CS209504B2

CS209504B2 - Method of making the racemic and optically active derivatives of the 2-substituted cyclopentano /b/ furane

Info

Publication number: CS209504B2
Application number: CS786218A
Authority: CS
Inventors: Tibor Szabo; Laszlo Institoris; Gabor Kovacs; Gyula Dalmadi; Bela Koszegi; Istvan Stadler
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1977-09-26
Filing date: 1978-09-26
Publication date: 1981-12-31
Also published as: JPS5459267A; BE870759A; FI69460C; GB2005677A; IT7869212A0; IL55576A; IT1160676B; FI69460B; FI782913A; CA1191845A; DD140047A5; ATA692578A; FR2404004A1; GB2005677B; SU890973A3; DE2841181A1; NL7809735A; AT369363B; FR2404004B1; DK424578A

Description

Vynález se týká způsobu výroby racemických a opticky aktivních derivátů 2-substituovaného cyklopentano[b]furanu.

Tyto nové sloučeniny vyrobitelné způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I

lový nebo alkenylový zbytek se 2 až 5 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek a — na kruhu znamená exo- nebo endo-polohu, v postranním řetězci a- nebo ^-polohu, tj. prostorovou polohu S nebo R, a v případě, že X znamená atom síry, symbol R³ znamená rovněž vodík nebo methylovou skupinu.

Vynález se též týká výroby racemiekých, jakož i opticky aktivních sloučenin obecného vzorce I a též i výroby stereochemicky jednotné sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě směsi jejich epimerů.

Alkylové části alkanoylových a aralkanoylových zbytků ve významu symbolů R¹, R² a R³ mohou být přímé nebo rozvětvené.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce II _ж

OR

kde každý ze symbolů R¹ a R² nezávisle na druhém symbolu znamená vodík, alkanoylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo benzoylový zbytek, popřípadě substituovaný fenylovou skupinou,

X znamená atom kyslíku nebo atom síry,

R³ znamená popřípadě alespoň jednou halogenem a/nebo hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo epoxyskupinou substituovaný přímý nebo rozvětvený alky209504 kde

R1, ' R² a ~ mají výše uvedený význam a

R znamená vodík nebo alkanoylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo aroylový zbytek, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R³—XH (ΠΙ), kde

R³ a X mají výše uvedený význam, popřípadě v přítomnosti kyselého katalyzátoru, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I popřípadě podrobí esterifikaci, · zmýdelnění, přeesterifikaci nebo vytvoření epoxidu a/nebo se získaná racemická směs rozdělí, ve své opticky aktivní složky.

Jako dodatečná přeměna sloučenin obecného vzorce I budiž například uveden případ, kdy se skupina ve významu symbolu R3 vymění za jinou skupinu rovněž ve významu symbolu R3 nebo se v ni přemění (například acylace, vytvoření epoxidové skupiny); dále případ, kdy skupina R1, neznamená-li vodík, a popřípadě skupina R2 se nahradí vodíkem (desacylace); případ, kdy se sloučeniny obecného· . vzorce I, obsahující ve významu symbolu R2 a popřípadě R1 vodík, acylují. Tato dodatečná přeměna může probíhat v jednom nebo několika stupních.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují cennými farmakologickými vlastnostmi. Inhibují shlukování thrombocytů, stahují hladké svalstvo· a mají inhibiční účinek na nádory. . Je možno je formulovat za použití obvyklých nastavovadel, nosičů, plniv a/nebo pomocných látek na farmaceutické prostředky, například v podobě tablet, . dražé, injekcí · nebo sublinguálních tablet.

Sloučeniny o-becného vzorce II, použité při způsobu podle vynálezu jako· výchozí sloučeniny, jsou zčásti známy ze syntézy prostaglandinu podle Corey. Jiné představitele této skupiny sloučenin je možno získat postupem popsaným v maďarské patentové literatuře, redukcí příslušných oxoderivátů. Podle tohoto postupu lze sloučeniny obecného vzorce II získat jako stereochemicky čisté, jednotné epimery nebo jako směsi epimerů sloučenin, obsahující v poloze 2 a/nebo 15a- a /-směrované substituenty, tj. jako směsi epimerů racemických sloučenin.

Reakce sloučenin obecného· vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se podle vynálezu provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru. Jako kyselého katalyzátoru je mo^jo použít organických nebo anorganických kyselin jakož i Lewisových kyselin. Jako příklady budtež uvedeny · kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluensulfonová a etherický roztok fluoridu boritého. Množství kyselého katalyzátoru může kolísat v širokých mezích. Větší · množství kyseliny reakci urychluje, avšak příliš vysoká koncentrace kyseliny může vyvolat škodlivé rozkladné procesy. Na 1 mol sloučeniny obecného· vzorce II, se počítá výhodně s 0,1 mo lu kyseliny. K urychlení reakce je účelné, použít reakční složky obecného vzorce III ve velkém nadbytku.

Reakce se provádí účelně v přítomnosti organického rozpouštědla. Jako· rozpouštědlo je vhodné jakékoliv netečné rozpouštědlo. Obzvláště vhodná jsou dipolární, aprotická rozpouštědla, například dimethylformamid a dimethylsulfoxid, která se vyznačují výbornou rozpouštěcí schopností. Jako rozpouštědla je však též možno použít etheru, chlorovaných uhlovodíků nebo jiných rozpouštědel, obvyklých v organické chemii. · Jsou-li použité sloučeniny obecného vzorce III za reakčních podmínek kapalné, je obzvlášť výhodné použít jako rozpouštědla nadbytku sloučeniny obecného· vzorce

III.

Reakční teplotu je možno volit v širokých mezích. Může být vyšší nebo· nižší než je teplota místnosti, acetal se obvykle připravuje při teplotě místnosti.

Reakci je možno dobře sledovat chromatografií na tenké vrstvě. Přitom se používá reakční směsi bud bezprostředně, nebo se z ní odebere alikvotní část, zředí 10%ním vodným roztokem hydrouhličitanu sodného, vzniklá směs · se extrahuje etherem nebo ethylacetátem a získaný organický extrakt se chromatografuje.

Po skončení reakce se pH reakční směsi upraví přídavkem 10%ního vodného · roztoku hydrouhličitanu sodného na hodnotu v rozmezí 7 až 8, pak se · odstraní nadbytek sloučeniny obecného· vzorce III a surový produkt se přečistí účelně sloupcovou chromatografií. Sloučenina obecného vzorce III se odstraní postupem, odpovídajícím jejím fyz;.kálním vlastnostem, například destilací, extrakcí nebo chromatograficky.

Jsou-li sloučeniny, použité jako výchozí látky, směsmi svých epimerů, pak je samozřejmé, že se sloučeniny obecného vzorce I získají rovněž v podobě směsí epimerů. Obecně je možné epimery od sebe oddělit během izolování chromatograficky na sloupci. Pokud jde o rozdělení směsi epimerů, je obzvláště výhodné · použít jako výchozích látek sloučenin, v jejich vzorci symbol R1 znamená například p-fenylbenzoylovou skupinu. Tato možnost se · obecně nenaskýtá tehdy, když skupina R3 ve výsledném produktu obsahuje volnou hydroxylovou skupinu. V tomto případě se exo-epimery a endo-epimery od sebe obecně chromatografii neodddělí. Opatrí-li se však volná hydroxylová skupina · některou známou ochrannou skupinou, je chromatografické dělení možné.

Znamená-li ve sloučenině obecného vzorce II symbol R1 jiný · substituent než vodík, vznikají při reakci se sloučeninami obecného· vzorce III acetalesterové deriváty obecného vzorce I. Poněvadž acetalová struktura není citlivá na zásady, je tím dána možnost, desacylovat tyto sloučeniny v zásadi209504 tém prostředí. Zásaditá desacylace se nejvhodněji provádí v methanolickém prostředí tuhým uhličitanem draselným. Přitom se získají sloučeniny obecného vzorce I, u nichž symboly R¹ a R² znamenají vodík.

Exo-epimery sloučenin obecného vzorce I jsou obecně krystalické látky a lze je oddělit ze směsi epimerů frakcionovanou krystalizací.

Jako sloučenin obecného vzorce III je možno použít alkoholů obecného vzorce R³—OH nebo merkaptanu obecného vzorce R3—SH; reakce probíhá v podstatě stejným způsobem. Jako merkaptan přichází v úvahu například n-butylmerkaptan nebo thiofenol.

Poněvadž v kyselém prostředí je reakce podle vynálezu rovnovážnou reakcí, při níž je k posunutí rovnováhy ve směru tvorby sloučeniny obecného vzorce I zapotřebí nadbytku sloučeniny obecného vzorce III stává rovněž možnost, v · získané sloučenině obecného· vzorce I popřípadě nahradit skupinu obecného vzorce —XR³ skupinou obecného vzorce R³‘—X‘— reakcí sloučeniny obecného vzorce I v kyselém prostředí se sloučeninou obecného vzorce R³‘—X‘—H. Význam symbolů R³‘ a X‘ je přitom týž jako již uvedený význam symbolů R³ a X, avšak alespoň jeden z obou těchto symbolů má jiný význam než ve skupině —XR³ původní sloučeniny obecného vzorce I. Nechá-li se například sloučenina obecného vzorce I, kde symbol R1 znamená p-fenylbenzoylový zbytek, symbol R2 znamená vodík a skupina —XR³znamená zbytek vzorce —S—C4H9, reagovat v přítomnosti etherického roztoku fluoridu boritého s nadbytkem n-butanolu, získá se jako reakční produkt sloučenina obecného vzorce I, která místo zbytku —XR³ obsahuje zbytek —O—Cíl-Ig, přičemž význam symbolů R1 a R2 zůstává nezměněn. Tato přeměna je samozřejmě proveditelná za použití butylmerkaptanu i v opačném směru.

Sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu, mají — jak již bylo uvedeno — cenné farmakologické účinky. Jsou schopny inhibovat shlukování thrombocytů, vyvolávají podobně jako prostaglandiny stahování hladkého svalstva, tak například pruh z dělohy krysy, z nejobjemnější části žaludku a podélný pruh z tlustého střeva krysy. U některých z· těchto sloučenin lze však pozorovat účinek antagonistický prostaglandinu: vyvolávají snížení spontánní kontrakce' dělohy- krysy a snižují rovněž účinek, vyvolaný u téhož orgánu prostaglandinem PGF_3(X. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, působí na látkovou . výměnu buněk a · jsou proto schopny inhibovat v nádorových buňkách syntézu DNS, RNS a bílkovin (toto bylo dokázáno vestavbou ³H-timidinu). Inhibující účinek na nádory lze dokázat i testy in vivo. Dále bylo dokázáno, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají inhibiční účinek na enzym prostaglandindehydrogenázu.

Je výhodné, že sloučením; obecného vzorce I mají tyto účinky již ve velmi malé koncentraci. Příznivá je rovněž jejich nepatrná toxicita (u sloučeniny, u níž symbol Ri znamená vodík, zbytek —XR³ znamená exoamyloxyskupinu a zbytek —OR2 znamená R-hydroxylovou skupinu, byla zjištěna hodnota LD50, 700 mg/kg tělesné hmotnosti J. Inhibice krvácení nastává však již · při koncentraci 10 gg/ml.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady, avšak není na tyto příklady omezen.

Příklad 1 ( -)-2,3,3a/36aaí-tetrahydro-2-butyloxy-5x- (p-f enylbenzoyloxy) -4/3- (3/J-hydroxyokt-l-transenyl) cyklopentano [ b l f uran

Do· baňky o objemu 50 ml, opatřené míchadlem, se vnese ' 4,505 g (10 mmolů) (— )-2,3,3a/^,!^ia1^-^t(^1^]rahydro-/?-l]^^(^i^(^:^^^--) r-(p-f enylbenzoyloxy) -4β- (3,34ι у dr oxyokt-1-trans-enyncyklopentano[blfuranu a přidá se nejprve 18,2 ml (200 mmolů) n-butylalkoholu, pak 0,05 ml (0,5 mmolu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a reakce se sleduje chromatograticky na tenké vrstvě. Výchozí sloučenina úplně zreaguje během 10 až 15 minut a objeví se skvrny obou produktů, tj. exo-isomeru a endo-isomeru. Po· úplném proběhnutí reakce se reakční · směs zneutralizuje přidáním 0,42 g (5 mmolů) hydrouhličitanu sodného a několika kapek vody, načež se nadbytek alkoholu odpaří za sníženého tlaku.

Zbytek po odpaření se pak eluuje na sloupci, připraveném z 225 g silikagelu, směsí benzenu a ethylacetátu (6:1). Frakce, obsahující exo-isomer, popřípadě endo ··· isomer se odděleně odpaří do sucha. Získá se 2,94 (58 o/₀) exo-eplmeru, který začíná krystalovat již při odstraňování rozpouštědla. Po překrystalování ze směsi isopropyletheru a petroletheru se získají hranolovité bílé krystaly, které tají při teplotě v rozmezí 48 až 49 °C.

Rd

0,52 na hotových, 10 cm vysokých destičkách DC ze silikagelu v nasycené lázni, rozpouštědlový systém : benzen : ethylacetát = 2:1. Rychlost postupu rozpouštědla: 0,7 cm/min. Vyvolání kyselinou fosformolybdenovou.

IČ spektrum:

3490, 2970, 2930, 2880, 1720, 1610, 1460, 1410, 1275, 1180, 1120, 1100, 1045, 1000, 855, 780, 750, 700 cm-1.

C13 NMR chemické posuny (ppm):

54,66, 80,49, 38,79. 79,99, 53,95, 129,98,

136,62, 72,49, 37,22, 24,99, 31,77, 22,50,

13,96, 37,34, 105,38, 165,94, 127,00, 127,23, 128,13, 128,90, 130,11, 140,01, 145,72,

129,02, 13,86, 19,38, 31,77, 76,02.

Získá se 1,82 g endo-epímeru, kterým je hustý bezbarvý olej a který nekrystaluje.

R_ř:

0,36 (ve stejném rozpouštědlovém systému, jak je popsán u exo-epimeru).

IČ spektrum:

Maxima leží při stejných hodnotách, jak jsou uvedeny u exo-epimeru.

Příklad 2 (—) -2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-hexadecyloxy-5 ^-( p-fenylbenzoyloxy )-4β- (3a-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano [ b ] f uran

Do baňky o objemu 100 ml, opatřené míchadlem, se vnese 4,505 g (10 mmolů) (— )-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-hydroxy-5a- (p-f enylbenzoyloxy) -4/3- (3a-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano [ b ] f uranu, 12,1 g (50 mmolů) cetylalkoholu a 48 ml bezvodého benzenu. Jakmile se reakční složky úplně rozpustí, zahájí se reakce přidáním 0,05 ml (0,5 mmolů) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakce proběhne při teplotě místnosti během 10 až 15 minut. Na chromatogramu na tenké vrstvě se objeví exo-epimer a endo-epimer produktu na dvou různých místech. Reakční směs se zneutralizuje přidáním 0,42 g hydrouhličitanu sodného a několika kapek vody, načež se vnese na sloupec, připravený ze 113 g silikagelu. Eluuje se stejnou směsí rozpouštědel, jak je uvedena v příkladu 1. Frakce, obsahující exo-epimer, popřípadě endo-epimer, se odděleně odpaří. Získá se 3,8 g (58 °/o) exo-epimeru, jehož hodnota R_f činí v systému, popsanému v příkladu 1, 0,67. Množství získaného endo-epimeru činí 2,6 g (36 procent), jeho hodnota R_ř ve stejném systému je 0,51.

Příklad 3 (—) -2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-butyloxy-5a- (p-fenylbenzoyloxy) -4/3- (3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl) -cyklopentan [ b ] f uran

Postupuje se, jak popsáno v příkladu 1, jako výchozí látky se však použije 5,20 g (10 mmolů) (— )-2,3,3a/3,6a^-tetrahydro-2-endo-amyloxy-5 i-(p-fenylbenzoyloxy) -4/3- (3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[b]furanu. Reakce se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě. Přeacetalová ní proběhne během 10 až 15 minut, avšak 1 až 5 % výchozí látky zůstane v reakční směsi. Reakce proběhne za vzniku racemátu. Jako produkt se získá směs epimerů. Zpracování a chromatografie se rovněž provádějí postupem popsaným v příkladu 1. Získá se 2,8 g (55 '%) exo-epimeru a 1,65 g (32,5 °/o) endo-epimeru. Fyzikální parametry produktů jsou stejné, jak jsou uvedeny v příkladu 1.

P ř í к 1 a d 4

Postupem podle příkladů 1 až 3 se reakcí vždy 1 mmolů příslušné výchozí látky s příslušným alkoholem vyrobí tyto sloučeniny:

a) ( — )-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-ethoxy-5a- (p-fenylbenzoyloxy) -4/3-(За- a 3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl jcyklopentano[b]furan,

b) (—) -2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo a -endo-isopropyloxy-5a (p-fenylbenzoyloxy) -4/3,За- a -3./3-(hydroxy okt-l-trans-enyl)cyklopentano[b]furan,

c) ( —)-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-butoxy-5a- (p-fenylbenzoyloxy) -4/3-

- (За-hydr oxy okt-l-trans-enyl) cyklopentano[b]furan,

d) ( — )-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -e,ndo-isobutoxy-5a-(p-fenylbenzoyloxy )-4/3- (3a- a 3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl)cyklopentano [ b ] f ur an,

e) ( —)-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-terc.butoxy-5a-( p-fenylbenzoyloxy )-4/3-(За- a 3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl )cyklopentano[ b Jfuran,

f) ( — )-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-amyloxy-5a- (p-fenylbenzoyloxy) -4/3-

- (За-hydroxy okt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuran,

g) ( — )-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-hexadecyloxy-5a- (p-fenylbenzoyloxy) -4/3- (3/3-hy droxyokt-l-trans-enyl) cyklopentanofbjfuran,

h) ( — )-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-cyklohexyloxy-5a- (p-fenylbenzoyloxy ) -4/3- (3^-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano [b]furan.

Hodnoty R_ř vyrobených sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce. Při chromatografování na tenké vrstvě se postupuje, jak popsáno v příkladu 1.

TABULKA

Sloučenina	Hodnoty Rf
α-allylhydroxylová skupina	a^“-^lll^H^^^(^:roxylová skupina
exo-epimer	endo-epimer	exo-epimer	en^^i-mer
a	0,45	0,375	0,38	0,275
b	0,50	0,41	0,43	0,32
c	0,57	0,43	—	—
d	0,59	0,45	0,55	0,37
e	0,53	0,45	0,48	0,38
f	0,60	0,46	0,56	0,40
g	—	—	0,64	0,42
h	—	—	0,60	0,47

Příklad 5 (—) ^//a/J/afj-tetrahydro^-pentyloxy-5a-hydr oxy-43- ( 3,/-hhyrroxoOk-l-trans-enyl ) cyklopentano [ b ] f uran

Do baňky o objemu 50 ml opatřené míchadlem, se vnese 2,7 g (10 mmolů) ( — )-2,3,3ajj,6a/3'-tetrahydro-2,5a-dihydroxy-4/3- (-/hhydaoxyok-llttans-enyl) cyklopentano [bjfuaanu a přidá se .14,7 ml (150 mmolů) n-amylalkoholu, načež se přidá 0,05 ml (0,5 mmolů) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakce se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě za použití ethylacetátu jakožto rozpouštědla.

Epimery se od sebe nedělí. Po 10 minutách je reakce úplná. Vedlejší produkty nevznikají.

Reakce se zastaví přidáním 0,42 g (5 mmolů) hydrouhličitanu sodného. Nadbytek alkoholu se odpaří za sníženého· tlaku, zbytek tvořený olejovitou kapalinou se vnese na sloupec, vytvořený ze 135 g silikagelu, a chromatografuje směsí benzenu a ethylacetátu (1 : 1). Hustý olej, zbývající po · odstraněni rozpouštědla, se ponechá 1 den v chladničce, čímž ztuhne. Získá se 3,1 g (91 o/₀) surového produktu. Tento surový produkt se za tepla rozpustí v 15 ml petroletheru a vzniklý roztok se ponechá jeden den krystalovat při teplotě 0 °C. Získá se 1,15 g čistého produktu, kterým je bílá krystalická látka o teplotě tání v rozmezí 62 až 64 °C; podle analýzy plynovou chromatografií jde o jednotný exo-epimer.

Rf:

0,47 na hotových, 10 cm vysokých destičkách DC ze silikagelu v nasycené lázni s ethylacetátem, jakožto rozpouštědlem. Rychlost postupu čela rozpouštědla: 0,7 cm/min. Vyvolání kyselinou fosformolybdenovou.

Odpařením matečného louhu se získá dalších 1,95 g látky. Podle analýzy produktu plynovou chromatografií jde o směs exo-epimeru a endo-epimeru v poměru 1 : 1.

Příklad 6 (—) -2,3,Зa/66ά^-GtгahydrO'2-hexadecyloxy-5a-hydroxy-43- (3a-hydroxyokt-1-trans-enyl) cyklopentano· [ b ] f ur an

V baňce o objemu 100 ml opatřené míchadlem, se k 2,7 g (10 mmolů) (-)-2,3,3a3,6aa3-te.tr ahy daot2,5зtdihydr oxy-43- (3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuranu přidá · 5,4 ml dimethylsulfoxidu destilovaného* nad hydridem sodíku, 48 ml bezvodého benzenu, 12,1 g (50 mmolů) cetylalkoholu a 0,005 ml (0,05 mmolů) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakce je skončena po· uplynutí 10 minut. Exo-epimer a endo-epimer se při chromatografii od sebe neoddělí. K přerušení reakce a k oddělení dimethylsulfoxidu se k reakční směsi přidá 1 ml 1 M roztoku hydrouhličitanu sodného a 225 ml vody. Pak se směs třikrát promyje vždy 225 ml ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek po odpaření se eluuje na sloupci připraveném z 270 · g silikagelu, směsí benzenu a ethylacetátu (1 : 1). Získá se 4,55 g (92 procent) produktu. Hodnota R_ř, stanovená postupem podle příkladu 5, činí 0,63.

Příklad 7 ( — )t2,3,3зa36a/a-tetrahydaot2-exo-butoxy-5a:-hyd roxy-43. (Ba-hydr oxyokt-1-tr ans-enyl) cyklopentano [ b ] f uran

Do baňky o objemu 100 ml, opatřené míchadlem, se vnese 5,06 g (10 mmolů) ( — )-2,3,Зa₁a,663^tetrahydro-2-exo-butoxy-5зt · - (p-f enylbenzoyloxy )-4/3-( 3a-hydroxyokt-1-transtenyl) cyklopentano [bjfuranu a přidá se 32 ml bezvodého methanolu jakož i

2,1 g (15 mmolů) kalcinovaného uhličitanu draselného. Teplota reakční směsi se za intenzivního míchání udržuje na 40 °C. Postup reakce se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě. Po uplynutí 2 až 3 hodin je odštěpování ochranné skupiny skončeno. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a vyloučený methylester kyseliny p-fenylben209504 zoové se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci, připraveném z 50 g silikagelu, přičemž se jako rozpouštědla použije ethylacetátu. Získá se 3,10 g (95 %) produktu. Hodnota Rf, stanovená postupem podle příkladu 5, činí 0,34.

Příklad 8

Postupem, analogickým postupu popsanému v příkladech 5, 6, popřípadě 7, se vždy 1 mmol příslušné výchozí látky nechá za popsaných podmínek reagovat s příslušným alkoholem. Získají se tím tyto sloučeniny:

a) (—) -2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-ethoxy-5a-hydroxy-4/3^L(3a- a -3/3-hy dr oxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuran,

b) (—) -2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-isopropyloxy-5ce-hydroxy-4j3- (За- a -3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuran,

c) [ —)-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-butoxy-5a-hydroxy-4/3-(3a~ a -3/3-

-hydroxy okt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuran,

d) (—)-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-isobutyloxy-5a-hydroxy-40-(3a a -3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuran,

e) (—) -2,3,3a/3,6a^-tetrahydro-2-exo- a -endo-terc.butoxy-5a-hydroxy-4/3-(3a- a -3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuran,

f) (--)-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-pentyloxy-5a-hydroxy-4/3-(3a- a -3/3-hydr oxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuran,

g) (—) -2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-exo- a -endo-hexadecyloxy-5a-hydroxy-4/3- (За- a -3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuran.

Hodnoty Rf získaných sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce. Hodnoty R_ř exo-epimeru a endo-epimeru jsou totožné. Chro matografie na tenké vrstvě se provádí po stupem, popsaným v příkladu 5.

TABULKA

Sloučenina Hodnoty R_ř α-allylhydroxylová skupina /З-allylhydroxylová skupina

a	0,27	0,35
b	0,31	0,40
c	0,34	0,45
d	0,36	0,45
e	0,35	0,46
f	0,36	0,47
g	0,49	0,63

Příklad 9 (—) -2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2- (2-hydroxy-ethoxy) -5a- (p-f enylbenzoyloxy) -4/3- (3a-hydr oxy okt-l-trans-enyl) cyklopentano [ b ] f uran

Do baňky o objemu 50 ml, opatřené míchadlem, se vnese 4,505 g (10 mmolů) ( — )-2,3,3a/3,6a/3-tetrahydro-2-hydroxy-5a-(p-f enylbenzoyloxy) -4/3- (За-hy droxyokt-1-trans-enyl) cyklopentano [ b]furanu, rozpustí se ve 22,5 ml bezvodého dimethylsulfoxidu a ke vzniklému roztoku se přidá 12,41 g (200 mmolů) ethylenglykolu. Reakce se uvede v chod přidáním 0,05 ml (0,5 mmolů) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakce je skončena při teplotě místnosti po uplynutí 60 až 90 minut. Reakce se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě. Na chromatogramu se objeví jen jediná skvrna, exo-epimer a endo-epimer se od sebe nedělí. Po skončení reakce se směs zneutralizuje 1 ml 1N roztoku hydrouhličitanu sodného, načež se к ní přidá 225 ml vody. Produkt se vyloučí v podobě bílých jehličkových krystalů. Krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 4,8 g (97 °/o) produktu o teplotě tání v rozmezí 113 až 114 °C. V infračerveném spektru jsou patrné dva karbonylové pásy při 1725 a 1700 cm'¹. Podle NMR spektra C¹³ je produkt směsí exo-isomeru a endo-isomeru. Hodnota Rf, měřená v systému podle příkladu 5, činí 0,39. Po překrystalování směsi isomerů ze směsi diisopropyletheru a petroletheru se získá 3,4 gramu v záhlaví uvedeného produktu, který taje při teplotě v rozmezí 119 až 120 °C a podle NMR spektra C¹³ je čistým exo-isomerem. V jeho infračerveném spektru je patrný pouze jeden karbonylový pás (při 1700 cm“¹). Hodnota Rf, stanovená podle příkladu 5 činí 0,39.

Odpařením matečného louhu se získá 1,4 g směsi epimerů v podobě bílého amorfního prášku, který taje při teplotě v rozmezí 80 až 81 °C.

Příklad 10 ( — )-2,3,3a.?, 6a/3-tetrahydro-2- (2,3-dihydroxypropyloxy)-5a- (p-f enylbenzoyloxy ) -4/3- (3/3-hydr oxyokt-l-tr ans-enyl ] cyklopentano [ b ] f uran

V baňce o objemu 50 ml, opatřené míchadlem, se rozpustí 4,505 g (10 mmolů) ( — )-2,3,3a/3,6aa/'tetrahydro-2-hydroxy-5a- (p-fenylbenzoyloxy ) -4/3- (3/3-h у droxyo kt-1-trans-enyl)cyklopentano[b]furanu ve 22,5 ml bezvodého- dimethylsulfoxidu. Ke vzniklému roztoku se přidá 18,4 g (200 mmolů) glycerinu a 0,05 ml (0,5 mmolu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakce je při teplotě místnosti skončena po uplynutí 60 minut. Na chromatogramu na tenké vrstvě je patrná jen jedna skvrna, poněvadž exo-epimer a endo-epimer se od sebe neoddělí. Při dalším zpracování se reakční směs zneutralizuje přidáním 1 ml 1N roztoku hydrouhličitanu sodného, načež se přidá 225 ml vody. Produkt, vyloučený v podobě oleje, se třikrát extrahuje vždy 45 ml etheru. Extrakt se zbaví rozpouštědla a zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci, připraveném z 90 g silikagelu, ethylacetátem jakožto elučním rozpouštědlem. Získá se 4,9 gramu (93 %) olejové látky, která je podle chromatografické analýzy na tenké vrstvě jednotná; její hodnota Rf, stanovená postupem podle příkladu 5, činí 0,13.

Získaných 4,9 g olejového produktu se rozpustí ve směsi 30 ml dusopropyletheru a 15 ml ethylacetátu. Přidáním 30 ml petroletheru se z roztoku krystalicky vyloučí exo-epimer. Směs se tři dny chladí, pak se vyloučený produkt odfiltruje, promyje chladným diisopropyletherem a vysuší.

Krystalický produkt, získaný v množství

2,6 g, je čistým exo-epimerem, který ' taje při teplotě v rozmezí 92 až 94 °C.

Odpařením matečného louhu se získá 2,2 g olejové směsi epimerů.

Příklad 11

Obdobně jako je popsáno v příkladech 9 a 10 se reakcí ' různých dvojmocných a trojmocných alkoholů s příslušnými výchozími látkami získají tyto sloučeniny:

a) [ — )-2,3,38/^,^^6^/33:eetí^l^'y(^]ro-2“(2-hydr-oxyethoxy) -5a- (p-f enylbenzoyloxy) -4/3- (t/3-hydraxχokt-lltrans-eny1) cyklopentano[b)furan,

b) ( — ) -2,t,tα?,6a?3-ttrahydao-2- (3-hydr oxypr opyloxy) -5a- (p-f enylbenzoyloxy) -4/3-(3a- a -t/3-hydrаoyokt-13:rаns-enyl )cyklopentano[b]furan,

c) ( — ) -2,3,Зa/,6a?-tetrahydro-2- (4-hyd- roxybutoxy) -5a- (p-f eny lbenzoyloxy)-4β- (3aa -t/--hydroxyokt-l-trаns-enyl ] cyklopentano[b]furan,

d) (—) -2,t,tα/-,6a/3-tetгahyda o-2- (6-hydr oxyhexyloxy j -5a- (p-f eny lbenzoyloxy) -4?-(3a- a -t/3-hyУdаxχokt-lltrаns-enyl)cyklopentano[bjfuran,

e) ( — 6/33^Trhy<dro-2-(2,3-di- hydroxypr opyloxy) -5a- (p-f enylbenzoyloxy) -4/3- (ta-hydraxyokt-l-trans-eny 1) cyklopentano[b]furan.

Při reakcích se použije vždy 1 mmol výchozí látky. Hodnoty Rf získaných sloučenin, stanovené podle příkladu 5, jsou uvedeny v následující tabulce.

TABULKA

Sloučenina .Hodnoty Rf a-allylhydroxylová ι/3-allylh^ydi^c^xylcvá skupina skupina a —0,29 b 0,41 0,32c 0,420,34 d 0,460,39 e 0,19— bezvodého benzenu jakož i 0,05 g (50 mmolů) triethylaminu. Ke vzniklému roztoku se pak při teplotě místnosti za intenzivního míchání přikape 1,6 g (20 mmolů) acetylchloridu. Postup reakce se sleduje chromatografícky· na tenké vrstvě. Exo-epimer a endo-epimer triacylového produktu se objeví ve dvou jasně od sebe oddělených skvrnách.

Po- skončení acetylace (asi po- 1 hodině) se k reakční směsi přidá 50 ml benzenu, načež se směs třikrát promyje vždy 25 ml

Příklad 12 (— )-2,t,ta/3,6a/З3etгahydao-2-exo a -endo-(2-a€eto·xyethoxy)-5a-(p-feny lbenzoyloxy ] -4/3- (3a-acetoxyo-kt-l-trans-eriy 1) cyklopentano [ b ] f uran

Do baňky o- objemu 100 ml, -opatřené míchadlem, přídavnou nálevkou a teploměrem, se vnese 2,47 g (5 mmolů) surového produktu (směs exo-isomeru a endo-isomeru), připraveného podle příkladu 9 a přidá se 25 - ml vody. Organická fáze se vysuší, odpaří a zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci připraveném ze 250 g silikagelu, za použití rozpouštědlového systému benzen/ethylacetát v poměru 4 :1. Frakce, obsahující exo-epimer, popřípadě endo-epimer, se odděleně odpaří. Získá se 1,85 g (64 o/₀) exo-epimeru.

Hodnota R_f:

0,54 [na tenké destičce z (POLYGRAM)silikagelu (G/UV254) s rozpouštědlovým systémem benzen/ethylacetát v poměru 4 : :1],

Dále se získá 0,80 g (27,5 % endo-epimeru), který má ve stejném systému hodnotu R_f = 0,44.

Příklad 13 ( — )-2,3,3a0,6a0-tetrahydro-2-exo-2-hydroxyethoxy ] -5a-hydroxy-40- (30-hydroxyokt-l-trans-enyl} cyklopentano[bjfuran

V baňce o objemu 50 ml, opatřené míchadle a teploměrem, se к 2,47 g (5 mmolů) (— ] -2,3,3a0,6a0-tetrahydro-2-exo- (2-hydroxyethoxy) -5a- (p-f enylbeňzoyloxy) -40- (30-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuranu přidá 1,05 g (7,5 mmolu) kalcinovaného uhličitanu draselného a 16 ml bezvodého methylalkoholu. Teplota reakční směsi se udržuje za intenzivního míchání na 40 ^CC. Postup reakce se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě. Po dvou hodinách je desacylace úplná. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a tuhá fáze se odfiltruje. Filtrát se zbaví rozpouštědla a zbytek se chromatografuje na sloupci, připraveném z 15 g silikagelu, přičemž se jako elučního činidla použije nejprve ethylacetátu, pak směsi ethylacetátu a acetonu (2 : :1). Získá se 1,4 g (89 %) produktu.

Hodnota R_f:

0,40 (na hotových, 10 cm vysokých des tičkách DC ze silikagelu v nasycené lázni; rozpouštědlový systém: směs ethylacetátu a acetonu (2:1). Rychlost postupu čela rozpouštědla: 0,7 cm/min. Vyvoláno kyselinou fosformolybdenovou).

Krystalizací ze směsi ethylacetátu a petroletheru se získají bílé krystaly, které tají při teplotě v rozmezí 63 až 65 °C.

Příklad 14

Analogicky к příkladům 7, 12 a 13 se odstraněním acylové ochranné skupiny z příslušných výchozích sloučenin získají dále uvedené sloučeniny. Reakce se provádí vždy za použití 5 mmolů výchozí sloučeniny.

a) ( — )-2,3,3a0,6a0-tetrahydro-2-exo- a -endo- (2-hydroxyethoxy) -5a-hy dr oxy-40-(3a- nebo -30-hydroxyokt-l-trans-enyl)cyklopentano [ b ] f uran,

b) ( —)-2,3,3a0,6a0-tetrahydro-2-exo- a -endo- (3-hy droxy-propyloxy) -5a-hydroxy-40- (30-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[b]furan,

c) ( — )-2,3,3a0,6a0-tetrahydro-2-exo- a -endo- (4-hydroxybutoxy) -5a-hydroxy-40-

- (30-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano[bjfuran,

d) ( —)-2,3,3a0,6a0-tetrahydro-2-exo- a -endo- (6-hydroxyhexyloxy )-5a-hydroxy-40- (30-hydroxyokt-l-trans enyl)cyklopentano[b]furan,

e) ( —)-2,3,3a0,6a0-tetrahydro-2-exo- a -endo- (2,4-dihydroxypropyloxy) -5a-hydroxy-40- (30-hydroxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano [ b jf ur an.

Hodnoty Rf získaných sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce. Exo-epimer a endo-epimer mají stejné hodnoty Rf. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí postupem, popsaným v příkladu 13.

TABULKA

Sloučenina

0,37

0,40

0,41

0,44

0,50

0,28

Hodnoty R_f a-allylhydroxylová 0-allylhydroxylavá skupina skupina

Příklad 15 (— ) -2,3,3a/J,6aa?-tetr ahydro-2-methylthio-5α- (p-f enylbenzoyloxy )-4/3-( 30-hydroxyokM-tr ans-eny i) cyklopentano [ b ] fur an

V baňce o objemu 50 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se 4,505 g (10 mmolů) ( — )-2,3,3a/-,6aa0teerahydro-2-hydroxy-5a-

- (p-f enylbenzoyloxy) -4 β- (30-hy droxyokt-l-ti^ans-eny 1) cyklopentano [ b ] f uranu rozpustí v 9 ml dimethylformamidu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí —10 až —15 °C a pak se k němu přidá 6,9 g (200 mmolů) methylmerkaptanu. Reakce se zahájí přídavkem 1 mmolů fluoridu boritého v etherickém roztoku. Reakce je skončena po uplynutí několika hodin. Na chromatogramu v tenké vrstvě jsou patrné kromě obou skvrn produktu (exo-epimer a endo-epimer) ještě dva ve větších množstvích (přibližně 5 %) vzniklé vedlejší produkty.

Při dalším zpracování se z reakční směsi oddestiluje nadbytek methylmerkaptanu při teplotě v rozmezí 20 až 30 °C. Ke zbytku se přidá 5 ml 1 M roztoku hydrouhličitanu sodného a 45 ml vody. Produkt se třikrát extrahuje vždy 45 ml etheru. Extrakt se zbaví rozpouštědla a zbytek se chromatografuje na sloupci připraveném ze 450 g silikagelu, směsí benzenu a ethylacetátu (4 : 1). Frakce, obsahující exo-epimer, popřípadě endo-epimer se odděleně odpaří. Získá se 2,40 g (50 %) exo-epimeru v podobě hustého oleje. Hodnota Rf, stanovená podle příkladu 1, činí 0,53. Zkrystalováním oleje ze směsi diisopropyletheru a petroletheru se získá bílý krystalický produkt, který taje při teplotě v rozmezí 72 až 73 °C.

Dále se získá 1,60 g (33 0/0) endo-epimeru, jehož hodnota Rf, stanovená podle příkladu 1, činí 0,35.

P ř í k 1 a d 16 — (]-2,3,3a/06aa0tetrahydro-2-exo- a -endo-butylthio-5a- (p-fenylbenzoyloxy) -40- (30-hydroxy okt-l-trans-enyi) cyklopentanojbjfuran a ( — )-2,3,3a0,6a0-tetrahydro-k-exo- a -endo-fenylthio^a-

- (p-f enylbenzoyloxy) -40- )30-hydroxyokt-1-trans-enyl) cyklopentano) b ] f uran

Tyto sloučeniny se připraví postupem popsaným v příkladu 15, reakcemi s příslušnými merkaptany. Hodnoty R_f, stanovené podle příkladu 1, jsou: butylthioderivát: exo-epimer 0,61, end-o-epimer 0,44, fenylthioderivát: exo-epimer 0,60, endo-epimer 0,45.

Příklad 17 ( ^-2,3^^,63(0-6^.1^^0-2^0--:)1^1thio-5a-hydr oxy-40- (30-hydroxyokt-1-tr ans-eny i ) cyklopentano) b ] f uran

Tato sloučenina se získá postupem, popsaným v příkladu 7, z 2,61 g (5 mmolů) (— )t2,3,3a|'06aa-tetrahydro-2texo-butylt thio-5a- (p-f enylbenzoyloxy )-40-( 30-hydroxyokt-l-tr ans-eny i ) cyklopentano·) b ] f uranu. Chromatografuje se . za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1:1). Získá se 1,55 g (91 %) produktu v podobě oleje, který je možno nechat zkrystalovat; vzniklé krystaly tají při teplotě v rozmezí 55 až 57°C. Hodnota Rf (podle příkladu): 0,49.

P říklad 18

Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití příslušného alkoholu získají tyto sloučeniny:

a) ( — )-2,3,3a/3,6a/0tetrahydro-2-exn-a

-endo-benzyl·-oxy-5α-(ptfenylbenzo.yloxy)t -40- (3/--hydroxyo0t-t-tr ans-eny^ cyklopentano [b]furan,

b) ( — )-2,3,3a/06aaotetrahydro-2texota

-endo-chlorethoxy)-5a- (p-f enylbenzoyloxy) -40- (30-hydroxy okt-l-trans-eny i ) cyklopentano [ b ] f uran,

c) ( — )-2,3,3a0_>6a0-tetrahydro-2texota

-endo-allyloxy-5a- (p-fenylbenzoyloxy )-40-

- (30-hydroxy okt-l--rans-enyl) cyklopentano [bjfůran.

Hodnoty Rf, stanovené podle příkladu 1, jsou uvedeny v následující tabulce.

TABULKA

Sloučenina	Hodnoty Rf
exo-epimer	endo-epimer
a	0,61	0,45
b	0,55	0,375
c	0,55	0,42

P ř í k 1 a d 1 9 ......

(—) -2,3,3a$ íGa/LTetrahydro-?- (p-fenylbenzyloxy)-5aí-hydr oxy-4S-(3a- a 3/3-hydroxyokt-l-trans-enyl ) cyklopentano [ b ] f ur an

Do baňky o objemu 50 - ml, opatřené míchadlem, se vnese 2,7 g (10 mmolů] ( — ]-2,3,3.^3,6 a/4rtrahydro-2,5a-dihydro-43- (3a-hydr oxyokt-l-transenyl ] cyklopentano- [b]furanu, 2,75 g (15 mmolů] p-fenylbenzylalkoholu a 14 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Reakce se uvede v chod přidáním 0,1 ml (1 mmol) - koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakce je skončena po. uplynutí 60 až 90 minut. Pak se k reakční směsi přidají -2 ml 1 M roztoku hydrouhličitanu sodného a 140 ml vody. Produkt se třikrát . extrahuje - vždy - 28 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo- se odstraní za sníženého- tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci připraveném z 270 g silikagelu, - s ethylacetátem jakožto rozpouštědlem.

Získá se - - 3,8 g (87 °/o] - 3a'-produktu.

Hodnota Rf: - 0,35 (na destičce ze silikagelu [G/UV254] s ethylacetátem _ jakožto- rozpouštědlem).

p-Fenylbenzylalkohol se vyznačuje hodnotou Rf 0,82- ve stejném systému.

Stejným postupem, avšak za použití příslušné - 3.1-sloočeniny jako výchozí látky se získá 33-Ípimer. Výtěžek činí 3,9 g (89 - %), hodnota Rf (ve stejném systému jak výše uvedeno): 0,56.

Příklad 20 ( — )-2,3,38^, ea^-Ťe.trahydro-2-acetoxy-5a-acetoxy-4/з(3/3-acetoxχckt-llttans-enyl]cyklopentano[b]furan

V - baňce o objemu 100 ml, -opatřené míchadlem - a kapací nálevkou, se ke směsi

2,7 g (10 mmolů) ( — )-2,3,3a/3, 6a/3--etraУydro-2,5ardihydroxy-4'3-l S/l-hydroxy okk-1-trans-enyl) cyklopentano [b]furanu, - 50 ml ethylacetátu a 8,0 ml (100 mmolů) bezvodého pyridinu přikape během 30 minut 5,3 mililitru (75 mmolů) čerstvě destilovaného acetylchloridu. Průběh reakce se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě, přičemž se jako -rozpouštědlového systému použije směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 2:1. Reakce je skončena po uplynutí 1 hodiny. Podstatnější množství vedlejších produktů nevzniká. Reakční směs se - rozmíchá se 100 mililitry vody a pak se třikrát protřepe vždy 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci, vytvořeném ze 150 g silikagelu, za použití směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 3:1. Získá se 3,4 g (87 %) viskózního bezbarvého oleje, který nekrystaluje.

Hodnota R_f, stanovená podle příkladu 1, činí 0,74.

Příklad 21 ( — )- -2,3^/3,633-Teerahydro^- (2-hydroxy-3-chlorpropyloxy) -5a-ace.t oxy-43- (3/3-acettxyokt-l-trans-enyl) cyklopentano- [b]furan

V baňce o objemu 50 ml, opatřené - míchadlem, se 3,9 - g (10 mmolů) ( — )-2,3,3a/36a/3-Tetгahydro-2-acetoxy-5¢τ-acttxxτ-(3-[ 3/3-acctooχykt-Tltrans-enyl) cyklopentano (b)furanu rozpustí v 15 ml dimethylsulfoxidu, destilovaného - nad -hydridem sodíku. Ke vzniklému roztoku se přidá 2,5 ml (30 mmolů) 3-chlor-l,2-propandiolu a - 0,05 - ml (0,5 mmolu) koncentrované kyseliny- chlorovodíkové. Průběh reakce se sleduje - chromatograficky na tenké vrstvě, přičemž se jako rozpouštědlového systému použije směsi isopropyletheru s ethylacetátem v poměru 4:1. Exo-epimer a endo-epimer se od - sebe oddělí chromatograficky. Reakce se nechá probíhat po dobu 10 minut.

K ukončení reakce se k odstranění dimethylsulfoxidu se k reakční směsi přidá 1 ml 1 M roztoku hydrouhličitánu sodného a 100 - ml vody. Pak se směs třikrát extrahuje vždy 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci, vytvořeném ze 300 g silikagelu, za použití směsi diisopropyletheru s ethylacetátem v poměru 5:1.

Získá se 1,9 g (42,5 %) exo-epimeru v podobě viskózního bezbarvého oleje, který nekrystaluje.

Hodnota Rf 0,35 (na hotových, 10 cm vysokých destičkách [DC] ze silikagelu v nasycené lázni.

Rozpouštědlový systém: směs isopropyletheru a ethylacetátu v poměru 4:1.

Vyvolání kyselinou fosformolybdenovou.

Získá se 1,7 g (38 %) endo-epimeru, -který je rovněž viskózním, bezbarvým, nekrystalujícím olejem.

Hodnota Rf (ve stejném systému jak je výše uveden): 0,28.

Příklad 22 ( — )-2,3,3a366a?-Tetrahycd’o-2-(2-hydroxy-3-chlorpr opyloxy) -5a- (p-f enylbenzoyloxy)-4β- (3₁/^hydcooχykt-Tlttansenyl) cyklopentan^bfuran

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 21,- reakcí - 10 mmolů ( — )-2,3,3a(-,6a(^-etr ahydro^-hydr oxy-5a- (p-f enylbenzoyloxy) -4/3- (3//--)^οχγο^-1-trans-enyl] cyklopentano [bjfuranu - s 3-chlor-l,2-propandiolem.

Získaný exo-epimer je viskózní bezbarvý

nekrystalující olej. Výtěžek činí 2,5 g (45 procent).

Hodnota Rf 0,48 (na hotových, 10 cm vysokých destičkách [DC] ze silikagelu v nasycené lázni. Rozpouštědlový systém: směs benzenu a ethylacetátu v poměru 1:2, vyvolání kyselinou fosformolybdenovou).

Dále se · získá 2,2 g (40 %) endo-epimeru, rovněž v podobě viskózního bezbarvého nekrystalujícího oleje.

Hodnota Rf* 0,38 (v · · soustavě popsané u exo-epi meru).

Příklad 23 ( — )-2,3,3a3,6a3-Tetrahydro-2-exo- (2,3-époxypr opy loxy) -5a-hy dr oxy-4./3- (3/?-hydrox^i^l^t^-^^^^trans-eny^l) cyklopentano [ b ] furan

Do baňky o objemu 100 ml, opatřené · míchadlem, se vnese 2,23 g [5 mmolů) (-)-2,3,3aS6aЗ-tetгahydro-2-exo-(2-hydaoxy-3-chloaproρyloxy) -5a-acetxyy-43- (3/3-acetoxyokttl-trans-enyl) cyklopentano [ b ] f uranu a přidá ' se 30 ml acetonu, jakož i 30 ml 2 N roztoku hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a průběh reakce se sleduje chromatograflcky na tenké vrstvě. Reakce je skončena po uplynutí · 1,5 až 2 hodin. K reakční směsi se přidá 250 ml vody, načež se dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší a · odpaří. Zbytek po · odpaření se chromatografuje na sloupci, vytvořeném z 250 g silikagelu, za použití ethylacetátu. Získá se 1,4 g (86 '%) exo.-epimeru, jehož hodnota Rf, stanovená podle příkladu 5, činí 0,42.

P říklad 24 (—) -2,3,Зa/-66/3-Tetrahydro-2- (4-ethoxykarbonylbutyloxy) -5a-hydr oxy-4i3- (3a-hy droxyokt-l-tI^,ans-tnyl) cyklopentano· [ b ] furan

Do baňky o objemu 25 ml, opatřené míchadlem, se vnese 2,7 g (10 mmolů) ( — )-2,3,3a/36aa^teteahydao-2,5a'-dihydrxxy-43- (3./3-hydr oxyokt-l-tr ansenyl) cyklopentanofbjfuranu, 2,7 ml bezvodého dimethylsulfoxidu, 1,61 g (11 mmolů) 4-ethoxykarbonylbutylalkoholu a 0,05 ml (0,5 mmolu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakce je skončena po uplynutí 15 minut. Pak se k reakční · směsi přidá 1 ml 1 M roztoku hydrouhličitanu sodného a 27 · ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 27 ml ethylacetáu. Po odpaření · organické fáze se zbytek chromatografuje· na sloupci, vytvořeném z 270 g silikagelu, za použití ethylacetátu.

Získá se 2,20 g (55 %) exo-epimeru, jehož hodnota Rf v systému podle příkladu 19 činí 0,57. Dále se získá · 1,35 g (44 0/₀) endo-epimeru, jehož hodnota Rf ve stejném systému činí 0,50.

Příklad · 25 (—) -2,3,3a.З,6aЗ-Tetrahydao-2- (2-diisopropylaminoethyloxy) -5a- (p-f enylbenzoyloxy )-4/3-( 3./j3Уydroxyokt-l-tr ans-enyl) cyklopentano [b]furan ' *

Do · baňky o objemu 25 ml, opatřené míchadlem, se vnese · 2,25 g (5 mmolů) >( — )-2,3,Зa//,66_lЗ--etrahydro-2-hydroxd-5α-(p-f enylbenzoyloxy) -4/3- (3_Á3--Lydroxyokt-1-trans-enyl)cyklopentano[b]fuaanu, 2,25 ml bezvodého dimethylsulfoxidu, 7,25 g (50 mmolů) 2-diisopropylaminoethylalkoholu a 2,05 ml (0,5 mmolu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tvorba acetalu probíhá po· dobu 60 minut. Na chromatografu ' · na tenké · vrstvě · se objeví exo-epimer a · endo-epime.r- · · · produktu od sebe odděleny. Po skončení · reakce se směs zneutralizuje přidáním 1 ml 1 · M roztoku hydrouhličitanu sodného, načež se zředí 72 ml vody a třikrát extrahuje vždy 36 ml ethylacetátu. Zbytek, získaný odpařením extraktu, se chromatografuje na sloupci, vytvořeném z 225 g silikagelu, za použití rozpouštědlového systému benzen/ethylacetát (2:1).

Získá se 1,6 g (56 %) exo-epimeru, který má hodnotu Rf v systému podle příkladu 1 0,43.

Endo-epimer, získaný v množství 1,1 g (38 %), má ve stejném systému hodnotu Rí = 0,32.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby racemických a opticky aktivních derivátů 2-subs-tituovaného · cyklopentanofbjfuranu obecného vzorce kde každý ze symbolů R1 a R² nezávisle na druhém symbolu znamená vodík, alkanoylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo benzoylový zbytek, popřípadě substituovaný fenylovou skupinou,

X znamená atom kyslíku nebo atom · síry,

R³ znamená popřípadě alespoň jednou halogenem a/nebo· hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxdkarbondlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v álkylové části, alkylaminoskupinou s 1 · až 4 atomy uhlíku nebo epoxyskupinou substituovaný přímý nebo rozvětvený alkylový nebo alkenylový zbytek se 2 až 5 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek a ~ na kruhu znamená exo- nebo endo-polohu, v postranním řetězci a- nebo /3-polohu, tj. prostorovou polohu S nebo R, a v případě, že X znamená atom síry, symbol R³ znamená rovněž vodík nebo methylovou skupinu, jakož i směsí epimerů těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce II kde

R¹, R² a ~ mají výše uvedený význam a

R znamená vodík nebo alkanoylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo aroylový zbytek, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R³—XH (III), kde

R³ а X mají výše. uvedený význam, popřípadě v přítomnosti kyselého katalyzátoru, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě podrobí esterifikaci, zmýdelnění, přeesterifikaci nebo vytvoření epoxidu a/nebo se získaná racemická směs rozdělí ve své opticky aktivní složky.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučeniny obecného vzorce I, kde symboly R¹ a R² znamenají vodík, a symboly R³, X a ~ mají význam uvedený v bodu 1, vyznačující se tím, že se získané sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jako substituenty R¹a/nebo R² přímý nebo rozvětvený alkanoylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě fenylovou skupinou substituovaný benzoylový zbytek, zmýdelní.
3. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, obsahujících jako symboly R¹ a R² acylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a/nebo jako symbol R³ acyloxyskupinou substituovaný alkylový nebo alkenylový zbytek se 2 až 5 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, přičemž význam symbolů X a ~ je stejný jako v bodu 1 vyznačující se tím, že se získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující jako symbol R¹ a/nebo R² vodík a/nebo jako symbol R³ alkylový nebo alkenylový zbytek se 2 až 5 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek substituovaný hydroxyskupinou, přičemž význam symbolů X a ~ je stejný jako v bodu 1, acyluje.
4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se reakce provádějí v netečném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.
5. Způsob podle bodů 1 a 4 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové jakožto kyselého katalyzátoru.
6. Způsob podle bodů 1 a 4 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti etherického roztoku fluoridu boritého, jakožto kyselého katalyzátoru.