PL99931B1 - Sposob wytwarzania nowych analogow prostaglandyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych analogów prostaglandyny Fj a, w których grupa metylenowa /—CH2/ w pozycji 5 kwasu prostanowego jest zastapiona przez atom tlenu /—O—/.

Do znanych prostaglandyn nalezy na przyklad prostaglandyna Ei l?GEi/9 prostaglandyna Fi a i j3 /PGFia/ iPGFi^/, prostaglandyna Aj i prostaglandyna Bi. Kazda z wyzej wymienionych prostaglandyn jest pochodna kwasu prostanowego o wzorze 1 (patrz np. Bergstrom i wspólpracownicy, Pliarmacol.Rey., 20,1 1968) i bibliografia tam cytowana, o nazwie systematycznej kwas 6-[/2£- oktylo/cyklopentylo- la] heksanokarboksylo- wy-1. PGFia jest zwiazkiem o wzorze 2.

We wzorze 2, jak równiez w innych wzorach wystepujacych w opisie, linia przerywana przylegajaca do pierscienia cyklopentanowego oznacza podstawnik w konfiguracji alfa, to jest podstawnik znajdujacy sie ponizej plaszczyzny pierscienia cyklopentanowego, natomiast gruba linia ciagla przylegajaca do pierscienia cyklopenta¬ nowego oznacza podstawnik w konfiguracji beta, to jest podstawnik znajduj-acy sie powyzej plaszczyzny tego pierscienia.

We wzorze 2 grupa hydroksylowa znajdujaca sie w pozycji 15 w lancuchu bocznym znajduje sie w konfigu¬ racji S (patrz Nature, 212, 38 (1966), dyskusja nad stereochemia prostaglandyn).

Kazda czasteczka prostaglandyn ma kilka centrów asymetrii. Moga wiec one wystepowac w postaci racema- tu nieczynnego optycznie oraz w kazdej z dwóch form enancjomerycznych, to jest prawoskretnej i lewoskretnej.

Wzór 2 przedstawia szczególna, optycznie czynna forme prostaglandyny, otrzymana z tkanek pewnych ssaków, jak na przyklad, z owczych gruczolów pecherzykowych, swinskich pluc lub ludzkiej plazmy nasiennej lub tez droga redukcji grupy karbonylowej i/lub wiazania podwójnego w tych prostaglandynach, co opisal na przyklad cytowany powyzej Bergstrom i wspólpracownicy. Odbicie lustrzane wzoru 2 oznacza inny enancjomer tej prosta¬ glandyny. Mieszanina racemiczna prostaglandyny sklada sie z jednakowej liczby obu enancjomerycznych czaste¬ czek, a wiec jednego zwiazku o wzorze 2 i jego lustrzanego odbicia. Skrót PGF,a oznacza optycznie czynna forme prostaglandyny o konfiguracji identycznej, jak konfiguracja wystepujaca wPGFia otrzymanej z tkanek ssaków. Dla zaznaczenia mieszaniny racemicznej nazwa prostaglandyny jest poprzedzona slowem racemat lub literami dl, a wiec „racemat PGF! a" lub „dl-PGFia".

POLSKI ftZECZreSPtLITA HBWfA IIZM PATEIT9WT Pil OPIS 1 fttmt dofel 1 do Ftttntii Zgloszono: PATENTOWY kowy I 21.05.74 (P. 171298) Fltnmristwo: 21.05.73 ¦ O 4 ¦ \ 1 1 Stany Zjednoczone Ameryki 1 ZflowMito oflooooo: 02.05.75 1 Opis pttwrtowy opMbMkowtno: 30.12,1978 I2 99931 Prostaglandyna PGFla? jej estry, pochodne acylowe i farmakologiczne dopuszczalne sole wywoluja zazwy¬ czaj silne reakcje biologiczne. Z tego tez powodu zwiazki te sa uzyteczne do celów farmakologicznych, co opisal na przyklad, cytowany powyzej Bergstrom i wspólpracownicy.

Przykladem takich reakcji biologicznych jest podnoszenie cisnienia krwi przy podawaniu PGFa, pobudza¬ nie miesni gladkich wykazane na przyklad za pomoca testów na pasmach jelita kretego swinek morskich, dwunastnicy królików i okreinicy gerbillusa, wzmozenie dzialania innych srodków pobudzajacych miesnie gladkie, przeciwdzialanie rozszczepieniu tluszczu wykazane przeciwdzialaniem wywolanego podaniem epinefry- ny uwalniania wolnych kwasów tluszczowych lub zahamowaniem samoistnego uwalniania sie gliceryny z wyizo¬ lowanej warstwy tluszczowej u szczurów, oddzialywanie na osrodkowy uklad nerwowy, zwalczanie skurczów i ulatwianie oddychania przy astmie, obnizanie lepkosci plytek krwi wykazane badaniami przyczepnosci plytek do szkla, zahamowanie agregacji plytek krwi i tworzenie sie skrzeplin wywolanych róznymi bodzcami fizyczny¬ mi, na przyklad uszkodzeniem tetnicy i róznymi bodzcami biochemicznymi, na przyklad ADP, ATP, serotonina, trombina i kolagenem.

W zwiazku ze zdolnoscia wywolywania tych reakcji biologicznych znane prostaglandyny sa uzyteczne przy badaniu, ochronie, zwalczaniu iub lagodzeniu róznych chorób i niekorzystnych warunków fizjologicznych u pta¬ ków i ssaków, w tym równiez ludzi, uzytecznych zwierzat domowych, okazów zoologicznych oraz zwierzat uzywanych do badan laboratoryjnych, takichjak myszy, szczury, króliki i malpy.

W literaturze przedstawiono nastepujace pochodne omawianych zwiazków. Bundy C. i inni (Arm.

N.Y.Acad.Sci,, 180, 76 /l 971/) opisali estry etylowe dl-3-oksa-PGEj, dl-3-oksa-PGF1(X i dl-3—oksa—PGAj, porównaj takze ogloszenie patentowe RFN nr 2036471 z dnia 11.02.1971 r. cyt. w indeksie Derwenta nr 10,044 SB. J.Fried i inni w Tetrahedron Lett., 2695/1970/ opisali 15-dezoksy-7-oksa-15a/0-PGEi.

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania nowych analogów 5-oksaprostaglandyny Fxa% w których grupa metylenowa znajdujaca sie w pozycji 5 kwasu prostanowego jest zastapiona atomem tlenu —O--.

Nowe zwiazki okresla wzór ogólny 3, w którym Z oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze CjH2j stanowiaca wiazanie walencyjne lub oznaczajaca grupe alkilenowa o 1-9 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1—2 atomami fluoru, przy czym miedzy grupa o wzorze —CR8R9- a pierscieniem znajduje sie 1 -6 atomów wegla, T oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, atom fluoru, chloru, grupe trójflourometylowa lub grupe o wzo¬ rze —ORio, w którym R10 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, 3 oznacza liczbe 0—3 z tym, ze nie wiecej niz 2 podstawniki T oznaczaja grupe inna niz grupa alkilowa, a jezeli S jest równe 2 iub 3 podstawniki T sa takie same lub rózne, Qi oznacza grupe o wzorze 4 lub 5, w których R6 i R7 jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, przy czym jezeli Z oznacza atom tlenu, R8 i,R$ jednakowe lub rózne oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, zas w przy¬ padku, gdy Z oznacza grupe o wzorze CjH2j, R& i R9 jednakowe lub rózne oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla lub atomy fluoru z tym, ze R9 oznacza atom flurou tylko wówczas, gdy R8 oznacza atom wodoru lub fluoru, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub atom fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub atom fluoru z tym, ze R2 oznacza atom fluoru tylko wówczas, gdy R3 oznacza atom wodoru lub fluoru, R4 i R5 jednakowe lub rózne oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, przy czym nie wiecej niz jeden z podstawników R3, R4 i R5 oznaczaja grupe alkilowa, a R2 6 oznacza grupe alkilowa o 1 —3 atomach wegla.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze optycznie czynny zwiazek o wzorze 6 lub mieszanine race- miczna zwiazku o wzorze 6, w którym Q3 oznacza grupe o wzorze 7 lub 8, Rx 3 oznacza grupe blokujaca, taka jak grupa czterowodoropiranylowa, czterowodorofuranylowa lub grupa o wzorze 20, w którym R21 oznacza grupe alkilowa o 1—18 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, aralkilowa o 7-12 atomach wegla lub fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla, R22 i R23 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, fenylowa ewentualnie podstawiona 1—3 grupami alkilowymi o 1^4 atomach wegla lub tez R23 iR23 tworza razem grupe o wzorze -/CH2/a- lub —/CH2/—b^O—/CH2/ c—, w których to wzorach a oznacza liczbe 3, 4 lub 5, b oznacza liczbe 1, 2 lub 3, c oznacza liczbe 1, 2 lub 3 z tym, ze b + c równa sie 2, 3 lub 4, a R24 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, Z, T, s, R8iR9 maja wyzej podane znaczenie redukuje sie do optycznie czynnego zwiazku o wzorze 9 lub mieszaniny racemicznej zwiazku o wzorze 9, w którym Q3, R3, R9, K{ 3, Z, T i s maja wyzej podane znaczenie.

Otrzymany produkt poddaje sie kondensacji zortoestrem o wzorze 10, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2, R3, R4, R5 iR26 maja wyzej podane znaczenie, po czym produkt kondensacji hydrolizuje sie do optycznie czynnego zwiazku o wzorze 11 lub mieszaniny racemicznej zwiazków o wzorze 11, w którym Q3, R2, R3, R4, R5, R8, R9, Ri3, Z, T, s i R26 maja wyzej podane znaczenia i zastepuje grupy blokujace atomem wodoru na drodze hydrolizy.99931 3 W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie nowe zwiazki przejsciowe. Jedna z nowych prostaglandyn na przyklad 5-oksa-PGFia okresla wzór 12. Niektóre z nowych analogów prostaglandyn posiadaja lancuch boczny zakonczony grupa alkilowa, dluzszy niz pochodna 5-oksa-PGFla a inne krótszy. Na przyklad wzór 13 przedsta¬ wia 5-oxa-20-metylo-PGFla o 9 atomach wegla w lancuchu bocznym zakonczonym grupa alkilowa, a wzór 14 -oxa-19,20-dinor-PGFla, w której lancuch boczny zakonczony grupa alkilowa zawiera tylko 6 atomów wegla.

Wymienione nazwy zwiazków sa typowymi nazwami stosowanymi dalej dla okreslenia nowych zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku. Nazwy te mozna lepiej zrozumiec porównujac budowe i sposób numeracji kwasu prostanowego o wzorze 1. Zwiazek ten ma 7 atomów wegla w lancuchu zakonczonym grupa karboksylowa i 8 atomów wegla w lancuchu zakonczonym grupa metylowa. Okreslenie „5-oksa" oznacza atom tlenu /-O-/ zastepujacy rodnik metylenowy w pozycji 5.

Terminy „nor", „dinor" lub „trinor" oznaczaja brak jednego, dwóch lub trzech atomów wegla w lancuchu i zwiazanych z nimi atomów wodoru. Liczba lub liczby podane przed „nor", „dinor" lub „trinor" oznaczaja, który z atomów wegja wyjsciowego kwasu prostanowego jest opuszczony. Je*t oczywiste, ze krancowy atom wegla w lancuchu polaczony jest z normalna iloscia atomów wodoru.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez epimery Ci 5 nowych zwiazków. W przypadku, gdy konfiguracja przy weglu 15 jest taka sama jak w naturalnej prostaglandynie PGFla oznaczonej jako konfiguracja „S", nazwa zwiazku nie bedzie zawierala oznaczenia konfiguracji przy weglu Cx 5. W przypadku epimeru w na¬ zwie znajdzie sie wyrazenie „15-beta" lub „15/R/".

Nowe analogi 5-oksa-prostaglandyn obejmuja zwiazki o wzorach 15 i 16, które wykasuja taka sama izome¬ rie optyczna jak prostaglandyny wystepujace w przyrodzie. Naleza do nich równiez mieszaniny racemiczne.

Zwiazki te mozna równiez otrzymac w postaci innych estrów, w których R26 oznacza grupe alkilowa o 4—12 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—10 atomach wegla, aralkilowa o 7—12 atomach wegla, fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chloru lub grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla, a takie w postaci alkanokarboksylanów, wolnych kwasów i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

We wzorach 15 i 16 CjH2j, R2, R3, &4> R5, Rg> R9, Qi, T is maja wyzej podane znaczenie, a grupa etylenowa C13-Cl4 znajduje sie w konfiguracji trans. We wszystkich powyzszych wzorach lancuch boczny zakonczony grupa karboksylowa jest przylaczony do pierscienia cyklopentanowego w konfiguracji alfa, nato¬ miast drugi lancuch boczny jest przylaczony do pierscienia w konfiguracji beta. Podobnie jak w przypadku zwiazku o wzorze 2, zwiazki o wzorach 15 i 16, w których Qi oznacza grupe o wzorze 4, to znaczy w których grupa hydroksylowa lub alkoksylowa podstawiona w pozycji 15 jest przylaczona do lancucha bocznego w konfi¬ guracji alfa, sa optycznie czynnymi pochodnymi kwasu prostanowego z identyczna konfiguracja jak PGF ta otrzymana z tkanek ssaków.

Jak juz wspomniano sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez epimery Ct s zwiazków o wzorach i 16, w których Qi oznacza grupe o wzorce 5. Zwiazki te beda oznaczane wyrazeniem „15-epi", „150" lub „15/R/" poprzedzajacym nazwe, na przyklad „15-epi-5-oksa-PGF!" oznacza epimer Ci5, w którym naturalna alfa konfiguracje przy weglu Ci5 zastapiono konfiguracja beta. Jak wiadomo oznaczenie „R" i „S" zaleza od sasiadujacych podstawników (patrz R.S.Cahn., J.Chem. Ed., 41, 116 /1964/).

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie obydwie optycznie czynne formy enancjomorficzne, tj, nie tylko izomery o naturalnej konfiguracji o wzorach wymienionych powyzej, ale równiez ich enancjomery bedace ich lustrzanym odbiciem, oraz mieszaniny racemiczne zawierajace oba izomery. Mieszanina taka jest oznaczana przedrostkiem „racemat" („rac-" lub „dl-"). O ile nazwa nie bedzie poprzedzona takim przedrostkiem, bedzie to oznaczalo optycznie czynny zwiazek o wzorze 15 lub 16. Na zalaczonym schemacie stosowano jedynie pojedyn¬ cze wzory strukturalne, nie tylko dla optycznie czynnej formy, ale równiez dla mieszaniny racemicznej, która na ogól ulega takim samym reakcjom.

Przykladem rodników alkilowych zawierajacych 1-4 atomy wegla sa takie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy i ich izomery, a do rodników alkilowych zawierajacych 1-3 atomów wegla naleza wyzej wymienione o 1—3 atomach wegla.

Przykladami grup alkilenowych zawierajacych 1- 9 atomów wegla, ewentualnie podstawionych o jednym lub dwoma atomami fluoru, z 1—6 atomami wegla w lancuchu CjH2j, sa takie grupy, jak metylenowa, etylenowa, trójmetylenowa, czterometylenowa i pieciometylenowa i wyzej wymienione grupy alkilenowe podstawione jedna lub wiecej grupa alkilowa przy jednym lub wiecej atomach wegla, na przyklad -CH/CH3/-, -C/CH3/2 , -CH/CH2CH3/-, CH2CH/CH3/-, -CH/CH3/-CH/CH3/-, -CH2-C/CH3/2 , -CH2-CH/CH3/ CH3-, -CH2CH2CH/CH2CH2CH3/-, * -CH/CH3/-CH/CH3/-CH2 - CH2-, - CH2 CH2 -CH2 -C/CH3/2 CH2 i CH2-CH2-CH2-CH2-CH/CH3/-, oraz grupa szesciometylenowa, równiez podstawiona jedna lub wiecej gru-4 99931 pa alkilowa przy jednym lub wiecej atomach wegla oraz wyzej wymienione grupy alkilenowe podstawione jednym lub dwoma atomami fluoru przy jednym lub dwóch atomach wegla jak na przyklad -CHF-CH2-.

-CHF-CHF-, -CH2CH2-CF2~, -CH2 - CHF-CH2 -, -CH3-CHj -CF/CH3/-, -CH2-CH2-CF2 -CH,-, -CH/CH3/-CH2-CH2 -CHF-, -CH2-CH2-CHfCH2- CF2, -CHF-CHa-CH2-CHfCHa-CHF~, — C F 2 -Clij — C H 2 — CHj -CH2 " CHj — , — GH2 - CH2— CH2~CF2—CH2~ i- H 2 ¦- • i -CH2 -CH2 -CH2 -CH3 GH2 -CF2 -.

Przykladem grupy o wzorze 17 jest grupa fenylowa, /o-, m- lub p-/tolilowa. /o-,- m- tub p-/etylofenyiowii: /o-, m- lub p-/propylofenylowa, /o-, m- lub p/butylofenylowa, /o-, m- lub p-/izobutylofenylowa, /o-, m- !ub p-/HI-rzed.butylofenyIowa, 2,3-ksyliiowa, 2,4-ksylilowa, 2,5-ksylilowa, 2,6-ksyiilowa? 3,4-ksylilowa, 2,6-dwuety- lofenylowa, 2-etylo-p-tolilowa, 4-etylo-o-tolilowa, 5-etylo-m-toiiiowa, 2-propylo-/o-, m- lub p-/tolilowa, 4*buiy- lo-m-tolilowa, 64II-rzed.butyla-m~tolilowa, ^-izopropylo^ó-ksyl/lowa, 3-propylo- 4-ely!ofenylpwa? /2,3/K 2,3,5-, 2,3,6- lub 2,4,5-/-trójmetylofenylowa, /o-, m- lub p-lfluorofenylowa, 2-fluoro-/o-, nvs lub p-/tolilowa, 4-fluoro-2,54tsylilowa, /2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-Mwufmorofenylowa, /o-, m- lub p-Zchlorofenylowa, 2-chio- ro-p-tolilowa, /3-, 4-, 5-, lub 6-/chloro-o-tolilowa, 4-chloro-2-propylotenylowa, 2-izopropylo-4-chlorofenylowa, 4-chloxo-3,54csylilowa, /2,3-, 2,4-, 2.5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-/dwuchlorofenylowa, 4-chloro- 3-fluorofenylowa, /3- lub 4-/ehloro-2-fluorofenylowa, a, a, a-trójfluoro-/o-, m- lub p-tolilowa, /o-, nv lub p-/metoksyfenylowa, /o-, ni- lub /p-etoksyfenylowa, /4- lub 5-/chloro-2-metoksyfenylowa i 2,4-dwuchloro-/5- lub ó/metoksyfenylowa.

Analogi 5-oksa-prostaglandyn otrzymuje sie na drodze reakcji zilustrowanych na zalaczonym schemacie.

W przedstawionym procesie, pochodne 5oksa-PGFi wytwarza sie z laktonu o wzorze 6. We wzorach przedsta¬ wionych na schemacie, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie to znaczy sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, gtupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub atom fluoru, przy czym R9 oznacza alom fluoru tylko wówczas, gdy R8 oznacza atom wodoru lub fluoru. T oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, atom fluoru, chloru, grupe trójfluorometylowa lub grupe o wzorze —ORi0, w którym Rio oznacza atom ^odoru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, s oznacza liczbe calkowita 0, 1, 2 lub 3, przy czym nie wiecej niz dwa podstawniki T maja znaczenie inne niz grupa alkilowa, a Z oznacza atom tlenu /—O-/ lub grupe CjH2j, w której CjH2j oznacza wiazanie walencyjne lub rodnik alkilenowy zawierajacy 1-9 atomów wegla ewentualnie podsta¬ wiony jednym lub dwoma atomami fluoru. Przy czym pomiedzy grupa —CR8R9— i pierscieniem znajduje sie 1—6 atomów wegla. R13 oznacza grupe blokujaca, to znaczy kazda grupe mogaca zastapic atom wodoru w grupie hydroksylowej, która to grupa blokujaca nie jest wrazliwa, ani nie reaguje z reagentami uzywanymi w odpowiedniej przemianie, z którymi reaguje grupa hydroksylowa. W nastepnym etapie syntezy grupa ta jest zastapiona atomem wodoru. Znanych jest kilka grup blokujacych, na przyklad ewentualnie podstawiona grupa czterowodoropiranylowa (patrz Corey, Proceedings of the Robert A.Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII, Organie Synthesis, str. 51—79 /1969/). Jako uzyteczne grupy blokujace mozna wymienic grupe czterowodoropiranylowa, czterowodorofuranylowa lub grupe o wzorze 20, w którym R21 oznacza rodnik alkilo¬ wy zawierajacy 1—18 atomów wegla, rodnik cykloalkilowy zawierajacy 3-10 atomów wegla, rodnik aryloalkilo- wy zawierajacy 7—12 atomów wegla, rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema rodnikami alkilowymi zawierajacymi 1—4 atomów wegla, R22 iR23 takie same lub rózne oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla lub rodniki fcnylowe podstawione jednym, dwoma lub trzema rodnikami alkilowymi zawierajacymi 1—4 atomów wegla lub tez polaczone razem R22 iR23 tworza grupe o wzorze —/CH2/a— lub —/CH2/b—0-/CH2/c—, w których a równa sie 3,4 lub 5, b równa sie 1,2 lub 3, a c równa sie 1,2 lub 3, przy czym b + c równaja sie 2,3 lub 4, a R24 oznacza atoin wodoru lub grupe fenylowa.

Q3 oznacza grupe o wzorze 7 lub 8, w których R! 3 oznacza wyzej zdefiniowana grupe blokujaca, a ~ oznacza przylaczenie grupy hydroksylowej do pierscienia w konfiguracji alfa lub beta.

Lakton o wzorze 6 jest zwiazkiem znanym. Podobne alifatyczne laktony opisal na przyklad Corey EJ. i wspólpracownicy, J.Am.Chem.Soc, 91, 5675 /1969/) i 92, 397 /l970/. Jest on dostepny albo w postaci mie¬ szaniny racemicznej, albo w postaci optycznie czynnej (+ lub —/. Dla uzyskania produktów w postaci racematu stosuje sie równiez lakton w postaci racemicznej mieszaniny. Dla otrzymania produktów optycznie czynnych o takiej samej konfiguracji jak prostaglandyny wystepujace w przyrodzie stosuje sie zwiazek iewoskretny /—/, Alkohol o wzorze 9 otrzymuje sie na drodze jednoetapowej redukcji laktonu o wzorze 6 na przyklad za pomoca wodorku litowogjinowego lub wodorku dwuizobutyloglinu w temperaturze 0-35°C. Alkohol o wzorze 9 mozna równiez otrzymac na drodze dwuetapowej redukcji laktonu o wzorze 6, w której jako zwiazek przejscio¬ wy otrzymuje sie najpierw odpowiedni laktol. Redukcje w pierwszym etapie prowadzi sie na przyklad, wodor¬ kiem dwuizobutyloglinu w niskiej temperaturze wynoszacej korzystnie -60 do —70°C. W drugim etapie przej¬ sciowy laktol redukuje sie do alkoholu o wzorze 9, na przyklad, za pomoca wodno-metanolowego lub wodno-e- tanolowego roztworu borowodorku sodu.99931 5 Zwiazek o wzorze 18 wytwarza sie w reakcji Williamsona. Na przyklad zwiazek o wzorze 9 poddaje sie kondensacji z halogenomaslanem lub odpowiednim halogenoestrem o wzorze 21, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, aR2, R3, R4 iR5 maja wyzej podane znaczenie. Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak n-butylolit, fenylolit, trójfenylometylolit, wodorek.sodu lub Hl-rzed.-butanolan potasu. Mozna równiez i to korzystnie stosowac 4-bromomaslan o wzorze 22, w którym R26 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1-3 atomy wegla, a R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie. Reagenty te sa dostepne lub mozna je otrzymac znanymi sposobami, na przyklad z odpowiedniego chlorowcónitrylu poprzez hanoge- no-wodorek iminoestru. Kondensacje prowadzi sie dogodnie w rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran lub dwumetylosulfotlenek albo, zwlaszcza gdy stosuje sie zwiazek organiczny litu, korzystnie ^w dwumetylofor- mamidzie lub szesciometylofosforoamidzie. Reakcja przebiega lagodnie w temperaturze -20 do 50°C, przy czym korzystnie prowadzi sie ja w temperaturze 25°C. ?o kondensacji zwiazek o wzorze 18 otrzymuje sie znanymi sposobami, na przyklad na drodze hydrolizy zimnym rozcienczonym kwasem mineralnym.

Zwiazek 5-oksa-PGFa o wzorze 19, otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 18, na drodze hydrolizy grup blokujacych, na przyklad przy uzyciu rozcienczonego kwasu octowego, wodnego roztworu kwasu cytrynowego lub wodnego roztworu kwasu fosforowego z czterowodorofuranem. Nowe zwiazki o wyzej podanych wzorach i ich mieszaniny racemiczne wywoluja podobne reakcje biologiczne jak opisane powyzej dla prostaglandy- ny * PGFa.

Znane prostaglandyny PGFa, sa silnymi srodkami wywolujacymi wielorakie reakcje biologiczne nawet przy niskich dawkach. W wielu przykladach znane pjostoglandyny odznaczaja sie krótkotrwala aktywnoscia biolo¬ giczna. W przeciwienstwie do nich nowe analogi prostaglandyny o wyzej podanych wzorach i ich mieszaniny racemiczne sa zasadniczo bardziej selektywne w wywolywaniu reakcji biologicznych podobnych do wywolywa¬ nych przez prostaglandyny oraz sa dluzej aktywne. Dlatego tez niespodziewanie kazdy z nowych analogów prostaglandyny jest bardziej uzyteczny niz znane prostaglandyny, poniewaz ma on inne 1 wezsze spektrum dzialania biologicznego niz znane prostaglandyny. W zwiazku z czym dziala bardziej selektywnie powodujac mniejsze i mniej niepozadanych efektów ubocznych niz znane prostaglandyny stosowane do tego samego celu.

Ponadto, ze wzgledu na przedluzone dzialanie mozna go stosowac rzadziej i w mniejszych dawkach dla osiajpiie- cia tego samego wyniku.

W celu uzyskania optymalnej selektywnosci, aktywnosci i czasu dzialania korzystnie jest stosowac niektóre zwiazki o wyzej podanych wzorach. Korzystnymi zwiazkami sa te, w których Qi oznacza grupe o wzorze 4, suma atomów wegla podstawników R6 iR7, o ile oznaczaja grupy alkilowe, jest nie wieksza niz 7, a suma atomów wegla podstawników R6, R7, Ra i R9 jest nie wieksza niz 7. Ponadto korzystne sa takie zwiazki, w których o ile jeden lub wiecej z podstawników R3, R4, R5, R8 lub R9 oznacza grupe, alkilowa, grupa ta jest grupa metylowa lub etylowa, a zwlaszcza takie, w których R4 lub R5, o ile oznaczaja grupy alkilowe, oznaczaja grupy metylowe.

Korzystne sa równiez takie zwiazki, w których CjH2j oznacza lancuch prosty zawierajacy 1-4 atomów wegla, a zwlaszcza rodnik metylenowy. Ponadto korzystnie jest, jezeli w powyzszych wzorach T, o ile oznacza grupe alkilowa, grupa ta jest grupa metylowa, ajezeli oznacza grupe o wzorze —OR10 to R10 oznacza grupe metylowa. Jezeli s nie jest równe O, to korzystne sa zwiazki zawierajace pierscien benzenowy podstawiony co najmniej w pozycji para.

Dodatkowa zaleta nowych zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza wyzej wymienionych jako korzystne jest to, ze w przeciwienstwie do znanych prostaglandyn mozna je podawac do¬ ustnie, dopochwowo, dopoliczkowo lub doodbytniczo, w których to przypadkach obserwuje sie skuteczne dzia¬ lanie leku oraz sposobami stosowanymi dla znanych prostaglandyn, a wiec przez iniekcje lub wlewy dozylne, sródmiesniowe lub podskórne. Ulatwia to utrzymywanie jednakowego poziomu tych zwiazków w organizmie za pomoca mniejszych, rzadziej i krócej stosowanych dawek, umozliwiaja podawanie leku przez samego pacjenta.

Zwiazki o wyzej podanych wzorach stosuje sie w rózny sposób dla róznych celów. W celu uzyskania prze¬ dluzonego-dzialania zwiazki te podaje sie dozylnie, domiesniowo, podskórnie, doustnie, dopochwowo, dood¬ bytniczo, dopoliczkowo, podjezykowo i w postaci sterylnych wszczepów.

Do dozylnej iniekcji lub wlewów korzystny jest sterylny wodny roztwór izotoniczny. Do tego celu korzys¬ tnie jest stosowac zwiazki w postaci kwasów lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ze wzgledu na zwie¬ kszenie rozpuszczalnosci w wodzie. Do iniekcji podskórnych i domiesniowych stosuje sie sterylne roztwory lub zawiesiny kwasów, soli lub estrów w srodowisku wodnym lub niewodnym. Do doustnego podjezykowego poda¬ wania stosuje sie tabletki, kapsulki i plyny takie jak syropy, eliksiry i proste roztwory sporzadzone przy uzyciu typowych nosników farmaceutycznych. Do podawania doodbytniczego lub dopochwowego stosuje sie czopki przygotowane znanymi sposobami. Do przeszczepów tkankowych stosuje sie sterylne tabletki lub kapsulki w gumie silikonowej lub inne formy zawierajace lub nasycone uzywana substancja.6 99 931 Sposób wedlug wynalazku zilustrowano podanymi ponizej przykladami, w których temperature podano w stopniach Celsjusza, widmo w podczerwieni uzyskiwano na spektrofotometrze Ferkina-Elmera Modei 42!. stosujac próbki nierozcienczone o ile nie zaznaczono innego sposobu postepowania, widmo w ultrafiolecie uzys¬ kiwano za pomoca spektrofotometru Cary Model 15, widmo NMR uzyskiwano za pomoca spektrofotometru Varian A-60 stosujac roztwory deutsrechioroformowe i czterometylosilan jako Stargard wewnetrzny widmo masowe uzyskiwano za pornosa spektrometru Atlas CH -4, ze zródlem TO-4 (napiecia jonizacyjne 70 eY).

Zbieranie frakcji eluatu zaczynano w momencie osiagania przez eluent dna kolumny. „Solanka" oznacza nasyco¬ ny wodny roztwór chlorku sodowego. Uklad rozpuszczalników A—IX stosowany w chromatografii cienkowar¬ stwowej oznacza mieszanine octanu etylu, kwasu octowego, 2,2,4-trójmetylopentanu i wody w stosunku 90:20:50:100 (wedlug Hamberga MJ.Samuelssona B.. J.Bid.Chem. 241, 257 /1966/). „Skelly*olve Bv' oznacza mieszanine izomerów heksonu. Chromatografia na zelu krzemionkowym oznacza eluaejas zbierania i laczeni tych frakcji, które zawieraja produkt wolny od subsiraktu i zanieczyszczen, to ocenia sie za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej.

Przyklad I. (patrz McEWain S.M. i inni, J.Am.Chm.Soc, 64, 1852 /1942/). Mieszanine 74 g nitrylu kwasu 4-bromoraaslowego, 21 rn3 metanolu i 250 ml eteru etylowego traktuje sie,, mieszajac w temperaturze 0*0, 40 g bromowodoni, w ciagu 30 minut. Calosc miesza sie dodatkowo jeszcze w ciagi' 4 godzin w temperaturze 0°C, po czym dodaje sie 100 ml heksanu. Wytracony bromowodorek iminoestru odsacza sie i przemywa 400 ml mieszaniny eteru etylowego z heksanem w stosunku 1:1, Sól iminoestru miesza sie w ciagu 24 godzin w tempera¬ turze okolo 25*€ z 250 ml eteru etylowego, 150 ml metanolu i 25 m! ortomrówczanu metylu. Mieszanine ozie¬ bia sie do temperatury okolo —10°C, warstwe organiczna oddziela sie od utworzonego bromku amonowego i laczy sie ja ze 100 m! eteru etylowego z plukania. Natychmiast potem roztwór przemywa sie ochlodzonym w lodzie, rironym roztworem 20 g weglanu potasowego w 300 ml solanki. Faze organiczna przemywa sie solan¬ ka, dodaje 3 krople pirydyny i sus^y nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Roztwór zateza sie pod z&miaj- szonym cisnieniem, rozciencza 150 ml benzenu i ponownie zateza. Pozostalosc destyluje sie otrzymujac 66 g bromku 4,4,4-trójmetoksy/n-butylu/ o temperaturze wrzenia 60- 62°C pod cisnieniem 0,5 mm Hg. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy 6 =3,35-3,64; 3,22; 2,05-2,6 i 1,82-1,98.

Postepujac w sposób podobny do opisanego otrzymuje sie inne bromki o wzorze 22, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, tzm R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1 -4 atomy wegla, badz tez atom fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub fluoru, przy czym R2 oznacza atom fluoru tylko wtedy, gdy R3 oznacza atom wodoru lub fluoru, zas R4 i R5, jednakowe lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe zawierajace 1-4 atomów wegla, przy czym nie wiecej niz jeden z podstawników R3, R4 i Rs oznacza grupe alkilowa. Odpowiednie halogenomtryle przeprowadza sie w halogenowodorki imlnoestoów a nastepnie w ortoaster. CWoronitryle latwo przeprowadza sie w bromonitryle znanymi sposobami, na przyklad poddajac je reakcji z bromkiem litu w acetonie.

Sposobem opisanym powyzej otrzymuje sie takie bromki o wzorze 22 jak: Br—CH2-CH2 —CH/CH3/- -Q0eHj/3; Br^eH2-CH-/CH3/-CH2-C/OCH3/3; Br-CH/CH3/-CH2-CH2-C/OCH3/3; Br-CH,^CH/C2 H$/-CHi -C/OCH313; Br-CH/C2 H5 /-CH2 -CH2 -C/OCH3 U; Br-CH2 -CH2 -CHF- -C/OCH3/3 i Br-CHa-CH2-CF2-C/OCH3/3.

Przyklad II. 75 g 7-laktonu lewoskretnego kwasu 3a-hydroksy- 5-a-hydioksy-4- }odo-2$-metok&yme- tylo-la- cyklopentylooctowego (Corey EJ. i inni, J.Am.Chem.Soc., 92, 297 /1970/) w 130 ml suchej pirydyny w atmosferze azotu, dodaje sie 30,4 g chlorku benzoilu utrzymujac calosc w temperaturze okolo 20—40°C.

Calosc miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut, po czym dodaje sie okolo 250 ml toluenu i mieszanine zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1 litrze octanu etylu, przemywa 10% roztworem kwasu Markowego, solanka, wodnym nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i ponownie solanka. Roztwór octanowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 95 g-okistej pozostalosci. Po krystalizacji oleju otrzymuje sie odpowiednia pochodna 3tf-benzoiioksyiowa o temperaturze topnienia 84-86°C. [a]o tego zwiazku wynosi +7° (CHCi3). Widmo tego zwiazku w podczerwieni wykazuje absorpcje w pasmie 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265,1180, 1125, 1090, 1060, 1030 i 710 cm"1, zas widmo NMR wykazuje piki przy 6 =2,1 - 3,45: 3,3; 3,58; 4,38; 5,12; 5,51;7,18 - 7,58;i 7,83-8,0! Do roztworu 60 g powyzszej pochodnej benzoilok&ylowej w 240 ml suchego benzenu dodaje sie okolo 60 mg 2,2'-azodwu-/2-metylopropionitrylu/. Mieszanine oziebia sie do temperatury 15°C i dodaje roztwór 75 g wodorku trójbutylocyny w 600 ml eteru z taka szybkoscia, aby utrzymac temperature mieszaniny reakcyjnej okolo 25°G, stale mieszajac. Po zakonczeniu reakcji stwierdzonym za pomoca chromatografii cienkowarstwowej mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do momentu uzyskania oleistej pozostalosci. Olej miesza sie z 600 ml Skellysohre B (mieszanina izomerów heksanu) i 600 ml wody, a nastepnie miesza sie w ciagu 30 minut.99 931 7 Zawierajaca produkt warstwe wodna oddziela sie i miesza z 450 ml octanu etylu oraz taka iloscia chlorku sodo¬ wego, aby wysycic faze wodna. Warstwe octanowa zawierajaca produkt oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do oleistej pozostalosci otrzymujac 39 g pozbawionego jodu zwiazku, /o/p tego zwiazku wynosi —99° (CHC13). Widrno w podczerwieni wykazuje absorpcje w pasmie 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, 1015 i 715 cm-1, widmo NMR wykazuje piki przy 6 = 2,5 — 3,0, 3,25, 3,34, 4,84 — 5,17, 5,M — 5,4, 7,1 — 7,5 oraz 7,8 — 8,05, zas widmo masowe wykazuje piki przy 290, 168, 105 i 77, Do oziebionego do temperatury 0,5°C roztworu 20 g powyszego, pozbawionego jodu, metoksymetylolak- tonu w 320 ml dwuchlorometanu skrapla sie, w ciagu 50 minut w temperaturze 0—5°C w atmosferze azotu, intensywnie mieszajac, roztwór 24,8 ml trójbromku boru w 320 ml dwuchlorometanu. Calosc miesza sie, chlo¬ dzac, jeszcze w ciagu 1 godziny. Po zakonczeniu reakcji okreslanym za pomoca chromatografii cienkowarstwowej dodaje sie ostroznie roztwór 78 g jednowodzianu weglanu sodowego w 200 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu —15 minut w temperaturze 0°—5°C, nasyca chlorkiem sodowym i oddziela warstwe dwuchlorometanowa, laczac z dodatkowymi porcjami dwuchlorometanu z ekstrakcji warstwy wodnej. Polaczone roztwory przemywa sie solanka, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 18,1 g oleistej pochodnej 2j8-hydroksymetylowej, o temperaturze topnienia 116—118°C. /a/o wynosi —80° (CHCI3), Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje w pasmie 3460, 1735, 1708, 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035,1025, 730 i 720, zas widmo NMR wykazuje piki przy 5 - 2,1 - 3,0, 3,58,4,83 - 5,12, ,2 - 5,45, 7,15 - 7,55 i 7,8 - 8,0.

Do mieszaniny 250 ml dwuchlorometanu i odczynnika Collinsa otrzymanego z 10,5 g trójtlenku chromu i 16,5 ml pirydyny oziebionej do temperatury 0°C dodaje sie, mieszajac, zimny roztwór 5,0 g powyzszej pocho¬ dnej hydroksymetylowej w 50 ml dwuchlorometanu. Po siedmiominutowym dodatkowym mieszaniu otrzymuje sie ,7-lakton kwasu 3a-benzoiloksy- 2|3-fonnylo-5a- hydioksy-la^cyklopentylooctowego. Otrzymany produkt bez wyodrebnienia stosuje sie do nastepnego etapu. Postepujac wyzej opisanym sposobem, lecz zastepujac optycznie czynny wyjsciowy jodolakton mieszanina racemiczna lub jego enacjomer (patrz Corey EJ. i inni, J.Am.Chem.Soc, 91, 5675 /1969/) otrzymuje sie produkt w postaci racematu.

Przyklad III.

A. 14,28 g 2-keto-4-fenylobutylofosfonianu dwumetylowego, otrzymanego znanym sposobem z metylofos- fonianu dwumetylowego i 3-fenylopropionianu etylu w obecnosci butylolitu dodaje sie do zawiesiny 2,7 g wo¬ dorku sodu w 250 ml czterowodorofuranu i miesza w ciagu 2 godzin. Do tak otrzymanej zawiesiny dodaje sie w temperaturze 0°C 6,0 g 7-laktonu otrzymanego bez wyodrebniania z pochodnej hydroksymetylowej sposobem opisanym w przykladzie II, w benzenie i miesza w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 1,5 ml kwasu octowego i zateza pod cisnieniem zmniejszonym. Pozostalosc miesza sie z octanem etylu, przemywa solanka, suszy i zate¬ za. Po oczyszczeniu chromatograficznym na zelu krzemionkowym otrzymuje sie 2,73 g 7-laktonu kwasu 3a-ben- zoiloksy-5a- hydroksy-2j3-[3*-keto- 5'-fenylo- trns-pentenylo-11-la^cyklopentylooctowego o temperaturze topnie¬ nia 118—119,5°C i wykazujacego maksymalna absorpcje przy dlugosci fali (w etanolu) 229 mii (26,700), 264 mix (1200), 268 nyi (1150), 274 mx (1100) i 281 m/i (8S6).

B. Do mieszaniny borowodorku cynku otrzymanego z z 13,6 g bezwodnego chlorku cynku i 3,0 g borowo¬ dorku sodu w 120 ml 1,2-dwumetoksyetanu przez mieszanie w ciagu 2 godzin w atmosferze azotu i.oziebionej do temperatury —10°C dodaje sie 8,1 g wyzej otrzymanego ketonu w 45 ml 1,2-dwumetoksyetanu. Calosc miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin i w temperaturze okolo 25°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie oziebia do temperatury 0—5°C i dodaje do niej ostroznie wode. Po zakonczeniu hydrolizy mieszanine wytrzasa sie z 200 ml octanu etylu i saczy. Przesacz przemywa sie solanka, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Izomery alfa i beta rozdziela sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym przy uzyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu ze Skellysolve B w stosunku 2:1. Frakcje zawierajace izomery alfa i beta zidentyfikowane za pomoca chromatografii cienkowarstwowej laczy sie i zateza otrzymujac 3,4 g produktu, w którym tlen z grupy keto zostal zastapiony grupa o wzorze 4, w którym R$ i R7 oznaczaja atomy wodoru i 2,7 g produktu z grupa o wzo¬ rze 5, w którym R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru. Izomer alfa posiada temperature topnienia 8£-90pC.

C. Do roztworu 3,3 g pochodnej alfa-hydroksylowej w 38 ml metanolu dodaje sie 1,11 g weglanu potaso¬ wego i miesza w ciagu 1,3 godziny. Nastepnie dodaje sie okolo 40 ml chloroformu i saczy. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z dwuchlorometanem, przemywa solanka, suszy i zateza.

Pozostalosc miesza sie nastepnie z SkellysoWe B i zateza otrzymujac 202 g produktu, w którym grupa benzoilo- ksylowa w zwiazku otrzymanym w etapie B zostala zastapiona grupa hydroksylowa. Produkt krystalizuje powoli podczas przechowywania. Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu z SkellysoWe B produkt ma temperature topnienia 65-67°C.8 99931 D. 1,985 g otrzymanego zwiazku traktuje sie 5,95 ml dwuwodoropiranu w 45 ml dwuchlorometanu w obecnosci 0,033 g kwasu p-toluenosulfonowego. Po okolo 25 minutach mieszanine przemywa sie roztworem wodoroweglanu potasowego, suszy izateza otrzymujac 4,4 g dwu/ezterowodoropiranyloksy/pochodnej lak*onu o wzorze 6, w którym Q3 oznacza grupe o wzorze 7, R8 i R9 oznaczaja atomy wodoru. Z oznacza grupe —CH2-, s oznacza O, a Rx 3 oznacza grupe czterowodoropiranylowa. Zwiazek nie zawiera substratów, co stwier¬ dzono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.

E. Do roztworu tak otrzymanego laktonu w 45 ml toluenu wkrapla sie, w temperaturze -78°C, mieszajac, 3,9 ml wodorku dwuizobutyloglinu, miesza jeszcze w ciagu 0,5 godziny w temperaturze -78°C i dodaje roztwór 9 ml wody w 17 ml czterowodorofuranu. Calosc miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze okolo 2 5rC fcsaczy. Przesacz przemywa sie solanka, suszy i zateza otrzymujac 4,39 g oleistego 7-laktolu 2$~ /35/5-fenylo- 3[/czterowodoropiranyio-2/oksy3-trans-pentenylo-l -Sa-hydroksy^^/czterowodoropirariylp^/okayl-^^yyo- pentyloacetaldehydu.

Postepujac w sposób opisany powyzej w etapach C, D i E lecz zastepujac zastosowany zwiazek odpowie¬ dnia pochodna beta-hydroksyIowa otrzymuje sie lakton o wzorze 6, w którym Q3 oznacza grupe o wzorze 8, w której Ri 3 oznacza grupe czterowodoropiranylowa oraz odpowiedni laktol. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz zastepujac wyjsciowy 7-lakton jego racematem otrzymanym sposobem opisanym w przykladzie II, otrzymuje sie produkt w postaci racematu.

Podobnie, postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz zastepujac 2-keto- 4-fenylobutylofqsforuan dwumetylowy róznymi fosfonianami /CH3O/2P/O/CH2-C/OC/R8R9/CJH2J--A, w którym CjH2j stanowi wiaza¬ nie walencyjne lub osnacza rodnik alkilenowy zawierajacy 1 -9 atomów wegla, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami fluoru, przy czym lancuch pomiedzy grupa —CR3R9— i pierscieniem zawiera i—6 atomów wegla, A oznacza grupe o wzorze 17, w którym T oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1 —4 atomów wegla, atom fluoru, atom chloru, rodnik irójfluorometylowy lub grupe o wzorze —ORlo, w którym R10 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, s oznacza liczbe calkowita równa 0,1, 2 lub 3, przy czym nie wiecej nit dwa podstawniki T maja inne znaczenie niz rodnik alkilowy i gdy s równa sie 2 lub 3 podstawniki T sa takie same lub rózne, R$ i R9 takie same lub rózne oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe zawierajace 1-4 atomów wegla, lub atomy fluoru, przy czym R.9 oznacza atom fluoru tylko wtedy, gdy R$ oznacza atom wodoru lub fluoru, otrzymuje sie optycznie czynne 7-laktole i ich racematy. Takie foafoniany ptrzymuje sie sposobami wyzej opisanymi lub znanymi, w których stosuje sie, na przyklad takie estiy kwarów alifatycznych o wzorze Rj 8 0^-C/0/C/RgR$/CjH2jA, w którym CjH2j, R*» R§ i A maja wyzej podane znaczenie, aRig oznacza rodnik metylowy lub etylowy, jak 2-fenylooctan metylu, 2-/p-chlorofenylo/octan etylu, 2-/o,p/octan metylu, 1-fenylopentanolurboksyism etylu, 3-/p-ehlorofenylo/propionian metylu, 3-(a,a, a-trójfluoro-/p-tolilo/]- propionian etylu, 2-/m-metoksybenzylo/ma- flan metylu, 2,2-dwufluoro-3-fenylopropionian metylu, 4-fenylomafian etylu, 4-/p-chlorofenylo/maflan etylu, 4-/p-tolilo/maflan metylu, 4-/2-chloro-4-tolilo/maslan metylu, 2-metylo-4-/ksylilo-2,4/maslan metylu, 4-fenylohu- tanokarboksylan metylu, l,l-dwumetylo-4-fenylobutanokarboksylan etylu, 2-fenyloetylo/oktanokarboksylan etylu, 5*fenylopentanokarboksylan metylu, 6-fenyloheksanokarboksylan metylu, 2-fenylo-2-/n-propylo/heptanc* karboksylan metylu.

Na przyklad z 2-fenylooctanu metylu otrzymuje sie 2-keto-3-fenylopropylofosfonian dwumetylowy, a na¬ stepnie 7-laktol 20- /3S/-4-fenylo-3-[/czterowodoropiranyk>- 2/oksy]- trans-butenyio-1 -5a-hydroksy-3a-{/czte- rowodoropiranylo- 2/oksy]-l a-cyklopentyloacetaldehydu. Podobnie z/p-chlorofenylo/mailanu dwuetylowego otrzymuje sie 2-keto-5-/p-chlorofenylo/pentylofosfonian dwuetylowy i nastepnie 7-laktol 20- /3S/-6-fenylo-3- -[/czterowoaoropiranylo-2/oksy] -trans- heksenylo-1 -5a4iydroksy-3a-[/czterowodoropiraaylo-2/oksy] -1 a-cyklopentyloacetaldehydu.

Jezeli fosfonian zawiera asymetryczny atom wegla, na przyklad jezeli grupa metylenowa, znajdujaca sie miedzy rodnikiem karbonylowym a grupa CjH2j jest podstawiona jednym rodnikiem metylowym lub etylowym, to fosfonian wystepuje w postaci dwóch izomerów optycznie czynnych (+ lub —) lub w postaci mieszaniny racemicznej (dl). Optycznie czynny izomer fosfonianu otrzymuje sie z odpowiedniego optycznie czynnego izo¬ meru kwasu alifatycznego. Sposoby rozdzielania takich kwasów sa znane. Na przyklad kwavy przeprowadza sie w sole z optycznie czynna zasada taka jak brucyna, rozdziela sie otrzymane diastereoizomery i odzyskuje kwas.

Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, stosujac optycznie czynny wyjsciowy 7-lakton i kazdy z optycznie czynnych fosfonianów otrzymany z estrów alifatycznych wymienionych powyzej otrzymuje sie odpowiedni optycznie czynny 7-laktoi.

Postepujac w sposób opisany w przykladzie III i stosujac optycznie czynny, wyjsciowy 7-lakton i kazdy racemat fosfonianu otrzymanego z estrów kwasów alifatycznych wymienionych powyzej otrzymuje sie pare99 931 9 diastereoizomerów, rózniacych sie budowa przestrzenna przy czwartym atomie wegla w lancuchu bocznym zakonczonym grupa fenoksylowa. Te diastereoizomery rozdziela sie znanymi sposobami, na przyklad chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym.

Postepujac w sposób opisany w przykladzie III i stosujac optycznie czynny wyjsciowy 7-lakton oraz kazdy z nieczynnych optycznie fosfonianów otrzymanych z estrów kwasów alifatycznych wymienionych powyzej, w których nie znajduje sie asymetryczny atom wegla, to znaczy R8 i R9 sa takie same, otrzymuje sie odpowiedni optycznie czynny 7-laktol.

Postepujac w sposób opisany w przykladzie III, lecz zastepujac optycznie czynny wyjsciowy 7-lakton jego racematem otrzymanym sposobem opisanym w przykladzie II i stosujac kazdy z optycznie czynnych fosfonia¬ nów wymienionych powyzej otrzymuje sie, w kazdym przypadku, pare diastereoizomerów, które rozdziela sie chromatograficznie.

Postepujac w sposób opisany w przykladzie III i stosujac racemat wyjsciowego 7-laktonu oraz racemat kazdego z fosfonianów opisanych powyzej otrzymuje sie, w kazdym przypadku, dwie pary 3-keto-racematów, które sie rozdziela na pary racematów znanymi sposobami, na przyklad chromatograficznie na zelu krzemionko¬ wym.

Przyklad IV.

A. Roztwór 75 g metylofosfonianu dwumetylowego w 700 ml czterowodorofuranu oziebia sie do tempera¬ tury -75°C i w atmosferze azotu, dodaje sie 400 ml 1,6 m roztworu n-butylolitu w heksanie utrzymujac tempe¬ rature ponizej -55°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut i dodaje do niej powoli, w temperaturze j 1: ponizej -55QC, 44 g chlorku fenoksyacetylu. Calosc miesza sie w temperaturze —75°C w ciagu 2 godzin i w temperatu¬ rze okolo 25°C w ciagu 16 godzin. Nastepnie mieszanine zakwasza sie kwasem octowym i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem etylowym. Faze organiczna suszy sie i zateza otrzymujac 82 g 3-fenoksyacetonylofosfonianu dwumetylowego. Po oczyszczeniu chromatograficznym na zelu krzemionkowym produkt wykazuje w widmie NMR multiplet przy 6 ¦ 7,4 — 6,7, singlet przy 4,78, dwa singlety przy 4,8 i 4,6 oraz dublet przy 3,4 — 3,04.

B. Do oziebionej do temperatury 5°C mieszaniny 1,75 g 50% wodorku sodu, w 250 ml czterowodorofura¬ nu dodaje sie porcjami 9,3 g otrzymanego sposobem powyzej opisanym fosfonianu. Calosc miesza sie w tempera¬ turze okolo 25°C w ciagu 1,5 godziny. Tak otrzymuje sie anion fosfonianowy.

C. Do tak otrzymanej mieszaniny dodaje sie zimny roztwór 20-aldehydu otrzymanego w przykladzie II i caloscmiesza w ciagu 1,6 godziny. Nastepnie dodaje sie 3 ml kwasu octowego i mieszanine zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml octanu etylu, przemywa kilkoma porcjami wody i so¬ lanka i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionko¬ wym przy uzyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu i Skellysolve B, w stosunku 3:1. Frakcje nie zawierajace substratów i zanieczyszczen, co stwierdza sie. za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, laczy sie i zateza otrzymujac 1,7 g ketonu. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy 5 = 5,0 - 8,2 i 4,7 (singlet).

D. Do oziebionej do temperatury 0°C mieszaniny 4,4 g chlorku cynku i 35 ml 1,2-dwumetoksyetanu doda¬ je sie porcjami w atmosferze azotu, 1,05 g borowodorku sodu i miesza w temperaturze okolo 25°C w ciagu 20 godzin. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury —20°C i dodaje 2,6 g wyzej otrzymanej 3-ketopocho- dnej w 10 ml 1,2- dwumetoksyetanu. Calosc miesza sie w temperaturze —20°C w ciagu 6 godzin i w temperatu¬ rze 25?C w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine oziebia sie ponownie do temperatury -20°C i wkrapla 5 ml wody. Calosc wytrzasa sie ze 100 ml solanki i octanu etylu i warstwe organiczna suszy sie i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym przy uzyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu i Skellysolve B, w stosunku 3:1. Frakcje niezawierajace substratów i zanieczysz¬ czen, co stwierdza sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, laczy sie razem i zateza otrzymujac 1,1 g 3a-hydroksy-pochodnej. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy 6 * 6,6 - 8,0, 5,52 - 5,87 i.3,83. Inne frakcje zawieraja 0,8 g bardziej polarnego 3a-hydroksy zwiazku, którego widmo NMR wykazuje piki przy Ó = 6,6 - 8,0, 5,2- 5,87 i 3,83.

E. 1,35 g 3a-hydroksy-pochodnej otrzymanej w etapie D, w 22 ml bezwodnego metanolu miesza sie w cia¬ gu 1 godziny, w temperaturze okolo 25°C z 0,48 g weglanu potasowego, nastepnie dodaje sie 15 ml chloroformu i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 70 ml chloroformu wytrzasa sie z 10 ml wody zawierajacej 0,5 g wodorosiarczanu potasowego a potem z solanka i zateza. Pozostalosc prze¬ mywa sie kilkoma porcjami Skellysolve B i suszy otrzymujac 0,4 g 7-laktonu kwasu 3a, 5a- dwuhydroksy-2j8/3a- -hydroksy-4-fenoksy-trans -butenylo-l/-la- cyklopentylooctowego.

F. Tak otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji z 0,8 ml dwuwodoropiranu w 10 ml dwuchlorometanu w obecnosci okolo 0,03 g chlorowodorku pirydyny. W ciagu 2,5 godziny mieszanine saczy sie i zateza otrzymu-10 99 931 jac 0,6 g pochodnej dwu/czterowodoropiranyloksy/iaktonu o wzorze 6, w którym Q3 oznacza grupe o wzorze 7, * R8 i R9 oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza atom O, s równa sie O a Rj 3 oznacza grupe czterowodoropiranylo- wa. Produkt ten nie wykazuje absorpcji w podczerwieni w pasmie 3300 cm"1 G. Do roztworu tak otrzymanego zwiazku o wzorze 6 w 8 ml toluenu, oziebionego do temperatury -78JC wkrapla sie, mieszajac, 4,8 ml 10% roztworu wodorku dwuizobutyloglinu w toluenie, miesza w ciagu 0,5 godziny w temperaturze —78°C i dodaje ostroznie 3 ml czterowodorofuranu i 1 ml wody. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do temperatury 25°C i saczy. Przesacz przemywa sie solanka, suszy i zateza otrzymujac 0,33 g mieszaniny izomerów alfa i beta hydroksy 7-laktolu 2$ /3S/-4-fenoksy-3-[/ czteiowodoropiranylo- 2/oksy]-irans-buteny- lo-l -5a- hydroksy-3a-[/czterowodoropirynalo-2/oksy]- la-cyJdcpeityloacetaldehydu wykazujacego absorpcje w pasmie 3300 cm'1.

Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV, lecz stosujac izomer 30-hydroksy- 4-fenok^y-zwiazku z eta¬ pu D, otrzymuje sie odpowiednie 3j3-hydroksy-pochodne. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV, lecz zastepujac optycznie czynny wyjsciowy aldehyd jego racematem otrzymanym sposobem opisanym w przykla¬ dzie II otrzymuje sie racemat 3-hydroksy-4- fenoksybutenylo-1 zwiazku otrzymanego w etapie G.

Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV, lecz zastepujac chlorek fenoksyacetylu kazdym estrem kwasu alifatycznego lub chlorkiem kwasowym o wzorze R^O-C/O/C/RsRc/—O-A lub o wzorze Cl—C/O/C/RsRe/O-A, w których R8 i R9, takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe zawierajace 1—4 atomów wegla, Rl8 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, A oznacza grupe o wzorze 17, w którym T oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, atom fluoru, atom chloru, rodnik trójfluo rometylcwy lub grupe o wzorce —ORi 0, w którym Rx 0 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1 —4 atomów wegla, as równa sie 0,1,2 lub 3, przy czym co najwyzej dwa podstawniki T nie oznaczaja rodnika alkilowego, a gdy s równa sie 2 lub 3, podstawniki T sa takie same lub rózne, takim jak na przyklad p-fluorofe~ noksyoctan metylu, 2-fenoksypropionian metylu, 2-metylo-2*fenoksypropionian metylu, 2-fenofcsymaslan etylur 2-etylo-2-fenoksymaslan metylu, 2-metylo-2-fenoksymaslan etylu, 2-/p-toliloksy/octan metylu, 2-/p-fluorofono- ksy/propionian metylu, 27o,p-dwuchlorofencksy/- 2-metyiopropionian etylu, 2^a^/i-trójfluow/p-tdiloksy/]ma- slan etylu, 2-/m-metok5y-fenoksy/-2-metylomaslan metylu i l-fenoksypcntanokarboksylan metylu, otrzymuje sie odpowiednie fosfoniany i nastepnie 7-laktole.

Na przyklad z 2-fenoksypropionianu metylu otrzymuje sie 2-keto-3-fenok*ybutylofosfonian dwumetylowy i nastepnie 7-lakton kwasu 3a-benzoiloksy-5a-hydroksy- 20-/3- hydroksy4-fenoksy-trans-pentenyio-l/-la-cyklo- pentylooctowy. Podobnie z 2-/o,p-dwuchlorofenoksy/- 2-metylopropionianu etylu otrzymuje sie 2-keto-3-/o,p -dwuchlorofenoksy/-3- metylobutylofosfonian dwumetylowy, a nastepnie 7-lakton.

Pr z y k l a d V. Mieszanine 7,5 g 7-laktolu 20- /3S/-5-fenylo-3-[/czterowodoropiranylo-2/aksyj- trans -pcntenylo-1 - 5a-hydroksy-3a-[/czterowodoropiranylo-2s,/oksy]-la - -cyklopentyloaoetaldehydu otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie III i 60 ml 95% etanolu traktuje sie, mieszajac w temperaturze 0°C, roztwo¬ rem 0,75 g bromowodorku sodu w 12 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0°C i wy¬ trzasa sie z 200 ml octanu etylu, 20 ml wody i 150 ml solanki. Warstwe organiczna przemywa sie solanka, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent 75-100% roztwór octanu etylu w Skellysolve B, Otrzymuje sie 4,8 g 2- 20-[[/3S/-5-feny- h>3- [/czterowodoropiranylo-2/oksy]]-trans-peritenylo-1 -5ajhydroksy-3a,-[/czterowodoropiranylo-2/oksy]-l a- cyklopentylo etanolu o wzorze 9, w którym Q3 oznacza grupe o wzorze 7, R, 3 oznacza grupe czterowodoropi- ranylowa, Z oznacza grupe o wzorze —CH2 —, R8 i R9 oznaczaja atomy wodoru a s równa sie O, którego wspólczynnik Rf wynosi 0,40. Wspólczynnik ten oznaczono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na plytce z zelem krzemionkowym przy uzyciu octanu etylu jako eluenta. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy 8 * 7,21, 5,38- 5,68 i 4,69.

Przyklad VI. Do zawiesiny zawierajacej 3 g wodorku litowogiinowcgo i 500 mi bezwodnego eteru dwuetylowego wkrapla sie przez 20 minut, mieszajac, 16,3 g7-laktonu kwasu 5a-hydroksy-3a-ezterowodoropira~ nyl-oksy -2^/3a-czterowodoropiranyloksy- 5-fenylo-trans-pentenylo-l/-la-cykiopentylo^>ctowego w 150 ml eteru dwuetylowego, w temperaturze otoczenia. Otrzymana mieszanine nastepnie miesza sie w temperaturze otoczenia przez 90 minut i chlodzi, po czym stopniowo rozciencza sie ja dodajac ostroznie 4,5 mi wody w 20 ml czterowo¬ dorofuranu, 4,5 ml 15% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 5 ml wody. Mieszanine saczy sie przez warstwe siarczanu magnezu i zateza przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie okolo 16 g surowego produk¬ tu, którym jest 11,15-dwu/czterowodoropiranyloksy/- 2-dekarboksy-2-hydroksymetylo-l 7 -fenylo-2,3,4,5,6,18,19,20- oktanor-PGFla. Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie stosujac octan etylu jako eluent. Wspólczynnik Rf otrzymanego zwiazku wynosi 0,34, co oznaczono metoda chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym, przy uzyciu octanu etylu jako eluenta.99 93! 11 Przyklad VII. Roztwór 4,4 g 2- 20-[[/3S/-5-fenylo-3- [/czterowodoropiranylo-2/oksy]-trans- pente- nylo-1 -5a-hydroksy- 3a-[/ czterowodoropiranylo-2/oksy]-la-cyklopentylo etanolu o wzorze 9, otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie V, w 20 ml czterowodorofuranu traktuje sie mieszajac w temperaturze -15°C, 5,8 ml 1,6 m n-butanolitu dodajac go w ciagu 2 minut. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut w temperatu¬ rze 0°C, a nastepnie dodaje sie 20 ml szesciometylofosforamidu i 4 ml bromku 4,4,4-trójmetoksy/n-butylu/, otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie I. Calosc miesza sie wciagu 6 godzin w temperaturze okolo °C, po czym wytrzasa si$ z eterem etylowym i woda. Faze organiczna przemywa sje solanka, suszy i zateza pod zmniejszonymcisnieniem. - Pozostalosc zawierajaca orio-ester, rozpuszcza sie w 60 ml metanolu w temperaturze 0°C i dodaje 15 ml zimnej wody zawierajacej 2 krople stezonego kwasu chlorowodorowego. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze 0°C i wytrzasa z 200 ml eteru etylowego, 50 ml dwuchlorometanu i 200 ml solanki. Faze orga¬ niczna przemywa sie solanka, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromato¬ graficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent 50-75% roztwór octanu etylu w Skellysolve B. Otrzymu¬ je sie ester metylowy ll,15-dwu/czterowodoropiranyloksy/-5- oksa-17-fenylo-l 8,19,20- trinor-PGFia o wzorze 18, w którym Q3 oznacza grupe o wzorze 7, R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru,.Ri 3 oznacza grupe czterowodoropiranylowa, Z oznacza grupe -CH2-, R8 i Ry oznaczaja atomy wodoru, a s równa sie O, o wspól¬ czynniku Rf wynoszacym 0,56, oznaczonym za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na plytce z zelem krzemionkowym przy uzyciu 75% roztworu octanu etylu w Skellysolve B jako eluenta. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy 6 = 7,2, 5,37 - 5,69,4,70 i 3,61.

Przyklad VIII. Mieszanine 1,2 g estru metylowego 11,15-dwu/czterowodoropiranyloksy/* 5-ok*a-l 7- -fenylo-18,19,20-trinor-PGFia o wzorze 18, otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie VI, w 40 ml kwasu octowego, 20 ml wody i 6 ml czterowodorofuranu miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 40°C. Mieszanine te rozciencza sie octanem etylu i faze organiczna przemywa zimnym, rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, woda i solanka, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym otrzymujac 0,45 g estru metylowego 5-oksa-l7-fenylo-18,19,20-trinor-PGFla o wzorze 15,.w którym CjH2j oznacza rodnik metylowy, Qx oznacza grupe o wzorze 4, w którym R* iR7 oznaczaja atomy wodoru, Ri oznacza rodnik metylowy, R2, R3, R4. R«, Ra i R9 oznaczaja atomy wodoru, a sjest równe O, wspólczynnik Rf tego zwiazku ma wartosc 0,29, co oznaczono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na plytce z zelem krzemionkowym przy uzyciu 5% roztworu etanolu w octanie etylu jako eluenta. Widmo NMR tego zwiazku wykazuje piki przy 5 =7,21, 5,40 - 5,68, 3,63 i 3,33 — 3,52.

Przyklad IX. Postepujac w sposób opisany w przykladach V, VII i VIII lecz zastepujac 7-laktol stolo¬ wany w sposobie opisanym w przykladzie V odpowiednimi 7-laktolami otrzymanymi w przykladzie III, otrzy¬ muje sie odpowiednie, podstawione rodnikiem fenylowym, optycznie czynne iw postaci mieszaniny raeemiczpwj pochodne 5-oksa-PGFla o wzorze 15, w którym Qi oznacza grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 5, w którym Re i R7 oznaczaja atomy wodoru oraz ich estry metylowe, jak na przyklad 5-oksa-16-fenylo-17,18,19,20- tetra- nor-PGFia> 5-oksa-16-/p-chlorofenylo/-17,18,19,20- tetranor-PGF 1 a, 5-oksa-16-/o,p-dwuchlorofenylo/- -17,18,19,20- tetranor-PGF!a, 5-oksa-16-fluoro-16-/p- tolilo/-17,18,19,20-tetranor-PGFla, 5-oksa-16-butylo-16- -fenylo- 17,i8,19,20-tetranor- PGFla, 5-oksa-17-/p-chlorofenylo/-18,19,20- trinor-PGFla, 5-oksa-17*a/i/i - trójl- fluoro-/p-tolilo/-18,19,20-trinor-PGFla, 5-oksa-16-etylo-17-/m-metoksyfcnylo/-18,19,20-trinor-PGFla, 5-okia- -lóJó-dwufluoro-n-fenylo-lSJ^O- trinor-PGFla, 5-oksa-18-fenylo-19,20-dinor- PGFla, 5-oksa-l8-/p-chloro- fenylo/-19,20-dinor-PGFla, 5-oksa-l8-/p-tolilo/- 19,20-dinor -PGFia, 5-oksa-18-/2-chloro-4-tolilo/-19,20-dinor- PGFla, 5-oksa- 16-metylo-18-/2,4-ksylilo/-19,20-dinor-PGFla, 5-oksa- 19-fenylo-20-nor-PGFia, 5K>Jesa-16,16- -dwumetylo-19-fenylo-20-nor-PGF! a, 5-oksa-l6-heptylo-l8-fenylo-l9,20- dinor-PGFj a, 5-oksa-20-fenylo-PGF,a, -oksa-20-benzylo-PGFla i 5-oksa- 17-fenylo-17-propylo-20-etylo-PGFia.

Przyklad X. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladach V, VII i VIII lecz zastepujac 7-laktol stosowany w sposobie opisanym w przykladzie V, zwiazkiem otrzymanym w przykladzie IV, uzyskuje sie ester metylowy 5-oksa-16-fenoksy-17,18,19,20- tetranor- PGFla o wzorze 16, w którym Qi oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru, Ri oznacza rodnik metylowy, R2, R3, R4, R«, R« i R9 oznaczaja atomy wodoru, a s równe jest O.

Przyklad XI. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladach V, VII i VIII lecz zastepujac 7-laktol, stosowany w sposobie opisanym w przykladzie V, odpowiednimi 7-laktolami z przykladu IV, otrzymuje sie odpowiadajace im, optycznie czynne i w postaci mieszaniny racemicznej pochodne 5-oksa-l 6-fenoksy-PGFia o wzorze 16, w którym Qi oznacza grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 5, w których R$ i R7 oznaczaja atomy wodoru oraz ich estry metylowe, jak na przyklad '5-oksa-16-/p-fluorofenoksy/- 17,18,19,20-tetranor-PGFia> -oksa-16-fenoksy-18,19,20- trinor-PGFta, 5-oksa-16-metylo-16-fenoksy-18,19,20-trinor-PGF 1 a> 5-oksa-16-feno-12 99931 • ksy-19,20-dinor-PGFla, 5-oksa-16-etylo-16-fenoksy-19,20-dinor-PGF,a, 5~oksa-16-metylo-16-fenoksy-19,20-di- . nor- PGFla, 5-oksa-16-/p-toMoksy/-17,18,19,2Q-tetranor-PGFla, 5-oksa-16-/p-fluorofenoksy/- 18,19,20-trinor- -PGFia, 5-oksa-16-metylo-16-/o,p-dwuchlorofenoksy/-18,19,20-trinor-PGFia, 5-oksa-16-/a,a,a-trójfUioro-p-toli- loksy/-19,20-dinor- PGFla, 5-oksa-16- metylo-16-/m-metoksyfenoksy/-19,20-dinor-PGFla, i 5-oksa-ió-fenoksy- -PGFla.

Przyklad XII. 5 ml bezwodnika octowego i 5 ml pirydyny miesza sie z 20 mg estru metylowego -oksa-l 7-fenylo-l 8,19,20-trinor-PGFla, calosc pozostawia sie na 5-18 godzin w te; *peraturze 25°C. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 0°C, rozciencza 50 ml wody i zakwasza 5% roztworem kwasu chlorowo¬ dorowego do pH o wartosci 1. Z kolei mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu i ekstrakt przemywa sie kolejno % roztworem kwasu chlorowodorowego, 5% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, woda i solanka, suszy i odparowuje otrzymujac ester metylowy trójoctanu 5-oksa-17-fenylo-18,19,20-trinor- PGFi a.

Postepujac zasadniczo w sposób wyzej opisany lecz zastepujac bezwodnik octowy bezwodnikiem propiono- wym, bezwodnikiem izomaslowym lub bezwodnikiem kwasu pentanokarboksylowego otrzymuje sie estry mety¬ lowe, odpowiednio trójpropionianu, trójizomaslanu i trójpentanokarboksylanu 5-oksa-l7-fenylo-l 8,19,20-trincr- -PGFia.

Przyklad XIII. Najpierw przygotowuje sie kompozycje esterazowa z plexaura homomalla sposobem podanym przez W.P.Schneiderai innych w J.Am.Chem.Soc, 94, 2122 (1972). 10 kg swiezo wyhodowanej ho¬ dowli homomalla (Esper), 1972, forma S, pokrojono na kawalki o dlugosci nie przekraczajacej 3 mm, po czym zalewano okolo trzykrotnie wieksza (objetosciowo) iloscia acetonu (20 litrów). Calosc mieszano w ciagu okolo jednej godziny w temperaturze okolo 25°C, po czym cialo stale odsaczano, przemywano 1-2 litrami acetonu, suszono na powietrzu i przechowywano w temperaturze okolo —20°C jako gruboziarnisty proszek enzymatycz¬ ny.

Zawiesine 2,5 g tego proszku w 25 ml wody dodawano do roztworu 0,5 g estru metylowego 5-oksa-l 7-fe¬ nylo-l 8,19,20-trinor-PGFla, w okolo 0,8 ml etanolu uprzednio zakwaszonego kwasem fosforowym do pH o war¬ tosci 6. Calosc mieszano w ciagu 24 godzin w temperaturze okolo 25°C, po czym dodano 50 ml acetonu, krótko mieszano, saczono i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Wodna pozostalosc zakwaszano kwasem cytrynowym do pH o wartosci 3,5 i ekstrahowano dwuchlorometanem. Polaczone ekstrakty zatezano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 5-oksa-17 fenylo-18,19,20 - trinor-PGFj a.

Przyklad XIV. Roztwór 100 mg 5-oksa-l 7-fenylo-l 8,19,20-trinor-PGFla otrzymanego sposobem opi¬ sanym w przykladzie XIII w 50 ml mieszaniny wody z etanolem w stosunku 1:1 oziebia sie do temperatury 5°C i zobojetnia równowaznikowa iloscia 0,1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Obojetny roztwór odpa¬ rowuje sie otrzymujac sól sodowa 5-oksa-17-fenylo-l8,19,20-trinor-PGFla.

Postepujac zasadniczo wyzej opisanym sposobem, lecz zastepujac wodorotlenek sodowy wodorotlenkiem potasowym, wodorotlenkiem wapniowym, wodorotlenkiem czterometyloamoniowym lub wodorotlenkiem ben- zylotrójmetyloaminiowym otrzymuje sie odpowiednie sole 5-oksa-17- fenylo-18,19,20-trinor-PGFia.

Przyklad XV.

A. W pierwszym etapie otrzymuje sie p-fluorofenoksyoctan metylu. Zawiesine 50 g kwasu p-fluorofenoksy- octowego w 25 ml chlorku tionylu i 50 ml benzenu ogrzewa sie, mieszajac, do wrzenia i utrzymuje w tym stanie w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie i powoli dodaje do zimnego roztworu 200 ml metanolu w 50 ml pirydyny. Po calonocnym staniu oddestylowuje sie produkt otrzymujac 49,9 g p-fluorofeno- ksyoctanu metylu wrzacego w temperaturze 65-80°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg.

Nastepnie otrzymuje sie 2-keto-3-/p-fluorofenoksy/-propylofosfonian dwumetylowy. 70 g metylofosfonia- nu dwumetylowego w 800 ml suchego czterowodorofuranu o temperaturze -70°C poddaje sie reakcji z 350 ml 1,6 m roztworu n-butylolitu w heksanie i z 49,5 g p-fluorofenoksyoctanu metylu. Po zakonczeniu reakcji dodaje sie 40 ml kwasu octowego, a nastepnie mieszanine poddaje sie obróbce znanymi sposobami otrzymujac 59,8 g 2-keto-/p-fluorofenoksy/propylofosfonianu dwumetylowego. 10 g powyzszego fosfonianu poddaje sie reakcji z 1,52 g wodorku sodu w 250 ml czterowodorofuranu w temperaturze okolo 5°C. Nastepnie powoli dodaje sie 8,2 g 7-laktonu kwasu 3a-benzoiloksy- 2j3-formylo-5a-hydroksy-ltt-cyklopentylooctówego otrzymanego sposo¬ bem opisanym w przykladzie II, w 65 ml czterowodorofuranu i calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze 5°C otrzymujac 7-lakton kwasu 3a-benzoiloksy-5a-hydroksy-2j3-[3'- keto-4'-/p-fluorofenoksy/- trans-butenylo- -1']-1a-cyklopentylooctowego.

B. Kolejnym etapem jest wytworzenie 7-laktonu kwasu 3a-benzoiloksy-5a -hydroksy-2j3-[3,a-hydroksy-4'-p- -fluorofenoksy/-trans-butenylo-r]-la- cyklopentylooctowego. Do mieszaniny borowodorku cynku otrzymanego z 13,1 g bezwodnego chlorku cynku i 2,86 g borowodorku sodu w 78 ml 1,2-metoksyetanu, ochlodzonej do temperatury -25°C, dodaje sie 8,56 g powyzszej pochodnej 3-keto w 120 ml 1,2-dwumetoksyetanu. Calosc99 931 13 miesza sie w ciagu 21 godzin w temperaturze od —16 do 28°C, po czym wkrapla sie 85 ml wody i poddaje dalszej obróbce. Otrzymuje sie 3,1 g 3a-epimeru w postaci bialych igiel o temperaturze topnienia 133—134°C.

Podobnie otrzymuje sie 0-epimer.

C. Nastepnie grupe benzoiloksylowa zastepuje sie grupa hydroksylowa w nastepujacy sposób. Do roztwo¬ ru, otrzymanego w etapie B, 7-laktonu w etanolu i w atmosferze azotu dodaje sie weglan potasu i energicznie miesza przez godzine. Nastepnie dodaje sie chloroform i saczy. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 50 ml, nastepnie rozciencza do objetosci okolo 230 ml chloroformem, przemywa solanka, ' suszy nad siarczanem magnezu, saczy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do postaci oleju, który rozciera sie ze Skellysolve S i znowu zateza. Otrzymuje sie 1,77 g 7-laktonu kwasu 3a,5a-dwuhydroksy-2j3-[3'a- hydroksy- -4'-/p-fluorofenoksy/- trans-butenylo-r]-la-cyklopentylooctowego o temperaturze topnienia 110°C.

D. W tym etapie otrzymuje sie pochodna dwu/czterowodoropiranylowa/ o wzorze 6 na drodze reakcji zwiazku z etapu C z dwuwodoropiranem w dwuchlorometanie, w obecnosci chlorowodorku pirydyny. Pochodna te poddaje sie redukcji wkraplajac do jej roztworu w 250 ml toluenu w temperaturze -78°C, podczas mieszania, wodorek dwuizobutyioglinu. Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze —78°C przez godzine, po czym dodaje sie ostroznie 3 ml czterowodorofuranu i 1 ml wody. Po uplywie 0,5 godziny, w którym to czasie mieszanine miesza sie w temperaturze 25°C dodaje sie benzen i saczy. Przesacz przemywa sie solanka, suszy izateza. Z 1,68 g laktonu otrzymanego w etapie C otrzymuje sie 2,95 g oleistego 7*laktolu 20-3,a-[/czterowodoropiranylo-2/-oksy] -4'-/p-fluorofenoksy/- trans-butenylo-l'-5a-hydroksy-3a-[/czterowodoropiranylo- 2/oksy]-la- cyklopentyloace- taldehydu, którego widmo w podczerwieni wykazuje pasmo absorpcyjne przy 3460 cm"1 zas brak pasma przy 1750 cm"1.

E. Mieszanine 1,6 g wyzej otrzymanego laktolu i 50 ml 95% etanolu poddaje sie reakcji, mieszajac w tempe¬ raturze 0°C z0,6g borowodorku sodu w 10 ml wody, przy czym roztwór borowodorku dodaje sie przez 1 minute. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C przez 10 minut, po czym wytrzasa sie ja z 20 ml wody, 250 ml octanu etylu i 150 ml solanki. Faze organiczna przemywa sie solanka, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1,8 g pochodnej hydroksyetylowej o wzorze 9, w którym Z oznacza atom tlenu, T ozna¬ cza atom fluoru w pozycji para, a R8 i R9 oznaczaja atomy wodoru. Widmo NMR otrzymanej pochodnej wyka¬ zuje piki przy 5 ^ 6,88 i 5,65.

F. Roztwór otrzymanej w etapie E pochodnej w 30 ml czterowodorofuranu miesza sie w temperaturze 0°C z roztworem 1,77 g III-hutanolanu potasu w 30 ml czterowodorofuranu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C przez 5 minut i dodaje 5 ml bromku 4,4,4-trójmetoksybutylu. Mieszanie kontynuuje sie w temperaturze 0°C przez 2 godziny i w temperaturze okolo 25°C przez 16 godzin. Do mieszaniny dodaje sie 30 ml dwumetyloform- amidu i 0,5 g Ill.rz.- butanolanu potasu i miesza sie przez 20 godzin. Czesc rozpuszczalnika usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc wytrzasa z woda i mieszanina zawierajaca eter etylowy i dwuchlorome- tan w stosunku 3:1. Faze organiczna przemywa sie woda i solanka, suszy izateza. Pozostalosc zawierajaca ortoester rozpuszcza sie w 60 ml metanolu w temperaturze 0°C i dodaje 15 ml zimnej wody zawierajacej 2 krople stezonego HQ. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0°C przez 5 minut i wytrzasa z 200 ml eteru etylowego, 50 ml dwuchlorometanu i 200 ml solanki. Faze organiczna przemywa sie solanka, suszy i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanine octan etylu—Skellysolve B. Otrzymuje sie 0,59 g estru metylowego ll,15-dwu-/czterowodoropiranyloksy/- 5-oksa-16- -/p-fluorofenoksy/-17,18,19,20- tetranor-PGFJa p wzorze 18, którego widmo NMR wykazuje piki przy = 7,2 - 6,6, 5,85 - 5,35 i 3,65.

G. Mieszanine otrzymanego w etapie F estru metylowego z 40 ml kwasu octowego, 20 ml wody i 6 ml czterowodorofuranu miesza sie w temperaturze 40°C przez 4 godziny. Mieszanine rozciencza sie~octanem etylu i przemywa faze organiczna zimnym, rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodu, woda i solanka, po czym suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym eluujac mieszanina 5-10% etanolu z dwuchlorometanem. Otrzymuje sie 0,256 g oleistego estru metylowego -oksa-16-/p-fluorofenoksy/- 17,18,19,20-tetranor-PGFla o wzorze 16, którego widmo NMR wykazuje piki przy 8 = 6,87, 5;61, 3,61 i 4,7-3,0.

(T , HO H' SC-C"Z^ Q. R9 Wior 19 Schemat

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych analogów prostoglandyn o wzorze 3, w postaci izomerów optycznie czynnych lub ich mieszaniny racemicznej, w którym to wzorze Z oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze CjH2j stanowiaca wiazanie walencyjne lub grupe alkilenowa o 1—9 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1-2 atomami fluoru, przy czym miedzy grupa o wzorze -CR8R9- a pierscieniem znajduje sie 1-6 atomów wegla, T oznacza grupe14 99 931 alkilowa o 1-4 atomach wegla, atom fluoru, chloru, grupe trójfluorometylowa lub grupe o wzorze -ORi0, w którym Ri 0 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 —4 atomach wegla, s oznacza liczbe 0-3, z tym, ze nie wiecej niz 2 podstawniki T oznaczaja grupe inna niz grupa alkilowa, a jezeli s równe jest 2 lub 3 podstawniki T sa takie same lub rózne, Qi oznacza grupe o wzorze 4 lub grupe o wzorze 5, w których R6 i R7 jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupy alkilowe zawierajace 1-4 atomów wegla, przy czym jezeli Z oznacza atom tlenu R8 i R9 jednakowe lub rózne oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, zas w przypadku, gdy Z oznacza grupe o wzorze CjH2j, Rg i R9 jednakowe lub rózne oznaczaja atomy wodoru, grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla lub atomy fluoru, przy czym R^ tylko wówczas oznacza atom fluoru, jezeli R8 oznacza atom wodoru iub fluoru, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub ;.».toa? fluoru, R2 oznacza atom wodoru lub atom fluoru z tym, ze R2 oznacza atom fluoru tylko wtedy, gdy RA oznacza atom wodoru lub fluoru, R4 i R5 jednakowe lub rózne oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, przy czym nie wiecej niz jeden z podstawników R3, R4 i R5 oznacza grupe alkilowa, a R26 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomy wegla, znamienny tym, ze optycznie czynny zwia¬ zek o wzorze 6 mieszanine racemiczna iub enancjomer zwiazku o wzorze 6, w którym to wzorze Q3 oznacza grupe o wzorze 7 lub grupe o wzorze 8, R3 3 oznacza grupe blokujaca, taka jak grupa czterowodoropiranylowa, czterowodorofuranylowa lub grupa o wzorze 20, w którym R21 oznacza grupe alkilowa o 1 —18 atomach wegla, cykloalkilowa o 3-10 atomach wegla, aralkjlowa o 7—12 atomach wegla lub fenylowa ewentualnie podstawiona 1—3 grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, R22 i R23 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, fenylowa ewentualnie podstawiona 1—3 grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla lub tez R22 i R23 tworza razem grupe o wzorze —/CH2/a- lub -/CH2/b-0-/CH2/c-, w których a oznacza liczbe 3, 4 lub 5, b oznacza liczbe 1, 2 lub 3, a c oznacza liczbe 1, 2 lub 3, przy czym b + c równa sie 2, 3 lub 4, a R24 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, Z, T, s, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenia, redukuje sie do optycznie czynnego zwiazku o wzorze 9 mieszaniny racemicznej lub enancjomeru zwiazku o wzorze 9, w którym to wzorze Q3, R8, R9, Ri3, Z, T i s maja wyzej podane znaczenia, produkt ten poddaje sie kondensacji z estrem o wzorze 10, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R2, R3, R4, R5 i R26 maja wyzej podane znaczenia, produkt kondensacji hydrolizuje s*e do optycznie czynnego zwiazku o wzorze 11, mieszaniny race¬ micznej lub enancjomeru zwiazku o wzorze 11, w którym to wzorze Q3, R2, R3, R4, R5, R8, R9, Rj 3, Z, T, s i R26 maja wyzej podane znaczenia i zastepuje sie grupy blokujace atomem wodoru na drodze hydrolizy, Wzór i C00H Wzor 2 L|o ^5 R4 ^3 . .CH2CHrO-C-C-C-COOR26 <3sC=c.H R8 h H R2 H0V NC-C-z II I l2 ts l1 ^9 Wzor 3 Re 0R7 R6 0R7 Hzar 4 Wz0r 599 931 O qV &C-C'H Re Q3 R9 (TjS Wzor 6 H 0R,3 Wzor 7 H 0R13 Wzor 8 HO. v-CH2CH20H Ri3° H C-C-Z-fY Q3R9 Wzor 9 K 5 K a. K v HQl-C-C-C-C(0R26). H H R2 (03 HO ?5 ^+ fa CH,CH,-0-C-C-C-COOR i2v-i i2

1. .1. 4. Os ,H . H H R2 26 R«0 x=c 13 * yh<5 Q3R9 HO /v-x^O^^/COOH (T)5 HO H OH Wzor 12 HO. HO. O^^/COOH HO'' LT NOH Wzór 13 --^O^^COOH ho' h oh Wzor 1499 931 R5R4R3 H0 XH,CHf0-C-C-C-C00R26 HO C^c-H 8.HHB, H c-c-CjH2rr J> Q, R9 Wzór 15 H0 XH2CHf0-C-C-C-C00R26 HO H" \-C-0-f •) ttzor 16 _/ (T)5 H0>, .CH2CH2-0-C-C-C3-C00CH3 ,. r'H Ra H H R2 ,_x 'C-C-Za7 Q3R9 ( Rl3o h HO ^4 Ra -CH2CHf0-C-C-C-COOCH, ,-H d H H R, C=C. <8 2 HO /=kC-C-Z^V(T)s Qi Rs 1 R2rO-C R, H ! C-R I R 24 ^2 "23 h/zór 20 R5 R4 R3 Hal-C-C-C-COOCH, iii 3 H H R2 Wzor 21 R5 K4 H-t Br-C-C-C- C (0R26\ H H R2 Wzor 2299 931 (M K13U h V V L \=f I Q3R9 I ww/- 6 HO CH2CH2OH R'30 H' ;c-c-z^ I Q3R9 l Wzór 9 n« D, R Hv\ XH2CH2-0-C-C-C-C00CH, VWH R6H K R2 R.3O H C- C- Z -4 % I Q3 R9 W I lfror /fi D n D HO 75 74h«3 \ XH,CHf0-C-C-C-C00CH3 /w' L L I | I •* S^A, M d H H R-> / X-C ?8 *