfflStNAL
methylsulfoxid nahezu ausschließlich 5-eis-Verbindungen, während die Verwendung von n-Butyllithium als.starke Base in einem Lösungsmittel wie SuIfölan ein Gemisch von 5-cis- und ■ 5-trans-Verbindungen ergibt, die durch das Verfahren (i) getrennt werden können.
Beim Verfahren (h) ist ein geeignetes reaktives Derivat einer Carbonsäure beispielsweise ein Säurechlorid; ein Anhydrid; ein gemischtes Anhydrid mit beispielsweise· einer Alkansäure·, einer Arencarbonsäure, wie z.B. 4-Phenylbenzoesäure, oder einem Hydrogencarbonat, beispielsweise Isobutylhydrogencarbonat; oder >ein reaktiver Ester, wie z.B. ein Phenylester, beispielsweise p-Nitrophenyl- oder 2,4,5-Trichlorophenylester. Andere geeignete reaktive Derivate einer Carbonsäure können dadurch erhalten werden, daß man die Säure mit einem Kondensationsmittel, wie z.B. N,N1-Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin oder Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran bei ungefähr 60°C umsetzt.
Beim Verfahren (i) kann die Trennung des Gemischs aus cis- und trans-Isomeren in der üblichen Weise ausgeführt" werden, beispielsweise durch Chromatographie, wie z.B. durch Dünnschichtchromatographie auf Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, oder durch fraktionierte Kristallisation.
Das Ausgangsmaterial der Formel III, worin A für das trans-Vinylenradikal steht, R für das Wasserstoffatom steht, Y für etwas anderes als ein Sulfinyl- oder Sulfonylradikal steht und X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können dadurch erhalten werden, daß man einen Aldehyd VI mit einem Phosphonat der Formel (CH,0)2P0.CH2CO.XYR oder einem Phosphoran der Formel Ph^P:CH.CO.XYR in Gegenwart einer starken Base umsetzt, wobei ein Enon VII -entsteht, welches in ein Enol VIII reduziert und in ein Diol IX hydrolysiert wird. Der Lactonring wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, wobei das gewünschte Lactolausgangsmaterial (III, R5 = H) erhalten wird.
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ρ Das Ausgangsmaterial der Formel III, worin A für ein Athylenradikal steht und Y für etwas anderes als ein Sulfinyl- oder Sulfonylradikal steht, welches als Ausgangsmaterial beim vorliegenden Verfahren verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man ein Enon VII in Gegenwart eines 5%igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert, wobei ein gesättigtes Keton erhalten wird, und das oben angegebene Verfahren unter Verwendung des gesättigten Ketons anstelle des Enons VII wiederholt.
Das Ausgangsmaterial der Formel III, worin R^ für ein Alkylradikal stehij, kann dadurch erhalten werden, daß man die entsprechende Verbindung der Formal III, worin R für Yasserstoff steht, alkyliert, beispielsweise durch' Umsetzung mit einem Alkylhälogenid,. beispielsweise Alkyl j ο did, in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid.
Das Ausgangsmaterial der Formel IV, worin A für das cis-Vinylenradikal steht, Y für etwas anderes als ein SuIfinyl-
1 4
oder Sulfonylradikal steht und R , R - und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann wie folgt erhalten werden:
4ß-Dimethoxymethyl-2,3, 3aß»6aß-tetrahydro-5^-hydro>:y-6ßjodo-2-oxocyclopenteno^^b/furan (X) wird mit Tributylzinnhydrid behandelt, wobei das dekodierte Lacton XI. erhalten wird. Die 5oC-Hydr oxy gruppe wird als Tetrahydropyran-2-yläther-XII geschützt, das Lacton wird unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid zum Lactol reduziert, und das Lactol wird mit (4-Carboxy-butyl)-triphenylphosphoniumbromid umgesetzt, wobei das Cyclopentanolderivat XIV erhalten wird, das bei Umsetzung mit Diazomethan den Methylester XV ergibt.
Wenn ein Ausgangsmaterial der Formel II gewünscht wird, wor-
in A für das Äthylenradikal steht, dann wird der Methylester XV hydriert, und der hydrierte Methylester wird anstelle des Methylesters XV in den folgenden Stufen des Verfahrens verwendet. Der Methylester wird selektiv, hydroly-
- 17 -
ο //
XHO
AcO
■-Τ
AcO
„ ν
CO. XYP/
,VI
.0
AcO
VIII
ο --Λ
"■CK(0H).XYRq
IX
III(R5=K)
Ac stellt ein Acylradikal dar.
-18-
Α09815/Π86
siert, um die Tetrahydropyranyl- und Dirn&thylacetalgrup-iarungen zu entfernen, wobei ein Aldehyd XVI entsteht, der mit einem Phosphonat (CK3O)2PO.CHpCO.XYR oder einem Phosphoran " Ph^P:CH.CO.XYR in Gegenwart oiner starken Base umgesetzt wird, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel IY
1
erhalten wird, worin A für Äthylen oder cis-Vinylen steht.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin R für ein Hvdrox^rradikal steht und R und R beide für Tetrahydropyranylradikale stehen und Y für etwas anderes als ein SuIfinyl- oder Sulfonylradikal steht, welches beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man den bekannten Aldehyd XVII (Ac = Acetyl oder 4-Phenylbenzoyl) mit einem Phosphonat der Formel (CH,O)«PO.CH0CO.XYR oder einem Phosphoran der Formel Ph^P:CH.CO.XYR umsetzt, wobei ein Enon XVIII erhalten wird. Das Enon XVIII wird mit Zinkborohydrid, Aluminiumtriisopropoxid oder Diisobornyloxyaluminiumisopropoxid zum entsprechenden Enol XIX reduziert, und die Schutzgruppe wird mit Kaliumcarbonat in Methanol abhydrolysiert, wobei das Diol XX erhalten wird. Das Diol XX wird als Bis-(tetrahydropyranyläther) XXI geschützt, und der Lactonring wird mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, wobei das Lactol XXII erhalten wird, das mit einem (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid In Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial II entsteht.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin A für ein Äthylenradikal steht und Y für etwas anderes als ein Sulfinyl- oder Sulfonylradikal steht, das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann dadurch erhalten werden, daß man ein Enon XVIII in Gegenwart eines 5^igen Palladium-auf-Kohlenstoff -Katalysator ε oder mit Nickelborid hydriert, wobei ein gesättigtes Keton erhalten wix-d, und das oben angegebene Verfahren wiederholt, wobei das gesättigte Keton anstelle des EnonsXVIII verwendet wird.
2 Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin R für ein Alkanoyl-
- 19 - ·
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/·■
CH(OCHx)
HO
HO
XI
SCH( OCHx),
THR0;
XII
.-OH
"CH(OCHx),
THRO
HC
CH(OCHx).
THRO
XIII
XIV
HQ
THRO
•CH(OCH3)2
XV
HQ
KCOOCH3
HO
(CH.) COOCH-
CHO
XVI
409ΪΪ5/Π86
SAOORfOfNAt
ti
/CHO
Acd
XVII
AcO XVIII
CO.XYR
AcO
XIX
CH(OH)XYR
HO XX
1H(OH)XYR
THf. O
XXI
CH(O.THP)XYR
-THP.O OH
XXII.
CH(O.THP)XYR
-> II
Ac .stellt Acetyl oder A-Phenylbenzoyl dar.
_ 21 -409815/1186
oxyradikal steht, kann aus der entsprechenden Verbindung er-
2
halten werden, worin R für ein Hydroxyradikal steht, und zwar durch Acylierung mit einem Säureanhydrid in Pyridin, wobei ein 9-Ester-1--Mischanhydrid entsteht.
Das Ausgangsmaterial der Formel II,-worin R und R gemeinsam ein Oxoradikal bilden, kann aus dem entsprechenden Aus-
gangsmaterial der Formel II erhalten werden, worin R für Hydroxy steht und R^ für Wasserstoff steht, und zwar durch Oxydation mit einem Jones-Reagens (Chromsäure in Aceton) oder einem Collins-Reagens.
> 1
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin A für das cis-
2
Vinylenradikal steht, A für das trans-Vinylenradikal steht,
8 7
R für ein Acyloxyradikal steht und R' für ein Hydroxyradikal steht, kann aus dem Cyclopentanolderivat XV durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, wie z.B. 4-Phenylbenzoylchlorid, hergestellt werden, wobei der Phenylbenzoatester XXIII entsteht, der selektiv hydrolysiert wird, um die Tetrahydropyranyl- und Dimethylacetalgruppierungen zu beseitigen, wobei ein Aldehyd XXIV erhalten wird. Der Aldehyd XXIV wird mit einem Phosphoiiat oder Phosphoran, wie sie oben beschrieben wurden, umgesetzt, wobei ein Enon XXV erhalten wird, das bei Reduktion mit Zinkborohydrid, Aluminiuiatriisopropoxid oder Diisobornyloxyaluminiumisopropoxid das gewünschte Ausgangsmaterial II ergibt.
Das.entsprechende Ausgangsmaterial der Formel II, worin A für das Äthylenradikal steht, kann in ähnlicher Weise aus dem Ester hergestellt werden, der durch Hydrierung des Phenylbenzoatesters XXIII erhalten wird, und das entsprechende Ausgangsmaterial der Formel I, v/orin A für das Äthylenradikal steht, kann dadurch erhalten werden, daß man Natriumborohydrid für die Reduktion des Enors XXVIII verwendet.
- 22 -
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PEQ
CH2) ,CCOCH3
XV " \
A"
^ CH(OCH ), • THP.0 ^ '
XXIII
XXV
II (R7 = Hydroxy, R8 = Acyloxy.) PBO = 4-Phenylbenzoyl.
Das Ausgangsmaterial der Formel II, worin A für das cis-
2
Vinylenradikal steht, A für das trans-Vinylenradikal steht und R und R jeweils für ein Acyloxyradikal stehen, kann
aus dem Methylester XV durch selektive Hydrolyse des Tetrahydropyranylradikals hergestellt werden, beispielsweise mit Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran, wobei ein Diol XXVI entsteht, das mit einem Acylierungsffiittel, wie z.B. 4-Phenylbenzoylchlorid umgesetzt wird, um einen Bis-phenylbenzoatester XXVII herzustellen, der in den entsprechenden Aldehyd XXVIII hydrolysiert wird. Der Aldehyd XXVIII wird mit einem Phosphonat oder Phosphoran umgesetzt, das oben beschrieben
ist, um ein Enon XXIX herzustellen, welches wie oben beschrie-
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xv
HO1
(CH. )-,CCCCI-'
CH(OCH
HO'
XXVI ·
(CH2J3COOCH3
PBOx
CHO
(CHJ, COOCH
XXVII
XXVIII
PBO-
(CH2.) COOCH3
CO.XYR
II (R?'=R8= Acyloxy)
XXIX
PBO= 1I-Phenylbenzoyl.
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BAD ORIGINAL
ben zum erforderlichen Ausgangsmaterial II reduziert wird.
Die entsprechenden Ausgangsmaterialien der B'ormel II, worin A und/oder A für ein Äthylenradikal steht, können, in ähnlicher Weise hergestellt worden, wie es oben für, denjenigen
7
Fall beschrieben wurde, bei dem R für ein HycLroxyradikal
und R für ein Acyloxyradikal steht.
Es ist natürlich darauf hinzuweisen, daß eine erfindungsgemäße optisch aktive Verbindung entweder dadurch erhalten werden kann, daß nan das entsprechende Racemat trennt, oder dadurch, daß man die oben beschriebenen Reaktionsfolgen ausführt und dabei von einem optisch aktiven Zwischenprodukt ausgeht, wie z.B. einem optisch aktiven Aldehyd der Formal XVII (Ac = Acetyl oder p-Phenylbenzoyl).
Wie oben festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Profil von pharmakologischen Eigenschalter., das sich von demjenigen der natürlich vorkommenden Prostaglandine FpO1-und Ep unterscheidet. So ist beispielsweise öe^os C-15-Epimer von 9'Χ,11^,15-Τγ^^γοχ^-16-(ϊι-.ο.ο1-5^1ο^)-17, 18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäurö als lutoolytisches Mittel mindestens 100mal so aktiv wie Prostaglandin-F2 oL, besitzt aber trotzdeia nur ein 25stsi der Srimulierungswirkung von Prostaglandin-Fpcc auf dem glatten Muskel.
Wenn eine erfindungsgenäße Verbindung beispielsweise für die Induzierung eines Arbeitens verwendet wird, dann wird sie in der gleichen Weise wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine Ep und -F20Cverwendet, d.h. durch Verabreichung einer sterilen, weitgehend wässrigen Lösung, die bis zu 1 ng/ml von der aktiven Verbindung enthält, durch intravenöse Infusion, durch transcervicale extraamniotische Infusion oder intraamniotische Infusion, bis das Arbeiten einsetzt.
So wird also gemäß der Erfindung weiterhin eine pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzung vorgeschlagen, die ein Prostansäurederivat der Formel I gemeinsam mit einem
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pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
Die Verbindungen können in einer Form vorliegen, die sich für orale Verabreichung eignet, wie z.B. Tabletten oder Kapseln, die sich für eine Inhalation eignet, wie z.3. Aerosols, oder zum Spritzen geeignete Lösungen, die sich für eine Infusion eignet, wie z.B. sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, oder die sich für Suppositorien eignet, wie z.B. für analen oder vaginalen Gebrauch.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch übliche Maßnahmen hergestellt werden, und sie können übliche Exzipientien enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In allen Beispielen beziehen sich die Rp-Werte auf Silicagelplatten, die durch die Firma Merck in Darmstadt geliefert werden. Die Flecke wurden entweder durch Fluoreszenz unter UV-Strahlung oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer-anmoniuKnitrat in Schwefelsäure ermittelt. Die Massenspektrumsdaten beziehen sich auf die Pertrimethylsilylderivata, d.h. also normalerweise Tetra-triinathylsilylderivate von Verbindungen, worin R für Carboxy oder Kydroxymethyl steht, und Iri-triincrihylsilylderivate von Verbin-
düngen, in denen R für ein Alkoxycarbonylradikal steht.
Beispiel 1
0,346 g feinpulverisiertes (4-Ca.rboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid wurden unter Vakuum 1 st auf 10O0C erhitzt. Der evakuierte Reaktionsbehälter wurde mit einer trockenen Stickstoff atmosphäre gefüllt, der Feststoff wurde in 1 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung vairden tropfenweise 0,71 ml einer 2m Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid und anschließend eine Lösung aus 40 mg eines Geiaischs der Epimeren von 2,3,3a3,6aß-tetrahydro-2,5c^-dihydroxy-4ß-/3-
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hydroxy-4-(pyrid-3-yloxy)-1-trans-butenyl/cyclopentenc/q7-furan in einem Gemisch aus 1 ml Diruethylsulfcxid ur.d 0,2 ml Toluol zugegeben. Die Lösung wurde 2 st gerührt, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter verminderter. Druck bei einer Temperatur unter A-O0C entfernt. Der Rückstand wurde mit 2 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt und 3ir.al njit 2 ml Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde mit gesättigter Oxalsäure auf pH 5 eingestellt und 6mal mit 2 ml Äthylacetat extrahiert. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein rohes Produkt, das weiter dadurch gereinigt wurde, daß es in 2 ml Chloroform aufgelöst und 3mal mit 0,5 ml einer η-Salzsäure extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert, und das Wasser wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Extraktion mit Aceton ergab Natrium-9 λ, HC-ji^-trihydroxy-io-(pyrid-3-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat in Form der gemischten C-15-Epimeren. Ansäuerung ergab die freie Säure als gemischte C-15-2pi3iere, Rp = 0,2 (20 % Methanol in Äthylacetat). Das NMR-Spcktrum der freien Säure in deuteriertem Methanol zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen ( 6-Werte):
8,1, 2H, aromatische Protonsn 7,4, 2H, aromatische Protonen 5,37-5,7, 4H, olefinische Protonen .
Das Massenspektrum zeigte M+ = 679,3577 (berechnet für C33H61NO6Si4 = 679,3615).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Lactol kann wie folgt hergestellt werden:
4,76 ml einer 2,1m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden zu einer Lösung von 1,24 g Dimethyl-methylpho.sphonat in trokkenem Tetrahydrofuran bei -78 C in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 0,90 g 3-Pyridyloxyessigsaure-äthylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran
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tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde dann 1 st bei -780C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2n Salzsäure auf pH 1-2 gebracht, und die Lösungsmittel wurden unter ver- · mindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser geschüttelt und mit 3 x 10 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen, und die wässrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 7-8 eingestellt und 6mal mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die.vereinigten Extrakte wurden eingedampft, wobei /2-oxo-3-(pyrid-3-yloxy)propyl7phosphon- " säure-dimethylester als Öl erhalten wurde, Rp = 0,2 (10 % Methanol in Äthylacetat).
v trockenem
Eine Lösung von 1,17 g des Phosphonats in 20 ml/1,2-Dimethoxyäthan wurde bei 00C mit 0,187 g einer 50°<6igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl behandelt, und das Gemisch wurde 25 min gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 1,05 g 4ß-Formyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-oxo-5*--(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopenteno/b/furan zugegeben, und nach 1 st wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, worauf dann das gesamte Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck unterhalb 35°C entfernt wurde. Der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat aufgelöst und 3mal mit 5 ml η Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei das Enon 2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-oxo-4ß-/3-oxo-4-(pyrid-3-yloxy)-1-trans-butenyl7-5o(_-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopentene/hjfuran erhalten wurde, Fp 143-148°C, Rp = 0,3 (Äthylacetat).
Zu einer Lösung von 500 mg des Enons in 20 ml trockenem Toluol wurden 15 ml einer 0,3m Lösung von Diisobornyloxyaluminiumisopropoxid in Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde 2 1/2 st bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde gesättigte Natrium-hydrogen-tartrat-Lösung zugegeben, bis das Schäumen aufhörte. Hierauf wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben, und dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit einem 1 : 1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, wo-
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bei ein Gemisch der epimeren Enole 2,3,3aßt6aß-Tetrahydro-4ß-/3-hydroxy-4-(pyrid-3-yloxy) -1 -trans-buteny 17-2-0X0-5-/.-/4-phenylbenzoyloxy_7cyclopenteno/b7furan erhalten wurde, R„ = 0,4 (10 % Methanol in Äthylacetat).
500 mg des Gemischs der epimersn Enole wurden 2 st mit 150 mg feinpulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml Methanol kräftig gerührt. Die Lösung wurde mit η Salzsäure neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Zusatz von 5 ml η Salzsäure sauer gemacht und 3mal mit 2 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden verworfen, und die wässrige Schienü vurde mit 10 % Natriumcarbonatlosung neutralisiert und 6rüal mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakts wurden vereinigt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedaxpft, wobei ein Gemisch von epimeren Diolen, 2,373aß,6aß-Tetrah3'dro-5oL-hydroxy-4ß-/3~hydroxy-4-(pyrid-3-yloxy) -1 -trans-butenyl/-2-oxocyclopenteno/b7furan erhalten wurde, Rw = 0,2 (10 % Methanol in Äthylacetat).
Zu einer Lösung von 60 mg der epimeren Diole in einem Gemisch aus 2 ml trockenem Toluol und 2 ml Dimethoxyathar: unter einer Stickstoffatmosphäre wurde bei -7S°C 1 al einer 1,7 mMol/ml enthaltenden Lösung von Diisobutylaluminiuahydrid in Toluol zugegeben. Nach 15 min wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 3 ml Methanol abgeschreckt,· und nach weiteren 15 min bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 6 x.10 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, ur.d die Lösungsmittel vrjrden eingedampft,-wobei ein Gemisch von Epimeren von 2,3,3aß > 6aß-Tetrahydro-2, 5cA,-dihydroxy-43-/3~ hydroxy-4-(pyrid-3-yloxy)-1-tran's-buteny l7-cyclopenteno/b/-furan erhalten wurde.
Beispiel 2
Eine Lösung von 147 mg 9<*--Hydroxy-17-(4— pyridyl)-lic/., 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19,20-trinor-5-cis,13-transprοstadiensäure in 9,5 ml eines Gemischs aus 5 ml Essigsäu-
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re, 5 ml Wasser und 3 ml Tetrahydrofuran wurde 2 1/2 st bei • 50 C gerührt, und dann \-nirden die Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, dor aus den gemischten C -15-Epimeren von SoL, 11 cL, 15-Trihydroxy-17- (4-pyridyl) -18,19, 20-trinor-5-cis,13-trans-prostadiensäure und polynerisiertem Dihydropyran bestand. Das Gemisch der C-15-Epimere wurde vom polymeren Material durch Dünnschichtchromatographie abgetrennt, wobei eine Entwicklung mit 20% Methanol in Methylendichlorid vorgenommen wurde, Rp = 0,55, Massenspektrum M+ = 677,3794 (berechnet für C34Ii63NO5Si4 = 677,3785).
Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Bis(tetrahydropyranyläther) kann wie folgt erhalten werden:
Das in Beispiel 1 für die Herstellung von i^2-0xo-3-(pyrid-3-yloxy)propyl7-phosphonsäure-dimethylester beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 3-(Pyrid-4-yl)propionsäureäthylester anstelle von 3-Pyridyloxy-essigsäure-äthylester verwendet wurde, so daß /2-0xo-4-(pyrid-4-yl)butyl/phosphonsäure-dimethylester erhalten v/urde, R„ = 0,63 (Aceton). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (0 -Werte):
2,40-2,50, 4H, Multiplet, -CH2-CH2-
5,86-6,00, 2H, Multiplet, . „ ...
' ' ' ' ) Pyridinprotonen.
7,00-7,13, 2H, Multiplet,
Eine Lösung von 1,49 g Z2-0xo-4-(pyrid-4-yl)butyl7-phosphonsäure-diniethylester in 40 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde auf -78°C abgekühlt und mit 2,52 ml einer 2,1a Lösung von n-Butyllithiurn in Hexan behandelt, und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Dann wurden 1,7 g festes 4ß-Formyl-2,3,3aß, 6aß-tetrahyarc-2-oxo-5^-(4-phenylbenzoyloxy) cyclopentene/b/-furan zugegeben, das Gemisch wurde 1 1/4 st auf Raumtemperatur gehalten und mit Eisessig neutralisiert, und alle Lösungsmittel wurden dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck unterhalb 35°C entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt, die Äthylacetatschicht wurde ab-
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getrennt und getrocknet, und die Lösungsmittel wurden eingedampft. Der Rückstand wurde durch Triturierung mit Äther verfestigt, und der Feststoff wurde abfiltriert und getrock-· net, wobei das Enon 2,3>3aß,6aß-Tetrahydro-2-oxo-4ß-/3-oxo-5-(pyrid-4-yl)pent-1-trans-eny 17-501-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopenteno/b7furan als weißer Feststoff erhalten wurde, Rp =0,53 (Aceton).
Das Enon wurde zum entsprechenden Enol reduziert, und das Enol wurde zum entsprechenden Diol hydrolysiert, wobei das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet wurde.
Zu einer Lösung von 506 mg der epimeren JDiole in 13 nil Methylendichlorid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre aufeinanderfolgend 0,98 ml umdestilliertes 2,3-Dihydropyran und 318 mg (1 Äquivalent) wasserfreie Toluol-p-sulfonsaure zugegeben, worauf sich der Zusatz von 0,2 ml einer 0,1m Lösung von Toluol-p-sulfonsäure anschloß. Nach 10 Minuten wurden einige Tropfen Pyridin zugegeben, und die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab ein Gemisch von epimeren Bis(tetrahydropyranyläthern), 2,3>3aß,6aß-tetrahydro-2 3xo-4ß-/3-(pyrid-4-yl)-3~(tetrahydropyran-2-yloxy)pent-1-trans-enyl7-5oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno/b7furan, als klar?:: öl, Rp = 0,5 (Aceton), welches durch Chromatographi-e auf einer Silicagelkolonne ("Florisil" - eingetragenes Warenzeichen) gereinigt wurde, wobei aufeinanderfolgend eine Elution mit Äther, Äthylacetat und 10 % Methanol in Toluol vorgenommen wurde.
Zu einer Lösung von 390 mg der epimeren Bis(tetrahydropyranyläther) in 8 ml trockenem Toluol wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei -780C 1,5 ml einer 1,72 mMol/ml enthaltenden Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugegeben. Der Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, und nachdem die Reaktion zu Ende war, wurden
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BAD ORIQtNAL
3,5 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min auf Raumtemperatur gehalten, 30 ml Äthylacetat und 10 ml Kochsalzlösung vrurden zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand bestand aus den gemischten Epimeren von 2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-hydroxy-4ß-/5-(pyrid-4-yl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pent-1 -trans- eny XJ- 5<*-- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopentene/b_7-furan, R„ = 0,06 (20 % Methanol in Toluol).
674 mg feinpulverisiertes (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid wurden unter Vakuum 1 st auf 600C erhitzt. Der evakuierte Reaktionsbehälter wurde mit einer trockenen Stickstoff atmosphäre gefüllt, der Feststoff wurde in 0,7 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden, tropfenweise 1^44 ml einer 2m Lösung von Methansulfinylmethyl-natrium in Dimethyl sulf oxid und anschließend 0,45 ml Benzol zugegeben. Eine Lösung von 271 mg des Gemische von Epimeren des Cyclopenteno/B7furan-bis-(tetrahydropyranyl-äthers) in 3,75 ml Dimethylsulfoxid wurde zugegeben, das Gemisch wurde 45 min gerührt, einige Tropfen Wasser wurden zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 40 C entfernt. Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser und 20 ml Äther geschüttelt, und die wässrige Phase wurde abgetrennt, diese wurde weitere 3mal mit 20 ml Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde mit 2n wässriger Oxalsäure auf pH 5 angesäuert, 5mal mit 15 ml eines Gemischs aus gleichen Teilen Äther und Petroläther (Kp 40-6O0C) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab 9oC-Hydroxy-17-(pyrid-4-yl)-11ol,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-18,19,20-trinor-5-cis,13-transprostadiensäure als klares Öl, Rp = 0,68 (20 % Methanol in .Methylendichlorid).
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409815/1186 BAD ORIGINAL
Beispiel 3
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der entsprechende i6-(4,6-Dimethyl-2-pyridyloxy)-bis-(tetrahydropyranyl-äther) anstelle der 17-(4-Pyridyl)-Verbindung verwendet wurde, wobei die gemischten C-15-Epi--eren von 16- (4,6-Dimethylpyrid-2~yloxy) -9cl, 11Λ, 15-trihydroxy-17, 18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure erhalten wurden. Das Massenspektrum zeigte M+ = 707,3925 (berechnet für C35H65NO6Si4 = 707,3980).
Das Bis-(tetrahydropyranyl-äther)-Ausgangsmaterial wurde durch die im »zweiten Teil von Beispiel 2 beschriebene Verfahrensfolge hergestellt, wobei von 3-(4,6-Dimethylpyrid-2-yloxy)-essigsäureäthylester anstelle von 3-(Pyrid-4-yl)-propionsäure-athylester ausgegangen wurde. Die Herstellung erfolgte über das Phosphonat, den /2-0xo-3~(4,6-dimethylpyrid-2-yloxy)propyl/phosphonsäure-dimethylester, FU, = 0,7 (10 % Methanol in Äthylacetat) und das entsprechende Enon. Es wurde 4ß-/4-(4,6-Dimethylpyrid-2-yloxy)-3-oxobut-1-trans-enyl7-2,3,3aß, 6aß-tetrahydro-2-oxo-5cC- (4-phenylbenzoyloxy)-cyclopenteno/b_7furan, Fp 13O-135°C erhalten.
Beispiel 4
128 mg 15-Hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-9oC,1io<--di(4-phenylbenzoyloxy) -1 7,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester wurden bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 15 ml Methanol, 5 ml Wasser und 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan 16 st mit 400 mg Kaliumhydroxid gerührt. Dann wurde Eisessig zugegeben, um den pH der Lösung auf 6 einzustellen, und die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt, und die wässrige Schicht wurde mit 2n Oxalsäure auf pH 3-4 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen, die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und 'getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei
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ein fester Rückstand von 4-Phenylbenzoesäure und den gemischten C-15-Epimeren von 9cL, 11c/-, 1 5-Trihydroxy-1o-(indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure zurückblieb. Die gemischten Epinere wurden durch Dünnschichtchromatographie getrennt, wobei 3% Essigsäure in Äthylacetat verwendet wurde, Rp = 0,3 und 0,45. Das MMR-Spektrum. in deuteriertem Aceton von beiden Epimeren zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen ( £-Werte):
6,7-7,4, 4h, aromatische Protonen 6,35, 1H, Proton am Indol C-3
Das Massenspektrum des polareren Epirners zeigte M+ = 717,3662 (berechnet für C36H63NO6Si4 = 717,3734).
Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Methylester kann wie folgt hergestellt werden:
1,4 g einer 57!#igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl wurden mit trockenem Pentan vom Öl freigev/aschen und dann unter einer Argonatmosphäre in 8 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und dann wurde eine Lösung von 4,00 g 5-Hydroxyindol in 24 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan langsam zugegeben. Das Eisbad wurde weggenommen, und das Rühren wurde 10 min fortgesetzt. Dann wurde eine Lösung von 3,33 ml Äthylbromoacetat in 2-4 ml 1,2-Dimethoxyäthan langsam zugegeben, das Rühren wurde 2 st fortgesetzt, dann wurde das Gemisch filtriert, und schließlich wurde das Piltrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und 1n Natriumhydroxidlösung verteilt, die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei 5-Indolylöxyessigsäure-äthylester mit einem Fp von 74-770C erhalten wurde.
21,8 ml einer 2,29m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden zu einer Lösung von 6,2 g Methylphosphonsäure-dimethyl-
!•ahydrofu]
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ester in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -780C in einer
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Argonatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 5,5 g 5-Indolyloxyessigsäure-äthylester in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wur- ' de 2 st bei -78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2n Salzsäure geschüttet und heftig 5 min gerührt, dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser geschüttelt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, die Lösungsmittel wurden eingedampft, und der Rückstand wurde auf einer Kolonne von 250 g Silicagel MFC chromatographiert, wobei Methylßndichlorid/Äthylacetat-Gemische als Eluiermittel verwendet wurden. Es wurde /2-Oxo-3-(indol-5-yloxy)propyl7-phosphonsäure-dimethylester als öl, Rp = 0,3 (Äthylacetat) erhalten.
Eine Lösung von 138 mg (1,5 Äquivalente) /2-0xo-3-(indol-5-yloxy)-propyl7phosphonsäure-dimethylester in 3 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde unter Argon gerührt und in einem Aceton/Drikold-Bad abgekühlt und mit 176 μΐ einer 2,29m Lösung von n-Butyllithium in Hexan behandelt, worauf dann nach einigen Minuten eine Lösung von 195 mg 7-/2ß-Formyl-3ct, 5oC-di-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1oi.-yl7hept-5-cis-ensäure-methylester in 4 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben wurden.Nach 2 st wurde das Kühlbad weggenommen, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurden einige Tropfen Essigsäure und schließlich 200 ul Wasser zugegeben, um den pH auf ungefähr 6 einzustellen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei 2mal mit Äther eluiert wurde, um das Enon, i6-(Indol-5-yloxy)-15-oxo-9c£, 11<*-di- ( 4-phenyl-benzoyloxy) -17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R„ = 0,37 (15 %
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Äthylacetat in Toluol) erhalten wurde. Das NKR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (S -Werte):
3,53, 3H, Singlet, -CO2CH3
4,72, 2H, Singlet, -CoTcHgO-
5,2-5,6, 4H, Multiplet, cist-olefinische Protonen, ^CH.OCO-
6,4, 1H, Indol C-3-Protonen
6,68, 1H, Doublet (J = 16 Hz), -CH=CH.CO-
150 mg des Enons wurden in 5,0 ml trockenem Toluol unter Argon bei Raumtemperatur gerührt und mit 1,16 ml einer 0,323m Lösung von Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid (2 Äquivalente) in Toluol behandelt. Nach 5 st wurde das Gemisch zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt und durch Kieselgur ("Hyflo", eingetragenes Warenzeichen) filtriert, worauf dann das Filterkissen mit Äthylacetat gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein rohes Produkt zurückblieb, das durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, wobei 10 % Äthylacet£~c in Toluol als Eluiermittel verwendet wurde. Das Enol, 15-Hydroxy~i6-(indol-5-yloxy)-9^, 11ci.-di-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester, wurde als viskoses Öl erhalten, RF s 0,16 (10 % Äthylacetat in Toluol).
Der Aldehyd 7-/2ß-Formyl-3c<.,5cC-di-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1oC-yl7hept-5-cis-methylester, der beim obigen Verfahren verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:
4,0 g 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-5ol-hydroxy-6i3-jodo-2-oxocyclop3nteno/b_7furan in 40 ml trockenem Toluol wurden bei 800C unter Argon mit 6,6 g Tri-n-butylzinnhydrid 18 st gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mit 100 ml Petroläther (Kp 40-600C) 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert, und das zurückbleibende Öl wurde auf
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50 g "Florisil" (eingstragenes Warenzeichen) chroinaxographiert. Elution mit Geraischen, die 25 % Äthylacetat in Toluol enthielten, und abschließend mit Äthylacetat ergab 4ß-Di:iiöthoxymethyl-2,3, 3aß, 6aß-tetrahydro-5o<>hydroxy-2-oxocyclopenteno/b/furan als Öl, Rp = 0,3 (20 % Aceton in Chlorcfcra). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (S-Werte):
3,40 und 3,42, 6H, 2 Singlets, Methoxy 4,04-4,36 /ΊΗ, Multiplet, 5ß-Proton
1H, Doublet, -CH(OMe)2
1H, Multiplet, 6aß-Proton
4,01 g 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-5<^-hydroxy-2-oxocyclopenteno/b_7 furan wurden unter Argon in 30 ml trockenem Toluol gerührt,und die erhaltene Lösung wurde mit einem Überschuß frisch destilliertem 2,3-Dihydropyran (17 ml) und anschließend 2,0 ml einer 0,1^igen (G/V) Lösung von Toluolp-sulfonsäure in trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3/4 st wurde das Gemisch mit 0,50 ml Pyridin behandelt und dann zwischen 150 ml Äthylacetat und 75 ml gesättigten \Ta-
ao ire trennt, triumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde/mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein rohes Lacton, 4ß-Dimethoxym&thyl-2,3, 3aß,6aß-tetrahydro-2-oxo-5o(.-(tetrahydropyran-2-ylo;<:y)-cyclopenteno/b_7-furan, Rp = 0,70 (20 % Aceton in Chloroform) erhalten wurde. 6,2 g des rohon Lactons wurden durch Rühren in 120 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan unter Argon bei -60°C (Chloroform/'Drikold'-Kühlbad; 'Drikold1 ist ein eingetragenes Warenzeichen) aufgelöst, und dann wurden 11,2 ml 1,7m. Di-isobutylaluminium-hydrid zugegeben. Nach 30 min wurden 3 ml Methanol zugegeben, das Gemisch wurd3 auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und schließlich wurde das Gemisch zwischen 600 ml Äthylacetat und 300 ml eines 1 : 1-Gemischs .aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser verteilt. Das ganze Gemisch wurde durch Kieselgur ("Hyflo" - eingetragenes
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Warenzeichen) filtriert, und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde srneut.mit 300 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen'Schichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und. filtriert, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei das rohe Lactol^ß-Dimethoxymethyl^^^aßjoaßtetrahydro-2-hydroxy-5oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopenteno/b/furan, als Öl, FU = 0,4 (20 % Aceton in Chloroform) erhalten wurde.
Eine gerührte Lösung von 24,8 g (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde langsam unter Argon und unter Kühlen in einem Eis/Wasser-Bad mit 54,5 ml 2ία Methansulfinylmethyl-natrium (2,5 Äquivalente) behandelt, um eine Lösung des entsprechenden Ylids herzustellen. 6,3 g des rohen Lactols in 150 ml trockenem DMSO wurden dann bei Raumtemperatur zu der Ylidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 1/4 et gerührt, und dann wurde 1 ml Wasser zugegeben. Das DMSO wurde dann unter Hochvakuum bei einer Temperatur nicht über 500C abgedampft. Der zurückbleibende Gummi wurde zwischen 4 χ 225 ml Äther und 150 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde'abgetrennt, mit 2n Oxalsäure auf annähernd pH 4 angesäuert und dann 3mal mit je 300 ml eines 1;1-Gemischs aus Äther und Pentan extrahiert. Die Extrakte wurden mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei die.rohe Säure, 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5c6-hydroxy-3ct-( tetrahydropyran-2-yloxy )·- cyclopent-ioc-yl/hept-5-cis-erisäure als Öl erhalten wurde, welche sich für die nächste Stufe der Synthese, eignete. Eine Probe wurde durch Chromatographie auf Silicagel (70:1) gereinigt, wobei das Produkt mit 2 % Methanol in Toluol als,. Öl eluiert wurde, R? = 0,4 (5 % Methanol in Methylenchlorid). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Spitzen (S-Werte):
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3*35» 6H, Singlet, Methoxy 3,3-3,65, 1H, 3,68-4,0,. 1H,
4,00-4,19» 2H, V multiplets,
4,19-4,38, 1H, 4,6-4,8, 1H,
5,09-5,78, 2H, Multiplet, olefinische Protonen
4,48 g der rohen Säure in 45 ml Methanol wurden unter Argon bei Raumtemperatur mit 240 mg Toluol-p-sulfonsaure 2 3/4 st "gerührt. Die Lösung wurde dann zwischen 300 ml Äthylacetat und 60 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und dann 60 ml gesättigter Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, v/ob ei ein rohes Esterdiol, 7-/2ß~Dimethoxymethyl-3o:-, 5 ■■'-dihydroxy-cyclopent-l..* -yl/hept-5-cis-ensäure-methylester als Öl erhalten wurde, R« - 0,65 (10 % Methanol in Methylenchlorid). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Hauptspitzen (<5 -Werte):
3,39, 6H, Singlet1)
' > 3 Methylgruppen
3,64, 3H, Singlet/ J y h 1^
4,03-4,3, 3K,/Multiplet,
/ Doublet, 2
5,1-5,7, 2H, Multiplet, olefinische Protonen
3,3 g des rohen Bsterdiols wurden unter Argon in 50 ml trockenem Pyridin aufgelost und mit 9,2 g p-Phenylbenzoylchlorid behandelt, und das Gemisch'wurde 17 st gerührt. Dann wurden 0,8 ml Wasser eingeführt, und das Rühren wurde 3-4 st fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und dann wurde Toluol zugegeben, um die azeotrope Entfernung des Pyridine zu unterstützen. Der Rückstand wurde zwischen 300 ml Toluol und 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das ganze Gemisch wurde durch 'HyfIo' filtriert, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 150 ml Toluol extrahiert, und die .organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 100 ml Kochsalz-
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B^Of=BGtNAL
HO
lösung gewaschen, über Magnesiumfulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei ein fester, kristalliner Rückstand zurückblieb. Dieser wurde sorgfältig mit 70 ml Methanol trituriert, das Gemisch wurde filtriert, und das Produkt wurde noch 3mal mit 10 ml Methanol gewaschen, wobei das Dimethylacetal, 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3^,5i>:-di-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1ai-yl/hept-5-cis—ensäure—methylester, als weißer Feststoff, Fp 104,5' bis 1O6,5°C, Rp = 0,5 (5 % Aceton in Toluol) erhalten wurde .■ Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (^ -Werte):
3,41, 3H, Singlet\
3,47, 3H, Singlet> Methyle
3,52, 3H, Singlet/
4,59-4,61, 1H, Doublet, ^CH(OMe)2
5,17-5,70, 4H, Multiplet, 2 χ ^CH-O- und 2 olefinische
Protonen
7,80-8,00, 1 8,00-8,20,
Eine 3mal aus Äthanol umkristallisierte analytische Probe besaß einen Fp von 105-107°C. Das Dimethylacetal wurde heftig unter Argon 10 min in einem Zweiphasensystem gerührt, das aus 20 ml 2 % Isopropanol in Chloroform und 10 ml konzentrierter Salzsäure bestand. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht wurde .mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, aufeinanderfolgend mit 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde dann abgedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Trocknen unter Hochvakuum aus, wobei 7-/2ß-Formyl-3c<:> 5oi.-di-( 4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1 <x-yl7hept-5-cis—en-säure-methylester, R = 0,4 (5 % Äthylacetat in Toluol) erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform stimmte mit der geforderten Struktur überein. Es zeigte die folgenden Hauptsignale ( S -Werte):
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3,51, 3H, Singlet, Methylester
5,3-5,6, 4H, Multiplet, ^)GH-O- und olefinische Protone
7,8-8,0, 2H, ) H
) Doublets, -^y-7 CO.O-8,0-8,2, 2H, ) - ^^K
von 7,22-7,73, 14H, Multiplet, Rest/aromatischen Protonen
10,01-10,14, 1H, Doublet, -CHO
Eine analytische Probe mit einem Fp yon 93-970C wurde durch Triturierung des oben beschriebenen Produkts mit Äther erhalten.
Beispiel 5
Das im Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der entsprechende Methylester anstelle des Indol-5-yloxymethylesters verwendet wurde. Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
(a) 9OC, 1 lot, 15-Trihydroxy-16-(1 -methylindol-5-yloxy)-17,18, 19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, Rp = 0,4 und 0,5 (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das Massenspektrum des polareren Epimers zeigte M+ = 731,3886 (berechnet für C37H65NO6Si4 = 731,3890).
Das Methylester-Ausgangsmaterial wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel 4 beschriebene'Verfahren hergestellt, wobei vom 5-Hydroxy-1-inethylindol anstelle des 5-Hydroxyindols ausgegangen wurde. Die Herstellung erfolgte über das entsprechende Phosphonat, R51 = 0,22 (Äthylacetat), NMR in Deuteriochloroform:
c 6,35, 1H, Indol C-3-Proton 4,65, 2H, -CO.CH2O-
und das entsprechende Enon, Rp = 0,42 (25 % Pentan in Äther).
(b) 16- (3-Chloroindol-5-yloxy) -9&, 11 (K1 15-trihydroxy-17,18, 19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, Rp = 0,4 und 0,5 (3 % Essigsäure in Äthylacetat), M+ (für das polarere Epimer) = 751,3335 (berechnet für Q^ H^9CINOcSi L = 751,3344).
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Das Methylester-Ausgangsmaterial "wurde durch Chlorierung des in Beispiel 4 beschriebenen i6-(Indol-5-yloxy)methylester~ Ausgangsmaterials wie folgt erhalten:
323 mg 15-Hydroxy-16- (indol-5-yloxy) -9<X, 11;> -di- ( 4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadien- saure-methylester wurden in einem Gemisch aus 3,2 ml Methanol und 1,6 ml Methylendichlorid aufgelöst, 53 mg N-Chlorobernsteinsäureimid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 3 st bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10 ml einer wässrigen Natriumsulfatlösung eingeschüttet, die erhaltene Suspension wurde 3mal mit 5 ml Methylendichlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden getrock-, net, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei der 16-(3-Chloroindol-5-yloxy)-15-hydroxy-9f^, 11'^-di-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester erhalten wurde, Rp = 0,5 (Äther), NMR in Deuteriochloroform:
S 3,56, 3H, Singlet, Methylester 4,60, 1H, breit, C-15-Proton
5,40, 4H, Multiplet, Protonen bei C5, 6, 9 und 11 5,88, 2H, Multiplet, trans-Olefin 6,7-8,2, 22H, Multiplet, aromatische und Indol-C-2-
Protonen 8,4, 1H, breit, Indol-NH-Proton.
(c) S-v, 11cx,15-Trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, identisch mit dem Produkt von Beispiel 4. In diesem Fall wurde bei der Herstellung des Ausgangsmethylesters das Enon wie folgt hergestellt:
1,89 g (2 Äquivalente) /2-Oxo-3-(indol-5-yloxy)propyl7phosphonsäure-dimethylester und 1,78 g 7-/2ß-Formyl-3i<-, 5>:'-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1cv-yl/hept-5-cis-ensäuremethylester wurden in einem Gemisch aus 50 ml Toluol und 10 ml t-Butanol aufgelöst und unter Stickstoff auf O0C abgekühlt. Dann wurden 4,5 ml (1,5 Äquivalente) 1m Natriumhydroxid-
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4098 15/1186 BAD OFUGINAL
lösung zugegeben, und das Zweiphasengemisch wurde heftig gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und schließlich wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde auf 150 g Silica ("Florisil" - eingetragenes Warenzeichen) chromatographiert, wobei Äther/Äth'ylacetat-Gemische verwendet wurden, um den i6(Indol-5-yloxy)-15-oxo-9*,11ix-di-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure-methylester zu eluieren, der mit demjenigen von Beispiel 4 identisch war.
(d) 9oc,11oc,15-Trihydroxy-i6-(3-methylindol-5-yloxy)-17,18,
ig^O-tetranor-S-ciSjiS-trans-prostadiensäure, Rp = 0,3 und 0,4 (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das Massenspektrum zeigte M+ = 731,3850 (berechnet für C37H65NO5Si4 = 731,3890).
Das Methylester-Ausgangsmaterial wurde durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei die oben unter (c) angegebene Modifikation verwendet wurde, und zwar aus 5-Hydroxy-3-methylindol über das entsprechende Phosphonat, R„ = 0,2 (50-% Äthylacetat in Toluol) und das entsprechende Enon, Rp = 0,75 (25 % Äthylacetat in Toluol).
(e) 9^,11oi,15-Trihydroxy-i6-(indol-4-yloxy)-17,18/l9,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäur,e, Rp = 0,28 und 0,3? (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das Massenspektrum zeigte M+ = 717,3734 (berechnet für C36H63NO5Si4 = 717,3734).
Das Ausgangsmaterial wurde aus 4-Hydroxyindol durch das oben unter (c) beschriebene Verfahren hergestellt, und zwar über das entsprechende Phosphonat, Rp = 0,23 (Äthylacetat), NMR in Deuteriochloroform:
6 7,0-7,3, 3ΗΛ
6,75, 1H ( Indolprotonen
6,45, 1H /
4,82, 2H, -CO.CH2O-
,und das entsprechende Enon, Rp = 0,24 (15 % Äthylacetat in Toluol).
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(f) 9α, 11os 15-Trihydroxy-16-(4-methylpyrid-3-yloxy)-17,18, 19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, Rp = 0,31 (Gemisch aus Äthylacetat, Methanol und Essigsäure in den Verhältnissen 90, 10 und 3), M+= 693,3741 (berechnet für C34H63NO6Si4 = 693,3734).
Das Ausgangsmaterial wurde durch das oben unter (c) beschriebene Verfahren aus 3-Hydroxy-4-methylpyridin hergestellt-, und zwar über das entsprechende Phosphonat, Rp = 0,21 (10 %. Methanol in Äthylacetat), NMR in Deuteriochloroform:
^ 2,33, 3H, Methyl 4,8^, 2H, -CO.CH2O-7,15, 1H,
Pyridinprotonen 8,0-8,35, 2HJ y
und das entsprechende Enon, Rp = 0,42 (Äthylacetat).
(g) 16- (1,2-Dimethylindol-5-yloxy) -9·*, 11oc, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure,-Rp = 0,23 und 0,30 (3 % Essigsäure in Äthylacetat), M+ = 745,4024 (berechnet für C38H57NO6Si4 = 745,4047).
Das Ausgangsmäterial wurde durch das oben unter (c) beschriebene Verfahren hergestellt, und zwar über das entsprechende Phosphonat, Rp = 0,25 (Äthylacetat), Fp 69-710C, und das entsprechende Enon, Rp = 0,3 (15 % Äthylacetat in Toluol), NMR in Deuteriochloroform:
.6 2,34, 3H, Methyl bei Indol C-2
3,55, 3H, N-Methyl
4,72, 2H, -OCH2CO-
6,10, 1H, C-3-Proton von Indol.
(h) 9CX, 11 <λ, 15-Trihydroxy-16- (indol-3-yl) -17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, Rp = 0,42 und 0,45 (3 % Essigsäure in Äthylacetat), M+ = 701,3790 (berechnet für C36H63NO5Si4 = 701,3785).
Das Ausgangsmaterial wurde durch das oben unter (c) beschrie-
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bene Verfahren hergestellt, und zwar über das entsprechende Phosphonat, Rp = 0,22 (iVthylacetät), NMR in Deuteriochloroform:
ö 3,0-3,7, 5H, aromatische Protonen 4,0, 2H, -00.CH2-IiIdOl,
und das entsprechende Enon, Rp =0,11 (20 % Äthylacetat in Toluol), NMR in Deuteriochloroform:
6 3,58, 3H, Methylester 3,98, 2H, -CCCH2-IiIdOl.
( i) 9<λ', 11 es 1 ^-Trihydroxy-16- (6-methylpyrid-2-yloxy) -17,18, ig^O-tetranor-S-ciSj^-trans-prostadiensäure, Rp = 0,32 (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das MassenSpektrum zeigte M+ = 693,3726 (berechnet für C,, TL^NO .Si, = 693,3734). .
Das Ausgangsmaterial wurde durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren aus 2~Hydroxy-6-methylpyridin hergestellt, und zwar über den /3-(6-methylpyrid^2-yloxy)-2-oxopropyl/~ phosphonsäure-dimethylester, Rp = 0,35 (Äthylacetat), NIiR in Deuteriochloroform:
6 7,46, 1ΗΛ
6,64, 1H,C Pyridinprotonen
6,72, 1H,/
2,36, 3H, Methyl.
Das entsprechende Enon wurde wie folgt hergestellt:
71 μΐ einer 2,29m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden zu einer Lösung von 37,5 ul N-Isopropylcyclohexylamin in 0,5 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Argon bei -78 C zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei -780C gerührt, worauf es dann mit einer Lösung von 51 mg /3-(6-methylpyrid-2-yloxy)-2-oxopropyl/phosphonsäure-dimethylester in 2 ml 1,2-Dimethoxyäthan bei -780C während weiterer 15 min behandelt wurde. 78,5 ,mg pulverisierter 7-/2ß-Formyl-3-,5x-di(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1<x~~yl/hept-5-cis-en _ säure-rnethylester wurden zuge-
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geben, das Kühlbad wurde weggenommen, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 100 μΐ Eisessig und 100 μΐ Wasser zugegeben, und das 1,2-Dimethoxyäthan wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 2 χ 10 ml Äthylacetat und 5 ml Kochsalzlösung verteilt, und die Äthylacetatschichf wurde abgetrennt. Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands auf Silicagel ergab das gewünschte Enon, 16- (6-Methylpyrid-2-yloxy) -15-oxo-9 x, 1 T^.-di- (4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, Rp = 0,26 (20 % Äthylacetat in Toluol).
(O) 9■'., 11'ί-, 15-Trihydroxy-16-(2-methylpyrid-3-yloxy)-17,18, 19,20-tetranor-5~cis,13-trans-prostadiensäure, Rp = 0,85 (2 % Essigsäure in Methanol). Das Massenspektrum zeigte M+ = 693,3727 (berechnet für C34H53NO6Si4 = 693,3734).
Das Ausgangsmaterial wurde durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren aus 3-Hydroxy-2-methylpyridin hergestellt, und zwar über den /2-0x0-3-(2-methylpyrid-3-yloxy)propyl/-phosphonsäure-dimethylester, Rp = 0,31 (10 % Methanol in Äthylacetat), NMR in Deuterioehloroform:
Λ 2,55, 3H, Methyl
4,85, 2H, -CO.CH2O-7,0-7,15, 2H,
Pyridinprotonen. 8,15, 1H,
Das entsprechende Enon wurde wie folgt hergestellt:
15,6 mg einer 60?£igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl wurde mit trockenem Pentan von Öl freigewaschen und dann in 2 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan suspendiert. Eine Lösung von 123 mg des Phosphonats in 3 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei Raumtemperatur langsam zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung von 189 mg 7-/2ß-Foriayl-3 ·', 5 i>~di- (4-phenylbenzoyloxy) cyclopent-1o6-yl7-hept-5-cis-en■—säure-methylester in 2 ml trockenem 1,2-Di- ' methoxyäthan langsam zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht
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gerührt und dann mit 2n Salzsäure auf pH 7 eingestellt, worauf dann das Gemisch zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen ¥asser und Äthylacetat verteilt, und die wässrige Schicht wurde mit weiteren Portionen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch präparative Schichtenchromatographie mit einem Gemisch aus Toluol, Äthylacetat und Methanol in den Verhältnissen 12:8:1 gereinigt wurde, wobei 16-(2-Methylpyrid-3-yloxy) -15-0X0-9^, 11^-di- (4-phenylbenzoyloxy) -17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester als Öl, R = 0,35 (12:8:1, Toluol:Äthylacetat:Methanol) erhalten wur-
Die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie unter (j) oben hergestellt, und zwar über die Phosphonate und Enone:
CHCOH). CH2YR
Nr. Y R4 Massenspektrum v ' berechnet
1
2
3
4
5
6
7		 ο ο ο ο ο ο ο 4-Methylchinol-2-yl
Chinol-3-yl
Chinol-6-yl
6-Methoxy-2-methylpyrimid-
4-yl
6-Methylpyrid-3-yl
6-Chloropyrid-2-yl
Pyrid-2-yl		 ■gefunden 743,3890
729,3734
729,3734
724,3792
693,3734
698,2953
679,3577
743,3846
729.(2)
729,3738
724,3743
693,3727
698,2940^
679,3556.
- 47 -· 409815/1186 BAD QRtGINAi.
■Η?
Nr. Y R4 Massenspektrum ^ ' berechnet
8 0 2-Chloropyrid-4-yl gefunden 713,3187
9 0 Trichloro-methoxy-
pyrid-2-yl (4)		 713,3156 796,2280
10 CH2 Indolin-1-yl 796,2285 717,4098
717,4085
Gemessen mit den gemischten C-15-Epimeren, außer der Verbindung 9, bei der die Messung für das weniger polare Epimer durchgeführt wurde.
^ ' Nicht ge*nau gemessen. Diese Verbindung kann weiter durch Rp = 0,09 und 0,13 (3 % Essigsäure in Äthylacetat) und NMR in / Gemisch aus Deuteriochloroform und deuteriertem Aceton charakterisiert werden:
λ 8,62, 1H, Chinolyl-C-2-Proton,
7,85-8,05, -1H, Chinolyl-C-4-Proton, 7,30-7,75, 4H, Chinolyl-C-5-bis C-8-Protonen, 5,1-6,4, 8H, olefinische und austauschbare OH-Protonen, 4,5-4,7, 1H, C-15-Proton.
(M-CH,)+-Ion
Diese Verbindung wurde aus 15-Hydroxy-90c, 11#-di-(4-phenylbenzoyloxy ) -1 6- ( 3 ,4,5,6-tetrachloropyrid-2-yloxy)-17,18, 19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester hergestellt, wobei ein Chlor x) der Reaktion mit Kaliumhydroxid in Methanol durch Methoxy ersetzt wurde.
x) während
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Nr.
ι		 Phosphonat % Methanol/Äthylacetat.) Rp = 0,74 Enon (50 % Äthylacetat/Toluol)
1 Rp = 0,62 (10 It \ Rp = 0,64 (Äther)
2 Rp =0,5 ( Il \ Rp = 0,45 (50 % Äther/Toluol)
3 Rp = 0,18 ( Il \ Rp = 0,6 (50 % Äthylacetat/Toluol)
4 Rp = 0,48 ( Il \ Rp = 0,5 (25 % " * )
5 Rp = 0,3 ( It \ Rp = 0,5 (50 % , » )
6 Rp =0,4 ( Il ) Rp = 0,4 (25 % " )
7 Rp = 0,3 ( M* = 797, ( ti )
8 Fp 63-65°C Methanol/Äthylacetat) 2728 (797,2755)
9 RF = o,45 (5 % " ) Rp = 0,2 (5 % Äthylacetai/Methylen-
chlorid^
10 Rp = 0,3 (10 # Rp = 0,6
ι
Dieses sind 3,4,5,6-Tetrachloropyrid-2-yl-Zvischenprodukte, siehe Fußnote (4) zum ersten Teil der Tabelle.
(k) 90ί, 11 Ζ, 15-Trihydroxy-15- (1-methylbenzimidazol-2-yl) 16,17,18,18,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, R = 0,11 (15 % Methanol in Methylendichlorid). Massenspektrum zeigte M+ = 702,3742 (berechnet für C35Hg2N2O5Si4 = 702,3737).
Das Ausgangsmaterial wurde durch das oben unter (c) beschriebene Verfahren aus i-Methylbenzimidazol-2-carbonsaure-methylester hergestellt, und zwar über den /2-0XO-2-(1-methylbenzimidazol-2-yl)äthyl7phosphonsäure-diraethylester, Rp = 0,31 (10 % Methanol in Methylendichlorid), NMR in Deuteriochloroform: l
S 4,2, 3H, Methyl
7f5-8,1, 4H, aromatisch,
und das entsprechende Enon, Rp = 0,41 (20 % Äthylacetat in Toluol), NMR in Deuteriochloroform:
ά 3,4, 3H, Methylester 4,2, 3H, Benzimidazolmethyl.
Bei der Reduktion des Enons wurde Aluminium-tri-isopropoxid bei 500C anstelle von Di-isobornyloxy-aluminium-isopropoxid verwendet.
(1) i6-(6-Chloropyridazin-3-yloxy)-9iX, 11c<, 15-trihydroxy-
0,5 (1 % Essigsäure, 9 % Methanol, 90 % Äthylacetat), M+ = 714,3096 (berechnet für C32H59ClN2O6Si4 = 714,3139).
Das Ausgangsmaterial wurde durch das oben unter (c) beschriebene Verfahren aus 6-Chloro-3-hydroxypyridazin hergestellt, und zwar über das entsprechende Phosphonat, FU1 = 0,5 (3 % Methanol in Methylendichlorid), NMR in Deuteriochloroform:
ό 7,0-7,6, 2H, Pyridazinprotonen 5,3, 2H, -00.CH2O-,
und das entsprechende Enon, Rp = 0,25 (15 % Äthylacetat in
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Toluol), NMR in Deuteriochloroform:
6 5,35, 2H, -CO.CH2O-3,55, 3H, Methylester. .
(m) 9c<, 11(X, 15-Trihydroxy-16-(7-methylindol-5-yloxy)-17,18,19, 20-tetranor-5-cis,13-trans-prdstadiensäure, R„ = 0,30 und 0,35 (3 # Essigsäure in Äthylacetat), M+ = 731,3849 (berechnet für C57H65NO6Si4 = 731,3890).
Das Ausgangsmaterial wurde durch das oben unter (c) beschriebene Verfahren aus 5-Hydroxy-7-methylindol hergestellt, und zwar über da,s entsprechende Phosphonat, Rp = 0,2 (50 % Äthylacetat in Toluol), NMR in Deuteriochloroform:
ό 6,5-7,0, 3H, Indolprotonen bei C-2, 4 und 6, 6y4, 1H, Indol-C-3-Protonen, 4,6, 2H, -CO-CH2O-, 2,5, 3H, Indol-7-methyl,
und das, entsprechende Enon, Rp = 0,35 (15 % Äthylacetat in Toluol), NMR in Deuteriochloroform:
ό 4,7, 2H, -CO-CH2O-2,4, 3H, Indol-7-methyl.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 10 mg des polareren C-15-Epimers von 9.\, 11 κ* 15-Tr ihydroxy-16- (indol-5-yloxy) -17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure in 2 ml Äthanol wurde bei 00C ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 10 min wurden die Lösungsmittel abgedampft, wobei ein einziges C-15-Epimer des 9cc, 11tx.,15-trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylesters erhalten wurde,_ der durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde, R„ = 0,35 (Äthylacetat) . Das NMR-Spektrum in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (^ -¥erte):
6,7-7,4, 5H, aromatische Protonen und ^NH 6,4, 1H, Indol-C-3-Proton
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3,6, 3H, Methylester.
Das Massenspektrum zeigte M+ = 731,3864 (berechnet für C37H65NO6Si4 = 731,3889).
Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei die entsprechende Prostansäure als Ausgangsmaterials verwendet wurde, so daß die folgenden Verbindungen erhalten wurden:
a) Weniger polares C-15-Epimer des 9-*, 11^,15-Trihydroxy-16- · (indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylesters, Rp = 0,46 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum war>mit demjenigen des polareren Epimers, das oben beschrieben wurde, identisch.
b) 16-(4,6-Dimethylpyrid-2-yloxy)-9^>11#,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, Rp = 0,2 und 0,3 (3 % Essigsäure in Äthylacetat).
c) 9X, 11S15-Trihydroxy-16-(pyrid-4-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester (gemischte C-15-Epimere), M+ = 621,3306 (berechnet für C31H55NOgSi3 = 621,3337).
d) i6-(2,6-Dimethylpyrid-4-yloxy)-9»<-,11<X, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, M+ = 649,3652 (berechnet für C33H59NO6Si3 = 649,3650)..
Beispiel 7
Eine Lösung von 159 mg 15-Hydroxy-i6-(6-methoxypyrid-3-yloxy)-9y-, 11 oc-di- (4-phenylbenzoyloxy ) -17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure-methylester in 10 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 100 mg pulverisiertem Kaliumcarbonat 18 st unter Argon gerührt. Die Lösung wurde mit· Eisessig auf pH angesäuert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 2 χ 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser verteilt, und die Äthylacetatphasen wurden vereinigt, getrocknet und zur Trockene eingedampft.
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Präparative Dünnschichtchromatographie des Rückstands ergab den 9j, 11!X, 15-Trihydroxy-16-(6-methoxypyrid-3-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5~cis,13-trans-prostadiensäure-methylester als Gemisch von C-15-Epimeren, Rp = 0,27 (Äthylacetat). Das Massenspektrum zeigte M+ = 651,3430 (berechnet für C32H57NO7Si3 = 651,3443).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wurde durch das im Beispiel 5(i) beschriebene Verfahren hergestellt, und zwar über das entsprechende Phosphonat, R„ = 0,21 (Äthylacetat) , NMR in Deuteriochloroform:
ο 7,85, » 1H,-j
7,30, 1H, K Pyridinprotonen
6,70, 1Hj
3,90, 3H, Methoxy,
das durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, und das entsprechende Enon, Rp = 0,27 (20 % Äthylacetat in Toluol).
Die folgenden Verbindungen (als gemischte C-15-Epimere) wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
a) 16- (5-Chloropyrid-3-yloxy) -9X, 11 CC, 15- trihydr oxy-17,18,19, 20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, Rp = 0,36 (Äthylacetat), M+ = 655,2954 (berechnet für C31H54ClNO6S 655,2947).
Das Prostadiensäure-Ausgangsinaterial wurde aus 5-Chloro-3-hydroxypyridin durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt, und zwar über das entsprechende Phosphonat, Rp = 0,17 (Äthylacetat) und das entsprechende Enon, Rp = 0,55 (10 % Methanol in Toluol).
Das Phosphonat wurde aus Äthyl 2,5-Dichloropyrid-3-yloxyacetat wie folgt hergestellt:
200 mg einer Lösung von (2,5-Dichloropyrid-3-yloxy)-essigsäure-äthylester in 8 ml Eisessig wurden über Nacht mit 1,0 g
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mit Säure gewaschenem Zinkpulver gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei (5-Chloropyrid-3-yloxy)-essigsäureäthylester, Fp 38-400C (Äther-Pentan) erhalten wurde.
b) 16- (2,5-Dichloropyrid-3-yloxy) -9 V, 1 ic*-, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, Rp = 0,30 (Äthylacetat).
Das Prostadiensäure-Ausgangsmaterial wurde aus 2,5-Dichloro-3-hydroxypyridin durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt, und zwar über das entsprechende Phosphonat, R„ = 0,32 (50 % Äthylacetat in Methylendichlorid), NMR in Deuteriochloroform :
S 8,03, 1H,1 pyridinprotonen,
7,31, 1H J
und das entsprechende Enon, R„ = 0,43 (25 % Äthylacetat in Toluol).
Das Phosphonat wurde aus 2,5-Dichloro-3-hydroxypyridin hergestellt, welches selbst wie folgt hergestellt wurde:
Ein Gemisch aus 1,0 g 5-Chloro-2,3-dihydroxypyridin und 10 ml Phosphorylchlorid wurde über Nacht in einem verschlossenen Rohr auf 1800C erhitzt. Das Phosphorylchlorid wurde, abdestilliert, und der Rückstand wurde chromatographiert, wobei 2,5-Dichloro~3-hydroxypyridin, Fp 160-1610C erhalten wurde (Äthylacetat - Petroläther).
c) 9X, 11f*'-, 15-Trihydroxy-15- (6-methoxypyrid-3-yl) -16,17118, 19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, RF = 0,30 (Äthylacetat).
Das Prostadiensäure-Ausgangsmaterial wurde aus 6-Methoxynicotinsäure-methylester durch das in Beispiel 5(c) beschriebene Verfahren hergestellt, und zwar über das entsprechende Phosphonat, Rp = 0,26 (Äthylacetat), NMR in Deuteriochloroform:
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8,85,
8,20, 1H r Pyridinprotonen,
6,82, 1hJ
4,06, 3H, Methoxy,
und das entsprechende Enon, Rp = 0,57 (20 % Äthylacetat in Toluol).
d) 9K, 11 £/, 15—Tri hydroxy-16-(1-methylindolin-5-yloxy)-17,18, 19,20-tetranor~5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, Rp = 0,3 (Äthylacetat), M+ = 675,3785 (berechnet für C35H61NO6Si3 = 675,3807).
Das Prostan-säure-Ausgangsmaterial wurde über das entsprechende Phosphonat erhalten, das durch Hydrierung des entsprechenden Indolphosphonats wie folgt hergestellt wurde:
Eine Lösung von 250 mg /2-0x0-3-(indol-5-yloxy)propyljphosphonsäure-dimethylester in 5 ml Eisessig wurde 3 st in Gegenwart von 250 mg 5%igem Palladium-auf-Holzkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, Rp = 0,1 (Äthylacetat), NMR in Deuteriochloroform:
4 2,65, 3H, N-Methyl 2,7-2,9, 2H,
C-2- und C-3-Protonen von Indolin, 3,08-3,28, 2H,.'
und.das entsprechende Enon, Rp = 0,42 (25 % Pentan in Äther), NMR in Deuteriochloroform:
i 2,6, 3H, N-Methyl 3,5, 3H, Methylester 4,48, 2H, -CO.CH2O-
e) 16- (2-Chloropyrid-3-yloxy) -9(x, 11eX, 15-trihydroxy-17,18,19-20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, Rp = 0,26 (Äthylacetat), M+ = 655,2948 (berechnet für C31H5^ClNO6Si3 = 655,2947).
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Das Prostansäure-Ausgangsmaterial wurde hergestellt aus 2-Chloro-3-hydroxypyridin durch das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren, und zwar über das entsprechende Phosphonat, R = 0,3 (Äthylacetat), NMR in Deuteriochloroform:
ο 7,95-8,1, 1H.) _ ...
C Pyridmprotonen, 7,1-7,3, 2H ;
4,8, 2H, -CO.CH2O-
und das entsprechende Enon, Rp = 0,2 (20 % Äthylacetat in Toluol), NMR in Deuteriochloroform:
ο 5,25-5,6, 4H, C-9-, C-11- und cis-olefinische t Protonen,
4,8, 2H, -COXH2O-, 3,54, 3H, Methylester.
Beispiel 8
Eine Lösung von 85 mg 15-Hydroxy-i6-(indol-5-yloxy)-9v<,1ixdi-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester in 5 ml trockenem 1,2-Dimethoxy-
äthan wurde zu einer Suspension von 100 mg Lithiumaluminiumtrockenem
hydrid in 5 ml/1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Nach 1 st wurde Wasser zugegeben, das Gemisch wurde filtriert, und das FiI-trat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt und dabei mit 5 % Methanol in Äthylacetat eluiert, wobei ein Gemisch von C-15-Epimeren von 9x,11o<.,15-Trihydroxy-i6-(indol-5-yloxy)-17,18,19, 20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienol erhalten wurde. R„ = 0,35 (5 % Methanol in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (S -Werte):
6,7-7,4, 4H, aromatische Protonen 6,35, 1H, Indol-C-3-Protonen 5,65-5,8, 2H, trans-olefinische Protonen 5,15-5,65, 2H, cis-olefinische Protonen.
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Das Massenspektrum zeigte M+ = 703,3908 (berechnet für C36H65°5NSi4 = 703,3940).
Beispiel 9
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 15-Hydroxy-15- ( indol-2-yl) -9Λ', 1 tx.-di- (4-phenylbenzoyloxy) -16,17,18,19,20-pentanor-5-cis- prostensäure-methylester als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wobei 9'^,1Ix, 15-Trihydroxy-15-(indol-2-yl)-16,17*18,19,20-pentanor-5-cisproste.nsäure in Form gemischter C-15-Epimerer erhalten wurde, Rp = 0,16 (15 % Äthylacetat in Toluol), M+ = 631,3538 (berechnet für O33H57NO5Si3 = 631,3544).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Methylester wurde aus Indol-2-carbonsäure-äthylester durch das in Beispiel 5(c) beschriebene Verfahren hergestellt, und zwar über /2-0xo-2-(indol-2-yl)-äthyl7phosphonsäure-dimethylester, Fp 133-134°C, und das entsprechende Enon 15-(Indol-2-yl)-15-oxo-9vX,11i*— di(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, Fp 161-165°C, der wie folgt reduziert wurde: -
Zu einer Lösung von 30 mg des Enons in einem Gemisch aus 5 ml Isopropanol und 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 30 mg Natriumborohydrid zugegeben. Nach.15 min wurde die Lösung mit Eisessig auf pH 4 eingestellt, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und einem 1:1-Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser verteilt, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels.ergab das gewünschte Ausgangsmaterial, 15-Hydroxy-15-(indol-2-yl)-9^, 11ö6-di(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cisprostensäure-methylester.
Beispiel 10 ,
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 1 lot,15-Dihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-9X- (4-phenylbenzoyl-
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■ 234S632
oxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure-methylester anstelle von 15-Hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-9/κ~, 11^~di-(4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetpanor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure-methylester verwendet wurde, wobei die C-15-Epimeren von 9?.., 11£, 15-Trihydroxy-16- (indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor,13-trans-prostensäure erhalten wurden, Rp = 0,3 und 0,45 (3 % Essigsäure in Äthyl ac et at). Das NMR-Spektrum des polareren C—15-Epimers in deuteriertem Aceton zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionen (ö-Werte):
3,9, 3H, Multiplet, C-16- und .>CH. OH-Pr ο tonen 4,2, 1H, Multiplet,
: λττ
4,45,* 1Η, Multiplet, y '^'
5.7, 2H, Multiplet, olefinische Protonen 6,4, 1H, Singlet, Indol-C-3-Proton
6.8, 1H, Doppeldoublet (J = 9 und 3 Hz), Indol-
C-6-Proton
7,1, 1H, Doublet (J = 3Hz), Indol-C-4-Proton 7,3, 2H, Multiplet, Indol-C-2- und C-7-Protonen,
M+ = 719,3924 (berechnet für C36H65NO6Si4 = 719,3890).
Der im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 11&, 15-Dihydroxy-16- (indol-5-yloxy) -9M- ( 4-phenylbenzoyloxy) 17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure-methylester kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 4,9 g 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5x^-hydroxy- 3o(- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopent-1«—yi/hept-5-cis-ensäure (hergestellt wie im letzteren Teil von Beispiel 4) in 20 ml Äther wurde ein Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben. Nach 20 min bei Raumtemperatur wurde das überschüssige Diazomethan in einem Argonstrom abgedampft, worauf dann die Ätherlösung mit 5 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 7-/2Ö-Dimethoxymethyl-5o^-hydroxy-3i!( - (tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopent-iflC-yl/hept-S-cis-ensäure-methylester als klares
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öl, Rp = 0,6 (5 % Methanol in Methylendichlorid) erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden Merkmale (έ -Werte):
3,4, 6H, Singlet, -CH(OCHj)2
3.6, 3H, Singlet, -COOCH5
4.7, 1H, breites Singlet, -CH(0CH,)o 5,45, 2H, Multiplet, olefinische Protonen.
4,3 g 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5t<--hydroxy-3oc- (tetrahydropyran-2-yloxy )cyclopent-1«-yl7hept-5-cis-ensäure-methylester wurden in 50 ml trockenem Pyridin unter Argon aufgelöst, die Lösung wurde mit 4,£5 g p-Phenylbenzoylchlorid behandelt, und das Gemisch wurde 17 st gerührt. Dann wurden 2,5 ml Wasser eingeführt, und das Rühren wurde 2 st fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und das Toluol wurde zugegeben, um die azeotrope Entfernung des Pyridins zu unterstützen. Der Rückstand wurde zwischen 300 ml Toluol und 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt, das ganze Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert ('Hyflo1 eingetragenes Warenzeichen), und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 150 ml Toluol extrahiert, die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5'"^-(4-phenylbenzoyloxy)-3oC-(tetrahydropyran-2-yloxy) cyclopent-lix-yl/hept-S-cis-ensäuremethylester als klares Öl, Rp = 0,8 (Äther) erhalten wurde, dessen NMR-Spektrum in Deuteriochloroform die folgenden Merkmale (ά-Werte) zeigte:
3,42, 6H, Doublet, -CH(OCHj)2 3,6, 3H, Singlet, -COOCH3 5,4, 2H, Multiplet, olefinische Protonen
7,2-8,2, 9H, Multiplet, aromatische Protonen.
Eine Lösung von 6,49 g 7-/2ß-Dimethoxymethyl-5o>-(4-phenylbenzoyloxy)-3;» (tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-UX-yl/-hept-5-cis-ensäurein 1%0 ml trockenem Methanol wurde un-
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ter Argon bei Raumtemperatur mit 9,4 ml einer I^igen Lösung von wasserfreier Toluol-p-Sulfonsäure in trockenem Tetrahydrofuran 2,5 st gerührt. Dann wurden 5 ml Pyridin und 40 ml Toluol zugegeben, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend 2mal mit je 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, worauf dann das Lösungsmittel eingedampft wurde, so daß 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3c»-hydroxy-5w-(4-phenylbenzoyloxy) cyclopent-1oi.-yl.7-hept-5-cis-ensäure-methylester als klares öl, R„ = 0,4 (Äther) erhalten wurde, dessen NMR-Spektrum in Deuteriochloroform die folgenden definitiven Merkmale ( ^-Werte) zeigte:
3,42, 6H, Doublet, -CH(OCH3)2 3,52, 3H, Singlet, -COOCH3
4,25, 1H, Multiplet, ^CH.OH
4,35, 1H, Doublet, -CH(OCEU)9
5,35, 3H, Multiplet, olefinische Protonen plus
^CH.OCO-7,2-8,2, 9H, Multiplet, aromatische Protonen.
Eine Lösung von 1 g 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3&-hydroxy-5<X-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-io^yl/hept-5-cis-ensäuremethylester in 40 ml Äthylacetat wurde über Nacht in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und bei Druck in Gegenwart von 500 mg 55^igem Palladium-auf-Holzkohle gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Kieselgur ('Hyflo1 - eingetragenes Warenzeichen) entfernt, und das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abgedampft, wobei 7-/2ß-Dimethoxymethyl-3&-hydroxy-5o<.-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-Ioc-yl7heptansäure-methylester, Rp = 0,4 (Äther) erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform besaß die folgenden charakteristischen Signale ( <5 -Werte):
3,45, 6H, Doublet, -CH(OCH3)2 3,6, 3H, Singlet, -COOCH3
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4,3, 1Η, Multiplet, ^CH.OH L H0 00Z
4,35, 1H, Doublet, -CH(OCH3)2 5,42, 1H, Multiplet, ^CH.OCO-7,2-8,2, 9H, Multiplet, aromatische Protonen.
400 mg 7-Z2ß-Dimethoxymethyl-3oC-hydroxy-5<X--(4-phenylbenzoyloxy) -cyclopent- 1oc-yl7heptansaure-methylester wurden heftig 10 min unter Argon in einem Zweiphasensystem gerührt, das aus 16 ml 2% Isopropanol in Chloroform und 8 ml konzentrierter Salzsäure bestand. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde in einen Überschuß von gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttet, »und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Lösung wurde mit 3 x 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und eingedampft, wobei 7-/.2ß-Formyl-3i£-hydroxy-5tf- (4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-ioL-yl7heptansäure-methylester als klares öl, Rp = 0,2 (Äther) erhalten wurde.
6OO mg (2,5 Äquivalente) /2-0x0-3-(indol-5-yloxy)propyl/-phosphonsäure-dimethylester und 400 mg (1 Äquivalent) 7-/2ß-Formyl-3{)L-hydroxy-5jX-- (4-phenylbenzoyloxy) -cyclopenti£X.-yl/heptansäure-methylester wurden unter Argon in einem Gemisch aus 20 ml Toluol und 4 ml t-Butanol suspendiert. 1,84 ml einer 1m Natriumhydroxidlösung (2,3 Äquivalente) wurden zugegeben, und das Zweiphasengemisch wurde heftig 3 st gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Äthylacetat und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 20 ml Äthylacetät extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie ergab 11oc-Hydroxy-i6-(indol-5'-yloxy)-15-oxo-90c-(4-phenylbenzoyloxy) -17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure-methylester als klares Öl, Rp = 0,3 (25 % Äthylacetat in Toluol).
- 61 -
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Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 11öL-Hydroxy-16- ( indol-5-yloxy) -15-oxo-9#- (4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäuremethylester anstelle von i6-(Indol-5-yloxy)-15-0x0-9...,11:/.-di-(4-phenylbenzoyloxy) -17,18,19-, 20-tetranor-5-cis, 13-transprostadxensaure-/verwendet wurde, wobei die C-15-Epimeren von 11o:,15-Dihydroxy-16- (indol-5-yloxy) -9ot-( 4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostensäure-methylester, R = 0,1 (25 % Äthylacetat in.Toluol) erhalten wurde, dessen NMR-Spektrum in Deuteriochloroform die folgenden Merkmale (6 -Werte) zeigte:
• 3,6, *3H, Singlet, -COOCH,
4,0, 2H, Multiplet, -CH(OH).CH2O-
4,6, 2H, Multiplet, 2 χ ^CH.OH
5,4, 1H, Multiplet, ^CH.OCO-
5,8, 2H, Multiplet, olefinische Protonen
6,4, 1H, breites Singlet, Indol-C-3-Proton
6,8-8,2, 14H, Rest der aromatischen Protonenplus ^N-H
BeisTDiel 11
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 11oc, 15-Dihydroxy-16- (i ndol-5-yloxy) -2-methyl-9:X- (4-phenylbenzoyloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester als Ausgangsmaterial verwendet wurde, so daß 9*", 11'X,15-Trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-2-methyl-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure erhalten wurde, die in polarere und weniger polare Epimere getrennt wurde, und zwar durch präparative Dünnschichtchromatographie, Rp = 0,25 und 0,33 (3 % Essigsäure in Äthylacetat). Das Massenspektrum zeigte M+ = 731,3900 (berechnet für C37H65NOgSi^ = 731,3890).
Das Ausgangsmaterial wurde durch das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei (4-Carboxy-3-methylbutyl)-r triphenylphosphoniumbromid anstelle von (4-Carboxybutyl)-
- 62 409815/1186
triphenyl-phosphoniumbromid verwendet wurde und wobei die Hydrierungsstufe weggelassen wurde, um die 5-cis-Doppelbindung zu bewahren. Es wurde über die folgenden Zwischenprodukte gearbeitet:
7-/2ß-Dimethoxymethyl- ^-hydroxy-5C< -(tetrahydropyr an-2-yloxy )■ cyclopent-iK.-yl/^-methyl^-cis-heptensäure, Rp = 0,26 (5 % Methanol in Methylenchlorid), NMR in deuteriertem Chloroform:
0 1,1-1,2, 3H, Doublet, CH3-CH-3,35, 6H, Singlet, -CH(OCK ^)2 ■
7-/2ß-Dimethoxymethyl-5c<.-hydroxy-3^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-1öC-yl7-2-methyl-r5-cis-heptensäure-methylester, Rp = 0,33 (5 % Methanol in Methylenchlorid), NMR in deuteriertem Chloroform:
6 1,1-1,2, 3H, Doublet, 3 3,35, 6H, Singlet, -CH(OCH3)2 3,65, 3H, Singlet, -COOCH3
7-/2ß-Dimethoxymethyl-5oi~ ( 4-phenylbenzoyloxy) -3c<- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-1oC-yl7-2-methyl-5-cis-heptensäüremethylester, Rp = 0,55 (Äther), NMR in deuteriertem Chloroform :
ό 0,9-1,1, 3H, CH3-CHC 3,4, 6h, -CH(0CH3)2 3,6, 3H, -COOCH3
7,2-8,3, 9H, aromatische Protonen.
7-/2ß-Dimethoxymethyl-3tX-hydroxy-5*- (4-phenylbenzoyloxy) cyclopent-1oL-yl7-2-methyl-5-cis-heptensäure-methylester, R = 0,42 (Äther), NMR in deuteriertem Chloroform:
h 0,9-1,2, 3H, CH3CHC 3,4, 6H, -CH(OCH3)2 3,6, 3H, -COOCH3 .
7-/2ß-Formyl-3oC-hydroxy-50;-- (4-phenylbenzoyloxy) -cyclopent-
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V-yiy-^-methyl^-cis-heptensäure-iiiethylester, Rp = 0,48 (Äther).
11(X-Hydroxy-16-(indol-5-yloxy)-15-oxo-9ö6- (4-phenylbenzoyloxy) -17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester, Rp = 0,34 (25 % Äthylacetat in Toluol), NMR in deuteriertem Chloroform:
ο 0,7-1,0, 3H, CH3CH^ 3,55, 3H, -CO2CH3 6,4, 1H, Indol-C-3-Proton
11 (X-, 15-Dihydroxy-16- (indol-5-yloxy) -9iX- ( 4-phenylbenzoyloxy) 17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, Rp = 0,17 (5 % Methanol in Methylenchlorid), NMR in deuteriertem Chloroform:
6 5,2-5,5, 3H, cis-olefinische und C-9-Protonen 5,7-5,9, 2H, trans-olefinische Protonen.
Beispiel 12
Ein Gemisch des polareren C-15-Epimers von 9oc, 11a., 15-Trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostad-iensäure-methylester und des polareren C-15-Epimers von 9#,11 cc, 15-Trihydroxy-i6-(indol-5-yloxy)-17,18, 19,20-tetranor-5-trans,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde durch DUnnschichtchromatographie auf Silicaplätten getrennt, die durch Bespritzen mit einer 4%igen Lösung von Silbernitrat in einem 1:1-Gemisch aus Methanol und Wasser, 1/2stündiges Trocknen bei Raumtemperatur und Ofentrocknung bei 100 C zur Reaktivierung des Silicas vorbehandelt worden waren, wobei die 5-trans-Verbindung, Rp = 0,32 (40 % Methanol in Methylenchlorid), NMR in deuteriertem Aceton:
ό 5,40-5,57, 2H, Multiplet, 5-trans-Olefin 5,62-5,77, 2H, Multiplet, 13-trans-Olefin
M+= 659,3494 (berechnet für C34H57NO6Si3 = 659,3483), und das vorher beschriebene cis-Isomer, Rp = 0,22, erhalten wurde.
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Das Gemisch aus 5-cis- und 5-trans-Verbindungen wurde durch das in Beispiel 4 für die 5-cis-Verbindung beschriebene Verfahren erhalten, außer daß die Reaktion von 4ß-Dimethoxymethyl-2,3»3aß,6aß-tetrahydro-2-hydroxy-5\.-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopenteno/b/furan mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid unter Verwendung von n-Butyllithium in SuI-folan anstelle von Methansulfinylmethyl-natrium in Dimethylsulfoxid durchgeführt wurde. Es wurde ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren erhalten. Die nachfolgenden Zwischenprodukte, die in Beispiel 4 beschrieben sind, wurden als cistrans-Gemische erhalten. Dünnschichtchromatographie des Gemischs aus SR, 11ii,15-Trihydroxy--i6-(indol-5-yloxy)-17,18,19, 20-tetranor-5-cis/trans,13-trans-prostadiensäure ergab das gewünschte Gemisch der polareren C-15-epimeren 5-cis/trans-Verbindungen, Rp = 0,18 (3 % Essigsäure in Äthylacetat) und ein Gemisch der weniger polaren C-15-epimeren 5-cis/trans-Verbindungen, Rp = 0,27.
Beispiel 13 % G/V
9&, 11fX, 15-Trihydroxy-16- (indol-5-yloxy) -
17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure 0,003
Natriumphosphonat 2,90
Natrium-hydroge'n-phosphat 0,30
für Injektion geeignetes Wasser auf 100·
Das Natriumphosphat wurde in ungefähr 80 % des Wassers aufgelöst, worauf dann das Prostadiensäurederivat aufgelöst wurde. Wenn dieses aufgelöst war, wurde noch das Natriumhydrogenphosphat aufgelöst. Die Lösung wurde mit für Injektion geeignetem Wasser auf das gewünschte Volumen gebracht. Der pH wurde auf zwischen 6,7 und 7,7 eingestellt. Die Lösung wurde zur Entfernung von teilchenförmigen Stoffen filtriert, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt. Unmittelbar vor dem Gebrauch wurde der Inhalt einer Ampulle mit Na-
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triumchlorid BP zum Zwecke der Herstellung einer Infusion verdünnt.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostadiensäurederivats ersetzt werden.
Beispiel 14
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der entsprechende i6-(Benzo/b/thien-4-yl)bis(tetrahydropyranyläther) anstelle der 17-(4-Pyridyl)-Verbindung verwendet wurde und wobei 16-(Benzo/b/thien-4-yloxy)-9Λ,1V', 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure erhalten wurde, Rp = 0,63 und 0,67 (3 % Essigsäure in Äthylacetat), Massenspektrum des polareren Epimers zeigte M+ = 734,3336 (berechnet für C35H62O5SSi4 = 734,3346). Die Herstellung erfolgte über das entsprechende Phosphonat, Rp = 0,29 (Äthylacetat), NMR in Deuteriochloroform:
* ' ν Benzothiophen-Protonen, 7,1-7,7, 4H j
und das entsprechende Enon, Rp = 0,31 (20 % Äthylacetat in Toluol).
Beispiel 15
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der entsprechende Methylester anstelle des Indol-5-yloxy-methylesters verwendet wurde. Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
(a) 9x, 11#, 15-Trihydroxy-16-(2-methylbenzo/b7furan-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, R„ = 0,27 und 0,38 (3 % Essigsäure in Äthylacetat).
Das Methylester-Ausgangsir.aterial wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel 4 beschriebene Verfahren hergestellt, wo-
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bei von 5-Hydroxy-2-methylbenzo/b7furan anstelle von 5-Hydroxyindol ausgegangen wurde, und zwar über /2-0x0-3-(2-inethylbenzo/b7-f uran-5-yl oxy )propyl_7pliosphonsäure-diniethylester, Rp = 0,38 (Äthylacetat), NMR in Deuteriochlorofqrm:
& 7,26, 1H Λ
6,70-6', 95, 2H, / Benzofuran-Protonen, 6,28, 1H J
2,40, 3H, Methyl
und das entsprechende Enon, 16-(2-Methylbenzo/b_7fur-5-yloxy)-15-OXO-9 0^, 11<X-di- (4-phenylbenzoyloxy) -17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, Rp = 0,77 (Äther).
b) 16- (Benzo/b_7f uran-7-yloxy ) -9a»11 (X, 15-tr ihydroxy-17,18,19, 20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, Rp = 0,30 und 0,37 (3 % Essigsäure in Äthylacetat), M+ für das polarere Epimer = 718,3557 (berechnet für C35H62O7Si4 = 718,3574). Die Herstellung erfolgte über das entsprechende Phosphonat, R = 0,3 (Äthylacetat), NMR in Deuteriochloroform:
ο 7,60, 1H, Benzofuran-C-2-Proton
7 07—7 29 2H *}
' ' ' 'I Benzofuran-C-3- und aromatische 6,70-6,80, 2H, J Protonen,
und das entsprechende Enon, Rp = 0,55 (20 % Äthylacetat in Toluol).
c) i6-(Benzo/b7furan-5-yloxy)-9^,11^,15-trihydroxy-i7,18,19, 20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, M = 718,3571 (berechnet für C36Hg2O7Si4 = 718,3574). Die Herstellung erfolgte über das entsprechende Phosphonat und das entsprechende Enon.
Beispiel 16
Das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das entsprechende Di-(4-phenylbenzoyloxy)-Ausgangsmaterial verwendet wurde und wobei 9<X, 11^,15-Trihydroxy-15-(2-methylthiazol-5-yl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester erhalten wurde, Rp = 0,35
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(10 % Methanol in Methylendichlorid), M = 611,2919 (berechnet für C29H53NO5SSi3 = 611,2953).
Das Prostadiensäure-Ausgangsmaterial wurde aus 2-Methylthiazol-5-carbonsäure-methylester durch das in Beispiel 5(j) beschriebene Verfahren hergestellt, und zwar über das entsprechende Phosphonat, Rp = 0,05 (Äthylacetat), NMR in Deuteriochloroform:
ό 8,40, 1H, Thiazol-C-4-Proton 2,76, 3H, Methyl,
und das entsprechende Enon, Rp = O,55(Ä'ther), NMR in Deuter'iochloroform:
£ 2,73, 3H, Thiazolmethyl 3,53, 3H, Methylester ■ 8,31, 1H, Thiazol-C-4-Proton.
Beispiel 17
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 16- (2-methylbenz/b7furan-5-yloxy) -9-oxo-11(X, 15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde, so daß 11ι>~, 15-Dihydroxy-16-(2-methylbenz/b_7f uran-5-yloxy)~ 9-OXO-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure erhalten wurde, Rp =0,68 und 0,73 (3 % Essigsäure in Äthylacetat) .
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis(tetrahydropyranyläther) kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 102 rag 9^-Hydroxy-i6-(2-methylbenz/b_/-f uran-5-yloxy) —11 (K, 15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,19, 20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäur'e in 2 ml Aceton wurden bei -100C 0,074 ml Jones-Reagens (Chromsäure in Aceton) zugegeben. Nach 15 min wurde 1 Tropfen Isopropanol zugegeben, worauf sich der Zusatz von 20 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung ge-
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waschen und getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab die gewünschte i6-(2-Methylbenz/b/furan-5-
yloxy) -9-OXO-11CX., 15-bis (tetrahydr opyran-2-yloxy) -17,18,19, 20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, R^ = 0,81 (Äthylacetat).
In ähnlicher ¥eise wurde i6-(Benzo/b7thien-4-yloxy)-11i/.,i 5-dihydroxy-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure hergestellt, M+ = 631,2781 (berechnet für C32H49NO6SSi2 = 631,2820, für das 9-Methoxim—11 ^,15-Bistrimethylsilyl— methylester-Derivat).
Beispiel 18
Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 15-(Benzo/b7thiazol-2-yl)-9;v,11l:,,i5-trihydroxy-i6,i7, 18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure erhalten wurde, Rv = 0,33 (3 % Eisessig in Äthylacetat), und zwar wurde über das entsprechende Phosphonat, R„ = 0,41 (10 % Methanol in Methylendichlorid), NMR in Deuteriochloroform ύ 7,5-8,4, 4h, aromatisch, und das entsprechende Enon, R„ = 0,51 (20 Äthylacetat in Toluol) gearbeitet.
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0 9 815/1186

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    worin, R für ein Hydroxymethyl- oder Carboxyradikal, ein Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal mit jeweils
    2 bis 11 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 oder 35 Kohlenstoffatomen, das als Substituenten ein ß- oder ^--Dialkylaminoradikal trägt, worin jedes Alkylradikal 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,.oder ein ß- oder ^-(1-Pyrrolidinyl)-, -Piperidino- oder
    ρ -Morpholinoradikal steht; entweder R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom steht oder
    2 "3S 1
    R und R^ gemeinsam ein Oxoradikal bilden; A für ein
    2 Äthylen- oder Vinylenradikal steht; A für ein Athylen- oder trans-Vinylenradikal steht; entweder X für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das als Substituenten 0, 1 oder 2 Alkylradikale mit jeweils 1 bis
    3 Kohlenstoffatomen trägt, und Y für ein Sauerstoff-.oder Schwefelatom, ein SuIfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder Alkyliminoradikal (letzteres besitzt die Formel -MAlkyl-) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine direkte Bindung steht oder X und Y jeweils für eine direkte Bindung stehen; R für ein Radikal steht, das sich von einer heterocyclischen Verbindung ableitet, bei· der es sich um einen aromatischen 5-gliedrigen Ring mit 1 oder 2 nichtbenachbarten Stickstoffheteroatomen oder mit 1 Stickstoff- und 1 nicht-benachbarten Schwefelatom oder y aromatisches kondensiertes Benzohomologes davon oder einen
    - 70 -
    409815/1186
    BAb föi ''
    aromatischen 6-gliedrigen Ring mit 1 oder 2 nicht-benachbarten Stickstof fheteroatomen oder ein kondensiertes Benzohomologes davon handelt, oder aber von Indolin, Pyridazin, Benzo/b/furan oder Benzo/b/thiophen ableitet, wobei das Radikal unsubstituiert ist oder 1 bis 4 Substituenten, nämlich Halogenatoine oder Alkyl- oder Alkoxyradikale mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist; R für ein "Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht; wobei das Prostansäurederivat weiter unsubstituiert ist oder einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder aufweist; wobei für solche Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze eingeschlossen sind; und wobei für solche Verbindungen, in denen R für
    2
    ein Carboxyradikal und R für ein Hydroxyradikal steht,
    auch die 1,9(X-Lactone eingeschlossen sind.
    Prostansäurederivate nach Anspruch 1, worin R für ein Hydroxymethyl-, Carboxy-, Methöxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, n-Decyloxycarboriyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- oder Butoxymethylradikal steht,
    R für ein Hydroxy-, Acetoxy- oder Propionyloxyradikal
    •χ ρ
    steht und R für ein Wasserstoffatom steht oder R und
    ■χ i ..
    R-^ gemeinsam ein Oxoradikal bilden, A für ein Äthylen-,
    cis-Vinylen- oder trans-Vinylenradikal steht, A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X für ein Methylen-, Äthylen- oder Trimethylenradikal steht, das 0, 1 oder 2 Methylsubstituenten trägt, und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt oder X und Y beide
    4 für eine direkte Bindung stehen, R für ein Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Indolyl- t Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Indolinyl-, Pyridazinyl-, Benzo/b7furanyl- oder Benzo/b/thienylradikal steht, das- ggf.. durch 1 bis 4 Chlor-, Brom- oder Jod-
    - 71 -
    409815/1186 BAD^IJliNAL
    ator:.e odsr Methyl-, Athyl-, Propyl-, Methoxy- oder Athoxyradikaie substituiert ist, R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl- oder Propylradikal steht, wobei das Prostansäuroderivat O oder 1 Methyl- odar Äthylradikal als Substituent an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 trägt, sowie die Ammonium-, Alkylammoriiummit 1 bis 4 Alkylradikalen von jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanolammonium- nit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen und Alkalimetallsalze, und die 1, ^»Lactone, die in Anspruch 1 definiert sind.
    3· Prostansäurederivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein !!ethylen-, Äthyliden-, Ιεο-propyliden- oder Trimethylenradikal steht.
    4. Prostansäurederivate nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Triäthylammoniurn-, Äthanolammoniuin-, Diäthanolaau-onium-, Natrium- oder Kaliumsalz handelt.
    5· Prostansäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch [^kennzeichnet, daß R für ein Hydroxymethyl-, Carboxy- oder Kethoxycarbonylradikal steht, R^ für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Wasser-
    2 "5
    stoffatom steht oder R und R gemeinsam ein Oxoradikal
    1
    bilden, A für ein Äthylen-, cis-Vinylen- oder rtrans-
    ■ 2
    Vinylenradikal steht, A für ein Äthylen- oder trans-Vinyl enradikal steht, R für ein Thiazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Indolinyl-, Pyridazinyl-, Benzo/b/furanyl- oder Benzo/b/thlenylradikal steht, das ggf. wie in Anspruch 2 definiert substituiert ist, und R für ein Wasserstoff atom steht, wobei das Prostansäurederivat 0 oder 1 Methylradikal als Substituent am Kohlenstoffatom 2 trägt, sowie die Katriumsalze davon.
    6. Prostansäurederivate nach einen der vorhergehenden An-
    - 72 -
    409815/1188 BAD ORIGINAL
    Sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Methylthiazolyl-, unsubstituiertes Indolyl-, Indolyl- (v/elches 1 oder 2 Substituenten trägt, die aus Methylradik2.1en und Chloratomen ausgewählt sind), Methylbenzimidazolyl-, unsubstituiertes Benzothiazolyl-, unsubstituiertes Pyridyl-, Pyridyl- (welches 1 bis 4 Substituenten trägt, die aus Methyl- und Methoxyradikalen und Chloratomen ausgewählt sind), Pyrimidinyl- (welches 1 oder 2 Substituenten trägt, die aus Methyl- und Methoxyradikalen ausgewählt sind), unsubstituiertes Chinolyl-, Methylchinolyl-, unsubstituiertes Indolinyl-, Methylindolinyl-, Chloropyridazinyl-, unsubstituiertes Benzo/b/furanyl-," Methylbenzo/b/furanyl- oder unsubstituiertes Benzo/t>7thienylradikal steht.
    Prostansäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-
    net, daß R für ein Hydroxymethyl- odor Carboxyradikal, ein Alkoxyradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, velches als Substituenten ein ß- oder v'-Dialkylaninoradikal trägt, worin jedes Alkylradikal 1 bis 4 Kohlenstofzatome trägt, oder ein S- oder Jf-Pyrrolidino-, -Piperidino- oder -Morpholinoradikal steht; entweder R für ein Hydroxyradikal oder ein Alkanoyloxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R für ein Wasserstoffatonx steht oder
    2 3 1
    R und R gemeinsam ein Oxoradikal bilden; A für ein
    2
    cis-Vinylenradikal steht, A für ein Äthylen- oder trans--Vinylenradikal steht; entweder X für ein Alkylenradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, das als Substituenten 0, 1 oder 2 Alkylradikale mit.jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen trägt, und Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein SuIfinyl-, Sulfonyl-, imino- oder Alkyliminoradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen (letzteres besitzt die Formel -NAlkyl-) oder eine direkte Bindung steht oder X und Y jeweils für eine direkte Bindung stehen; R für ein Radikal steht, das sich von einer heterocyclischen Verbindung ableitet, bei der es sich um einen
    - 73 -
    409815/1188
    BADORlGiNAU
    5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1 oder 2 nicht-ben.ach.'barten Stickstoffatomen oder ein aromatisches kondensiertes Benzohomologes davon handelt, und R für ein Wasserstoffatom steht, wobei das Prostansäurederivat 0 oder 1 Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 aufweist; und wobei für solche Verbindüngen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Salze eingeschlossen sind.
    8. Prostansäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X für das Methylenradikal *und Y für das Sauerstoffatom steht.
    9- Prostansäurederivate nach einem der vorhergehenden An-
    4 spräche, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein 1-, 2-3-, 4- oder 5-Indolyl- oder -Indolinylradikal steht.
    10. Prostansäurederivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Koh-
    P
    lenstoffatomen steht, R für ein Kydroxyradikal steht
    3 2 ~A
    und R^ für ein Wasserstoffatom steht oder R und R-' gemeinsam ein Oxoradikal bilden, A für ein Äthylen-, cis-
    ' Vinylen- oder trans-Vinylenradikal steht, A für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, X und Y gemeinsam ein Methylen-, Äthylen- oder Methylenoxyradikal oder eine direkte Bindung bilden, R für ein Wasserstoffatoa steht und R'4 für ein 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Indolyl- oder -Indolinylradikal steht, das 0 bis 3 Substituenten trägt, die aus Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen am Kohlenstoffatom 2 trägt, 'sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon.
    11. Prostansäurederivate nach Anspruch 9 oder 10, dadurch · gekennzeichnet, daß r'4 für ein 2-, 3-, 4- oder 5-Indolyl-,
    - 74 - ·
    409815/1186
    1-, 3- oder 7-Methylindol-5-yl-, 1 ,2-Din:ethylindol-5-yl-, 3-Chlcroindol-5-yl-, 1-Indolinyl- oder 1-Kethyl- ' indolin-5-yl-Hadikal steht.
    12. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Kethoxycarbonylradikal steht,
    1
    A für ein Äthylen-, cis-Vinylen- oder trans-Vinylen- ·
    2 3
    radikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht, R für
    2
    ein Wasserstoffatom steht, A für ein Äthylen- oder
    5
    trans-Vinylenradlkal steht, R für ein Wasserstoffatom steht, £ für ein Methylanradikal steht, Y für ein Sauerstoffatom steht und R für ein 5-Indolylradikal steht, wobei für solche Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, die Salze gemäß der Definition von Anspruch 2 eingeschlossen sind.
    13· Die Verbindungen 9;;i,11'>;»15-Trihydroxy-i6-(indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, 91V-, 11 >:, 15-Trihydroxy-16-(indcl-5-yloxy)-17,13, 19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure-ir.ethylester, 16-(Indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5~cis,13-trans-proStadien-1,9^', 11«, 15-tetra-ol, 9«x, 111N, 15-Trihydroxy-16-(indol-5-yioxy)-2-methyl-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure, 9c«., 11-v, 15-Trihydroxy-16-(indol-5-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostadiensäure, und 9^, 11 v"', 15-Tri>rydroxy-16-(indol-5-yloxy)-"17,18,19,20-tetrancr-5-trans,13-trans-pro stadiensäure, und die Natrium- und Kaliumsalze davon.
    14. Die Verbindungen 9-^,11 's15-Trihydroxy-17-(indolin-1-yl)-18,19,20-trinor-5-cis,13-trans-prostadiensäure und 9#-, 11(X, 15-Trihydroxy-16- (1 -methyl indoTin-5-yloxy) -17, 18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
    15. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Pyridylradlkal steht.
    - 75 -
    409815/1188
    16. Prostansäurederivate nach Anspruch 15, dadurch gekenn-
    zeichnet, daß F:'' für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispiels-
    weise das Methoxycarbonylradikal, steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, R^ für ein Hydroxyradikal steht,
    ι 2
    R für ein Wasserstoffatom steht, A für ein trans-Vinylenradikal steht, R für ein Wasserstoffatom steht, X1 und Y gemeinsam für ein Äthylen- oder Methylenoxyradikal oder eine direkte Bindung stehen und R für ein 2-, 3- oder 4-P3'ridylradikal mit 0 bis 4 Substituenten steht, die aus Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon.
    17- Prostansäurederivate nach Anspruch 16, dadurch gekenn-
    zeichnet, daß R für ein Carboxy- oder Methoxycarbonyl-
    1 °
    radikal steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, R4" für ein Hydroxyradikal steht, R für ein Wasserstoffatom
    2 5
    steht, A für ein trans-Vinylenradikal steht, R^ für ein Wasserstoffatom steht, X für ein Methylenradikal steht, Y für ein Sauerstoffatom steht und R für ein unsubstituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridylradikal, ein Chloropyridylradikal (worin der Chlorsubstituent sich in meta-Stellung zum Kohlenstoffatom mit der freien Valenz befindet), ein Methylpyridylradikal (worin der Methylsubstituent sich in meta- oder para-Stellung zum Kohlenstoffatom mit der freien Valenz befindet), oder ein 4,6~Dimethylpyrid-2-yl-Radikal steht, wobei für die Verbindungen, in denen
    R für ein Carboxyradikal steht, auch die Salze gemäß der Definition von Anspruch 2 eingeschlossen sind.
    18. Prostansäurederivate nach Anspruch 15 'oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß R" für ein 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 6-Methyipyrid-2-yl-, 2-, 4- oder 6-Methylpyrid-3-yl-, 4,6-Dimethylpyrid-2-yl-, 2,6-Dimethylpyrid-4-yl-,
    - 76 -
    409815/1186
    6-Chloropyrid-2-yl-, 5-Chloropyrid~3-yl-, 2-Chlororyrid-4-yl-, 2,5-Dichloropyrid-3-yl- oder 6-Methoxypyrid-3-yl~ Radikal steht.
    19. Die Verbindungen 9A-,11:V,15-Trihydroxy-i6-(pyrid-2-yloxy)-17,18,19» 20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, 9^-,11^,15-Trihydroxy-i6-(pyrid-3-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure, 9λ, 11 ■:-., 15-Trihydroxy-16-(pyrid-4-yloxy)-17,18,19,20~tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure-methylester, 9x, 11 -^, 15-Trihydroxy-16-(6-methylpyrid-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure, 9:<, 11-"'-, 15-Trihydroxy-16- (6-methylpyrid-3-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure , 16- (6- Chloropyrid-2-yloxy) -9''S1 * ■"··, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, 16-(2-Chloropyrid-4-yloxy) -9-v, 11'V, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure , 16- (5-Chloropyrid-3-yloxy) -9x, 1 ΐ-·', 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäuremethylester und i6-(4,6-Dimethylpyrid-2-yloxy)-9■-"»-, 11-*·, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester sowie die Natrium-und Kaliumsalze derjenigen Verbindungen, die Säuren sind.
    20. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoff-
    1 2
    • atomen steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, R
    für ein Hydroxyradikal steht, R^ für ein Wasserstoffatom
    2 5
    steht, A für ein trans-Vinylenradikal steht, R^ für ein Wasserstoffatom steht, X und Y gemeinsam ein Methylenoxyradikal oder eine direkte Bindung bilden und R4 für ein Pyrimidinyl-, Chinolyl- oder'Benzimidazolylradikal steht, das 0 bis 3 Substituenten trägt, die aus Alkyl- und Alkoxyradikalen mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, sowie die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon.
    . - 77 -
    ÖÄD ORIGINAL
    21. Prostansäurederivate nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,, daß R für ein 2-Pyrimidinyl-, 2-, 3- oder 7-Chinolyl- oder 2-Benzimidazolylradikal steht.
    22. Prostansäurederivate nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein A-Methoxy-e-methy.l-^-pyrimidinyl-, 4-Methyl-2-chinolyl-, 3-Chinolyl-, 6-Chinolyl- oder i-Methyl-2-benzimidazolyl-Radikal steht..
    23. Die Verbindungen 9r--,11x,15-Trihydroxy-i6-(chinol-3-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure und 9cx, 11<v, 15-Trihydroxy-15-(1-methylbenzimidazol-2-yl) -1έ,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
    24. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
    dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxyradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoff-
    1 2
    atomen steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht, R für ein Wasserstoff-
    2 5 ·
    atom steht, A für ein trans-Vinylenradikal steht, R^ für ein Wasserstoff atom steht, X und Y gemeinsam ein Methylenoxyradikal bilden und R für ein Pyridazinylradikal steht, wobei für diejenigen Verbindungen, in
    denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Salze davon, wie sie in Anspruch 2 definiert sind, eingeschlossen sind.
    25· Prostansäurederivate nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein 6-Chloro-3-pyridazinyl-Radikal steht.
    26. Die Verbindung i6-(6-chloropyridazin-3-yloxy)-9;>::, 11Γ% 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-transprostadiensäure.
    27. Prostansäurederivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
    daß R1 ft
    - 78 -
    dadurch gekennzeichnet, daß R für ein Carboxyradikal
    «09815/1186
    oder ein Alkoxycarbonylraaikal mit 2 bis 5 Kohlenstoff-
    1 2
    atomen steht, A für ein cis-Vinylenradikal steht, R für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Ifasserstoff-·
    2 3
    atom steht oder R und R gemeinsam ein Oxoradikai bil-
    den, A für ein trans-Vinylen- oder Athylenradikal steht, R für ein Wasserstoffatom steht, X und Y gemeinsam ein Methylenoxyradikal oder eine direkte Bindung bilden und R für ein Thiazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzo/b/furanyl- oder Benzo/b/thienylradikal steht, wobei für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon, wie sie in Anspruch 2 definiert sind, eingeschlossen sind.
    28. Prostansäurederivate nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein 5-Thiazolyl-, 2-Benzothiazolyl-, 5- oder 7-Benzo/b7furanyl- oder 4- oder 5-Benzo/b7thienyl-Radikal steht.
    29. Prostansäurederivate nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R^+ für ein 2-Methylthiazol-5-yl-, 1-Kethylbenzothiazol-2-yl-, Benzo/b_7furan-5-yl-, 2-Methylbenzo/b7-furan-5-yl-, Benzo/b_7furan-7-yl- oder Benzo/b/thien-4-yl-Radikal steht.
    30. Die Verbindungen 9^1iCSi5-Trihydroxy-15-(2-methylthiazol-5-yl)-16,17,18,19,2O-pentanor-5-cis,13-transprostadiensäure-methylester, 15-(1-Methylbenzothiazol-2-yl) -9<x, 11.'s 15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure-methylester, 9c^, 11r-:, 15-Tr!hydroxy-16-(2-methylbenzo/b_/f uran-5-yl oxy ) -17,18,19,20-tetranor-5-cis>13-trarxS-prostadienoat und 11 χ, 15-Dihydroxy-16-(2-methylbenzo/b7furan-5-yloxy)-9-OXO-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadienoat.
    31. Prostadiensäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Racemat handelt.
    - 79 -
    409815/1186 gAP ORIGINAL
    32. Prostadiensäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine luteolytisch v/irksame, optisch aktive Verbindung handelt.
    33. Verfahren zur Herstellung der Prostansäurederivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch:
    -1
    a) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht, Hydrolyse einer Verbindung der Formel:
    COOH.
    1 2 oder eines gemischten Anhydrids davon, wobei A , A , X, Y und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, entweder R für ein Hydroxyradikal steht und R-* für ein Wasserstoffatom steht oder R und R gemeinsam ein Oxoradilcal bilden und R und R' jeweils für ein Tetrahydropyran-2-yloxy-Radikal oder ein Acyloxyradikal
    mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R-^ für ein
    S
    Vrasserstoffaton steht, Rv für ein Acyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht, R für ein Hydroxyradikal oder ein Acyloxyradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht und R für ein'Hydroxyradikal steht, wobei die Verbindung II 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen am Kohlenstoffatom 2, 3 oder 4 trägt, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
    b) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Carboxyradikal steht,
    - 80 -
    409815/1186 BAO
    R- für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Wasserstoff atom steht, und A für ein Vinylenradikal steht, Umsetzung eines Lactols der Formel:
    OH ■ ·
    P.
    2 4 5
    worin A , X, Y, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumsalz, das 0 oder 1 Alkylsubstituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 trägt, in Gegenwart einer starken Base, worauf, wenn ein Salz gewünscht wird, das Produkt mit einer Base umgesetzt wird; oder
    c) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxyradikal steht und R^ für ein Wasserstoffatom steht, Reduktion eines Enons der Formel:
    CO-X-Y-R11
    HO'' '" -
    114
    worin A , R , R , X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkyl substituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 trägt; oder
    ψ·
    d) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Alkoxy carbonylradikal steht, Umsetzung einer Verbindung
    - 81 -
    409815/1186
    BAD OWGINAL
    der Formel II, worin A1, A2, r\ R6, R7, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Hydroxyradikal steht und R für ein Wasserstoffatoa steht oder R und Rr gemeinsam ein Oxoradikal bilden, wobei die Verbindung 0 oder 1 Alkylsubstituent-mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Kohlenstoffatomen 2, 3 oder 4 trägt, mit einem Alkanol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart einer starken Säure, worauf, wenn ein Prostan-
    säurederivat gewünscht wird, worin R für ein Carboxyradikal steht, der so erhaltene Ester hydrolysiert wird; oder
    1 1
    e) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein AIkoxycarbonylradikal steht, Reaktion einer Säure der For-
    mel I, worin R für ein Carboxyradikal steht, mit einem Diazoalkan von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Reaktion eines Salzes davon mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; oder
    f) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein Hydroxymethylradikal steht und Y für Sauerstoff, Schwefel oder Imino oder ein Alkyliminoradikal steht, Reduktion eines Esters der Formel I, worin R für ein Alkoxycarbonylradikal steht; oder
    g) für diejenigen Verbindungen, bei denen es sich um 1,9x.-Lactone handelt, Erhitzung einer Verbindung der
    Formel I, worin R für ein Carboxyradikal oder ein AIkoxycarbonylradikal mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen steht
    und R für das Hydroxyradikal steht und A1, A2, R^, R ,
    5
    R , X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    besitzen, auf eine Temperatur von ungefähr 180°C unter einem verminderten Druck von weniger als 10 mm Quecksilber; oder
    h) für diejenigen Verbindungen, bei denen es sich um
    1,^'-Lactone handelt, intramolekulare Kondensation eines reaktiven Derivats einer Carbonsäure gemäß g) oben; oder
    - 82 -
    4098 15/1186 BAD ORIGINAL
    i) für diejenigen Verbindungen, in denen A. für ein trans-Vinylenradikal steht, Trennung eines Gemische der
    -1
    Verbindung .der Formel I, v/orin A für ein cis-Vinylenradikal steht, und der Verbindung der Formel I, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht; oder
    j) für diejenigen Verbindungen, worin R für ein Alkylradikal steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I,
    5
    worin R für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkyl-
    halogenid in Gegenwart einer starken Base; oder
    k) für diejenigen Verbindungen, worin Y für ein Sulfinyl- oder Sulfonylradikal steht, Oxydation einer Thio-Verbindung der Formel:
    ,3
    •A2-CH(OR5)-X-SRiJ
    HO
    worin R1, R2, R^, R , R^, A1, A und X die oben angege benen Bedeutungen besitzen; oder
    1) für diejenigen Verbindungen, in denen R für ein
    3
    Hydroxyradikal steht und R für ein Wasserstoffatom steht, Reduktion einer erfindungsgemäßen Verbindung
    der Formel I, worin R^ und R gemeinsam das Oxoradikal bilden und R1, RZ\ R5, A1, A2, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
    34. Verfahren nach Anspruch 33 a) t dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse unter sauren Bedingungen ausgeführt wird.
    35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß es in wässriger Essigsäure ausgeführt wird.
    -. 83 -
    409815/1186 BAD ORfQlNAL
    36. Verfahren nach Anspruch 33 b), dadurch gekennzeichnet, daß die starke Base aus Methansulfinylmethyl-natrium oder n-Butyllithium besteht.
    37. Verfahren nach Anspruch 33 c) für die Herstellung von
    Prostansäurederivaten der Formel I, worin A für ein trans-Vinylenradikal steht, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Zinkborohydrid, Aluminium-tri-isopropoxid oder Di-isobornyloxy-aluminlum-isopropoxid ausge-' führt wird.
    38. Verfahren nach Anspruch 33 c) zur Herstellung von Prostansäurederivaten der Formel I, worin A für ein Äthylenradikal steht, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Natriumborohydrid ausgeführt wird.
    39. Verfahren nach Anspruch 33 d), dadurch gekennzeichnet, daß als starke Säure Toluol-p-sulfonsäure verwendet wird.
    40. Verfahren nach Anspruch 33 e), dadurch gekennzeichnet, daß das Salz einer Säure der Formel I das Natrium- oder Silbersalz ist.
    41. Verfahren nach Anspruch 33 e), dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylhalogenid ein Alkylbromid oder Alkyljodid ist.
    42. Verfahren nach Anspruch 33 f), dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid ausgeführt wird.
    43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Metallhydrid Lithium-aluminium-hydrid verwendet wird.
    44. Verfahren nach Anspruch 33 h), dadurch gekennzeichnet, daß als reaktives Derivat einer Carbonsäure der Formel I ein Säurechlorid; ein Säureanhydrid; ein gemischtes
    - 84 -
    409815/1186
    Anhydrid; ein reaktiver Ester; oder das Produkt, das durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem Kondensationsmittel erhalten wird, verwendet wird. ,
    45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß der reaktive Ester ein p-Nitrophenyl- oder 2,4,5-Trlchlorophenylester ist.
    46. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsmittel Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol ist.
    47. Verfahren nach Anspruch 33 ö), dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylhalogenid ein Alkyljodid ist.
    48. Verfahren nach Anspruch 33 k), dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation mit Natriumperjodat ausgeführt wird.
    49. Pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Prostansäurederivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem- pharmazeutisch oder Veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
    50. Zusammensetzungen nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, Aerosols, Spritzlösungen, sterilen wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien aufweisen.
    MMi »'· -' ..-.'41"!--P ■ \- ■ _i#.<St
    - 85 -
    409815/1186
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