KR101092277B1 - 비타민 ｄ3 락톤 유도체 - Google Patents

비타민 ｄ3 락톤 유도체 Download PDF

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Abstract

골페이젯병 또는 고칼슘혈증의 치료에 유효한 하기 식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
Figure 112005040797499-pct00343
[R1 은 수소, 수산기 치환 가능 C1-C6 알킬, 수산기 치환 가능 C1-C6 알콕시; R2a, R2b 는 수소, 수산기 치환 가능 C1-C10 알킬, 수산기 치환 가능 C6-C10 아릴, 수산기 치환 가능 C7-C12 아르알킬, 하나가 되어 에틸렌을 나타낸다. 다만, R1 이 수소 또는 메틸이고, R2a 및 R2b 가 수소인 화합물은 제외한다].

Description

비타민 Ｄ3 락톤 유도체 {VITAMIN Ｄ3 LACTONE DERIVATIVE}
본 발명은 의약품으로서 유용한 비타민 D3 락톤 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 1α-히드록시 비타민 D3 락톤 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물, 이들을 유효 성분으로 하는 고칼슘혈증 또는 골페이젯병 (Paget's disease of bone) 의 치료제, 이들을 함유하는 의약 조성물, 이들의 중간체의 제조법, 및 중간체에 관한 것이다.
골페이젯병은 골반, 대퇴골, 두개골 등에서 골 흡수가 비정상적으로 항진되는 결과, 골 변형이나 골통 등의 증상이 나타나는 원인 불명의 질환이다. 현재 사용되고 있는 골페이젯병 치료제는 골다공증 치료제로서도 사용되고 있는 비스포스포네이트 제제나 칼시토닌 제제 등인데, 전자는 골다공증 환자에 대한 사용량의 4 내지 5 배량 필요하여 컴플라이언스가 나쁘고, 후자는 충분한 골 흡수 억제작용을 발휘할 수 없는 것이 난점이다. 또한, 이들 제제는 약제의 골 흡수 억제작용에 입각한 대증요법제이기 때문에, 질환을 근치(根治)할 수는 없다. 최근, 골페이젯병 환자로부터 채취한 파골세포 전구세포는 1α,25-디히드록시 비타민 D3 리셉터를 갖는 것, 및 1α,25-디히드록시 비타민 D3 에 대한 감수성이 정상인의 파 골세포 전구세포보다 10-100 배 증강되어 있음이 밝혀졌다 (J. Bone Miner. Res., 15권, 228-236 페이지, 2000년). 또한, 골페이젯병 환자의 혈중 1α,25-디히드록시 비타민 D3 은 정상인과 동일 농도 존재하는 점에서, 골페이젯병의 발증에는 내인성 1α,25-디히드록시 비타민 D3 에 의한 골흡수 항진이 중요한 역할을 하고 있는 것으로 추찰되었다. 따라서, 파골세포 전구세포에 대한 1α,25-디히드록시 비타민 D3 의 작용을 억제하는 화합물, 즉 비타민 D 안타고니스트와 같은 화합물은 골페이젯병 환자의 항진된 골 흡수를 보다 근본적으로 억제할 수 있어, 현재의 골 흡수 억제제보다 우수한 치료 효과를 기대할 수 있다.
한편, 각종 질환, 예를 들어 림프종 (Blood, 73 권, 235-239 페이지, 1989년; Blood, 82 권, 1383-1394 페이지, 1993년), 결핵 (N. Ingl. J. Med., 311 권, 1683-1685 페이지, 1984년), 사르코이도시스 (J. Clin. Endocrinol. Metab., 60 권, 960-966 페이지, 1985년), 칸디다증 (Am. J. Med., 74 권, 721-724 페이지, 1983년), 육아종 (N. Ingl. J. Med., 311 권, 1103-1105 페이지, 1984년; Am. J. Nephrol., 13 권, 275-277 페이지, 1993년; Am. J. Med. Sci., 301 권, 178-181 페이지, 1991년), 나병 (Ann. Intern, Med., 105 권, 890-891 페이지, 1986년), 원발성 부갑상선 기능 항진증, 악성 종양 등의 질환으로 인해 비타민 D 생성이 항진되면 고칼슘혈증이 발증한다. 혈중 칼슘농도는 활성형 비타민 D3 의 작용에 의해 상승하는 것이 알려져 있으므로, 고칼슘혈증을 치료하기 위해서는 활성형 비타민 D3 의 작용에 길항하는 화합물, 즉 비타민 D3 안타고니스트가 유효하다고 생각된다.
본 발명의 화합물에 관한 선행기술에는 이하의 것이 알려져 있다. 국제공개 WO95/33716호 명세서에는, 비타민 D3 의 D 고리 측쇄로서 α-메틸렌락톤 구조를 갖는 화합물이 나타나 있다. 그러나, 본 발명의 화합물에는 이들 화합물은 포함되어 있지 않고, 또한 기재된 화합물이 비타민 D3 안타고니스트 작용을 갖는지 아닌지에 대해서는 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다. 또한, J. Biol. Chem., 274 권, 16392-16399 페이지, 1999년 및 J. Biol. Chem., 274 권, 32376-32381 페이지, 1999년에는, 상기 국제공개 WO95/33716호 명세서에 기재된 화합물에 관하여 비타민 D3 안타고니스트 작용을 갖는 것이 나타나 있다. 그러나 본 발명의 화합물에는 이들 화합물은 포함되어 있지 않다. 또한, 국제공개 WO00/24712호 명세서에는, 비타민 D3 의 D 고리 측쇄로서α-메틸렌시클로알카논 구조를 갖는 화합물이 나타나 있다. 그러나, 본 발명의 화합물에는 상기 화합물은 포함되어 있지 않다. 또한, 일본 공개특허공보 평11-116551호 및 국제공개 WO98/50353호 명세서에는 비타민 D3 의 2 위 치환기로서 메틸기를 갖는 화합물이 나타나 있다. 그러나, 이 출원 명세서의 화합물은 비타민 D3 의 D 고리 측쇄가 1α,25-디히드록시 비타민 D3 형 (6-히드록시-6-메틸헵탄-2-일) 으로서, 본 발명에서 개시하는 α-메틸렌락톤 구조를 갖는 화합물과는 다르다. 또한, 이 명세서 중에는, 기재된 화합 물이 비타민 D3 안타고니스트 작용을 갖는지 아닌지에 대해서는 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다.
본 발명의 목적은 골페이젯병 또는 고칼슘혈증의 치료제로서 유효한 신규 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 제공하는 것이다. 또한, 이들 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 골페이젯병 또는 고칼슘혈증의 치료제를 제공하는 것이다.
또한, 이들 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 이들 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 제조하기 위해 유용한 중간체인 락톤 화합물의 제조법을 제공하는 것이다.
또한, 이들 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 제조하기 위해 유용한 중간체인 락톤 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 식 (1) 로 표시되는 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물이다:
Figure 112005040797499-pct00001
[식 중, R1 은 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알콕시기를 나타내고, R2a 및 R2b 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C10 의 알킬기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12의 아르알킬기를 나타낸다. 또는, R2a 와 R2b 가 하나가 되어 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성해도 된다. 다만, R1, R2a 및 R2b 가 동시에 수소원자인 화합물, 그리고 R1 이 메틸기이고, R2a 및 R2b 가 수소원자인 화합물을 제외한다].
또한, 본 발명은 유효 성분으로서 치료 유효량의 상기 식 (1) 로 표시되는 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 함유하는 골페이젯병 또는 고칼슘혈증의 치료제이다.
또한, 본 발명은 상기 식 (1) 로 표시되는 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물과, 제약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 의약 조성물이다.
또한, 본 발명은 하기 식 (2):
Figure 112005040797499-pct00002
[식 중, Z 는 하기 식 (2-1), (2-2), (2-3), (2-4) 또는 (2-5) 중 어느 하나를 나타낸다:
Figure 112005040797499-pct00003
상기 식 (2-1)∼(2-5) 중,
Y 는 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고, R3 은 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 메톡시메틸기, 또는 테트라히드로-4H-피란-2-일기를 나타내고, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 트리클로로에틸기, 또는 R4 와 R5 가 하나가 되어 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타내고, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R6 은 수소원자, R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알킬기, 또는 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알콕시기를 나타낸다]
로 표시되는 알데히드 화합물과, 하기 식 (3):
Figure 112005040797499-pct00004
[식 중, R2c 는 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C10 의 알킬기, R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기, R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어도 되는 C7-C12 의 아르알킬기를 나타내고, R7 은 C1-C6 의 알킬기를 나타낸다]
로 표시되는 아크릴산 유도체를 2가 크롬 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (4syn):
Figure 112005040797499-pct00005
[식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하다. 탄소 a 와 탄소 b 의 상대 배치가 syn 이다.]
로 표시되는 비타민 D3 유도체의 중간체로서 유용한 락톤 화합물의 제조법이다.
또한, 본 발명은 하기 식 (4syn):
Figure 112005040797499-pct00006
[식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하다. 탄소 a 와 탄소 b 의 상대 배치가 syn 이다.]
로 표시되는 락톤 화합물의 락톤 고리를 환원하고, 계속해서 생성된 1 급 수산기를 보호하여 하기 식 (5syn):
Figure 112005040797499-pct00007
[식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하고, R8 은 아세틸기, 4-옥소펜타노일기, 피발로일기, 벤조일기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 또는 t-부틸디페닐실릴기를 나타낸다. 탄소 a 와 탄소 b 의 상대 배치가 syn 이다]
로 표시되는 알코올 화합물을 얻어, 이 화합물의 2 급 수산기를 산화시켜, 하기 식 (6):
Figure 112005040797499-pct00008
[식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하고, R8 은 상기 식 (5syn) 에 있어서의 정의와 동일하다]
로 표시되는 케톤 화합물을 얻어, 이 화합물의 케톤기를 환원하여, 하기 식 (5 anti):
Figure 112005040797499-pct00009
[식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하고, R8 은 상기 식 (5syn) 에 있어서의 정의와 동일하다. 탄소 a 와 탄소 b 의 상대 배치가 anti 이다]
로 표시되는 알코올 화합물을 얻어, 이 화합물의 R8 을 탈보호하고, 이어서 생성된 1 급 수산기를 산화시켜 락톤 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 하기 식 (4 anti):
Figure 112005040797499-pct00010
[식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하다. 탄소 a 와 탄소 b 의 상대 배치가 anti 이다]
로 표시되는 비타민 D3 유도체의 중간체로서 유용한 락톤 화합물의 제조법이다.
또한, 본 발명은 하기 식 (4) 로 표시되는 비타민 D3 유도체 중간체이다:
Figure 112005040797499-pct00011
[식 중, R2d 및 R2e 는 상기 식 (2) 의 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C10 의 알킬기, 상기 식 (2) 의 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기, 상기 식 (2) 의 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12 의 아르알킬기를 나타낸다. 또는, R2d 와 R2e 가 하나가 되어 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성해도 된다. Z 는 상기 식 (2) 의 정의와 동일].
상기 식 (1), (2), (4syn), (4anti), (5syn), (5anti), (6) 및 (4) 중, 화합물 구조 중에 비대칭 탄소를 갖는 경우에는, 특별히 지정이 없는 한, 그 입체 배치는 (S), (R) 배치, 또는 α, β 배치 중 어느 것이어도 된다.
본 발명에 의하면, 골페이젯병의 치료에 유효한 신규 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물이 제공된다. 또한, 본 발명에 의하면, 고칼슘혈증의 치료에 유효한 신규 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, 이들 비타민 D3 유도체들의 제조 중간체인 락톤 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 있어서의 용어의 정의는 이하와 같다.
C1-C6 의 알킬기란, 탄소수 1∼6 의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기 및 시클로헥실기 등을 구체적인 기로서 들 수 있다.
C1-C10 의 알킬기란, 탄소수 1∼10 의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기, 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기 및 시클로헥실기 등을 구체적인 기로서 들 수 있다.
C1-C6 의 알콕시기란, 탄소수 1∼6 의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 지방족 탄화수소옥시기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기, 시클로프로폭시기, 시클로프로필메톡시기 및 시클로헥실옥시기 등을 구체적인 기로서 들 수 있다.
C6-C10 의 아릴기란, 탄소수 6∼10 의 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 구체적으로는, 페닐기 또는 나프틸기이다. 예를 들어, 페닐기, 1-나프틸기 및 2-나프틸기 등을 구체적인 기로서 들 수 있다.
C7-C12 의 아르알킬기란, 방향족 탄화수소기의 치환한 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 지방족 탄화수소기로 탄소수 7∼12 의 것을 나타낸다. 구체적으로는, 총 탄소수가 7∼13 개인 페닐알킬기 또는 나프틸알킬기를 말한다. 예를 들어, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 나프틸메틸기 및 2-나프틸에틸기 등을 구체적인 기로서 들 수 있다.
상기 식 (1) 중, R1 은 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알콕시기를 나타낸다. 그 중에서도, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 4-히드록시부틸기, 2-히드록시에톡시기, 3-히드록시프로폭시기, 또는 4-히드록시부톡시기인 것이 바람직하고, 특히 메틸기, 3-히드록시프로필기 또는 3-히드록시프로폭시기인 것이 바람직하다.
상기 식 (1) 중, R2a 및 R2b 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C10 의 알킬기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12 의 아르알킬기를 나타낸다. 또는, R2a 와 R2b 가 하나가 되어 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성해도 된다. 그 중에서도, R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 메틸기, 수소원자와 에틸기, 수소원자와 프로필기, 수소원자와 이소프로필기, 수소원자와 부틸기, 수소원자와 이소부틸기, 수소원자와 헥실기, 수소원자와 옥틸기, 수소원자와 페닐기, 수소원자와 페네틸기, 수소원자와 2-히드록시에틸기, 양자 모두 수소원자, 양자 모두 메틸기, 또는 R2a 와 R2b 가 하나가 되어 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는 것이 바람직하고, 특히 수소원자와 메틸기, 수소원자와 에틸기, 수소원자와 부틸기, 수소원자와 이소부틸기, 수소원자와 헥실기, 또는 양자 모두 메틸기인 것이 바람직하다.
상기 식 (1) 중, 화합물 구조 중에 비대칭 탄소를 함유하는 경우, 특별히 지정이 없는 한 그 입체 배치는 (S) 배치, (R) 배치 또는 α 배치, β 배치 중 어느 것이어도 된다. 1 위는 α 배치이고 3 위는 β 배치, 또는 1 위는 α 배치이고 3 위는 α 배치가 바람직하고, 특히 1 위는 α 배치이고 3 위는 β 배치가 가장 바람직하다. 또한 2 위가 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알콕시기인 경우, 2 위의 입체 배치는 α 배치가 바람직하다. 또한, 여기서 사용하는 α, β 배치란, 비타민 D3 유도체 또는 그 합성 전구체에 있어서 A 고리를 구성하는 탄소상의 입체 배치를 나타내는 것으로, 지면에 대하여 업이 되는 입체 배치를 α 배치, 다운이 되는 입체 배치를 β 배치라 한다.
본 발명의 식 (1) 로 표시되는 비타민 D3 유도체의 바람직한 구체예로는, 다음 표에 나타나는 화합물을 들 수 있다. 또한, 표 중의 화합물에 있어서 화학 구조 중에 비대칭 탄소를 가질 때는, 특별히 지정이 없는 한, 그 입체 배치는 (S) 배치, (R) 배치 또는 α 배치, β 배치 중 어느 것이어도 된다.
Figure 112005040797499-pct00012
화합물 No. R1 R2a/R2b
101 수소원자 메틸기/수소원자
102 수소원자 에틸기/수소원자
103 수소원자 프로필기/수소원자
104 수소원자 이소프로필기/수소원자
105 수소원자 부틸기/수소원자
106 수소원자 이소부틸기/수소원자
107 수소원자 헥실기/수소원자
108 수소원자 옥틸기/수소원자
109 수소원자 페닐기/수소원자
110 수소원자 페네틸기/수소원자
111 수소원자 메틸기/메틸기
112 수소원자 에틸기/에틸기
113 수소원자 시클로프로필기
114 수소원자 2-히드록시에틸기/수소원자
201 메틸기 메틸기/수소원자
202 메틸기 에틸기/수소원자
203 메틸기 프로필기/수소원자
204 메틸기 이소프로필기/수소원자
205 메틸기 부틸기/수소원자
206 메틸기 이소부틸기/수소원자
207 메틸기 헥실기/수소원자
208 메틸기 옥틸기/수소원자
209 메틸기 페닐기/수소원자
210 메틸기 페네틸기/수소원자
211 메틸기 메틸기/메틸기
212 메틸기 에틸기/에틸기
213 메틸기 시클로프로필기
214 메틸기 2-히드록시에틸기/수소원자
301 에틸기 수소원자/수소원자
302 에틸기 메틸기/수소원자
303 에틸기 에틸기/수소원자
304 에틸기 프로필기/수소원자
305 에틸기 부틸기/수소원자
306 에틸기 이소부틸기/수소원자
307 에틸기 헥실기/수소원자
308 에틸기 옥틸기/수소원자
309 에틸기 페네틸기/수소원자
310 에틸기 메틸기/메틸기
311 에틸기 에틸기/에틸기
312 에틸기 시클로프로필기
313 에틸기 2-히드록시에틸기/수소원자
401 프로필기 수소원자/수소원자
402 프로필기 메틸기/수소원자
403 프로필기 에틸기/수소원자
404 프로필기 프로필기/수소원자
405 프로필기 부틸기/수소원자
406 프로필기 이소부틸기/수소원자
407 프로필기 헥실기/수소원자
408 프로필기 옥틸기/수소원자
409 프로필기 페네틸기/수소원자
410 프로필기 메틸기/메틸기
411 프로필기 에틸기/에틸기
412 프로필기 시클로프로필기
413 프로필기 2-히드록시에틸기/수소원자
501 부틸기 수소원자/수소원자
502 부틸기 메틸기/수소원자
503 부틸기 에틸기/수소원자
504 부틸기 프로필기/수소원자
505 부틸기 부틸기/수소원자
506 부틸기 이소부틸기/수소원자
507 부틸기 헥실기/수소원자
508 부틸기 옥틸기/수소원자
509 부틸기 페네틸기/수소원자
510 부틸기 메틸기/메틸기
511 부틸기 에틸기/에틸기
512 부틸기 시클로프로필기
513 부틸기 2-히드록시에틸기/수소원자
601 히드록시메틸기 수소원자/수소원자
602 히드록시메틸기 메틸기/수소원자
603 히드록시메틸기 에틸기/수소원자
604 히드록시메틸기 프로필기/수소원자
605 히드록시메틸기 부틸기/수소원자
606 히드록시메틸기 이소부틸기/수소원자
607 히드록시메틸기 헥실기/수소원자
608 히드록시메틸기 옥틸기/수소원자
609 히드록시메틸기 페네틸기/수소원자
610 히드록시메틸기 메틸기/메틸기
611 히드록시메틸기 에틸기/에틸기
612 히드록시메틸기 시클로프로필기
613 히드록시메틸기 2-히드록시에틸기/수소원자
701 2-히드록시에틸기 수소원자/수소원자
702 2-히드록시에틸기 메틸기/수소원자
703 2-히드록시에틸기 에틸기/수소원자
704 2-히드록시에틸기 프로필기/수소원자
705 2-히드록시에틸기 부틸기/수소원자
706 2-히드록시에틸기 이소부틸기/수소원자
707 2-히드록시에틸기 헥실기/수소원자
708 2-히드록시에틸기 옥틸기/수소원자
709 2-히드록시에틸기 페네틸기/수소원자
710 2-히드록시에틸기 메틸기/메틸기
711 2-히드록시에틸기 에틸기/에틸기
712 2-히드록시에틸기 시클로프로필기
713 2-히드록시에틸기 2-히드록시에틸기/수소원자
801 3-히드록시프로필기 수소원자/수소원자
802 3-히드록시프로필기 메틸기/수소원자
803 3-히드록시프로필기 에틸기/수소원자
804 3-히드록시프로필기 프로필기/수소원자
805 3-히드록시프로필기 이소프로필기/수소원자
806 3-히드록시프로필기 부틸기/수소원자
807 3-히드록시프로필기 이소부틸기/수소원자
808 3-히드록시프로필기 헥실기/수소원자
809 3-히드록시프로필기 옥틸기/수소원자
810 3-히드록시프로필기 페닐기/수소원자
811 3-히드록시프로필기 페네틸기/수소원자
812 3-히드록시프로필기 메틸기/메틸기
813 3-히드록시프로필기 에틸기/에틸기
814 3-히드록시프로필기 시클로프로필기
815 3-히드록시프로필기 2-히드록시에틸기/수소원자
901 4-히드록시부틸기 수소원자/수소원자
902 4-히드록시부틸기 메틸기/수소원자
903 4-히드록시부틸기 에틸기/수소원자
904 4-히드록시부틸기 프로필기/수소원자
905 4-히드록시부틸기 부틸기/수소원자
906 4-히드록시부틸기 이소부틸기/수소원자
907 4-히드록시부틸기 헥실기/수소원자
908 4-히드록시부틸기 옥틸기/수소원자
909 4-히드록시부틸기 페네틸기/수소원자
910 4-히드록시부틸기 메틸기/메틸기
911 4-히드록시부틸기 에틸기/에틸기
912 4-히드록시부틸기 시클로프로필기
913 4-히드록시부틸기 2-히드록시에틸기/수소원자
1001 2-히드록시에톡시기 수소원자/수소원자
1002 2-히드록시에톡시기 메틸기/수소원자
1003 2-히드록시에톡시기 에틸기/수소원자
1004 2-히드록시에톡시기 프로필기/수소원자
1005 2-히드록시에톡시기 부틸기/수소원자
1006 2-히드록시에톡시기 이소부틸기/수소원자
1007 2-히드록시에톡시기 헥실기/수소원자
1008 2-히드록시에톡시기 옥틸기/수소원자
1009 2-히드록시에톡시기 페네틸기/수소원자
1010 2-히드록시에톡시기 메틸기/메틸기
1011 2-히드록시에톡시기 에틸기/에틸기
1012 2-히드록시에톡시기 시클로프로필기
1013 2-히드록시에톡시기 2-히드록시에틸기/수소원자
1101 3-히드록시프로폭시기 수소원자/수소원자
1102 3-히드록시프로폭시기 메틸기/수소원자
1103 3-히드록시프로폭시기 에틸기/수소원자
1104 3-히드록시프로폭시기 프로필기/수소원자
1105 3-히드록시프로폭시기 이소프로필기/수소원자
1106 3-히드록시프로폭시기 부틸기/수소원자
1107 3-히드록시프로폭시기 이소부틸기/수소원자
1108 3-히드록시프로폭시기 헥실기/수소원자
1109 3-히드록시프로폭시기 옥틸기/수소원자
1110 3-히드록시프로폭시기 페닐기/수소원자
1111 3-히드록시프로폭시기 페네틸기/수소원자
1112 3-히드록시프로폭시기 메틸기/메틸기
1113 3-히드록시프로폭시기 에틸기/에틸기
1114 3-히드록시프로폭시기 시클로프로필기
1115 3-히드록시프로폭시기 2-히드록시에틸기/수소원자
1201 4-히드록시부톡시기 수소원자/수소원자
1202 4-히드록시부톡시기 메틸기/수소원자
1203 4-히드록시부톡시기 에틸기/수소원자
1204 4-히드록시부톡시기 프로필기/수소원자
1205 4-히드록시부톡시기 부틸기/수소원자
1206 4-히드록시부톡시기 이소부틸기/수소원자
1207 4-히드록시부톡시기 헥실기/수소원자
1208 4-히드록시부톡시기 옥틸기/수소원자
1209 4-히드록시부톡시기 페네틸기/수소원자
1210 4-히드록시부톡시기 메틸기/메틸기
1211 4-히드록시부톡시기 에틸기/에틸기
1212 4-히드록시부톡시기 시클로프로필기
1213 4-히드록시부톡시기 2-히드록시에틸기/수소원자
이들 표에 나타난 화합물 중에서도, 화합물 No.101 (단, 1 위의 입체 배치가 α 배치이고, 3 위의 입체 배치가 β 배치인 (이하, 이것을 (1α,3β) 와 같이 표기한다).), 102 (1α,3β), 103 (1α,3β), 104 (1α,3β), 105 (1α,3β), 106 (1α,3β), 107 (1α,3β), 108 (1α,3β), 109 (1α,3β), 110 (1α,3β), 111 (1α,3β), 113 (1α,3β), 114 (1α,3β), 201 (1α, 2α, 3β), 202 (1α, 2α, 3β), 205 (1α, 2α, 3β), 206 (1α, 2α, 3β), 207 (1α, 2α, 3β), 209 (1α, 2α, 3β), 211 (1α, 2α, 3β), 801 (1α, 2α, 3β), 802 (1α, 2α, 3β), 803 (1α, 2α, 3β), 806 (1α, 2α, 3β), 808 (1α, 2α, 3β), 810 (1α, 2α, 3β), 812 (1α, 2α, 3β), 1101 (1α, 2α, 3β), 1102 (1α, 2α, 3β), 1103 (1α, 2α, 3β), 1106 (1α, 2α, 3β), 1108 (1α, 2α, 3β), 1110 (1α, 2α, 3β), 및 1112 (1α, 2α, 3β) 를 특히 바람직한 것으로 들 수 있다.
또한, 본 발명의 비타민 D3 유도체는 필요에 따라 그 의약상 허용되는 용매화물로 변환할 수 있다. 그러한 용매로는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부탄올, t-부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF 및 DMSO 등을 들 수 있다. 특히, 물, 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 아세트산에틸을 바람직한 것으로 들 수 있다.
상기 식 (1) 로 표시되는 비타민 D3 유도체의 제조는, 예를 들어 하기와 같이 행할 수 있다. 즉, 하기 식 (2) (Z=(2-1)) 로 표시되는 알데히드 화합물을 하기 식 (3a) 로 표시되는 아크릴산 유도체와 반응시킴으로써, 하기 식 (4) (Z=(2-1)) 로 표시되는 락톤 화합물로 변환하고, 이것을 하기 식 (7) 로 표시되는 엔인 화합물과 팔라듐 촉매 존재하에 커플링시키고, 계속해서 수산기의 보호기를 탈보호함으로써 행할 수 있다 (반응식 1):
[반응식 1]
Figure 112005040797499-pct00013
[상기 반응식 중, Y, R3 및 R6 은 상기 식 (2) 의 정의와 동일. R7 은 상기 식 (3) 의 정의와 동일. R2d 및 R2e 는 상기 식 (4) 의 정의와 동일].
여기서 사용되는 알데히드 화합물 (2) (Z=(2-1)) 에서 * 표 탄소의 입체 배치가 (R) 체인 것은, 예를 들어 하기 반응식 2 에 나타나는 바와 같은 공지의 방법을 조합함으로써 얻을 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112005040797499-pct00014
ref. 1) J. Org. Chem., 1986, 51, 1264
[상기 반응식 중, Y 는 상기 식 (2) 의 정의와 동일].
또한, 이들 (2) (Z=(2-1)) 에서, * 표 탄소의 입체 배치가 (S) 체인 것은, 예를 들어 반응식 2 에서 얻어지는 중간체 디올을 사용하여 하기 반응식 3 에 나타나는 바와 같은 방법에 의해 얻을 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112005040797499-pct00015
[상기 반응식 중, Y 는 상기 식 (2) 의 정의와 동일].
반응식 1 에서 사용되는 아크릴산 유도체 (3a) 는 이하와 같이 하여 얻을 수 있다.
R2d 및 R2e 의 양자가 수소원자인 것은 시판되고 있다.
R2d, R2e 중 어느 일방이 수소원자이고, 타방이 수소원자가 아닌 것은 문헌에 기재된 방법 (예를 들어, Helv. Chem. Acta, 67 권, 413-415 페이지 (1984년)) 에 의해 얻을 수 있다. R2d 및 R2e 의 양자 모두 수소원자가 아닌 것은, 예를 들어 하기 반응식 4 에 나타나는 바와 같은 방법에 의해 얻을 수 있다:
[반응식 4]
Figure 112005040797499-pct00016
[상기 반응식 중, R7 은 상기 식 (3) 의 정의와 동일. R2d 및 R2e 는 상기 식 (4) 의 정의와 동일].
(2) (Z=(2-1)) 로 표시되는 화합물과 (3a) 로 표시되는 화합물을 반응시키는 것에 의한 (4) (Z=(2-1)) 로 표시되는 락톤 화합물로의 변환은, 예를 들어, 반응식 1 에 나타내는 바와 같이, (2) (Z=(2-1)) 로 표시되는 화합물과 (3a) 로 표시되는 화합물을 아연 및 염화암모늄 수용액 존재하에 반응시켜, 얻어진 히드록시에스테르체를 테트라 n-부틸암모늄플로리드 (TBAF) 로 처리하는 것, 또는 에스테르를 가수분해한 후에 필요에 따라 희염산으로 처리함으로써 실시할 수 있다.
또한, 반응식 1 에서 사용되는 엔인 화합물 (7) 은 문헌에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, R3 이 t-부틸디메틸실릴 (TBS) 기이고 R6 이 수소원자인 경우에는, Trost 외, J. Am. Chem. Soc., 114 권, 9836-9845 페이지 (1992년); Tetrahedron Lett., 35 권, 8119-8122 페이지 (1994년) 등에, R3 이 TBS 기이고 R6 이 메틸기인 경우에는, 콘노 외, J. Med. Chem., 43 권, 4247-4265 페이지 (2000년) 등에, R3 이 t-부틸디메틸실릴 (TBS) 기이고 R6 이 에틸기, 프로필기, 부틸기, t-부틸디메틸실릴옥시메틸기, 2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸기, 3-t-부틸디메틸실릴옥시프로필기, 및 4-t-부틸디메틸실릴옥시부틸기인 경우에는, 스하라 외, J. Org. Chem., 66 권, 8760-8771 페이지 (2001년) 등에, R3 이 t-부틸디메틸실릴 (TBS) 기이고 R6 이 2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시기, 3-t-부틸디메틸실릴옥시프로폭시기, 및 4-t-부틸디메틸실릴옥시부톡시기인 경우에는, 키츠타카 외, Org. Lett., 2 권, 2619-2622 페이지 (2000년) 등에 나타나 있다.
(4) (Z=(2-1)) 로 표시되는 화합물과 (7) 로 표시되는 화합물의 커플링 반응은 Trost 외의 방법 (J. Am. Chem. Soc., 114 권, 9836-9845 페이지 (1992년)) 에 의해 실시할 수 있다.
얻어진 커플링 생성물의 수산기 보호기의 탈보호 반응은 기지의 방법 (예를 들어, 그린 외, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc (1999년) 참조) 에 따라 행할 수 있다.
더욱 구체적으로는, 보호기가 아세틸기나 벤조일기인 경우에는, 통상의 알칼리 가수분해, 시안화칼륨, 암모니아-메탄올 등을 사용할 수 있다. 보호기가 메톡시메틸기, 테트라히드로-4H-피란-2-일기인 경우에는, 산 조건하, 예를 들어 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등이나, 피리듐 p-톨루엔술포네이트 (PPTS) 등을 사용할 수 있다. 보호기가 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등의 트리(알킬/아릴)실릴기인 경우에는, 공지의 방법에 준하여 행할 수 있다. 예를 들어, TBAF, PPTS (피리듐 p-톨루엔술포네이트), p-톨루엔술폰산, 불화수소, 캠퍼술폰산, 염산, 황산, 테트라플루오로보레이트알카리 금속염과 황산의 조합으로 이루어지는 시제(試劑) 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 식 (1) 로 표시되는 비타민 D3 유도체에서, R2a 와 R2b 가 하나가 되어 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로필기를 나타내는 화합물은, 화합물 (4) (Z=(2-1), R2d-R2e=CH2-CH2) 을 사용하여 전술한 반응식 1 에 따라 반응함으로써 얻을 수 있다. 화합물 (4) (Z=(2-1), R2d-R2e=CH2-CH2) 는 예를 들어 하기 반응식 5 에 따라 얻을 수 있다. 즉, 하기 식 (2) (Z=(2-1)) 로 표시되는 알데히드 화합물을 하기 식 (8) 로 표시되는 아세틸렌 유도체와 반응시키고, 계속해서 생성되는 수산기를 보호함으로써, 하기 식 (9) 로 표시되는 아세틸렌 화합물을 얻는다. 이것에 그룹스(Grubbs) 착물을 사용하여 에틸렌을 부가하고, 하기 식 (10) 으로 표시되는 디엔 화합물을 얻는다. 다음으로 수산기의 보호기 (R10) 를 선택적으로 탈보호한 후, 시클로프로판화를 실시하여 하기 식 (11) 로 표시되는 시클로프로판 화합물을 얻는다. 이것의 수산기의 보호기 (R9) 를 탈보호한 후, 생성된 1 급 수산기를 산화시켜 락톤 고리를 형성함으로써, (4) (Z=(2-1), R2d-R2e=CH2-CH2) 를 얻을 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112005040797499-pct00017
[상기 반응식 중, R9 는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등 R10 의 탈보호 조건으로 탈보호하지 않는 수산기의 보호기를 나타내고, R10 은 아세틸기 등 R9 를 남긴 채 선택적으로 탈보호할 수 있는 수산기의 보호기를 나타내고, Y 는 상기 식 (2) 의 정의와 동일].
또한, 상기 식 (1) 로 표시되는 비타민 D3 유도체로서, R1 이 수소원자이고, 1 위의 입체 배치가 α 배치, 3 위의 입체 배치가 β 배치인 유도체의 제조는, 예를 들어 하기 반응식 6 과 같이, 비타민 D2 로부터 얻어지는 화합물 (12) 를 광이성질화 반응, 20 위 알데히드의 변환 반응을 조합하여 화합물 (17) 로 유도하고, 계속해서 수산기의 보호기를 탈보호함으로써 행할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112005040797499-pct00018
ref. 2) Tetrahedron, 1987, 20, 4609.
[상기 반응식 중, R3 은 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일. R2d 및 R2e 는 상기 식 (4) 에 있어서의 정의와 동일].
여기서 사용되는 상기 식 (12) 및 상기 식 (13) 으로 표시되는 화합물은, 비타민 D2 로부터, 문헌 (Tetrahedron, 20 권, 4609-4619 페이지 (1987년)) 에 기재된 방법으로 얻을 수 있다.
상기 식 (14) 로 표시되는 화합물로부터 상기 식 (15) 로 표시되는 화합물, 및 상기 식 (16) 으로 표시되는 화합물로부터 상기 식 (17) 로 표시되는 화합물로의 변환은, 상기 식 (12) 로 표시되는 화합물로부터 상기 식 (13) 으로 표시되는 화합물로의 변환과 동일한 방법으로 광이성질화함으로써 이룰 수 있다.
상기 식 (14) 로 표시되는 화합물로부터 상기 식 (16) 으로 표시되는 화합물, 상기 식 (15) 로 표시되는 화합물로부터 상기 식 (17) 로 표시되는 화합물, 및 상기 식 (17) 로 표시되는 화합물로부터 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물로의 변환은, 전술한 반응식 1 에 기재된 방법을 동일하게 행함으로써 이룰 수 있다.
또한, 상기에 나타낸 락톤 화합물 (4) 중, R2d 또는 R2e 중 어느 일방이 수소원자이고 타방이 수소원자가 아닌 것은, 하기 반응식 7 에 나타내는 바와 같은 방법에 의해, 락톤 고리 산소원자의 결합하는 탄소 a 와 그 옆의 R2 가 결합하는 탄소 b 의 상대 입체 배치가 syn 인 화합물 (4syn) 및 anti 인 화합물 (4anti) 을 선택적으로 얻을 수 있다. 즉, (2) 로 표시되는 알데히드 화합물과 (3) 으로 표시되는 아크릴산에스테르 화합물을 2가 크롬 존재하에 반응시킴으로써, (4syn) 을 선택적으로 얻을 수 있다 (Okuda 외, Chemistry Letters, 481-484 페이지 (1985년) 참조). 얻어진 (4syn) 의 락톤 고리를 환원하고, 계속해서 생성된 1 급 수산기를 보호하여, (5syn) 으로 표시되는 알코올 화합물을 얻는다. 이 화합물의 2 급 수산기를 산화시켜, (6) 으로 표시되는 케톤 화합물을 얻고, 이 화합물의 케톤기를 환원하여, (5anti) 로 표시되는 알코올 화합물을 얻는다. 마지막으로 이 화합물의 R8 을 탈보호하고, 이어서 생성된 1 급 수산기를 산화시켜 락톤 고리를 형성함으로써, 락톤 고리 산소원자의 결합하는 탄소 a 와 그 옆의 R2 가 결합하는 탄소 b 의 상대 입체 배치가 anti 인 화합물 (4anti) 을 얻을 수 있다. 이들 입체 선택적으로 얻어지는 (4syn) 및 (4anti) 를 사용하여 반응식 1 및 5 의 반응을 행함으로써, 락톤 고리 산소원자의 결합하는 비대칭 탄소와 그 옆의 R2 가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치가 제어된 화합물 (1) 을 입체 선택적으로 얻을 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112005040797499-pct00019
상기 식 (2), (4syn), (5syn), (6), (5anti) 및 (4anti) 중, Z 는 하기 식(2-1), (2-2), (2-3), (2-4) 및 (2-5) 중 어느 하나를 나타낸다:
Figure 112005040797499-pct00020
상기 식 (2-1) 중, Y 는 브롬원자 또는 요오드원자를 나타낸다. 그 중에서도, 브롬원자가 바람직하다.
상기 식 (2-2), (2-4) 및 (2-5) 중, R3 은 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 벤조일기, 메톡시메틸기 또는 테트라히드로-4H-피란-2-일기를 나타낸다. 그 중에서도, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 메톡시메틸기가 바람직하다.
상기 식 (2-3) 중, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 트리클로로에틸기, 또는 R4 와 R5 가 하나가 되어 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타낸다. 그 중에서도 메틸기, R4 와 R5 가 하나가 되어 에틸렌기, 또는 R4 와 R5 가 하나가 되어 프로필렌기인 것이 바람직하다.
상기 식 (2-3) 중, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다. 그 중에서도 산소원자가 바람직하다.
상기 식 (2-4) 및 (2-5) 중, R6 은 수소원자, R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알킬기, 또는 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알콕시기를 나타낸다. 그 중에서도 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 트리메틸실릴옥시메틸기, t-부틸디메틸실릴옥시메틸기, 2-트리메틸실릴옥시에틸기, 2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸기, 3-트리메틸실릴옥시프로필기, 3-t-부틸디메틸실릴옥시프로필기, 4-트리메틸실릴옥시부틸기, 4-t-부틸디메틸실릴옥시부틸기, 2-트리메틸실릴옥시에톡시기, 2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시기, 3-트리메틸실릴옥시프로폭시기, 3-t-부틸디메틸실릴옥시프로폭시기, 4-트리메틸실릴옥시부톡시기, 또는 4-t-부틸디메틸실릴옥시부톡시기인 것이 바람직하고, 특히 메틸기, 3-t-부틸디메틸실릴옥시프로필기, 또는 3-t-부틸디메틸실릴옥시프로폭시기인 것이 바람직하다.
상기 식 (3), (4syn), (5syn), (6), (5anti) 및 (4anti) 중, R2c 는 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C10 의 알킬기, R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기, R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12 의 아르알킬기를 나타낸다. 그 중에서도, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 헥실기, 옥틸기, 페닐기, 페네틸기 또는 2-히드록시에틸기인 것이 바람직하고, 특히 메틸기, 에틸기, 부틸기, 이소부틸기 또는 헥실기인 것이 바람직하다.
상기 식 (3) 중, R7 은 C1-C6 의 알킬기를 나타낸다. 그 중에서도 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하다.
상기 식 (5syn), (5anti) 및 (6) 중, R8 은 아세틸기, 4-옥소펜타노일기, 피발로일기, 벤조일기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 또는 t-부틸디페닐실릴기를 나타낸다. 그 중에서도 피발로일기 또는 벤조일기인 것이 바람직하다.
(2) 로 표시되는 알데히드 화합물과 (3) 으로 표시되는 아크릴산 유도체를 2가 크롬 존재하에 반응시켜 (4syn) 을 얻는 반응에 있어서, 2가 크롬은 반응계 중에서 염화크롬 (Ⅲ) 과 수소화리튬알루미늄 (LAH) 을 혼합하여 발생시키거나, 염화크롬 (Ⅱ) 을 사용할 수 있다. 반응에 사용되는 유기용매로는, 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매; 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 수용성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 화합물의 용해성, 반응성을 고려하여 선택할 수 있다. 특히 THF 가 바람직하다. 반응온도는 일반적으로 -20℃∼용매의 비점의 범위가 사용된다. 특히, 0℃∼실온의 범위가 바람직하다. 반응시간은 반응원료, 반응용매 및 반응온도에 따라 달라지고, 통상 박층 크로마토그래피 등의 분석수단을 이용하여, 출발원료가 소실될 때까지 실시하는 것이 바람직하다.
(4syn) 으로 표시되는 락톤 화합물의 락톤 고리를 환원하고, 계속해서 생성된 1 급 수산기를 보호하여, (5syn) 으로 표시되는 알코올 화합물을 얻는 반응은, 다음과 같이 행할 수 있다. 환원반응은 수소화디이소부틸알루미늄 (DIBAL-H), LAH, 또는 수소화붕소나트륨 등에 의해 행할 수 있다. 특히, DIBAL-H 가 바람직하다. 반응에 사용되는 유기용매로는, 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매; 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 수용성 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 화합물의 용해성, 반응성을 고려하여 선택할 수 있다. 특히 톨루엔, THF, 메탄올이 바람직하다. 반응온도는, 일반적으로 -78℃∼용매의 비점의 범위가 사용된다. 특히, -20℃∼실온의 범위가 바람직하다. 반응시간은 반응원료, 반응용매 및 반응온도에 따라 달라지고, 통상 박층 크로마토그래피 등의 분석수단을 이용하여, 출발원료가 소실될 때까지 행하는 것이 바람직하다. 1 급 수산기를 보호반응은, 보호기에 따라 반응조건은 달라지고, 문헌에 기재된 (그린 외, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc (1999년)) 방법에 따라 행할 수 있다.
(5syn) 으로 표시되는 알코올 화합물의 2 급 수산기를 산화시켜, (6) 으로 표시되는 케톤 화합물을 얻는 반응은, 테트라프로필암모늄 펄테네이트 (Pr4NRuO4) 와 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO) 의 조합, 디클로로트리스(트리페닐포스핀)루테늄 (II) 과 NMO 의 조합, 피리디늄클로로클로메이트 (PCC), 또는 피리디늄디클로메이트 (PDC) 등을 사용할 수 있다. 반응에 사용되는 유기용매로는, 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매; 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 등의 에테르계 용매: N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 수용성 용매; 및 이들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 화합물의 용해성, 반응성을 고려하여 선택할 수 있다. 특히 염화메틸렌, 아세톤, 톨루엔 및 THF 를 바람직하게 들 수 있다. 반응온도는, 일반적으로 -78℃∼용매의 비점의 범위가 사용된다. 특히, -20℃∼실온의 범위가 바람직하다. 반응시간은 반응원료, 반응용매 및 반응온도에 따라 달라지고, 통상 박층 크로마토그래피 등의 분석수단을 이용하여, 출발원료가 소실될 때까지 행하는 것이 바람직하다.
(6) 으로 표시되는 케톤 화합물의 케톤기를 환원하여 (5anti) 로 표시되는 알코올 화합물을 얻는 반응은, 수소화리튬알루미늄트리이소프로폭시드, 수소화리튬알루미늄히드리드, 수소화붕소나트륨, 또는 K-셀렉트라이트 등을 사용하여 행할 수 있다. 특히 수소화리튬알루미늄트리이소프로폭시드 및 수소화리튬알루미늄히드리드를 바람직하게 들 수 있다. 반응에 사용되는 유기용매로는, 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매; 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤 등의 수용성 용매; 및 이들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 화합물의 용해성, 반응성을 고려하여 선택할 수 있다. 특히 THF 및 메탄올을 바람직하게 들 수 있다. 반응온도는, 일반적으로 -78℃∼용매의 비점의 범위가 사용된다. 특히, -20℃∼실온의 범위가 바람직하다. 반응시간은 반응원료, 반응용매 및 반응온도에 따라 달라지고, 통상 박층 크로마토그래피 등의 분석수단을 이용하여, 출발원료가 소실될 때까지 행하는 것이 바람직하다.
(5anti) 로 표시되는 알코올 화합물의 R8 부분을 탈보호하고, 이어서 생성된 1 급 수산기를 산화시켜 락톤 고리를 형성하여 (4anti) 로 표시되는 락톤 화합물을 얻는 반응은 다음과 같이 행할 수 있다. 1 급 수산기를 보호반응은, 보호기에 따라 반응조건은 달라지고, 문헌에 기재된 (그린 외, Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc (1999년)) 방법에 따라 행할 수 있다. 산화반응은 이산화망간, AgCO3-셀라이트, 또는 2산화백금 등에 의해 행할 수 있다. 반응에 사용되는 유기용매로는, 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐계 용매; 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매; 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 등의 에테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 수용성 용매; 및 이들의 혼합용매 등을 들 수 있고, 화합물의 용해성, 반응성을 고려하여 선택할 수 있다. 특히 염화메틸렌, 톨루엔, THF 및 메탄올을 바람직하게 들 수 있다. 반응온도는, 일반적으로 -78℃∼용매의 비점 범위가 사용된다. 특히, -20℃∼실온의 범위가 바람직하다. 반응시간은 반응원료, 반응용매 및 반응온도에 따라 달라지고, 통상 박층 크로마토그래피 등의 분석수단을 이용하여, 출발원료가 소실될 때까지 행하는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 얻어지는 상기 식 (4syn) 또는 (4anti) 로 표시되는 화합물은, 다음과 같이 하여 (1) 로 표시되는 비타민 D3 락톤 유도체로 유도할 수 있다. 즉, Z=(2-1) 의 경우에는, 반응식 1 에 따라 반응함으로써, 비타민 D3 락톤 유도체 (1) 로 유도할 수 있다. Z=(2-2) 및 (2-3) 의 경우에는, 하기 반응식 8 에 따라 반응함으로써, 비타민 D3 락톤 유도체 (1) 로 유도할 수 있다. 즉, Z=(2-2) 의 경우에는, 수산기의 보호기 R3 을 탈보호하여 얻어지는 알코올을 케톤기로 산화시키고, Z=(2-3) 의 경우에는, 케톤기의 보호기 R4X/R5X 를 탈보호함으로써 화합물 (18) 을 얻는다. 이것을 브로모메틸렌화 또는 요오드메틸렌화함으로써, 화합물 (4syn) (Z=(2-1)) 또는 화합물 (4anti) (Z=(2-1)) 이 얻어진다. 이것을 반응식 1 에 따라 반응함으로써, 비타민 D3 락톤 유도체 (1) 로 유도할 수 있다. 또한, 화합물 (18) 을 문헌에 기재된 (예를 들어, J. Org. Chem., 67 권, 1580 페이지 (2002년)) 방법에 의해 얻어지는 화합물 (19) 와 위티그(Wittig) 반응하여, 얻어지는 트리엔 유도체의 수산기의 보호기를 탈보호함으로써도 비타민 D3 락톤 유도체 (1) 로 유도할 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112005040797499-pct00021
Z=(2-4) 및 Z=(2-5) 의 경우에는, 반응식 6 에 따라 반응함으로써, 비타민 D3 락톤 유도체 (1) 로 유도할 수 있다.
이상과 같이 하여 얻어지는 비타민 D3 락톤 유도체는 필요에 따라 전술한 바와 같은 의약상 허용되는 용매화물로 변환할 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 상기 식 (1) 로 표시되는 비타민 D3 유도체 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 함유하는 골페이젯병 또는 고칼슘혈증의 치료제이다.
본 발명의 치료제는, 경구적으로, 또는 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 경비(經鼻), 직장내 등의 비경구적으로, 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 제형으로는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 시럽제, 캡슐제 등이 있다.
정제를 조제할 때는 통상적인 방법에 따라 락토오스, 스타치, 탄산칼슘, 결정성 셀룰로오스, 또는 규산 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 인산칼슘, 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 알긴산나트륨, 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨이나 스테아르산모노글리세라이드 등의 붕괴제; 글리세린 등의 윤활제; 카올린, 콜로이드 형상 실리카 등의 흡수제; 탈크, 입자 형상 붕산 등의 윤활제 등의 첨가제가 사용되어 제제화된다.
환제, 산제 또는 과립제도 상기와 동일한 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제제화된다.
액제, 현탁제, 시럽제 등의 액체 제제도 통상적인 방법에 따라 제제화된다. 담체로는 예를 들어, 트리카프린, 트리아세틴, 요오드화 겨자씨유 지방산에스테르 등의 글리세롤에스테르류; 물; 에탄올 등의 알코올류; 유동파라핀, 코코넛유, 대두유, 참기름, 옥수수유 등의 유성 기제가 사용된다.
캡슐제는 산제, 과립제, 액체 제제 등을 젤라틴 등의 캡슐에 충전함으로써 성형된다.
정맥내, 피하, 근육내 투여의 제형으로는 무균의 수성 또는 비수용성 용액제 등의 형태로 있는 주사제가 있다. 수용성 액제는, 예를 들어 생리식염수 등이 사용된다. 비수성 용액제는, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 올레산에틸, 요오드화 겨자씨유 지방산 에스테르와 같은 주사할 수 있는 유기 에스테르류 등이 사용된다. 이들 제제에는 필요에 따라 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제 등이 첨가되고, 또한 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합, 또는 조사 등의 처리를 적절히 행함으로써 무균화할 수 있다. 또한 무균의 고형 제제를 제조하여, 사용 직전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다. 또한 본 발명 화합물은 α, β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성하여 사용할 수도 있다. 또한 리포화의 형태로 한 주사제여도 된다.
경피 투여용 약제의 제형으로는, 연고, 크림, 로션, 액제 등을 들 수 있다. 연고의 기제로는, 예를 들어 피마자유, 올리브유, 참기름, 홍화씨유 등의 지방유; 라놀린; 백색, 황색 또는 친수 바세린; 납(蠟); 올레일알코올, 이소스테아릴알코올, 옥틸이도데칸올, 헥실데칸올 등의 고급 알코올류; 글리세린, 디글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 솔비톨, 1,3-부탄디올 등의 글리콜류 등을 들 수 있다. 또한 본 발명 화합물의 가용화제로서 에탄올, 디메틸술폭시드, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용해도 된다. 또한 필요에 따라, 파라옥시벤조산에스테르, 벤조산나트륨, 살리실산, 소르빈산, 붕산 등의 보존제; 부틸히드록시아니톨, 디부틸히드록시톨루엔 등의 산화 방지제 등을 사용해도 된다. 또한, 경피 흡수 촉진을 도모하기 위해, 디이소프로필아디페이트, 디에틸세바케이트, 에틸카프로에이트, 에틸라우레이트 등의 흡수 촉진제를 첨가해도 된다. 또한, 안정화를 도모하기 위해, 본 발명 화합물은 α, β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성하여 사용할 수도 있다.
연고는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 크림제로는 수중유형(水中油型) 크림제의 형태가 본 발명 화합물의 안정화를 도모하는 데 있어서 바람직하다. 또한, 그 기제로는, 전술한 바와 같이 지방유, 고급 알코올류, 글리콜류 등이 사용되고, 또한 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 소르비탄모노지방산에스테르, 폴리솔베이트80, 라우릴황산나트륨 등의 유화제가 사용된다. 추가로, 필요에 따라 전술한 바와 같은 보존제, 산화 방지제 등을 첨가해도 된다. 또한, 연고제의 경우와 마찬가지로, 본 발명 화합물을 시클로덱스트린, 메틸화시클로덱스트린의 포접 화합물로서 사용할 수도 있다. 크림제는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
로션제로는, 현탁형, 유제형, 용액형 로션제를 들 수 있다. 현탁형 로션제는 알긴산나트륨, 트라간트, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 현탁화제를 이용하고, 필요에 따라 산화 방지제, 보존제 등을 첨가하여 얻어진다. 유화형 로션제는, 소르비탄모노지방산에스테르, 폴리소르베이트80, 라우릴황산나트륨 등의 유화제를 사용하여, 통상의 방법으로 얻어진다. 용제로는, 본 발명 화합물을 에탄올 등의 알코올 용액에 용해시키고, 필요에 따라 산화 방지제, 보존제 등을 첨가한 것을 들 수 있다.
이들 제형 이외에도, 파스타제, 파프제, 에어졸제 등의 제형을 들 수 있다. 이러한 제제는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
경비에 의한 투여의 제제는, 액상 또는 분말상의 조성물로서 주어진다. 액상제의 기제로는 물, 식염수, 인산 완충액, 아세트산 완충액 등이 사용되고, 추가로 계면 활성제, 산화 방지제, 안정제, 보존제, 점성 부여제를 함유하고 있어도 된다. 분말상제의 기제로는 수 흡수성인 것이 바람직하고, 예를 들어 수 이용성(易溶性) 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산칼륨, 폴리아크릴산암모늄 등의 폴리아크릴산염류, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 저급 알킬에테르류, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 아밀로스, 플루란 등을 들 수 있다. 또한, 수 난용성 결정 셀룰로오스, α-셀룰로오스, 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스류, 히드록시프로핀 전분, 카르복시메틸 전분, 가교 전분, 아밀로스, 아밀로펙틴, 펙틴 등의 전분류, 젤라틴, 카세인, 카세인나트륨 등의 단백류, 아라비아검, 트라간트검, 글루코만난 등의 검류, 폴리비닐피롤리돈, 가교 폴리아크릴산 및 그 염, 가교 폴리비닐알코올 등을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용해도 된다. 추가로 분말상제에는, 산화방지제, 착색제, 보존제, 방부제 등을 첨가해도 된다. 이러한 액상제, 분말상제는 예를 들어 스프레이 기구 등을 사용하여 투여할 수 있다.
직장내 투여를 위해서는, 젤라틴 소프트 캡슐 등의 통상의 좌제가 사용된다.
또한 흡입를 위해서는, 스프레이, 네브라이저, 아토마이저 등의 투여장치를 사용하여, 본 발명의 유효 성분의 비타민 D3 유도체를 단독 또는 적당한 생체 적합성 부형제와 조합하여 분말상 또는 액상 조성물로서 질환 부위에 투여할 수 있다. 또는, 프레온 등의 에어로졸용 분사제에 현탁함으로써 질환 부위에 투여할 수도 있다.
본 발명의 유효 성분의 치료 유효량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도에 따라 달라지는데, 통상 0.001-10000㎍/일 정도이고, 투여 회수는 통상 1-3회/일 내지 1-3회/주이고, 이러한 조건을 만족하도록 제제를 조제하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 치료제는 기존의 약제와 병용하는 것도 가능하다.
본 발명의 상기 식 (1) 로 표시되는 비타민 D3 유도체의 골페이젯병 또는 고칼슘혈증의 치료제로서의 유용성은 후기 실시예에 구체적으로 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물의 1α,25-디히드록시 비타민 D3 리셉터 (VDR) 에 대한 결합능 및 HL-60 세포를 사용한 분화 유도작용을 지표로 표시되었다. 즉, 본 발명의 화합물은 VDR 에 매우 높은 친화성으로 결합하고, 또한 1α,25-디히드록시 비타민 D3 에 의해 유도된 HL-60 세포의 분화를 특이적으로 억제하는 것으로 판명되었다. 이로부터, 본 발명의 화합물이 비타민 D3 안타고니스트로서 작용하는 것이 명확해졌다. 골페이젯병이나 고칼슘혈증은 활성형 비타민 D3 의 작용이 항진된 결과 야기되므로, 비타민 D3 안타고니스트는 이들 질환의 치료제로서 유용하다. 그리고 본 발명 화합물의 이들 안타고니스트로서의 활성은 선행기술의 비타민 D3 안타고니스트 (J. Biol. Chem., 274 권, 16392-16399 페이지, 1999년; J. Biol. Chem., 274 권, 32376-32381 페이지, 1999년; 국제공개 WO00/24712호 명세서) 의 그것보다 높다. 또한, 본 발명의 화합물은 선행기술의 비타민 D3 안타고니스트보다 혈중에서의 안정성이 높은 점에서, 의약품의 유효 성분으로서 우수하다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이것에 의해 한정되는 것이 아니다. 각 실시예에 있어서의 화합물 No. 는 상기 표에 나타낸 화합물 No. 를 나타낸다. 또한, 화합물 No. 에 알파벳에 부가되어 있는 것은 이들의 이성질체이다.
[참고예 1]
에틸 2- 브로모메틸 -2- 부테노에트 (화합물 (3a) ( R 2d / R 2e =Me/ 수소원자 , R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00022
문헌 (Helv. Chem. Acta, 67 권, 413-415 페이지, 1984년) 에 따라 실시하였다.
(1) 에틸아크릴레이트 1g (9.99m㏖), 아세트알데히드 약 0.6㎖, DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄) 168㎎ (1.50m㏖) 을 혼합하여, 실온에서 9 일간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 알릴알코올을 얻었다 (1.7g). 수율 100%.
(2) NBS (N-브로모스크신이미드) 950㎎ (5.3m㏖) 의 디클로로메탄 (4㎖) 현 탁액에, 0℃ 에서 디메틸술피드 431㎕ (5.9m㏖) 를 적하하여, 0℃ 에서 10분간 교반하였다. 이 반응액 중에 0℃ 에서, 상기에서 얻어진 알릴알코올 700㎎ (4.86m㏖) 의 디클로로메탄 (6㎖) 용액을 적하하여, 실온에서 22 시간 교반하였다. 반응액을 포화 식염수와 얼음의 혼합물 속에 주입하여, 디클로로메탄층을 분리하였다. 수층을 디에틸에테르로 세정하여, 앞의 디클로로메탄층과 합쳐, 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디에틸에테르:디클로로메탄=1:1) 로 정제하여, 에틸 2-브로모메틸-1-부테노에이트 730㎎ 를 얻었다. 수율 73%.
Figure 112005040797499-pct00023
[참고예 2]
에틸 2- 브로모메틸 -2- 펜테노에이트 (화합물 (3a) ( R 2d / R 2e =Et/ 수소원자 , R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00024
참고예 1 과 마찬가지로, 아세트알데히드를 프로피온알데히드로 바꾸어 행하였다. 수율 42% (프로피온알데히드로부터).
Figure 112005040797499-pct00025
[참고예 3]
에틸 2- 브로모메틸 -2- 헥세노에이트 (화합물 (3a) ( R 2d / R 2e =Pr/ 수소원자 , R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00026
참고예 1 과 마찬가지로, 아세트알데히드를 부틸알데히드로 바꾸어 행하였다. 수율 29% (부틸알데히드로부터).
Figure 112005040797499-pct00027
[참고예 4]
에틸 2- 브로모메틸 -4- 메틸 -2- 펜테노에이트 (화합물 (3a) ( R 2d / R 2e =i-Pr/ 수소 원자, R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00028
참고예 1 과 마찬가지로, 아세트알데히드를 이소부틸알데히드로 바꾸어 행하였다. 수율 27% (1 단계째 반응), 29% (2 단계째 반응).
Figure 112005040797499-pct00029
[참고예 5]
에틸 2- 브로모메틸 -2- 헵테노에이트 (화합물 (3a) ( R 2d / R 2e = Bu / 수소원자 , R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00030
참고예 1 과 마찬가지로, 아세트알데히드를 배럴알데히드로 바꾸어 행하였다. 수율 25% (배럴알데히드로부터).
Figure 112005040797499-pct00031
[참고예 6]
에틸 2- 브로모메틸 -5- 메틸 -2- 헥세노에이트 (화합물 (3a) ( R 2d / R 2e =i- Bu / 수소 원자, R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00032
참고예 1 과 마찬가지로, 아세트알데히드를 이소발레르산알데히드로 바꾸어 행하였다. 수율 22% (1 단계째 반응), 83% (2 단계째 반응).
Figure 112005040797499-pct00033
[참고예 7]
에틸 2- 브로모메틸 -2- 노네노에이트 (화합물 (3a) ( R 2d / R 2e =Hex/ 수소원자 , R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00034
참고예 1 과 마찬가지로, 아세트알데히드를 헵타날로 바꾸어 행하였다. 수율 44% (헵타날로부터).
Figure 112005040797499-pct00035
[참고예 8]
에틸 2- 브로모메틸 -2- 운데세노에이트 (화합물 (3a) ( R 2d / R 2e = Octyl / 수소원자 , R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00036
참고예 1 과 마찬가지로, 아세트알데히드를 노닐알데히드로 바꾸어 행하였다. 수율 62% (노닐알데히드로부터).
Figure 112005040797499-pct00037
[참고예 9]
에틸 2- 브로모메틸 -3- 페닐 -2- 프로페노에이트 (화합물 (3a) ( R 2d / R 2e = Ph / 수소 원자, R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00038
참고예 1 과 마찬가지로, 아세트알데히드를 벤즈알데히드로 바꾸어 행하였다. 수율 84% (1 단계째 반응), 82% (2 단계째 반응).
Figure 112005040797499-pct00039
[참고예 10]
에틸 2- 브로모메틸 -5- 페닐 -2- 펜테노에이트 (화합물 (3a ( R 2d / R 2e = Phenethyl /수소원자, R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00040
참고예 1 과 마찬가지로, 아세트알데히드를 3-페닐프로피온알데히드로 바꾸어 행하였다. 수율 46% (3-페닐프로피온알데히드로부터).
Figure 112005040797499-pct00041
[참고예 11]
메틸 2- 브로모메틸 -3- 메틸 -2- 부테노에이트 (화합물 (3a) ( R 2d = R 2e = R 7 =Me)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00042
(1) 문헌에 따라 (Helv. Chem. Acta 77 권, 1480-1484 페이지, 1994년) 알릴알코올을 얻었다. 수율 50%.
(2) 상기에서 얻어진 알릴알코올 200㎎ (1.4m㏖) 을 디에틸에테르 (4.6㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 PBr3 0.08㎖ (0.83m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 0℃ 에서 반응액에 물을 첨가하여, 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=20:1) 로 정제하여, (화합물 (3) (R2a=R2b=R7=Me)) 이 240㎎ 얻어졌다. 수율 83%. 무색 유상 물질.
Figure 112005040797499-pct00043
[참고예 12]
에틸 2- 브로모메틸 -5-(t- 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 펜테노에이트 (화합물 (3a) (R 2d /R 2e =TBSOEt/수소원자, R 7 =Et)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00044
참고예 1 과 마찬가지로, 아세트알데히드를 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로피온알데히드로 바꾸어 행하였다. 수율 20% (3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로피온알데히드로부터). 또한, 3-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로피온알데히드는 프로판디올을 모노(t-부틸디메틸실릴옥시)화하고, 얻어진 모노알코올을 산화함으로써 얻었다.
Figure 112005040797499-pct00045
[참고예 13]
1α,3β- 비스 -(t- 부틸디메틸실릴옥시 )-20(R)- 포르밀메틸 -9,10- 세코프레그너 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔 (화합물 (15)) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00046
(1) 문헌에 기재된 방법 (Tetrahedron, 20 권, 4609-4619 페이지, 1987년) 으로 얻어지는 화합물 (13) (PG=TBS, 20 위의 입체 배치=(S) 배치) 1.15g (2.0m㏖) 을 THF (10㎖) 와 MeOH (10㎖) 의 혼합용매에 용해시켜, 빙냉하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨 38㎎ (2.0m㏖) 을 첨가하고, 그대로 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 반응액을 약 절반량까지 농축시켰다. 농축액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=20:1∼15:1) 로 정제하여 , 화합물 (A) 가 200㎎ 얻어졌다. 수율 17%.
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (A) 200㎎ (0.348m㏖) 을 피리딘 5㎖ 에 용해시키고, 이것에 토실클로리드 133㎎ (0.696m㏖) 을 첨가하여 실온에서 7.5 시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 첨가한 후, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 농축시키자, 토실체의 조체(粗體)가 얻어졌다 (257㎎). 이것을 무수 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 에 용해시키고, 이것에 시안화칼륨 45㎎ (0.696m㏖), 18-크라운-6 9㎎ (0.035m㏖) 을 첨가하여 100℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=40:1) 로 정제하여, 화합물 (B) 가 121㎎ 얻어졌다. 수율 60%.
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (B) 121㎎ (0.207m㏖) 을 무수 염화메틸렌 3㎖ 에 용해시켜, -75℃ 로 냉각하였다. 이것에 DIBAL-H 의 톨루엔 용액 0.41㎖ (1.01M, 0.41m㏖) 을 첨가하여, 그대로 3 시간 교반하였다. 추가로 DIBAL-H 의 톨루엔 용액 0.41㎖ (1.01M, 0.41m㏖) 을 첨가하여, 그대로 서서히 온도를 올리면 서 (-75℃→-10℃) 3 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 6M 염산을 첨가한 후, 반응액을 염화메틸렌으로 추출하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 건조, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=40:1) 로 정제하여, 화합물 (15) 가 70㎎ 얻어졌다. 수율 58%.
[실시예 1]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4- 메틸 -5-일) 메틸 -9,10- 세코프레그너 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.101a, 화합물 No.101b, 화합물 No.101c, 화합물 No.101d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00047
(1) 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (15) 113㎎ (0.192m㏖) 의 무수 THF 용액 (3㎖) 에, 참고예 1 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Me/수소원자, R7=Et) 80㎎ (0.386m㏖), 아연 26㎎ (0.397m㏖), 및 포화 염화암모늄수 (1.7㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하 였다. 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC (헥산:아세트산에틸=4:1) 로 정제하여, 화합물 (C) 를 3 성분 얻었다. 극성이 낮은 순서로, 화합물 (C) (세번째 극성) 66㎎ (수율 48%), 화합물 (C) (두번째 극성) 22㎎ (수율 16%), 화합물 (C) (최고 극성) 39㎎ (수율 28%). 이들은 수산기의 결합하는 비대칭 탄소와, 그 옆의 메틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다. 화합물 (C) (세번째 극성) 는 2 개의 이성질체의 혼합물이고, 화합물 (C) (두번째 극성) 와 화합물 (C) (최고 극성) 는 각각 단일 이성질체이다.
화합물 (C) (세번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00048
화합물 (C) (두번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00049
화합물 (C) (최고 극성):
Figure 112005040797499-pct00050
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (C) (세번째 극성) 66㎎ (92μ㏖) 의 무수 THF 용액 (1.5㎖) 에, 0℃ 에서 TBAF 의 THF 용액 92㎕ (1.0M, 92μ㏖) 을 첨가하고, 0℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 추가로, TBAF 의 THF 용액 92㎕ (1.0M, 92μ㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축시켰다. 잔사를 톨루엔과 아세토니트릴의 혼합용액 (1:1, 2㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 LiBF4 35㎎ (0.373m㏖) 과 황산의 아세토니트릴 용액 3.7㎖ (0.1M, 0.373m㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 15 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수와 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 농축시켰다. 잔사를 HPLC 에 의해 정제하여 (역상, A=95% H2O/CH3CN;B=95% CH3OH/H2O;B=80%), No.101a (저극성) 3.0㎎ (수율 7%, 순도 99%) 및 No.101b (고극성) 8.2㎎ (수율 20%, 순도 99%) 을 얻었다. 이들은락톤 고리상의 메틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다.
No.101a (저극성):
Figure 112005040797499-pct00051
No.101b (고극성):
Figure 112005040797499-pct00052
MS m/z 458 ((M+23)+), 441 ((M+1)+), 423 ((M+1-H2O)+), 405
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (C) (두번째 극성) 22㎎ (31μ㏖) 의 무수 THF 용액 (1.0㎖) 에, 0℃ 에서 TBAF 의 THF 용액 31㎕ (1.0M, 31μ㏖) 을 첨가하고, 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 톨루엔과 아세토니트릴의 혼합용액 (1:1, 2㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 LiBF4 12㎎ (0.128m㏖) 과 황산의 아세토니트릴 용액 1.3㎖ (0.1M, 0.128m㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 25 분 교반하였다.
반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수와 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 잔사 를 HPLC 에 의해 정제하여 (역상, A=95% H2O/CH3CN;B=95% CH3OH/H2O;B=80%), No.101c 2.1㎎ (수율 16%, 순도 96%) 을 얻었다.
No.101c:
Figure 112005040797499-pct00053
(2-c) 상기에서 얻어진 화합물 (C) (최고 극성) 39㎎ (55μ㏖) 의 무수 THF 용액 (1.5㎖) 에, 0℃ 에서 TBAF 의 THF 용액 55㎕ (1.0M, 55μ㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 잔사를 톨루엔과 아세토니트릴의 혼합용액 (1:1, 2㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 LiBF4 20㎎ (0.213m㏖) 과 황산의 아세토니트릴 용액 2.1㎖ (0.1M, 0.213m㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 20 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수와 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 잔사를 HPLC 에 의해 정제하여 (역상, A=95% H2O/CH3CN;B=95% CH3OH/H2O;B=80%), No.101d 7.2㎎ (수율 30%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.101d:
Figure 112005040797499-pct00054
[실시예 2]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4-에틸-5-일) 메틸 -9,10- 세코프레그 너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β- 디올 (화합물 No.102a, 화합물 No.102b, 화합물 No.102c, 화합물 No.102d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00055
(1) 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (15) 202㎎ (0.344m㏖) 의 무수 THF 용액 (3㎖) 에, 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Et/수소원자, R7=Et) 114㎎ (0.516m㏖) 의 무수 THF 용액 (1.5㎖), 아연 34㎎ (0.516m㏖) 및 포화 염화암모늄수 (3㎖) 를 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하 고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC (헥산:아세트산에틸=5:1) 로 정제하여, 화합물 (D) 를 3 성분 얻었다. 극성이 낮은 순서로, 화합물 (D) (세번째 극성) 101㎎ (수율 40%), 화합물 (D) (두번째 극성) 50㎎ (수율 20%), 화합물 (D) (최고 극성) 34㎎ (수율 14%). 이들은 수산기의 결합하는 비대칭 탄소와, 그 옆의 에틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다. 화합물 (D) (세번째 극성) 는 2 개의 이성질체의 혼합물이고, 화합물 (D) (두번째 극성) 와 화합물 (D) (최고 극성) 는 각각 단일 이성질체이다.
화합물 (D) (세번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00056
화합물 (D) (두번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00057
화합물 (D) (최고 극성):
Figure 112005040797499-pct00058
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (D) (세번째 극성) 101㎎ (139μ㏖) 의 무수 THF 용액 (2㎖) 에, 수산화리튬 수용액 1.0㎖ (4.0M, 4.0m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 잔사를 톨루엔과 아세토니트릴의 혼합용액 (1:1, 2㎖) 에 용해시켜, LiBF4 39㎎ (0.42m㏖) 를 첨가하여 빙냉하였다. 이 용액에 황산의 아세토니트릴 용액 0.25㎖ (1.0M, 0.25m㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 잔사를 셉팩실리카브라스카트리지 (Waters 제조, 헥산:아세트산에틸=1:1→헥산:아세트산에틸:메탄올=3:6:1) 및 HPLC 에 의해 정제하여 (역상, A=95% H2O/CH3CN;B=95% CH3OH/H2O;B=85%), No.102a (저극성) 6.5㎎ (수율 10%, 순도 97%) 및 No.102b (고극성 15.3㎎ (수율 24%, 순도 97%) 을 얻었다. 이들은 락톤 고리상의 에틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다.
No.102a (저극성):
Figure 112005040797499-pct00059
No.102b (고극성):
Figure 112005040797499-pct00060
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (D) (두번째 극성) 50㎎ (69μ㏖) 의 무수 THF 용액 (2.0㎖) 에, 수산화리튬 수용액 0.5㎖ (4.0M, 2.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 잔사를 톨루엔과 아세토니트릴의 혼합용액 (1:1, 2㎖) 에 용해시키고, LiBF4 19㎎ (0.21m㏖) 를 첨가하여 빙냉하였다. 이 용액에 황산의 아세토니트릴 용액 0.123㎖ (1.0M, 0.123m㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 잔사를 셉팩실리카브라스카트리지 (Waters 제조, 헥산:아세트산에틸=1:1→헥산:아세트산에틸:메탄올=3:6:1) 및 HPLC 에 의해 정제하여 (역상, A=95% H2O/CH3CN;B=95% CH3OH/H2O;B=85%), No.102c 8.9㎎ (수율 29%, 순도 99.5%) 를 얻었다.
No.102c:
Figure 112005040797499-pct00061
(2-c) 상기에서 얻어진 화합물 (D) (최고 극성 34㎎ (47μ㏖) 의 무수 THF 용액 (2.0㎖) 에 수산화리튬 수용액 0.34㎖ (4.0M, 1.36m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 60 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 잔사를 톨루엔과 아세토니트릴의 혼합용액 (1:1, 2㎖) 에 용해시키고, LiBF4 13㎎ (0.14m㏖) 를 첨가하여 빙냉하였다. 이 용액에 황산의 아세토니트릴 용액 0.084㎖ (1.0M, 0.084m㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 잔사를 셉팩실리카브라스카트리지 (Waters 제조, 헥산:아세트산에틸=1:1→헥산:아세트산에틸:메탄올=3:6:1) 및 HPLC 에 의해 정제하여 (역상, A=95% H2O/CH3CN;B=95% CH3OH/H2O;B=85%), No.102d 9.2㎎ (수율 43%, 순도 99.7%) 를 얻었다.
No.102d:
Figure 112005040797499-pct00062
[실시예 3]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4-프로필-5-일) 메틸 -9,10- 세코프레 그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β- 디올 (화합물 No.103a, 화합물 No.103b, 화합물 No.103c, 화합물 No.103d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00063
(1) 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (15) 205㎎ (0.349m㏖) 을 사용하여, 실시예 2(1) 과 마찬가지로, 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Et/수소원자, R7=Et) 를 참고예 3 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Pr/수소원자, R7=Et) 로 바꾸어 행하여, 화합물 (E) 를 3 성분 얻었다. 극성이 낮은 순서로, 화합물 (E) (세번째 극성) 98㎎ (수율 38%), 화합물 (E) (두번째 극성) 43㎎ (수율 17%), 화합 물 (E) (최고 극성) 38㎎ (수율 15%). 이들은 수산기의 결합하는 비대칭 탄소와, 그 옆의 프로필기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다. 화합물 (E) (세번째 극성) 는 2 개의 이성질체의 혼합물이고, 화합물 (E) (두번째 극성) 와 화합물 (E) (최고 극성) 는 각각 단일 이성질체이다.
화합물 (E) (세번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00064
화합물 (E) (두번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00065
화합물 (E) (최고 극성):
Figure 112005040797499-pct00066
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (E) (세번째 극성) 98㎎ (132μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, No.103a (저극성) 16.4㎎ (수율 27%, 순도 98%) 및 No.103b (고극성) 15.7㎎ (수율 25%, 순도 99%) 를 얻었다. 이들은 락톤 고리상의 프로필기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다.
No.103a (저극성):
Figure 112005040797499-pct00067
No.103b (고극성):
Figure 112005040797499-pct00068
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (E) (두번째 극성) 43㎎ (58μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-b) 와 동일한 반응을 행하여, No.103c 11.0㎎ (수율 41%, 순도 99.5%) 를 얻었다.
No.103c:
Figure 112005040797499-pct00069
(2-c) 상기에서 얻어진 화합물 (E) (최고 극성 38㎎ (51μ㏖) 를 사용하여, 실시예 2(2-c) 와 동일한 반응을 행하여, No.103d 8.5㎎ (수율 35%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.103d:
Figure 112005040797499-pct00070
[실시예 4]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4-이소프로필-5-일) 메틸 -9,10- 세코 프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β- 디올 (화합물 No.104a, 화합물 No.104b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00071
(1) 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (15) 205㎎ (0.349m㏖) 을 사용하여, 실 시예 2(1) 과 마찬가지로, 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d /R2e=Et/수소원자, R7=Et) 를 참고예 4 에서 얻어지는 화합물 (3a) (R2d/R2e=i-Pr/수소원자, R7=Et) 로 바꾸어 행하여, 화합물 (F) (저극성) 46㎎ (수율 50%), 화합물 (F) (고극성) 22㎎ (수율 38%) 을 얻었다. 이들은 수산기의 결합하는 비대칭 탄소 및/또는 그 옆의 이소프로필기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다.
화합물 (F) (저극성):
Figure 112005040797499-pct00072
화합물 (F) (고극성):
Figure 112005040797499-pct00073
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (F) (저극성) 44㎎ (59μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-b) 와 동일한 반응을 행하여, No.104a 15㎎ (수율 54%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.104a:
Figure 112005040797499-pct00074
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (F) (고극성) 35㎎ (47μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-b) 와 동일한 반응을 행하여, No.104b 8.7㎎ (수율 39%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.104b:
Figure 112005040797499-pct00075
[실시예 5]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4-부틸-5-일) 메틸 -9,10- 세코프레그 너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.105a, 화합물 No.105b, 화합물 No.105c, 화합물 No.105d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00076
(1) 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (15) 201㎎ (0.342m㏖) 을 사용하여, 실시예 2(1) 과 마찬가지로, 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Et/수소원자, R7=Et) 를 참고예 5 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Bu/수소원자, R7=Et) 로 바꾸어 행하여, 화합물 (G) 를 3 성분 얻었다. 극성이 낮은 순서로, 화합물 (G) (세번째 극성) 108㎎ (수율 42%), 화합물 (G) (두번째 극성) 41㎎ (수율 16%), 화합 물 (G) (최고 극성) 40㎎ (수율 15%). 이들은 수산기의 결합하는 비대칭 탄소와, 그 옆의 부틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다. 화합물 (G) (세번째 극성) 는 2 개의 이성질체의 혼합물이고, 화합물 (G) (두번째 극성) 와 화합물 (G) (최고 극성) 는 각각 단일 이성질체이다.
화합물 (G) (세번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00077
화합물 (G) (두번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00078
화합물 (G) (최고 극성):
Figure 112005040797499-pct00079
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (G) (세번째 극성) 108㎎ (143μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, No.105a (저극성) 12.9㎎ (수율 19%, 순도 98%) 및 No.105b (고극성) 14.5㎎ (수율 21%, 순도 99%) 를 얻었다. 이 들은 락톤 고리상의 부틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다.
No.105a (저극성):
Figure 112005040797499-pct00080
No.105b (고극성):
Figure 112005040797499-pct00081
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (G) (두번째 극성) 41㎎ (54μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-b) 와 동일한 반응을 행하여, No.105c 10.3㎎ (수율 39%, 순도 98%) 를 얻었다.
No.105c:
Figure 112005040797499-pct00082
(2-c) 상기에서 얻어진 화합물 (G) (최고 극성) 40㎎ (53μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-c) 와 동일한 반응을 행하여, No.105d 13.1㎎ (수율 51%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.105d:
Figure 112005040797499-pct00083
[실시예 6]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4-이소부틸-5-일) 메틸 -9,10- 세코프 레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β- 디올 (화합물 No.106a, 화합물 No.106b, 화합물 No.106c, 화합물 No.106d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00084
(1) 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (15) 180㎎ (0.307m㏖) 을 사용하여, 실시예 2(1) 과 마찬가지로, 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Et/수소원자, R7=Et) 를 참고예 6 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=i-Bu/수소원자, R7=Et) 로 바꾸어 행하여, 화합물 (H) 를 3 성분 얻었다. 극성이 낮은 순서로, 화합물 (H) (세번째 극성) 117㎎ (수율 52%), 화합물 (H) (두번째 극성) 50㎎ (수율 22%), 화 합물 (H) (최고 극성) 79㎎ (수율 35%). 이들은 수산기의 결합하는 비대칭 탄소와, 그 옆의 이소부틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다. 화합물 (H) (세번째 극성) 는 2 개의 이성질체의 혼합물이고, 화합물 (H) (두번째 극성) 와 화합물 (H) (최고 극성) 는 각각 단일 이성질체이다.
화합물 (H) (세번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00085
화합물 (H) (두번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00086
화합물 (H) (최고 극성):
Figure 112005040797499-pct00087
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (H) (세번째 극성) 112㎎ (0.154m㏖) 을 사용 하여, 실시예 2(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, No.106a (저극성) 10㎎ (수율 14%, 순도 99%) 및 No.106b (고극성) 16㎎ (수율 22%, 순도 99%) 를 얻었다. 이들은 락톤 고리 산소원자의 결합하는 비대칭 탄소 또는 락톤 고리상의 이소부틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다.
No.106a (저극성):
Figure 112005040797499-pct00088
No.106b (고극성):
Figure 112005040797499-pct00089
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (H) (두번째 극성) 46㎎ (61μ㏖) 를 사용하여, 실시예 2(2-b) 와 동일한 반응을 행하여, No.106c 12㎎ (수율 41%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.106c:
Figure 112005040797499-pct00090
MS m/z 500 ((M+H2O)+), 483 ((M+1)+), 465 ((M+1-H20)+), 447
(2-c) 상기에서 얻어진 화합물 (H) (최고 극성) 75㎎ (99μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-c) 와 동일한 반응을 행하여, No.106d 17㎎ (수율 36%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.106d:
Figure 112005040797499-pct00091
[실시예 7]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4- 헥실 -5-일) 메틸 -9,10- 세코프레그 너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No .107a, 화합물 No .107, 화합물 No .107c, 화합물 No .107d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00092
(1) 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (15) 202㎎ (0.344m㏖) 을 사용하여, 실시예 2(1) 과 마찬가지로, 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Et/수소원자, R7=Et) 를 참고예 7 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Hex/수소원자, R7=Et) 로 바꾸어 행하여, 화합물 (I) 을 4 성분 얻었다. 극성이 낮은 순서로, 화합물 (I) ( 네번째 극성) 41㎎ (수율 15%), 화합물 (I) (세번째 극성) 37㎎ (수율 14%), 화합물 (I) (두번째 극성) 46㎎ (수율 17%), 화합물 (I) (최고 극성) 36㎎ (수율 13%). 이들은 수산기의 결합하는 비대칭 탄소와, 그 옆의 헥실기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다.
화합물 (I) (네번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00093
화합물 (I) (세번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00094
화합물 (I) (두번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00095
화합물 (I) (최고 극성):
Figure 112005040797499-pct00096
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (I) (네번째 극성) 41㎎ (53μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-b) 와 동일한 반응을 행하여, No.107a 6.7㎎ (수율 26%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.107a:
Figure 112005040797499-pct00097
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (I) (세번째 극성) 37㎎ (47μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-b) 와 동일한 반응을 행하여, No.107b 6.0㎎ (수율 26%, 순도 97%) 를 얻었다.
No.107b:
Figure 112005040797499-pct00098
(2-c) 상기에서 얻어진 화합물 (I) (두번째 극성) 46㎎ (59μ㏖) 를 사용하 여, 실시예 2(2-c) 와 동일한 반응을 행하여, No.107c 4.8㎎ (수율 16%, 순도 98%) 를 얻었다.
No.107c:
Figure 112005040797499-pct00099
(2-d) 상기에서 얻어진 화합물 (I) (최고 극성) 36㎎ (45μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-c) 와 동일한 반응을 행하여, No.107d 6.4㎎ (수율 28%, 순도 98%) 를 얻었다.
No.107d:
Figure 112005040797499-pct00100
[실시예 8]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4- 옥틸 -5-일) 메틸 -9,10- 세코프레그 너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.108a, 화합물 No.108b, 화합물 No.108c, 화합물 No.108d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00101
(1) 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (15) 201㎎ (0.342m㏖) 을 사용하여, 실시예 2(1) 과 마찬가지로, 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Et/수소원자, R7=Et) 를 참고예 8 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Octyl/수소원자, R7=Et) 로 바꾸어 행하여, 화합물 (J) 를 3 성분 얻었다. 극성이 낮은 순서로, 화합물 (J) (세번째 극성) 56㎎ (수율 20%), 화합물 (J) (두번째 극성) 37㎎ (수율 13%), 화합 물 (J) (최고 극성) 29㎎ (수율 10%). 이들은 수산기의 결합하는 비대칭 탄소와, 그 옆의 옥틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다. 화합물 (J) (세번째 극성) 는 2 개의 이성질체의 혼합물이고, 화합물 (J) (두번째 극성) 와 화합물 (J) (최고 극성) 는 각각 단일 이성질체이다.
화합물 (J) (세번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00102
화합물 (J) (두번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00103
화합물 (J) (최고 극성):
Figure 112005040797499-pct00104
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (J) (세번째 극성) 56㎎ (68μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, No.108a (저극성) 2.4㎎ (수율 7%, 순도 95%) 및 No.108b (고극성) 3.0㎎ (수율 8%, 순도 96%) 를 얻었다. 이들은 락톤 고리상의 옥틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다.
No.108a (저극성):
Figure 112005040797499-pct00105
No.108b (고극성):
Figure 112005040797499-pct00106
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (J) (두번째 극성) 37㎎ (45μ㏖) 를 사용하여, 실시예 2(2-b) 와 동일한 반응을 행하여, No.108c 2.4㎎ (수율 10%, 순도 98%) 를 얻었다.
No.108c:
Figure 112005040797499-pct00107
(2-c) 상기에서 얻어진 화합물 (J) (최고 극성) 29㎎ (36μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-c) 와 동일한 반응을 행하여, No.108d 2.2㎎ (수율 11%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.108d:
Figure 112005040797499-pct00108
[실시예 9]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4- 페네틸 -5-일) 메틸 -9,10- 세코프레 그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β- 디올 (화합물 No.110a, 화합물 No.110b, 화합물 No.110c, 화합물 No.110d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00109
(1) 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (15) 202㎎ (0.344m㏖) 을 사용하여, 실시예 2(1) 과 마찬가지로, 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Et/수소원자, R7=Et) 를 참고예 10 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Phenethyl/수소원자, R7=Et) 로 바꾸어 행하여, 화합물 (K) 를 3 성분 얻었다. 극성이 낮은 순서로, 화합물 (K) (세번째 극성) 99㎎ (수율 36%), 화합물 (K) (두번째 극성) 44㎎ (수율 16%), 화합물 (K) (최고 극성) 43㎎ (수율 16%). 이들은 수산기의 결합하는 비대칭 탄소와, 그 옆의 페네틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다. 화합물 (K) (세번째 극성) 는 2 개의 이성질체의 혼합물이고, 화합물 (K) (두번째 극성) 와 화합물 (K) (최고 극성) 는 각각 단일 이성질체이다.
화합물 (K) (세번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00110
화합물 (K) (2번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00111
화합물 (K) (최고 극성):
Figure 112005040797499-pct00112
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (K) (세번째 극성) 99㎎ (123μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, No.110a (저극성 3.7㎎ (수율 6%, 순도 99%) 및 No.110b (고극성) 7.5㎎ (수율 12%, 순도 99%) 를 얻었다. 이들은 락톤 고리상의 페네틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체 이다.
No.110a (저극성):
Figure 112005040797499-pct00113
No.110b (고극성):
Figure 112005040797499-pct00114
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (K) (2번째 극성) 44㎎ (54μ㏖) 을 사용하여, 실시예 2(2-b) 와 동일한 반응을 행하여, No.110c 4.4㎎ (수율 15%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.110c:
Figure 112005040797499-pct00115
(2-c) 상기에서 얻어진 화합물 (K) (최고 극성) 43㎎ (54μ㏖) 를 사용하여, 실시예 2(2-c) 와 동일한 반응을 행하여, No.110d 5.8㎎ (수율 20%, 순도 99%) 를 얻었다.
No.110d:
Figure 112005040797499-pct00116
[실시예 10]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4-(2- 히드록시에틸 )-5-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β- 디올 (화합물 No.114a, 화합물 No.114b, 화합물 No.114c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00117
(1) 참고예 13 에서 얻어진 화합물 (15) 202㎎ (0.344m㏖) 을 사용하여, 실시예2(1) 과 마찬가지로, 참고예 2 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=Et/수소원자, R7=Et) 를 참고예 12 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d/R2e=TBSOEt/수소원자, R7=Et) 로 바꾸어 행하여, 화합물 (L) 을 3 성분 얻었다. 극성이 낮은 순서로, 화합물 (L) (세번째 극성) 41㎎ (수율 12%), 화합물 (L) (두번째 극성) 40㎎ (수율 12%), 화합물 (L) (최고 극성) 23㎎ (수율 7%). 이들은 수산기의 결합하는 비대칭 탄소와, 그 옆의 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체 배치에 유래하는 이성질체이다. 화합물 (L) (세번째 극성) 은 2 개의 이성질체의 혼합물이고, 화합물 (L) (두번째 극성) 과 화합물 (L) (최고 극성) 은 각각 단일 이성질체이다.
화합물 (L) (세번째 극성):
Figure 112005040797499-pct00118
화합물 (L) (두번째 극성)
Figure 112005040797499-pct00119
화합물 (L) (최고 극성):
Figure 112005040797499-pct00120
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (L) (세번째 극성) 41㎎ (0.041m㏖) 의 무수 THF 용액 (2.0㎖) 에, 수산화리튬 수용액 0.31㎖ (4.0M, 1.2m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 60 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 톨루엔과 아세토니트릴의 혼합용액 (1:1㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 LiBF4 16㎎ (0.17m㏖) 를 첨가하여 빙냉하였다. 이 용액에 황산의 아세토니트릴 용액 0.06㎖ (2.0M, 0.12m㏖) 을 첨가하여, 그대로 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (2㎖) 에 용해시키고, 염산-디옥산 용액 0.62㎖ (4.0M, 2.48m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC (클로로포름:메탄올=5:1) 및 HPLC (역상, A=95% H2O/CH3CN;B=60% CH3CN/MeOH;B=60% (0.5% H2O)) 에 의해 정제하여, No.114a 1.6㎎ (수율 8%, 순도 98%) 가 얻어졌다. 이들은 락톤 고리 산소원자의 결합하는 비대칭 탄소 또는 락톤 고리상의 2-히드록시에틸기가 결합하는 비대칭 탄소의 입체에 유래하는 2 개의 이성질체의 혼합물이다.
No.114a:
Figure 112005040797499-pct00121
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (L) (두번째 극성) 39㎎ (0.040m㏖) 을 사용하여, 실시예 10(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, No.114b 2.0㎎ (수율 11%, 순도 100%) 를 얻었다.
No.114b:
Figure 112005040797499-pct00122
(2-c) 상기에서 얻어진 화합물 (L) (최고 극성) 23㎎ (0.023m㏖) 을 사용하여, 실시예 10(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, No.114c 1.5㎎ (수율 14%, 순도 100%) 를 얻었다.
No.114c:
Figure 112005040797499-pct00123
[실시예 11]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 메틸 -5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.201a) 및 2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 메틸 -5(S)-일) 메틸 -9,10- 세 코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α, 3β- 디올 (화합물 No.201b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00124
(1) 염화크롬 (Ⅲ) 811㎎ (5.1m㏖) 의 THF (26㎖) 현탁액에 LiAlH4 97㎎ (2.6m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이 용액에, 참고예 1 과 동일하게 하여 에틸아크릴레이트 대신 메틸아크릴레이트를 사용하여 얻어지는 화합물 (3) (R2c=Me, R7=Me) 494㎎ (2.6m㏖) 의 THF (8㎖) 용액과 문헌 기지의 방법 (예를 들어 국제공개 WO95/33716호 명세서) 으로 얻어지는 화합물 (2) (Z=(2-1), Y=Br) 385㎎ (1.3m㏖) 의 THF (8㎖) 용액을 첨가하여, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰 다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 분취 TLC (클로로포름) 로 정제하여, 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4R/5R) 및 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4S/5S) 가 혼합물 (양비 1:1) 로서 467㎎ 얻어졌다. 수율 95%. 이들은 HPLC (순상, 헥산:아세트산에틸=3:1) 로 분리하였다.
화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4R/5R):
Figure 112005040797499-pct00125
화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4S/5S)
Figure 112005040797499-pct00126
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4R/5R) 37㎎ (96μ㏖) 및 문헌 기지의 방법 (예를 들어 후시지마 외, Bioorg. Med. Chem., 8 권, 123 페이지, 2000년) 으로 얻어지는 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 46㎎ (0.12m㏖) 의 톨루엔 용액 (3㎖) 에 트리에틸아민 (1.5㎖) 및 테트라키스 (트리 페닐포스핀) 팔라듐 (O) 33㎎ (29μ㏖) 을 첨가하고, 110℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응용액을 실리카 겔 패드로 여과하여 (헥산:아세트산에틸=5:1 로 용출), 조생성물을 얻었다 (45㎎). 이 조생성물을 메탄올 3㎖ 에 용해시킨 후, 캠퍼술폰산 47㎎ (0.2m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하여, 실온에서 45 분간 교반하였다. 그 용액에 0℃ 에서 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:2) 로 정제하여, 화합물 No.201a 가 24㎎ 얻어졌다. 수율 57%.
화합물 No.201a:
Figure 112005040797499-pct00127
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4S/5S) 35㎎ (92μ㏖) 와 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 44㎎ (0.12m㏖) 를 사용하여, 실시예 11(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.201b 를 20㎎ 얻었다. 수율 48%. 화합물 No.201b:
Figure 112005040797499-pct00128
[실시예 12]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 메틸 -5(S)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β- 디올 (화합물 No.201c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00129
(1) 실시예 11(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4R/5R) 15.1㎎ (0.04m㏖) 의 톨루엔 용액에, 0℃ 에서 DIBAL-H 의 톨루엔 용액 0.15㎖ (1.04M, 0.16m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응용액을 디에틸에테르로 희석한 후, 10% 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여, 화합물 (M) (4R/5R) 이 14㎎ 얻어졌다. 수율 93%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00130
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (M) (4R/5R) 261㎎ (0.68m㏖) 의 염화메틸렌 (3.4㎖) 용액에 피리딘 0.22㎖ (2.7m㏖) 과 염화피발로일 0.11㎖ (0.89m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 이 반응액에 물을 첨가한 후, 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, R8=Piv, 4R/5R) 이 272㎎ 얻어졌다. 수율 86%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00131
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, R8=Piv, 4R/5R) 273㎎ (0.58m㏖) 의 염화메틸렌 (2.9㎖) 용액에 테트라프로필암모늄 펄테네이트 (Pr4NRuO4) 20㎎ (0.058m㏖) 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드(NMO) 102㎎ (0.88m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=30:1) 로 정제하여, 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, R8=Piv, 4R) 이 252㎎ 얻어졌다. 수율 93%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00132
(4) 상기에서 얻어진 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, R8=Piv, 4R) 51㎎ (0.11m㏖) 의 THF (1㎖) 용액에 LiAlH (O-t-Bu)3 의 THF 용액 0.33㎖ (1.0M, 0.33m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하고, 동일 온도에서 9 시간 교반하였다. 이 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔 (1㎖) 에 용해시켰다. 그 용액에 DIBAL-H 의 톨루엔 용액 0.41㎖ (1.0M, 0.41m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하여, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 10% 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (2㎖) 에 용해시켰다. 그 용액에 MnO2 150㎎ (1.7m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 29 시간 교반하였다. 이 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 분취 TLC (헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4R/5S) 가 12㎎ 얻어졌다. 수율 29%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00133
(5) 상기에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4R/5S) 14㎎ (37μ㏖) 와 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 17㎎ (48μ㏖) 를 사용하여, 실시예 11(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.201c 를 7.8㎎ 얻었다. 수율 48%. 화합물 No.201c:
Figure 112005040797499-pct00134
[실시예 13]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 메틸 -5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β- 디올 (화합물 No.201d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00135
(1) 실시예 11(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4S/5S) 18㎎ 를 사용하여, 실시예 12(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (M) (4S/5S) 을 17㎎ 얻었다. 수율 95%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00136
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (M) (4S/5S) 220㎎ (0.57m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(2) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, R8=Piv, 4S/5S) 를 226㎎ 얻었다. 수율 84%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00137
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, R8=Piv, 4S/5S) 210㎎ (0.45m㏖) 를 사용하여, 실시예 12(3) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (6) (z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, R8=Piv, 4S) 를 196㎎ 얻었다. 수율 94%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00138
(4) 상기에서 얻어진 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, R8=Piv, 4S) 36㎎ (0.076m㏖) 의 THF (1㎖) 용액에 -78℃ 에서 LiAlH (O-t-Bu)3 의 THF 용액 0.24㎖ (1.0M, 0.24m㏖) 을 첨가하고, 0℃ 까지 1.5 시간에 걸쳐 승온하였다. 반응용액을 0℃ 에서 다시 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 (5anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, R8=Piv, 4S/5R) 이 27㎎ 얻어졌다. 수율 74%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00139
(5) 상기에서 얻어진 화합물 (5anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, R8=Piv, 4S/5R) 27㎎ (0.057m㏖) 의 톨루엔 (1㎖) 에 DIBAL-H 의 톨루엔 용액 0.22㎖ (1.04M, 0.23m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하여, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응용액을 디에틸에테르로 희석한 후, 10% 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (1㎖) 에 용해시켰다. 그 용액에 MnO2 74㎎ (0.85m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 이 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 분취 TLC (헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4S/5R) 이 11㎎ 얻어졌다. 수율 52%.
Figure 112005040797499-pct00140
(6) 상기에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4S/5R) 19㎎ (49μ㏖) 와 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 27㎎ (74μ㏖) 를 사용하여, 실시예 11(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.201d 를 11㎎ 얻었다. 수율 52%.
화합물 No.201d:
Figure 112005040797499-pct00141
[실시예 14]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-에틸-5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.202a) 및 2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-에틸-5(S)-일) 메틸 -9,10- 세코프레그너 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.202b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00142
(1) 문헌 기지의 방법 (예를 들어 국제공개 WO95/33716호 명세서) 으로 얻어지는 화합물 (2) (Z=(2-1), Y=Br) 660㎎ (2.3m㏖) 을 사용하여, 실시예 11(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4R/5R) 을 439㎎ ( 수율 50%), 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4S/5S) 를 366㎎ (수율 42%) 얻었다. 다만, 실시예 11(1) 에 있어서의 화합물 (3) (R2c=Me, R7=Me) 로 바꾸고, 참고예 2 와 동일하게 하여 에틸아크릴레이트 대신 메틸아크릴레이트를 사용하여 얻어지는 화합물 (3) (R2c=Et, R7=Me) 를 사용하였다.
화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4R/5R):
Figure 112005040797499-pct00143
화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4S/5S):
Figure 112005040797499-pct00144
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4R/5R) 24㎎ (61μ㏖) 및 문헌 기지의 방법 (예를 들어 후지시마 외, Bioorg. Med. Chem., 8 권, 123 페이지, 2000년) 으로 얻어지는 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 35㎎ (91μ㏖) 의 톨루엔 용액 (3㎖) 에 트리에틸아민 (1.8㎖) 및 테트라키스(트리페 닐포스핀)팔라듐 (O) 21㎎ (18μ㏖) 을 첨가하고, 110℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응용액을 농축시켜 얻어진 조생성물을 아세토니트릴 1.5㎖ 에 용해시킨 후, 농도가 짙은 불화수소산-아세토니트릴 혼합용액 (혼합비 1:9, 1.5㎖) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 그 용액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 로 정제하여, 화합물 No.202a 가 18㎎ 얻어졌다. 수율 63%.
화합물 No.202a:
Figure 112005040797499-pct00145
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4S/5S) 24㎎ (61μ㏖) 와 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 35㎎ (91μ㏖) 를 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.202b 를 32㎎ 얻었다. 수율 57%.
화합물 No.202b:
Figure 112005040797499-pct00146
[실시예 15]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-에틸-5(S)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β- 디올 (화합물 No.202c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00147
(1) 실시예 14(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4R/5R) 55㎎ (0.139 m㏖) 를 사용하여, 실시예 12(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (N) (4R/5R) 을 49㎎ 얻었다. 수율 88%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00148
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (N) (4R/5R) 267㎎ (0.668m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(2) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, R8=Piv, 4R/5R) 을 300㎎ 얻었다. 수율 93%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00149
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, R8=Piv, 4R/5R) 220㎎ (0.454m㏖) 를 사용하여, 실시예 12(3) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, R8=Piv, 4R) 를 189㎎ 얻었다. 수율 86%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00150
(4) 상기에서 얻어진 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c= Et, R8=Piv, 4R) 70㎎ (0.145m㏖) 의 톨루엔 용액 (0.73㎖) 에 DIBAL-H 의 톨루엔 용액 0.98㎖ (1.04M, 1.0m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하여, 동일 온도에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올, 10% 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=6:1) 로 정제한 결과, 화합물 (N) (4R/5S) 이 29㎎ 얻어졌다. 수율 50%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00151
(5) 상기에서 얻어진 화합물 (N) (4R/5S) 83㎎ (0.208m㏖) 을 염화메틸렌 (2㎖) 에 용해시켰다. 그 용액에 MnO2 432㎎ (5.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2.5 일간 교반하였다. 이 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=19:1) 로 정제하여, 화 합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4R/5S) 가 77㎎ 얻어졌다. 수율 94%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00152
(6) 상기에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4R/5S) 16㎎ (40μ㏖) 와 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 23㎎ (61μ㏖) 를 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.202c 를 23㎎ 얻었다. 수율 51%.
화합물 No.202c:
Figure 112005040797499-pct00153
[실시예 16]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-에틸-5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.202d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00154
(1) 실시예 14(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et/수소원자, 4S/5S) 27㎎ (0.068m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (N) (4S/5S) 을 27㎎ 얻었다. 수율 99%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00155
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (N) (4S/5S) 189㎎ (0.473m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(2) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, R8=Piv, 4S/5S) 을 210㎎ 얻었다. 수율 92%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00156
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, R8=Piv, 4S/5S) 210㎎ (0.434m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(3) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, R8=Piv, 4S) 을 170㎎ 얻었다. 수율 81%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00157
(4) 상기에서 얻어진 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, R8=Piv, 4S) 70㎎ (0.145m㏖) 을 사용하여, 실시예 13(4) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, R8=piv, 4S/5R) 을 53㎎ 얻었다. 수율 75%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00158
(5) 상기에서 얻어진 화합물 (5anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, R8=Piv, 4S/5R) 40㎎ (0.083m㏖) 을 사용하여, 실시예 13(5) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4S/5R) 을 77㎎ 얻었다. 수율 94%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00159
(6) 상기에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4S/5R) 14㎎ (25μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 15㎎ (38μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.202d 를 8㎎ 얻었다. 수율 67%.
화합물 No.202d:
Figure 112005040797499-pct00160
[실시예 17]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-부틸-5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.205a) 및 2α- 메틸 -20(R)- 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-부틸-5(S)-일) 메틸 -9,10- 세코프레그너 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.205b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00161
(1) 문헌 기지의 방법 (예를 들어 국제공개 WO95/33716호 명세서) 으로 얻어지는 화합물 (2) (Z=(2-1), Y=Br) 30㎎ (0.101m㏖) 을 사용하여, 실시예 11(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4R/5R) 을 21㎎ (수율 50%), 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4S/5S) 을 18㎎ (수율 42%) 얻었다. 다만, 실시예 11(1) 에 있어서의 화합물 (3) (R2c=Me, R7=Me) 로 바꾸고, 참고예 5 와 동일하게 하여 에틸아크릴레이트 대신 메틸아크릴레이트를 사용하여 얻어지는 화합물 (3) (R2c=Bu, R7=Me) 을 사용하였다.
화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4R/5R):
Figure 112005040797499-pct00162
화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4S/5S):
Figure 112005040797499-pct00163
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4R/5R) 51㎎ (121μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 70㎎ (182μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.205a 를 39㎎ 얻었다. 수율 66%.
화합물 No.205a:
Figure 112005040797499-pct00164
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4S/5S) 49㎎ (115μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 66㎎ (172μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.205b 를 32㎎ 얻었다. 수율 57%.
화합물 No.205b:
Figure 112005040797499-pct00165
[실시예 18]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-부틸-5(S)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.205c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00166
(1) 실시예 17(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4R/5R) 15㎎ (0.036m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (O) (4R/5R) 을 15㎎ 얻었다. 수율 98%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00167
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (O) (4R/5R) 455㎎ (1.06m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(2) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, R8=Piv, 4R/5R) 을 455㎎ 얻었다. 수율 84%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00168
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (5syn) (Z-(2-1), Y=Br, R2c=Bu, R8=piv, 4R/5R) 455㎎ (0.89m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(3) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, R8=Piv, 4R) 을 391㎎ 얻었다. 수율 86%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00169
(4) 상기에서 얻어진 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, R8=Piv, 4R) 380㎎ (0.745m㏖) 의 THF (1.5㎖) 용액에 0℃ 에서 LiAlH (O-t-Bu)3 의 THF 용액 7.5㎖ (1.0M, 7.5m㏖) 를 첨가하여, 동일 온도에서 19 시간 교반하였다. 이 반응액에 0℃ 에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔 (2.5㎖) 에 용해시켰다. 그 용액에 DIBAL-H 의 톨루엔 용액 2.9㎖ (1.04M, 3.0m㏖) 를 0℃ 에서 첨가하여, 동일 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 10% 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제한 결과, 화합물 (O) (4R/5S) 가 207㎎ 얻어졌다. 수율 65%. 비결정성 고체.
Figure 112005040797499-pct00170
(5) 상기에서 얻어진 화합물 (O) (4R/5S) 283㎎ (0.556m㏖) 을 사용하여, 실시예 15(5) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4R/5S) 을 171㎎ 얻었다. 수율 98%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00171
(6) 상기에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4R/5S) 38㎎ (90μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 52㎎ (135μ㏖) 을 사용하 여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.205c 를 23㎎ 얻었다. 수율 51%.
화합물 No.205c:
Figure 112005040797499-pct00172
[실시예 19]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-부틸-5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.205d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00173
(1) 실시예 17(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu/수소원자, 4S/5S) 20㎎ (0.048m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (O) (4S/5S) 를 19㎎ 얻었다. 수율 93%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00174
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (O) (4S/5S) 355㎎ (0.831m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(2) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, R8=Piv, 4S/5S) 을 346㎎ 얻었다. 수율 81%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00175
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, R8=piv, 4S/5S) 346㎎ (0.676m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(3) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, R8=Piv, 4S) 을 294㎎ 얻었다. 수율 85%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00176
(4) 상기에서 얻어진 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, R8=Piv, 4S) 283㎎ (0.556m㏖) 을 사용하여, 실시예 13(4) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, R8=Piv, 4S/5R) 을 53㎎ 얻었다. 수율 75%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00177
(5) 상기에서 얻어진 화합물 (5anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, R8=Piv, 4S/5R) 260㎎ (0.506m㏖) 을 사용하여, 실시예 13(5) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4S/5R) 을 197㎎ 얻었다. 수율 98%. 무색 아몰퍼스 고체.
Figure 112005040797499-pct00178
(6) 상기에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4S/5R) 35㎎ (82μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 47㎎ (123μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.205d 를 20㎎ 얻었다. 수율 50%. 화합물 No.205d:
Figure 112005040797499-pct00179
[실시예 20]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-이소부틸-5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.206a) 및 2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-이소부틸-5(S)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.206b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00180
(1) 문헌 기지의 방법 (예를 들어 국제공개 WO95/33716호 명세서) 으로 얻어지는 화합물 (2) (Z=(2-1), Y=Br) 30㎎ (0.101m㏖) 을 사용하여, 실시예 11(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4R/5R) 을 23.5㎎ (수율 55%), 및 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4S/5S) 을 16.9㎎ (수율 39%) 얻었다. 다만, 실시예 11(1) 에 있어서의 화합물 (3) (R2c=Me, R7=Me) 로 바꾸고, 참고예 6 과 동일하게 하여 에틸아크릴레이트 대신 메틸아크릴레이트를 사용하여 얻어지는 화합물 (3) (R2c=i-Bu, R7=Me) 을 사용하였다.
화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4R/5R):
Figure 112005040797499-pct00181
화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4S/5S):
Figure 112005040797499-pct00182
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4R/5R) 21 ㎎ (50μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 29㎎ (75μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.206a 를 13.3㎎ 얻었다. 수율 53%.
화합물 No.206a:
Figure 112005040797499-pct00183
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4S/5S) 2 1㎎ (49μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 28㎎ (74μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.206b 를 12㎎ 얻었다. 수율 49%.
화합물 No.206b:
[α]D 24 +11.9 (c 0.92, CHCl3)
Figure 112005040797499-pct00184
[실시예 21]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-이소부틸-5(S)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.206c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00185
(1) 실시예 20(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4R/5R) 10㎎ (0.024m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (P) (4R/5R) 를 10㎎ 얻었다. 수율 96%. 무색 유상.
[α]D 18 +99.7 (c 0.86, CHCl3)
Figure 112005040797499-pct00186
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (P) (4R/5R) 219㎎ (0.513m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(2) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, R8=Piv, 4R/5R) 을 222㎎ 얻었다. 수율 84%. 무색 유상.
[α]D 24 +84.6 (c 1.16, CHCl3)
Figure 112005040797499-pct00187
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, R8=Piv, 4R/5R) 202㎎ (0.394m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(3) 과 동일한 반응을 행하여, 화 합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, R8=Piv, 4R) 을 168㎎ 얻었다. 수율 84%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00188
HRMS C28H45O3 79Br 에 대한 계산치 508.2552, 측정치 508.2542
(4) 상기에서 얻어진 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, R8=Piv, 4R) 153㎎ (0.30m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(4) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4R/5S) 을 84㎎ 얻었다. 수율 69%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00189
(5) 상기에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4R/5S) 21 ㎎ (49μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 28㎎ (74μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.206c 를 13.1㎎ 얻었다. 수율 54%.
화합물 No.206c:
Figure 112005040797499-pct00190
[실시예 22]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-이소부틸-5(R)-일) 메 틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.206d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00191
(1) 실시예 20(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu/수소원자, 4S/5S) 11㎎ (0.026m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (P) (4S/5S) 를 11㎎ 얻었다. 수율 95%. 아몰퍼스 고체.
Figure 112005040797499-pct00192
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (P) (4S/5S) 147㎎ (0.343m㏖) 을 사용하여, 실 시예 12(2) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, R8=Piv, 4S/5S) 을 173㎎ 얻었다. 수율 99%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00193
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, R8=Piv, 4S/5S) 140㎎ (0.273m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(3) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, R8=Piv, 4S) 을 117㎎ 얻었다.
수율 84%. 무색 유상.
[α]D 26 +128.7 (c 0.78, CHCl3)
Figure 112005040797499-pct00194
(4) 상기에서 얻어진 화합물 (6) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, R8=Piv, 4S) 103㎎ (0.20m㏖) 을 사용하여, 실시예 13(4) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, R8=Piv, 4S/5R) 103㎎ 얻었다. 수율 100%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00195
(5) 상기에서 얻어진 화합물 (5anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, R8=Piv, 4S/5R) 103㎎ (0.201m㏖) 을 사용하여, 실시예 13(5) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4S/5R) 을 77㎎ 얻었다.
수율 90%.
Figure 112005040797499-pct00196
(6) 상기에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4S/5R) 23㎎ (53μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 31㎎ (80μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.206d 를 13.1㎎ 얻었다. 수율 49%.
화합물 No.206d:
Figure 112005040797499-pct00197
[실시예 23]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.801a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00198
문헌 기지의 방법 (예를 들어 국제공개 WO95/33716호 명세서) 으로 얻어지는 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br,, R2d=R2e=H, 5R) 14㎎ (38μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 31㎎ (57μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.801a 를 10㎎ 얻었다. 수율 56%.
Figure 112005040797499-pct00199
[실시예 24]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -5(S)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.801b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00200
문헌 기지의 방법 (예를 들어 국제공개 WO95/33716호 명세서) 으로 얻어지는 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=H, 5S) 12㎎ (33μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 27㎎ (49μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.801b 를 7.0㎎ 얻었다. 수율 45%.
Figure 112005040797499-pct00201
[실시예 25]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 메틸 -5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.802a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00202
실시예 11(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4R/5R) 19㎎ (44μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 41㎎ (76μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.802a 를 16.6㎎ 얻었다. 수율 66%.
Figure 112005040797499-pct00203
[실시예 26]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 메틸 -5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.802b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00204
실시예 11(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4S/5S) 18㎎ (46μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 38㎎ (70μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.802b 를 14.1㎎ 얻었다. 수율 61%.
Figure 112005040797499-pct00205
[실시예 27]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 메틸 -5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.802c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00206
실시예 12(4) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4R/5S) 21㎎ (56μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 45㎎ (83μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.802c 를 15.1㎎ 얻었다. 수율 54%.
Figure 112005040797499-pct00207
[실시예 28]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 메틸 -5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.802d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00208
실시예 13(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4S/5R) 10㎎ (26μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 21㎎ (39μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.802d 를 2.3㎎ 얻었다. 수율 26%.
Figure 112005040797499-pct00209
[실시예 29]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-에틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.803a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00210
실시예 14(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4R/5R) 10㎎ (25μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 21㎎ (38μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.803a 를 7㎎ 얻었다. 수율 54%.
Figure 112005040797499-pct00211
[실시예 30]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-에틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.803b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00212
실시예 14(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4S/5S) 21㎎ (53μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 43㎎ (80μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.803b 를 17㎎ 얻었다. 수율 62%.
Figure 112005040797499-pct00213
[실시예 31]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-에틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.803c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00214
실시예 15(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4R/5S) 21㎎ (53μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 43㎎ (80μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.803c 를 17㎎ 얻었다. 수율 62%.
Figure 112005040797499-pct00215
[실시예 32]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-에틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.803d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00216
실시예 16(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4S/5R) 29㎎ (73μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 60㎎ (110μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.803d 를 20㎎ 얻었다. 수율 53%.
Figure 112005040797499-pct00217
[실시예 33]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-부틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.806a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00218
실시예 17(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4R/5R) 60㎎ (142μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 115㎎ (213μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.806a 를 40㎎ 얻었다. 수율 52%.
Figure 112005040797499-pct00219
[실시예 34]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-부틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.806b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00220
실시예 17(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4S/5S) 42㎎ (95μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 80㎎ (148μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.806b 를 27㎎ 얻었다. 수율 52%.
Figure 112005040797499-pct00221
[실시예 35]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)- 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-부틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.806c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00222
실시예 18(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4R/5S) 40㎎ (95μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 77㎎ (142μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.806c 를 28㎎ 얻었다. 수율 54%.
Figure 112005040797499-pct00223
[실시예 36]
2α-(3-히드록시프로필-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-부틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.806d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00224
실시예 19(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4S/5R) 30㎎ (105μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 57㎎ (105μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.806d 를 16㎎ 얻었다. 수율 40%.
Figure 112005040797499-pct00225
[실시예 37]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-이소부틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.807a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00226
실시예 20(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4R/5R) 19㎎ (45μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 37㎎ (68μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.807a 를 12㎎ 얻었다. 수율 49%.
Figure 112005040797499-pct00227
[실시예 38]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-이소부틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.807b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00228
실시예 20(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4S/5S) 20㎎ (47μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 38㎎ (70μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.807b 를 15㎎ 얻었다. 수율 59%.
Figure 112005040797499-pct00229
[실시예 39]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-이소부틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.807c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00230
실시예 21(4) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br,, R2c=i-Bu, 4R/5S) 21㎎ (50μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 40㎎ (74μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.807c 를 15㎎ 얻었다. 수율 57%.
Figure 112005040797499-pct00231
[실시예 40]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-이소부틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.807d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00232
실시예 22(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4S/5R) 18㎎ (42μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 34㎎ (63μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.807d 를 10㎎ 얻었다. 수율 44%.
Figure 112005040797499-pct00233
[실시예 41]
2α-(3-히드록시프로폭시)-20(R)-(테트라히드로-3-메틸렌-2-푸라논-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1101a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00234
문헌 기지의 방법 (예를 들어 국제공개 WO95/33716호 명세서) 으로 얻어지는 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=H, 5R) 16㎎ (44μ㏖) 및 문헌 기지의 방법 (예를 들어 Org. Lett., 2 권, 2619-2622 페이지, 2000년) 으로 얻어지는 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 36㎎ (65μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1101a 를 10㎎ 얻었다. 수율 46%.
Figure 112005040797499-pct00235
[실시예 42]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1101b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00236
문헌 기지의 방법 (예를 들어 국제공개 WO95/33716호 명세서) 으로 얻어지는 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=H, 5S) 11㎎ (29μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 25㎎ (45μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1101b 를 11㎎ 얻었다. 수율 73%.
Figure 112005040797499-pct00237
[실시예 43]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 메틸 -5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E)-10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1102a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00238
실시예 11(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4R/5R) 18㎎ (46μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 39㎎ (70μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1102a 를 12.1㎎ 얻었다. 수율 51%.
Figure 112005040797499-pct00239
[실시예 44]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 메틸 -5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1102b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00240
실시예 11(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4S/5S) 19㎎ (49μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 41㎎ (73μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1102b 를 10.3㎎ 얻었다. 수율 41%.
[실시예 45]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 메틸 -5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1102c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00242
실시예 12(4) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4R/5S) 17㎎ (44μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 37㎎ (66μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1102c 를 12.1㎎ 얻었다. 수율 54%.
Figure 112005040797499-pct00243
[실시예 46]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 메틸 -5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1102d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00244
실시예 13(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Me, 4S/5R) 11㎎ (26μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 24㎎ (42μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1102d 를 7.6㎎ 얻었다. 수율 52%.
Figure 112005040797499-pct00245
[실시예 47]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-에틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1103a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00246
실시예 14(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4R/5R) 13㎎ (33μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 27㎎ (49μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1103a 를 10㎎ 얻었다. 수율 58%.
Figure 112005040797499-pct00247
[실시예 48]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-에틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1103b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00248
실시예 14(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4S/5S) 27㎎ (68μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 57㎎ (102μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1103b 를 22㎎ 얻었다. 수율 61%.
Figure 112005040797499-pct00249
[실시예 49]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-에틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1103c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00250
실시예 15(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Et, 4R/5S) 21㎎ (53μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 44㎎ (80μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1103c 를 19㎎ 얻었다. 수율 68%.
Figure 112005040797499-pct00251
[실시예 50]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-에틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1103d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00252
실시예 16(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2C=Et, 4S/5R) 32㎎ (81μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 68㎎ (121μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1103d 를 26㎎ 얻었다. 수율 61%.
Figure 112005040797499-pct00253
[실시예 51]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-부틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1106a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00254
실시예 17(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4R/5R) 60㎎ (142μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 118㎎ (213μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1106a 를 45㎎ 얻었다. 수율 57%.
Figure 112005040797499-pct00255
[실시예 52]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-부틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1106b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00256
실시예 17(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4S/5S) 42㎎ (100μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 84㎎ (150μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1106b 를 31㎎ 얻었다. 수율 56%.
Figure 112005040797499-pct00257
[실시예 53]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-부틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1106c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00258
실시예 18(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4R/5S) 39㎎ (92μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 77㎎ (138μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1106c 를 26㎎ 얻었다. 수율 51%.
Figure 112005040797499-pct00259
[실시예 54]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-부틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1106d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00260
실시예 19(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Bu, 4S/5R) 39㎎ (92μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 77㎎ (138μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1106d 를 23㎎ 얻었다. 수율 44%.
Figure 112005040797499-pct00261
[실시예 55]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-이소부틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1107a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00262
실시예 20(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4R/5R) 18㎎ (43μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 34㎎ (64μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1107a 를 11㎎ 얻었다. 수율 47%.
Figure 112005040797499-pct00263
[실시예 56]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-이소부틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1107b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00264
실시예 20(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4S/5S) 22㎎ (51μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 43㎎ (77μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1107b 를 16㎎ 얻었다. 수율 56%.
Figure 112005040797499-pct00265
[실시예 57]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)-이소부틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1107c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00266
실시예 21(4) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4R/5S) 19㎎ (44μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 37㎎ (67μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1107c 를 11㎎ 얻었다. 수율 43%.
Figure 112005040797499-pct00267
[실시예 58]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)-이소부틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1107d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00268
실시예 22(5) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=i-Bu, 4S/5R) 10㎎ (22μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 19㎎ (34μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1107d 를 6㎎ 얻었다. 수율 50%.
Figure 112005040797499-pct00269
[실시예 59]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 페닐 -5(R)-일) 메틸 -9,10- 세코프레그너 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.109a) 및 20(R)-(테트 라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 페닐 -5(S)-일) 메틸 -9,10- 세코프레그너 - 5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.109b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00270
(1) 문헌 기지의 방법 (예를 들어 국제공개 WO95/33716호 명세서) 으로 얻어지는 화합물 (2) (Z=(2-1), Y=Br) 30㎎ (0.101m㏖) 을 사용하여, 실시예 11(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5R) 을 513㎎ (수율 49%) 및 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5S) 을 486㎎ (수율 47%)얻었다. 다만, 실시예 11(1) 에서의 화합물 (3) (R2c=Me, R7=Me) 으로 바꾸고, 참고예 9 와 동일하게 하여 에틸아크릴레이트 대신 메틸아크릴레이트를 사용하여 얻어지는 화합물 (3) (R2c=Ph, R7=Me) 을 사용하였다.
화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5R):
Figure 112005040797499-pct00271
화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5S):
[α]D 24 -24.8 (c 0.69, CHCl3)
Figure 112005040797499-pct00272
(2-a) 상기에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5R) 15㎎ (34μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=수소원자, 3α/5β) 19㎎ (51μm㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.109a 를 8㎎ 얻었다. 수율 47%.
화합물 No.109a:
Figure 112005040797499-pct00273
(2-b) 상기에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5S) 27㎎ (61μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=수소원자, 3α/5β) 34㎎ (92μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.109b 를 18㎎ 얻었다. 수율 59%.
화합물 No.109b:
[α]D 26 -35.5 (c 1.00, CHCl3)
Figure 112005040797499-pct00274
[실시예 60]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 페닐 -5(S)-일) 메틸 -9,10- 세코프레그너 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.109c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00275
(1) 실시예 59(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5R) 400㎎ (0.90m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(1) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (Q) (4R/5R) 를 373㎎ 얻었다. 수율 92%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00276
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (Q) (4R/5R) 460㎎ (1.0m㏖) 을 사용하여, 실시 예 12(2) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, R8=Piv, 4R/5R) 을 513㎎ 얻었다. 수율 94%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00277
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, R8=Piv, 4R/5R) 700㎎ (1.3m㏖) 의 염화메틸렌 (6.6㎖) 용액에 테트라프로필암모늄펄테네이트 (Pr4NRuO4) 324㎎ (0.92m㏖) 및 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO) 771㎎ (6.6m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 THF (10㎖) 에 용해시켰다. 이 용액에 LiAlH4 82㎎ (2.2m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하여, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 이 반응액에 0℃ 에서 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=4:1) 로 정제하여, 화합물 (Q) (4R/5S) 가 126㎎ 얻어졌다. 수율 19%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00278
(4) 상기에서 얻어진 화합물 (Q) (4R/5S) 136㎎ (0.304m㏖) 을 염화메틸렌 (3㎖) 에 용해시켰다. 그 용액에 MnO2 2.4g (27.6m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 32 시간 교반하였다. 이 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=19:1) 로 정제하여, 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5S) 이 104㎎ 얻어졌다. 수율 77%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00279
(5) 상기에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5S) 16㎎ (36μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=수소원자, 3α/5β) 20㎎ (54μ㏖) 을 사용하 여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.109c 를 10㎎ 얻었다. 수율 55%.
화합물 No.109c:
[α]D 26 +7.22 (c 0.69, CHCl3)
Figure 112005040797499-pct00280
[실시예 61]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 페닐 -5(R)-일) 메틸 -9,10- 세코프레그너 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.109d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00281
(1) 실시예 59(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5S) 330㎎ (0.74m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(1) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (Q) (4S/5S) 를 304㎎ 얻었다. 수율 91%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00282
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (Q) (4S/5S) 379㎎ (0.85m㏖) 을 사용하여, 실시예 12(2) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, R8=Piv, 4S/5S) 을 420㎎ 얻었다. 수율 93%. 무색 결정 물질.
Figure 112005040797499-pct00283
(3) 상기에서 얻어진 화합물 (5syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, R8=Piv, 4S/5S) 405㎎ (0.76m㏖) 을 사용하여, LiAlH4 를 LiAl (O-t-Bu)3 으로 바꾸고, 실시예 60(3) 과 동일한 반응을 행하여, 화합물 (Q) (4S/5R) 를 252㎎ 얻었다. 수율 62%. 무색 유상.
Figure 112005040797499-pct00284
(4) 상기에서 얻어진 화합물 (Q) (4S/5R) 229㎎ (0.431m㏖) 을 사용하여, 실시예 60(4) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5R) 을 161㎎ 얻었다. 수율 84%. 무색 유상.
[α]D 25 +59.5 (c 0.69, CHCl3)
IR (neat) 1765, 1456, 1234, 140 cm-1
Figure 112005040797499-pct00285
(5) 상기에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5R) 25㎎ (56μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=수소원자, 3α/5β) 31㎎ (84μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.109d 를 14㎎ 얻었다. 수율 49%.
화합물 No.109d:
[α]D 25 +14.60 (c 1.00, CHCl3)
Figure 112005040797499-pct00286
[실시예 62]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 페닐 -5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.209a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00287
실시예 59(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5R) 16㎎ (36μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 21㎎ (55μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.209a 를 10㎎ 얻었다. 수율 54%.
Figure 112005040797499-pct00288
[실시예 63]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 페닐 -5(S)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.209b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00289
실시예 59(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5S) 26㎎ (59μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 34㎎ (89μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.209b 를 13㎎ 얻었다. 수율 43%.
Figure 112005040797499-pct00290
[실시예 64]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 페닐 -5(S)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.209c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00291
실시예 60(4) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5S) 17㎎ (38μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 22㎎ (57μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.209c 를 9㎎ 얻었다. 수율 45%.
Figure 112005040797499-pct00292
[실시예 65]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 페닐 -5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.209d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00293
실시예 61(4) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5R) 27㎎ (61μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 28㎎ (73μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.209d 를 14㎎ 얻었다. 수율 45%.
Figure 112005040797499-pct00294
[실시예 66]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 페닐 -5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.810a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00295
실시예 59(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5R) 17㎎ (38μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 31㎎ (57μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.810a 를 10㎎ 얻었다. 수율 47%.
Figure 112005040797499-pct00296
[실시예 67]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 페닐 -5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.810b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00297
실시예 59(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5S) 31㎎ (70μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 57㎎ (105μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.810b 를 22㎎ 얻었다. 수율 54%.
Figure 112005040797499-pct00298
[실시예 68]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 페닐 -5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.810c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00299
실시예 60(4) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5S) 19㎎ (43μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 35㎎ (65μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.810c 를 10㎎ 얻었다. 수율 42%.
Figure 112005040797499-pct00300
[실시예 69]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 페닐 -5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.810d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00301
실시예 61(4) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5R) 21㎎ (47μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 38㎎ (70μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.810d 를 12㎎ 얻었다. 수율 45%.
Figure 112005040797499-pct00302
[실시예 70]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 페닐 -5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No .1110a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00303
실시예 59(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5R) 18㎎ (41μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 34㎎ (61μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1110a 를 12㎎ 얻었다. 수율 51%.
Figure 112005040797499-pct00304
[실시예 71]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 페닐 -5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1110b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00305
실시예 59(1) 에서 얻어진 화합물 (4syn) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5S) 40㎎ (90μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 75㎎ (135μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1110b 를 24㎎ 얻었다. 수율 46%.
Figure 112005040797499-pct00306
[실시예 72]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(R)- 페닐 -5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1110c) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00307
실시예 60(4) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4R/5S) 21㎎ (47μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 40㎎ (72μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1110c 를 10㎎ 얻었다. 수율 37%.
Figure 112005040797499-pct00308
[실시예 73]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4(S)- 페닐 -5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1110d) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00309
실시예 61(4) 에서 얻어진 화합물 (4anti) (Z=(2-1), Y=Br, R2c=Ph, 4S/5R) 17㎎ (38μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 32㎎ (57μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1110d 를 9㎎ 얻었다. 수율 41%.
Figure 112005040797499-pct00310
[실시예 74]
20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4,4-디메틸-5(R)-일) 메틸 -9,10- 세코프레그너 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.111a) 및 20(R)-(테트 라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4,4-디메틸-5(S)-일) 메틸 -9,10- 세코프레그너 -5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.111b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00311
(1) 염화크롬 (III) 739㎎ (4.7m㏖) 의 THF (23㎖) 현탁액에 LiAlH4 94㎎ (2.3m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하여, 실온에서 30 분 교반하였다. 이 용액에, 참고예 11 에서 얻어진 화합물 (3a) (R2d=R2e=R7=Me) 486㎎ (2.34m㏖) 의 THF (8㎖) 용액과 문헌 기지의 방법 (예를 들어 국제공개 WO95/3716호 명세서) 으로 얻어지는 화합물 (2) (Z=(2-1), Y=Br) 350㎎ (1.17m㏖) 의 THF (8㎖) 용액을 첨가하여, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 수층을 디에틸에테르 로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5R) 와 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5S) 의 혼합물 390㎎ (수율 80%, 이성 대비 2:1) 을 얻었다. 이들은 이하의 (2), (3-a), (3-b) 에 나타내는 변환을 행하여 단일물로서 취득하였다.
(2) 상기에서 얻어진 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5R) 와 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5S) 의 혼합물 390㎎ (1.0m㏖) 의 톨루엔 용액 (3.3㎖) 에 0℃ 에서 DIBAL-H 의 톨루엔 용액 5㎖ (1.04M, 5.0m㏖) 를 첨가한 후, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응용액에 0℃ 에서 메탄올, 10% 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 5 분간 교반한 후, 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 피리딘 2.8㎖ (0.3 ㏖) 에 용해시키고, 이것에 염화피발로일 0.16㎖ (1.3m㏖) 를 0℃ 에서 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 0℃ 에서 물을 첨가한 후, 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 2.8㎖ 에 용해시키고, 이것에 0℃ 에서 TBSOTf 0.5㎖ (2.1m㏖), 2,6-루티딘 0.5㎖ (4.2m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 0℃ 에서 물을 첨가한 후 , 수층을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔 용액 (3.0㎖) 에 용해시키고, 0℃ 에서 DlBAL-H 의 톨루엔 용액 5㎖ (1.04M, 5.0m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응용액에 0℃ 에서 메탄올, 10% 타르타르산나트륨칼륨 수용액을 첨가하여, 실온에서 5 분간 교반한 후, 수층을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=5:1) 로 정제하여, 화합물 (R) (5R) 231㎎ (수율 54%) 과 화합물 (R) (5S) 69㎎ (수율 18%) 이 각각 얻어졌다.
화합물 (R) (5R):
Figure 112005040797499-pct00312
화합물 (R) (5S):
Figure 112005040797499-pct00313
(3-a) 상기에서 얻어진 화합물 (R) (5R) 200㎎ (0.39m㏖) 을 아세토니트릴에 용해시키고, 불화수소산/아세토니트릴 (1:9, 2㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (3.9㎖) 에 용해시켜, MnO2 729㎎ (8.4m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 이 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5R) 가 140㎎ 얻어졌다. 수율 91%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00314
(3-b) 상기에서 얻어진 화합물 (R) (5S) 87㎎ (0.17m㏖) 을 사용하여, 실시예 74(3-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5S) 를 55㎎ 얻었다. 수율 82%. 무색 고체.
Figure 112005040797499-pct00315
(4-a) 상기에서 얻어진 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5R) 30㎎ (76μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=수소원자, 3α/5β) 42㎎ (0.114μm㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.111a 를 27㎎ 얻었다. 수율 78%. 화합물 No.111a:
Figure 112005040797499-pct00316
(4-b) 상기에서 얻어진 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5S) 31㎎ (78μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=수소원자, 3α/5β) 43㎎ (0.117μm㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.111b 를 22㎎ 얻었다. 수율 62%.
[α]D 24 -21.8 (c 0.85, CHCl3)
Figure 112005040797499-pct00317
[실시예 75]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4,4-디메틸-5(R)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.211a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00318
실시예 74(3-a) 에서 얻어진 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5R) 26㎎ (66μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 40㎎ (105μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.211a 를 18㎎ 얻었다. 수율 58%.
Figure 112005040797499-pct00319
[실시예 76]
2α- 메틸 -20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4,4-디메틸-5(S)-일) 메틸 -9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.211b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00320
실시예 74(3-b) 에서 얻어진 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5S) 25㎎ (63μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=Me, 3α/4α/5β) 41㎎ (107μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.211b 를 14㎎ 얻었다. 수율 47%.
Figure 112005040797499-pct00321
[실시예 77]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4,4-디메틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.812a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00322
실시예 74(3-a) 에서 얻어진 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5R) 39㎎ (76μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 68㎎ (126μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.812a 를 18㎎ 얻었다. 수율 46%.
Figure 112005040797499-pct00323
[실시예 78]
2α-(3-히드록시프로필)-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4,4-디메틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.812b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00324
실시예 74(3-b) 에서 얻어진 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5S) 18㎎ (46μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 37㎎ (68μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.812b 를 9㎎ 얻었다. 수율 39%.
Figure 112005040797499-pct00325
[실시예 79]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4,4-디메틸-5(R)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1112a) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00326
실시예 74(3-a) 에서 얻어진 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5R) 30㎎ (76μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 71㎎ (128μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1112a 를 23㎎ 얻었다. 수율 57%.
Figure 112005040797499-pct00327
[실시예 80]
2α-(3- 히드록시프로폭시 )-20(R)-( 테트라히드로 -3-메틸렌-2- 푸라논 -4,4-디메틸-5(S)-일)메틸-9,10-세코프레그너-5(Z),7(E),10(19)-트리엔-1α,3β-디올 (화합물 No.1112b) 의 제조
Figure 112005040797499-pct00328
실시예 74(3-b) 에서 얻어진 화합물 (4) (Z=(2-1), Y=Br, R2d=R2e=Me, 5S) 14㎎ (35μ㏖) 과 화합물 (7) (R3=TBS, R6=-O(CH2)3OTBS, 3α/4α/5β) 35㎎ (63μ㏖) 을 사용하여, 실시예 14(2-a) 와 동일한 반응을 행하여, 화합물 No.1112b 를 13㎎ 얻었다. 수율 69%.
Figure 112005040797499-pct00329
[실시예 81]
닭 소장 점막세포내 1α,25-디히드록시 비타민 D 3 리셉터 ( VDR ) 에 대한 결합 친화성
이시즈카 외, Steroids, 37 권, 33-43 페이지, 1982년에 기재된 방법에 따라 행하였다. 즉, 12×75mm 의 폴리프로필렌 튜브에 15000dpm 의 [26,27-메틸-3H]1α,25-디히드록시 비타민 D3 (180Ci/m㏖) 의 10㎕ 에탄올 용액과 본 발명 화합물의 40㎕ 에탄올 용액을 첨가하고, 이것에 인산 완충액 (pH 7.4) 1㎖ 에 닭 소장 점막세포내 1α,25-디히드록시 비타민 D3 리셉터 단백질 0.2㎎ 과 젤라틴 1㎎ 을 용해시킨 것을 첨가하여, 25℃ 에서 1 시간 반응시켰다. 40% 폴리에틸렌글리콜 6000 용액 1㎖ 을 튜브에 첨가하여, 격렬하게 교반후, 4℃, 2260×g 에서 60 분간 원심분리하였다. 침전 부분의 튜브를 커터 나이프로 잘라 내어, 액체 신틸레이터용 바이알에 넣고, 10㎖ 의 디옥산 신틸레이터를 첨가하여, 방사능을 액체 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 측정값으로부터 리셉터에 대한 [26,27-메틸-3H]1α,25-디 히드록시 비타민 D3 의 결합을 50% 저해하는 본 발명 화합물의 농도를 구하여, 이 농도를 1α,25-디히드록시 비타민 D3 의 50% 저해농도를 1 로 하였을 때의 상대 강도비로 나타내었다. 결과를 다음 표에 나타낸다.
닭 소장 점막세포내 1α,25-디히드록시 비타민 D 3 리셉터에 대한 본 발명 화합물의 결합 친화성
Figure 112005040797499-pct00330
이 결과로부터, 본 발명의 화합물은 VDR 에 매우 높은 친화성으로 결합하는 것이 명확해졌다. 따라서, 후술하는 본 발명 화합물의 안타고니스트 작용을 고려하면, 이들은 높은 비타민 D3 안타고니스트 작용을 기대할 수 있고, 활성형 비타민 D3 의 작용이 항진된 결과 야기되는 골페이젯병 또는 고칼슘혈증에 대한 치료제로서 유효함이 나타났다.
[실시예 82]
1α,25-디히드록시 비타민 D 3 에 의한 HL -60 세포분화 유도작용을 지표로 한 비타민 D 3 안타고니스트 작용
(1) HL-60 세포는, 세포 은행 (JapaneseㆍCancerㆍResearchㆍResourceㆍBank, 세포번호: JCRB0085) 에서 구입한 것을 사용하였다. 세포는 계대배향 (繼代培養) 에 의한 세포특성의 변화를 막기 위해서 동결 보존 스톡으로 하고, 실험 개시전에 해동시켜 계대배향을 시작한 것을 사용하였다. 실험에는 계대 1 개월∼반년 정도의 것을 사용하였다. 계대는 부유배양 상태의 세포를 원심회수하고, 신선한 배양액에 1/100 정도 (1-2×104cells/㎖) 의 농도로 희석함으로써 실시하였다. 배양액으로서 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지를 사용하였다.
(2) (1) 에서 계대배양하고 있던 세포를 원심회수하여 배양액에 2×104cells/㎖ 로 분산시켜, 24 웰 배양 샬레에 1㎖/웰로 파종하였다. 이 계에, 1α,25-디히드록시 비타민 D3 을 1×10-5M, 본 발명의 화합물을 1×10-8M-1∼10-4M 으로 에탄올 용액으로 한 것을 웰 당 1㎕ 로 첨가하였다 (최종농도:1α,25-디히드록시 비타민 D3 이 1×10-8M, 본 발명 화합물이 1×10-11M∼1×10-7M). 컨트롤에는 에탄올을 웰 당 1㎕ 첨가하였다. 37℃, 5% CO2 하에서 4 일간 배양한 후, 세포를 원심회수하였다.
(3) HL-60 세포의 분화 유도작용의 지표로서 니트로블루테트라졸륨 (이하 NBT) 환원 활성의 유도를 이용하였다. NBT 환원 활성의 측정은 이하의 순서에 따라서 실시하였다. 즉, 원심회수한 세포를 신선한 배양액에 부유시킨 후, NBT 0.1%, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트 100ng/㎖ 가 되도록 첨가하여, 37℃ 에서 25 분간 인큐베이트한 후, 사이트스핀 표본을 제작하였다. 바람에 건조시킨 후, 켈네히트로트 염색을 행하여, 광학 현미경 하에서 NBT 환원 활성 양성세포의 비율을 구하였다. 1×10-8M 의 1α,25-디히드록시 비타민 D3 단독 처리에서의 양성세포 비율에 대한 1×10-8M 의 1α,25-디히드록시 비타민 D3 과 1×10-11M∼1×10-7M 의 본 발명 화합물의 동시 처리에 의한 양성세포 비율의 퍼센트비를 본 발명 화합물의 처리농도에 대하여 플롯하여, 퍼센트비가 50% 가 되는 본 발명 화합물의 처리농도를 IC50 값 (nM) 으로서 산출하였다. 결과를 다음 표에 나타낸다.
HL -60 세포에 있어서의 NBT 환원 활성 유도에 미치는 효과 (1α,25-디히드록시 비타민 D 3 에 의한 세포분화 유도에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과)
Figure 112005040797499-pct00331
이 결과로부터, 본 발명의 화합물은 1α,25-디히드록시 비타민 D3 에 의해 야기되는 세포분화 유도작용을 억제함을 알 수 있었다. 즉 본 발명의 화합물은 1α,25-디히드록시 비타민 D3 에 대한 안타고니스트로서 작용하는 것이 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성형 비타민 D3 의 작용이 항진된 결과 야기되는 골페이젯병 및/또는 고칼슘혈증에 대한 치료제로서 유효함이 나타났다.
본 발명 화합물은 의약품의 유효성분으로서 사용할 수 있다. 본 발명 화합물을 유효성분으로 하는 의약 조성물은 골페이젯병 또는 고칼슘혈증의 치료제로서 사용된다.

Claims (18)

  1. 하기 식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
    Figure 112005040797499-pct00332
    [식 중, R1 은 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알킬기, 또는 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알콕시기를 나타내고, R2a 및 R2b 는 동일하거나 상이하고, 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C10 의 알킬기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12의 아르알킬기를 나타낸다. 또는, R2a 와 R2b 가 하나가 되어 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성해도 된다. 다만, R1, R2a, 및 R2b 가 동시에 수소원자인 화합물, 그리고 R1 이 메틸기이고, R2a 및 R2b 가 수소원자인 화합물은 제외한다.]
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 1 위의 입체 배치가 α 배치이고, 3 위의 입체 배치가 β 배치인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 2 위의 입체 배치가 α 배치인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 R1 이 수소원자인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 R1 이 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 4-히드록시부틸기, 2-히드록시에톡시기, 3-히드록시프로폭시기, 또는 4-히드록시부톡시기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 R1 이 메틸기, 3-히드록시프로필기 또는 3-히드록시프로폭시기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 메틸기, 수소원자와 에틸기, 수소원자와 프로필기, 수소원자와 이소프로필기, 수소원자와 부틸기, 수소원자와 이소부틸기, 수소원자와 헥실기, 수소원자와 옥틸기, 수소원자와 페닐기, 수소원자와 페네틸기, 수소원자와 2-히드록시에틸기, 양자 모두 수소원자, 양자 모두 메틸기이거나, 또는, R2a 와 R2b 가 하나가 되어 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하는 것인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 메틸기, 수소원자와 에틸기, 수소원자와 부틸기, 수소원자와 이소부틸기, 수소원자와 헥실기, 또는 양자 모두 메틸기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  9. 제 4 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 메틸기, 수소원자와 에틸기, 수소원자와 부틸기, 수소원자와 이소부틸기, 수소원자와 헥실기, 또는 양자 모두 메틸기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 R1 이 메틸기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 메틸기, R1 이 메틸기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 에틸기, R1 이 메틸기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 부틸기, R1 이 메틸기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 이소부틸기, R1 이 메틸기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 헥실기, 또는 R1 이 메틸기이고 R2a 와 R2b 가 양자 모두 메틸기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 R1 이 3-히드록시프로필기이고 R2a 와 R2b 가 양자 모두 수소원자, R1 이 3-히드록시프로필기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 메틸기, R1 이 3-히드록시프로필기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 에틸기, R1 이 3-히드록시프로필기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 부틸기, R1 이 3-히드록시프로필기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 이소부틸기, R1 이 3-히드록시프로필기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 헥실기, 또는 R1 이 3-히드록시프로필기이고 R2a 와 R2b 가 양자 모두 메틸기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (1) 의 R1 이 3-히드록시프로폭시기이고 R2a 와 R2b 가 양자 모두 수소원자, R1 이 3-히드록시프로폭시기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 메틸기, R1 이 3-히드록시프로폭시기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 에틸기, R1 이 3-히드록시프로폭시기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 부틸기, R1 이 3-히드록시프로폭시기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 이소부틸기, R1 이 3-히드록시프로폭시기이고 R2a 와 R2b 의 조합이 수소원자와 헥실기, 또는 R1 이 3-히드록시프로폭시기이고 R2a 와 R2b 가 양자 모두 메틸기인, 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 유효성분으로서 함유하는, 골페이젯병 치료제.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물을 유효성분으로서 함유하는, 고칼슘혈증 치료제.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물 또는 그 의약상 허용되는 용매화물과, 제약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 골페이젯병 또는 고칼슘혈증 치료용 의약 조성물.
  16. 하기 식 (2),
    Figure 112005040797499-pct00333
    [식 중, Z 는 하기 식 (2-1), (2-2), (2-3), (2-4) 또는 (2-5) 중 어느 하나를 나타낸다.
    Figure 112005040797499-pct00334
    상기 식 (2-1)∼(2-5) 중, Y 는 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고, R3 은 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 벤조일기, 메톡시메틸기, 또는 테트라히드로-4H-피란-2-일기를 나타내고, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 트리클로로에틸기, 또는 R4 와 R5 가 하나가 되어 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타내고, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R6 은 수소원자, R3 으로 정의되는 기 로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알킬기, 또는 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 의 알콕시기를 나타낸다.]
    로 표시되는 알데히드 화합물과, 하기 식 (3),
    Figure 112005040797499-pct00335
    [식 중, R2c 는 상기 식 (2) 의 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C10 의 알킬기, 상기 식 (2) 의 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기, 상기 식 (2) 의 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어도 되는 C7-C12 의 아르알킬기를 나타내고, R7 은 C1-C6 의 알킬기를 나타낸다]
    로 표시되는 아크릴산 화합물을 2가 크롬 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 식 (4syn),
    Figure 112005040797499-pct00336
    [식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하다. 탄소 a 와 탄소 b 의 상대 배치가 syn 이다]
    로 표시되는 화합물의 제조법.
  17. 하기 식 (4syn),
    Figure 112005040797499-pct00337
    [식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하다. 탄소 a 와 탄소 b 의 상대 배치가 syn 이다]
    로 표시되는 락톤 화합물의 락톤 고리를 환원하고, 계속해서 생성된 1 급 수산기를 보호하여 하기 식 (5syn),
    Figure 112005040797499-pct00338
    [식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하고, R8 은 아세틸기, 4-옥소펜타노일기, 피발로일기, 벤조일기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 또는 t-부틸디페닐실릴기를 나타낸다. 탄소 a 와 탄소 b 의 상대 배치가 syn 이다]
    로 표시되는 알코올 화합물을 얻어, 이 화합물의 2 급 수산기를 산화시켜, 하기 식 (6)
    Figure 112005040797499-pct00339
    [식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하고, R8 은 상기 식 (5syn) 에 있어서의 정의와 동일하다]
    로 표시되는 케톤 화합물을 얻어, 이 화합물의 케톤기를 환원하여, 하기 식(5anti),
    Figure 112005040797499-pct00340
    [식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하고, R8 은 상기 식 (5syn) 에 있어서의 정의와 동일하다. 탄소 a 와 탄소 b 의 상대 배치가 anti 이다]
    로 표시되는 알코올 화합물을 얻고, 이 화합물의 R8 을 탈보호하고, 이어서 생성된 1 급 수산기를 산화시켜 락톤 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (4anti),
    Figure 112005040797499-pct00341
    [식 중, R2c 는 상기 식 (3) 에 있어서의 정의와 동일하고, Z 는 상기 식 (2) 에 있어서의 정의와 동일하다. 탄소 a 와 탄소 b 의 상대 배치가 anti 이다]
    로 표시되는 락톤 화합물의 제조법.
  18. 하기 식 (4) 로 표시되는 락톤 화합물.
    Figure 112005040797499-pct00342
    [식 중, R2d 및 R2e 는 상기 식 (2) 의 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-C10 의 알킬기, 상기 식 (2) 의 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 의 아릴기, 상기 식 (2) 의 R3 으로 정의되는 기로 보호된 수산기로 치환되어 있어도 되는 C7-C12 의 아르알킬기를 나타낸다. 또는, R2d 와 R2e 가 하나가 되어 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성해도 된다. Z 는 상기 식 (2) 의 정의와 동일].
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