KR20020092955A - 2α위치에 치환기를 갖는 비타민 Ｄ 유도체 - Google Patents

2α위치에 치환기를 갖는 비타민 Ｄ 유도체 Download PDF

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쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 2α위치에 치환기를 갖는 신규인 비타민 D 유도체를 합성하는 것이다.
본 발명에 의해 화학식 (1):
[화학식 1]
(식중, R1및 R2는 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 직쇄 또는 분지쇄상의 저급알킬기임)
로 표시되는 비타민 D 유도체가 제공된다.

Description

2α위치에 치환기를 갖는 비타민 Ｄ 유도체{VITAMIN D DERIVATIVES HAVING SUBSTITUENTS AT THE 2α-POSITION}
비타민 D 유도체는 칼슘대사조절작용, 종양세포 등에 대한 증식억제작용이나 분화유도작용, 면역조절작용 등 광범위한 생리활성을 나타내는 것이 알려져 있고, 신장성 골질환, 부갑상선 기능저하증, 골다공증 등의 치료약으로서 각종 비타민 D 유도체가 제안되어 있다.
다수의 비타민 D 유도체 중에서도 2β위치에 치환기를 갖는 비타민 D 유도체인 것은, 생체내 칼슘의 조절작용, 종양세포 등에 대한 분화유도작용 등의 생리활성을 갖고, 의약, 예컨대 골다공증, 골연화증 등의 칼슘대사이상에 기초하는 질환의 치료약 또는 항종양제로서 유용함이 보고되어 있다 (일본 특허공보 평6-23185호).
2α위치에 치환기를 갖는 비타민 D 유도체로서는, 2α위치에 4-히드록시부틸기나 아실옥시기를 갖는 비타민 D 유도체 (J.Org.Chem., Vol.59, No.25, 1994 및 일본 공개특허공보 소51-19752호) 등이 알려져 있다. 그러나, 2β위치에 치환기를 갖는 비타민 D 유도체에 비하면 그 보고는 적고, 또한 생리활성이 높은 비타민 D 유도체의 개발이 요망되었다.
그래서, 본 발명자들은 2α위치에 치환기를 갖는 비타민 D 유도체에 착안하여 그 생리활성 등 다양한 검토를 행하였다.
본 발명은 신규인 비타민 D 유도체, 보다 상세하게는 2α위치에 치환기를 갖는 비타민 D 유도체에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명은 2α위치에 특정한 치환기를 도입하고, 1위치 및 3위치의 수산기가 각각 α배치 및 β배치의 신규인 비타민 D 유도체를 합성하여 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또, 우수한 비타민 D 수용체결합능을 나타내는 신규인 비타민 D 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 2α위치에 특정한 치환기를 도입함으로써 비타민 D 수용체결합능이 향상됨을 지득하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 의하면 화학식 (1):
(식중, R1및 R2는 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 직쇄 또는 분지쇄상의 저급알킬기임)
로 표시되는 비타민 D 유도체가 제공된다.
화학식 (1) 에서 바람직하게는 R1이 히드록시기로 치환된 직쇄상의 탄소수 2 ∼ 6 의 알킬기이고, R2가 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬기이다.
보다 바람직하게는 R1이 히드록시기로 치환된 직쇄상의 탄소수 2 ∼ 4 의 알킬기이고, R2가 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 3 ∼ 10 의 알킬기이다.
또한, 본 발명의 다른 측면에 의하면 화학식 (2):
(식중, R1은 2-히드록시에틸기 또는 3-히드록시프로필기이며, R3는 4-히드록시-4-메틸펜틸기 또는 4-에틸-4-히드록시헥실기임)
로 표시되는 비타민 D 유도체가 제공된다.
화학식 (2) 에서 바람직하게는 R1이 3-히드록시프로필기이며, R3가 4-히드록시-4-메틸펜틸기이다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면 본 발명의 비타민 D 유도체의, 칼슘대사이상을 동반하는 질환의 치료제의 제조에 대한 사용이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 칼슘대사이상을 동반하는 질환의 치료방법으로서, 이와 같은 치료를 필요로 하고 있는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 비타민 D 유도체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또, 본 발명의 비타민 D 유도체는 활성형 비타민 D3(즉, 1α, 25-디히드록시비타민 D3) 의 대사의 연구에서의 시약으로도 사용할 수 있다.
또한, 본 출원이 주장하는 우선권의 기초가 되는 출원인 일본 특허출원 2000-050915호의 개시는 모두 인용에 의해 본 명세서 중에 내포되어 있다.
발명을 실시하기 위한 바람직한 형태
화학식 (1) 에서 R1및 R2는 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 직쇄 또는 분지쇄상의 저급알킬기를 나타낸다.
본 명세서에서 직쇄 또는 분지쇄상의 저급알킬기란, 일반적으로는 탄소수 1 ∼ 15 인 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내며, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, i-부틸기, t-부틸기 외, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데카닐기 등을 들 수 있다.
또, 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 직쇄 또는 분지쇄상의 저급알킬기란, 상기 저급알킬기의 임의의 수소원자가 1 이상의 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 기를 의미한다.
R1및 R2에서는, 치환되고 있는 히드록시기의 수는 1, 2 또는 3 이며, 바람직하게는 1 또는 2 이며, 보다 바람직하게는 1 이다.
R1은 바람직하게는 히드록시기로 치환된 직쇄상의 탄소수 2 ∼ 6 의 알킬기이고, 보다 바람직하게는 히드록시기로 치환된 직쇄상의 탄소수 2 ∼ 4 의 알킬기이다. R1의 비한정적 구체예로서는, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 히드록시펜틸기, 히드록시헥실기 등을 들 수 있다.
R2는 바람직하게는 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 3 ∼ 10 의 알킬기이다. R2의 비한정적 구체예로서는, 6-히드록시-6-메틸-2-헵틸기, 7-히드록시-7-메틸-2-옥틸기, 5,6-디히드록시-6-메틸-2-헵틸기, 4,6,7-트리히드록시-6-메틸-2-헵틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 비타민 D 유도체는 화학식 (2) 로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다. 이 식 (2) 에서, 바람직하게는 R1은 2-히드록시에틸기 또는 3-히드록시프로필기이며, 보다 바람직하게는 3-히드록시프로필기이다. 바람직하게는 R3는 4-히드록시-4-메틸펜틸기 또는 4-에틸-4-히드록시헥실기이며, 보다 바람직하게는 4-히드록시-4-메틸펜틸기이다.
본 발명의 화학식 (1) 의 화합물 중, 바람직한 화합물로서는 (5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(3-히드록시프로폭시)-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올을 들 수 있다.
본 발명의 비타민 D 유도체는 의약으로도 사용할 수 있고, 예컨대 칼슘대사이상을 동반하는 질환의 치료제, 항종양제 또는 면역조절제 등의 목적으로 사용할 수 있다.
또, 본 발명의 비타민 D 유도체는 활성형 비타민 D3(즉, 1α, 25-디히드록시비타민 D3) 의 대상의 연구에서의 시약으로도 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 (1) 로 표시되는 비타민 D 유도체 및 화학식 (2) 로 표시되는 비타민 D 유도체는 모두 신규 화합물로 그 합성법은 조금도 한정되지 않지만, 예컨대 이하에 설명하는 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 이하의 제조방법 중 화합물번호는 후술하는 실시예에 기재된 반응식의 화합물번호와 대응되는데, 이것은 본 방법을 이해하기 쉽게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 제조방법은 후술하는 실시예의 구체적 기재에 한정되는 것은 아니다.
출발원료로서는, D-글루코오스 등에서 얻어지는 결정성 에폭시드1 을 사용할 수 있다. 즉, 결정성 에폭시드를 알칸디올과 반응시키고, 3 위치에 위치선택적으로 관능기를 도입하여 3 위치 치환체 2 로 안내한다. 이어서, 3 위치의 관능기의 수산기를 보호하여 3 으로 한 후, 4 위치와 6 위치의 수산기를 보호하는 벤질리덴아세탈부분을 N-브로모숙신이미드 등으로 브로모화하면서 개열하여 브로미드 4로 한다. 디올체 5, 트리스실릴에테르체 6 을 거쳐 얻은 알콜체 7 의 5 위치 6위치에 아연분말로 올레핀을 형성하여 디올체 8 로 하고, 또한 일급수산기로 선택적으로 이탈기를 도입하여 술포네이트체 9 로 한다. 이어서, 예컨대 에폭시드 10 경유로 1 위치에 에틸기를 도입하여 엔인 11 로 한다. 엔인 11 을 탄산칼륨 등으로 처리하여 얻은 엔인 12 의 수산기를 실릴화 (예컨대 tert-부틸디메틸실릴화) 하여 트리스실릴에테르 13 으로 하고, 원하는 CD 환부 브로모올레핀 14 와, 적합한 용매 중에서 팔라듐 촉매를 사용하여 반응시킴으로써, 2α-치환형 비타민 D 골격을 구축한다. 얻은 보호체 15 를 탈보호조작에 제공한 후, 역상 HPLC 또는 박층 크로마토그래피 등의 통상적인 방법으로 정제함으로써 목적으로 하는 비타민 D 유도체 16 을 합성할 수 있다. 또는 보호체 15 를 정제 후에 탈보호에 제공해도 된다.
여기에서, 비타민 D 유도체의 CD 환부분의 화합물로서는 공지된 화합물을 사용할 수 있다. 또는, 공지된 CD 환화합물에서 출발하여 측쇄를 적당하게 수식하여 원하는 CD 환화합물을 얻을 수 있다. 또는, CD 환화합물은 대응하는 측쇄를 갖는 공지된 비타민 D 유도체에서 얻을 수도 있다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 행한 반응식을 하기에 나타낸다.
(합성예)
(5Z,7E)-(1S,2S,3R,20R)-2-(3-히드록시프로폭시)-9,10-세코-5,7,10(19)-콜레스타트리엔-1,3,25-트리올(화합물 16)의 합성
또한, 이하의 실시예의 기재에서 특별히 양해가 없는 경우에는 % 는 용량 %를 나타낸다.
(1)메틸4,6-O-벤질리덴-3-O-(3-히드록시프로필)-α-D-알트로피라노시드(화합물 2)의 합성
에폭시체인 메틸2,3-안하이드로-4,6-O-벤질리덴-α-D-만노피라노시드(화합물 1) (2.52g, 9.54m㏖) 를 1,3-프로판디올 (63㎖) 에 현탁하고, 칼륨tert-부톡시드 (3.53g, 31.5m㏖) 를 첨가하여 110℃ 에서 14 시간 가열하였다. 반응액을 염화메틸렌 (400㎖) 과 포화염화암모늄수용액 (200㎖) 으로 분액하고, 수층을 염화메틸렌 200㎖ 로 2 회 추출하였다. 모든 유기층을 합쳐 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10% →66% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 디올체인 무색 유상의 화합물 2 를 3.06g 얻었다 (수율 94%).
(2)메틸4,6-O-벤질리덴-3-O-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로필]-α-D-알트로피라노시드(화합물 3)의 합성
화합물 2 (3.06g, 8.98m㏖) 를 DMF (30㎖) 에 용해하고, tert-부틸디메틸실릴클로리드 (1.62g, 10.8m㏖) 와 이미다졸 (1.53g, 22.5m㏖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 (500㎖) 과 물 (150㎖) 로 분액하였다. 유기층을 물, 포화식염수 (각각 150㎖) 로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10% →33% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 무색 유상의 화합물 3 을 3.74g 얻었다 (수율 92%).
(3)메틸4-O-벤조일-6-브로모-3-O-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로필]-6-데옥시-α-D-알트로피라노시드(화합물 4)의 합성
화합물 3 (2.42g, 5.31m㏖) 을 사염화탄소 (53㎖) 에 용해하고, N-브로모숙신이미드 (1.04g, 5.84m㏖) 와 탄산바륨 (586.8㎎, 2.97m㏖) 을 첨가하여 40 분간 가열환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 아세트산에틸 (50㎖) 을 첨가하여 불용물을 여과지로 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸 (350㎖) 과 0.1N 티오황산나트륨수용액 (50㎖) 으로 분액하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 물, 포화식염수 (각각 50㎖) 로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10% →20% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여브롬화물인 무색 유상의 화합물 4 를 2.09g 얻었다 (수율 74%).
(4)메틸6-브로모-3-O-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로필]-6-데옥시-α-D-알트로피라노시드(화합물 5)의 합성
화합물 4 (2.09g, 3.92m㏖) 를 CH3OH (50㎖) 에 용해하고, 28% NaOCH3메탄올용액 (50㎖) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 반응시켰다. 반응액에 실리카겔 (20g) 을 첨가하여 감압 하에 농축하였다. 얻은 농축잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10% →33% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 디올체인 무색 유상의화합물 5 를 1.62g 얻었다 (수율 96%).
(5)메틸6-브로모-2,4-비스-(O-t-부틸디메틸실릴)-3-O-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로필]-6-데옥시-α-D-알트로피라노시드(화합물 6)의 합성
화합물 5 (1.84g, 4.29m㏖) 를 DMF (30㎖) 에 용해하고, tert-부틸디메틸실릴클로리드 (1.94g, 12.9m㏖) 와 이미다졸 (1.17g, 17.2m㏖) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 (450㎖) 과 물 (100㎖) 로 분액하였다. 유기층을 물, 포화식염수 (100㎖) 로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10% 아세트산에틸/헥산) 로정제하여 트리스실릴에테르인 무색 유상의 화합물 6 을 2.66g 얻었다 (수율 94%).
(6)메틸6-브로모-4-(O-t-부틸디메틸실릴)-3-O-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로필]-6-데옥시-α-D-알트로피라노시드(화합물 7)의 합성
화합물 6 (2.78g, 4.23m㏖) 을 THF (25㎖) 에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오리드의 1M THF 용액 (1.06㎖, 1.06m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 실리카겔 (10g) 을 첨가하여 농축하고, 농축잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1% →20% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 알콜체인 무색 유상의 화합물 7 을 1.16g 얻었다 (수율 51%). 또한, 원료인 화합물 6 이 647.1㎎ (수율 23%) 회수되었다.
(7)(2R,3S,4R)-4-[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로폭시]헥사-5-엔-1,2-디올(화합물 8)의 합성
화합물 7 (1.07g, 1.97m㏖) 을 1-프로판올 (50㎖) 에 용해하고, 물 (5㎖) 을 첨가하였다. 아연분말 (3.86g, 59.1m㏖) 과 시아노수소화붕소나트륨 (247.9㎎, 3.94m㏖) 을 첨가하여 95℃ 에서 20 분간 교반하였다. 아연분말 (2.58g, 39.4m㏖) 을 추가하여 동일 온도에서 35 분간 반응시킨 후, 다시 아연분말 (2.58g, 39.4m㏖) 과 시아노수소화붕소나트륨 (247.9㎎, 3.94m㏖) 을 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 반응시켰다. 아연분말 (1.29g, 19.7m㏖) 을 추가하여 45 분간 동일 온도에서 교반한 후, 방냉하여 불용물을 여과제거하였다. 여과액에 수소화붕소나트륨 (74.5㎎, 1.97m㏖) 을 첨가하여 10 분간 실온에서 교반하였다. 반응물에 실리카겔 (1g) 을 첨가하여 농축하고, 농축잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (2% →10% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 디올체인 무색 유상의 화합물 8 을 615.7㎎ 얻었다 (수율 72%).
(8)(2R,3S,4R)-4-[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-3-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로폭시]-1-[(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐)옥시]헥사-5-엔-2-올(화합물 9)의 합성
화합물 8 (482.5㎎, 1.11m㏖) 을 CH2Cl2(11㎖) 에 용해하고, 빙냉 하에 2-메시틸렌술포닐클로리드 (267.0㎎, 1.22m㏖) 와 DMAP (271.2㎎, 2.22m㏖) 를 첨가하여 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 추가로, 2-메시틸렌술포닐클로리드 (145.6㎎, 0.666m㏖) 와 DMAP (135.6㎎, 1.11m㏖) 를 첨가하여 0℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 (50㎖) 과 물 (10㎖) 로 분액하였다. 유기층을 물과 포화식염수 (각각 10㎖) 로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (10% →17% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 술포네이트체인 무색 유상의 화합물 9 를 573.1㎎ 얻었다 (수율 84%).
(9)(3R,4S,5R)-3-[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-4-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로폭시]-5,6-에폭시헥사-1-엔(화합물 10)의 합성
화합물 9 (306.7㎎, 0.497m㏖) 를 THF (5㎖) 에 용해하고, -78℃ 에서 리튬헥사메틸디실라지드 1M THF 용액 (0.596㎖, 0.596m㏖) 을 첨가한 후, 반응계를 서서히 실온으로 복귀시켰다. 반응액을 아세트산에틸 (200㎖) 과 포화염화암모늄수용액 (70㎖) 으로 분액하였다. 유기층을 물, 포화식염수 (70㎖ 씩) 로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 →10% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 에폭시드체인 무색 유상의 화합물 10 을 204.7㎎ 얻었다 (수율 99%).
(10)(4R,5S,6R)-6-[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로폭시]-1-(트리메틸실릴)옥타-7-엔-1-인-4-올(화합물 11)의 합성
화합물 10 (155.9㎎, 0.374m㏖) 을 THF (5㎖) 에 용해하였다. 한편, 트리메틸실릴아세틸렌 (0.132㎖, 0.935m㏖) 을 THF 5㎖ 에 용해한 것에 부틸리튬헥산용액 (1.61M, 0.465㎖, 0.748m㏖) 을 -78℃ 에서 첨가하여 5 분간 교반하였다. 이 용액에 앞의 화합물 10 의 THF 용액을 -78℃ 에서 첨가하고, 추가로 삼플루오르화붕소디에틸에테르착체 (52.1μl, 0.411m㏖) 를 첨가하여 반응온도를 서서히 10℃ 까지 승온시켰다. 반응액을 아세트산에틸 (50㎖) 과 포화염화암모늄수용액 (10㎖) 으로 분액하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 물, 포화식염수 (각각 10㎖) 로 순차적으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 →8% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 올레핀체인 무색 유상의 화합물 11 을 178.0㎎ 얻었다 (수율 92%).
(11)(4R,5S,6R)-6-[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-5-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로폭시]옥타-7-엔-1-인-4-올(화합물 12)의 합성
화합물 11 (233.6㎎, 0.454m㏖) 을 메탄올 (10㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (62.7㎎, 0.454m㏖) 을 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 아세트산 (52.0㎖, 0.908m㏖) 을 첨가한 후, 반응액을 농축하고, 농축잔류물을 아세트산에틸 (100㎖) 과 물 (30㎖) 로 분액하였다. 유기층을 물과 포화식염수 (각 30㎖ 씩) 로 순차적으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 →4% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 엔인체인 무색 유상의 화합물 12를 193.6㎎ 얻었다 (수율 96%).
(12)(3R,4S,5R)-3,5-비스-[(t-부틸디메틸실릴)옥시]-4-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로폭시]옥타-1-엔-7-인(화합물 13)의 합성
화합물 12 (193.6㎎, 0.437m㏖) 를 CH2Cl2(5㎖) 에 용해하고, tert-부틸디메틸실릴트리플레이트 (0.151㎖, 0.656m㏖) 와 2,6-루티딘 (0.153㎖, 1.31m㏖) 을 빙냉 하에 첨가하여 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 (150㎖) 과 포화탄산수소나트륨수용액 (30㎖) 으로 분액하였다. 유기층을 물과 포화식염수 (30㎖ 씩) 로 순차적으로 세정한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 →3% 아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 트리스실릴에테르인 무색 유상의 화합물13 을 219.3㎎ 얻었다 (수율 90%).
(13) 화합물 13 과 화합물 14 의 축합 및 탈보호에 의한 화합물 16 의 합성
화합물 13 (219.3㎎, 0.394m㏖) 과 비닐브로미드인 화합물 14 (129.6㎎, 0.363m㏖) 를 톨루엔 (5㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (5㎖) 을 첨가하였다. 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (125.8㎎, 0.109m㏖) 을 첨가하여 120℃ 에서 90 분간 환류하였다. 반응액에 아세트산에틸 (10㎖) 을 첨가한 후, 실리카겔 패드에 제공하여 불용물을 여과제거하였다. 여과액을 감압 하에 회전식 증발기로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 →6% 아세트산에틸/헥산) 로 조정제하여 축합체인 1,3-비스-(O-t-부틸디메틸실릴)-2α-[3-{(t-부틸디메틸실릴)옥시}프로폭시]-1α,25-디히드록시비타민 D3(화합물 15) 를 얻었다.
화합물 15 (156.6㎎) 를 THF (3㎖) 에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오리드의 THF 용액 (1M, 0.940㎖, 0.940m㏖) 을 첨가하여 실온에서 96 시간 반응시켰다. 반응액을 감압 하에 회전식 증발기로 농축하였다. 농축잔류물을 메탄올 (1㎖) 에 용해하고, 실리카겔 TLC 플레이트 (20 ×20㎝, 두께 0.5㎜; CH2Cl2중 10% MeOH) 에 흡착시켜 정제하여 비타민 D 유도체인 화합물 16 을 약 75.0㎎ 얻었다. 추가로 반복 실리카겔 TLC 플레이트정제를 행하여 화합물 16 을 56.3㎎ 얻었다 (수율 32%). 화합물 16 을 역상 HPLC 로 정제하면 (정제조건: 역상 HPLC YMC-Pack ODS컬럼 20 ×150㎜ 9.0㎖/min, CH3CN:물=3:2), 백색 분말체가 얻어졌다.
역상 HPLC 로 정제된 화합물 16 의 데이터
(시험예) 소뇌선 비타민 D 수용체 (VDR) 로의 결합시험
상기 합성예에서 얻은 본 발명의 비타민 D 유도체에 대해, 소뇌선 유래 비타민 D 수용체에 대한 결합능을 시험하였다.
1α,25-디히드록시비타민 D3(표준물질로서 사용) 및 본 발명의 비타민 D 유도체의 각각에 대해 각종 농도의 에탄올용액을 조제하였다. 소뇌선 1α,25-디히드록시비타민 D3수용체는 야마사쇼유주식회사 Yamasa Biochemcal (Choshi,Chiba, Japan) 로부터 구입하여 (lot.110431), 1 앰플 (약 25㎎) 을 0.05M 인산 0.5M 칼륨완충액 (pH 7.4) 55㎖에 사용직전에 용해하였다.
본 발명의 비타민 D 유도체 또는 1α,25-디히드록시비타민 D3의 에탄올용액 50μl 와 수용체 용액 500μl (0.23㎎ 단백질) 를 시험관에 넣어 실온에서 1 시간 프리인큐베이트한 후, [3H]-1α,25-디히드록시비타민 D3를 최종 농도 0.1nM 이 되도록 첨가하여 4℃ 에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 반응액에 DCC (덱스트란피복차콜) 를 첨가하여 혼합한 후, 4℃ 에서 30 분간 방치하고, 3000rpm 으로 10 분간 원심분리함으로써, 수용체에 결합된 [3H]1α,25-디히드록시비타민 D3와, 유리된 [3H]1α,25-디히드록시비타민 D3를 분리하였다. 상청 (500μl) 을 ACS-Ⅱ (9.5㎖) (Amersham, Englang) 와 혼합하여 방사활성을 측정하였다.
1α,25-디히드록시비타민 D3의 VDR 로의 결합성을 100 으로 했을 때의, 본 발명의 비타민 D 유도체의 VDR 로의 상대적 결합성은 180 이었다. 계산식은 이하와 같다.
X=(y/x) ×100
X: 본 발명의 비타민 D 유도체의 VDR 로의 상대적 결합성
y: 1α,25-디히드록시비타민 D3가 [3H]1α,25-디히드록시비타민 D3와 VDR 의 결합을 50% 저해하는 농도
x: 본 발명의 비타민 D 유도체가 [3H]1α,25-디히드록시비타민 D3와 VDR 의 결합을 50% 저해하는 농도
본 발명의 화학식 (1) 로 표시되는 비타민 D 유도체, 화학식 (2) 로 표시되는 비타민 D 유도체는 모두 신규 화합물로 우수한 생리활성을 나타내고, 신장성 골질환, 부갑상선 기능저하증, 골다공증 등의 의약으로서 유용할 가능성이 있다.

Claims (5)

  1. 화학식 (1):
    [화학식 1]
    (식중, R1및 R2는 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 직쇄 또는 분지쇄상의 저급알킬기임)
    로 표시되는 비타민 D 유도체.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 히드록시기로 치환된 직쇄상의 탄소수 2 ∼ 6 의 알킬기이고, R2가 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ∼ 12 의 알킬기인 비타민 D 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 히드록시기로 치환된 직쇄상의 탄소수 2 ∼ 4 의 알킬기이고, R2가 히드록시기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소수 3 ∼ 10 의알킬기인 비타민 D 유도체.
  4. 화학식 (2):
    [화학식 2]
    (식중, R1은 2-히드록시에틸기 또는 3-히드록시프로필기이며, R3는 4-히드록시-4-메틸펜틸기 또는 4-에틸-4-히드록시헥실기임)
    로 표시되는 비타민 D 유도체.
  5. 제 4 항에 있어서, R1이 3-히드록시프로필기이며, R3가 4-히드록시-4-메틸펜틸기인 비타민 D 유도체.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2011241170A (ja) * 2010-05-18 2011-12-01 Mercian Corp ビタミンｄ誘導体およびその製造方法
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TW201406380A (zh) * 2012-04-24 2014-02-16 Teijin Pharma Ltd 次發性副甲狀腺機能亢進症治療劑
BR112021022555A2 (pt) * 2019-05-13 2021-12-28 Faes Farma Sa Processo e intermediários para a preparação de eldecalcitol
CN114685553B (zh) * 2020-12-29 2024-01-30 南京圣鼎医药科技有限公司 一种艾地骨化醇中间体的制备方法及其中间体
CN115057804B (zh) * 2022-05-27 2024-03-29 南京海融制药有限公司 一种骨化三醇的纯化方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0780773B2 (ja) * 1986-06-05 1995-08-30 中外製薬株式会社 新規ビタミンｄ▲下３▼誘導体を有効成分とする医薬
DK0806413T3 (da) * 1995-01-23 2002-01-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 2-substituerede viatmin D3-derivater

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