JP2002069003A - ビタミンｄ誘導体を含有する骨吸収抑制剤 - Google Patents
ビタミンｄ誘導体を含有する骨吸収抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 骨吸収抑制剤、特にページェット病治療剤を
提供する。 【解決手段】 例えば次式で示されるビタミンＤアンタ
ゴニストを有効成分として含有する骨吸収抑制剤または
ページェット病治療剤。 ［式中、ｍは１から３の整数を表し、ｑは０から３の整
数を表し、ｒは０から３の整数を表し、Ｘは炭素原子ま
たは酸素原子を表す。ただし、１≦ｑ＋ｒ≦３であ
る。］
提供する。 【解決手段】 例えば次式で示されるビタミンＤアンタ
ゴニストを有効成分として含有する骨吸収抑制剤または
ページェット病治療剤。 ［式中、ｍは１から３の整数を表し、ｑは０から３の整
数を表し、ｒは０から３の整数を表し、Ｘは炭素原子ま
たは酸素原子を表す。ただし、１≦ｑ＋ｒ≦３であ
る。］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＤアンタ
ゴニストを有効成分として含有する骨吸収抑制作用に基
づく治療剤、例えばページェット病治療剤に関する。
ゴニストを有効成分として含有する骨吸収抑制作用に基
づく治療剤、例えばページェット病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨組織は破壊と形成が繰り返されている
動的組織である。骨の破壊・吸収とそれに続く骨形成は
リモデリングと呼ばれる現象である。骨組織はこのリモ
デリングを通して一生涯絶えず作り替えられている。こ
こで骨吸収と骨形成のバランスが崩れると、種々の代謝
性骨疾患が発症する。骨吸収活性が骨形成活性を上回る
と、骨がだんだんに減少する。その代表的骨疾患が、骨
軟化症と骨粗しょう症である。骨軟化症は、骨有機質成
分量は減少せず、骨塩量のみが著しく減少する疾患であ
り、ビタミンＤ摂取量が低下したビタミンＤ欠乏者や慢
性腎不全患者のように、腎臓機能の低下により活性型ビ
タミンＤを生合成できない人に発症する。したがって、
骨軟化症の治療には活性型ビタミンＤの投与が効果的で
あり、実際、１α−ヒドロキシビタミンＤ3 製剤や１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3製剤が投与され、
臨床的に著効を示している。
動的組織である。骨の破壊・吸収とそれに続く骨形成は
リモデリングと呼ばれる現象である。骨組織はこのリモ
デリングを通して一生涯絶えず作り替えられている。こ
こで骨吸収と骨形成のバランスが崩れると、種々の代謝
性骨疾患が発症する。骨吸収活性が骨形成活性を上回る
と、骨がだんだんに減少する。その代表的骨疾患が、骨
軟化症と骨粗しょう症である。骨軟化症は、骨有機質成
分量は減少せず、骨塩量のみが著しく減少する疾患であ
り、ビタミンＤ摂取量が低下したビタミンＤ欠乏者や慢
性腎不全患者のように、腎臓機能の低下により活性型ビ
タミンＤを生合成できない人に発症する。したがって、
骨軟化症の治療には活性型ビタミンＤの投与が効果的で
あり、実際、１α−ヒドロキシビタミンＤ3 製剤や１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3製剤が投与され、
臨床的に著効を示している。
【０００３】一方、骨粗しょう症は、骨有機質成分量も
骨塩量も共に減少する疾患である。したがって、骨粗し
ょう症では骨量が減少し、骨折が起き易くなる。骨粗し
ょう症は、閉経後にみられるＩ型と、高齢者にみられる
II型の２つに分類されている。
骨塩量も共に減少する疾患である。したがって、骨粗し
ょう症では骨量が減少し、骨折が起き易くなる。骨粗し
ょう症は、閉経後にみられるＩ型と、高齢者にみられる
II型の２つに分類されている。
【０００４】Ｉ型骨粗しょう症においては、女性ホルモ
ン欠乏によって骨局所での骨吸収性サイトカインの産生
が増加し、それらにより骨吸収が亢進し、その結果骨量
の減少が起こる。さらに、骨からのカルシウム流出増大
に伴い、血中副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および血中１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の低下が起こ
り、カルシウムバランスが負となる。このように、骨吸
収の増加が基礎となり骨代謝回転が亢進した型である。
ン欠乏によって骨局所での骨吸収性サイトカインの産生
が増加し、それらにより骨吸収が亢進し、その結果骨量
の減少が起こる。さらに、骨からのカルシウム流出増大
に伴い、血中副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および血中１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の低下が起こ
り、カルシウムバランスが負となる。このように、骨吸
収の増加が基礎となり骨代謝回転が亢進した型である。
【０００５】II型骨粗しょう症は、腸管でのカルシウム
吸収低下が最初に起こる。このため、血中副甲状腺ホル
モン濃度が上昇し、血中カルシウム濃度を正常化させよ
うとする。一方で、加齢による骨芽細胞数の減少に伴
い、骨多細胞単位数が減少し、そのため骨全体としては
骨代謝回転の低下傾向がみられる。このように骨代謝回
転の低下したII型骨粗しょう症においても、骨吸収が骨
形成を上回り、骨は徐々に減少する。
吸収低下が最初に起こる。このため、血中副甲状腺ホル
モン濃度が上昇し、血中カルシウム濃度を正常化させよ
うとする。一方で、加齢による骨芽細胞数の減少に伴
い、骨多細胞単位数が減少し、そのため骨全体としては
骨代謝回転の低下傾向がみられる。このように骨代謝回
転の低下したII型骨粗しょう症においても、骨吸収が骨
形成を上回り、骨は徐々に減少する。
【０００６】骨粗しょう症は、閉経後にみられる女性ホ
ルモン欠乏からはじまり、ＰＴＨ、インターロイキン−
６、インターロイキン−１１の産生亢進やカルシウム代
謝に重要な１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の産
生低下など、種々の要因が重なって発症する疾患であ
る。したがって、骨粗しょう症の治療薬としては種々の
ものがある。骨吸収抑制剤としてエストロジェンおよび
その誘導体、種々のビスホスホネート製剤、カルシトニ
ン製剤など、骨代謝回転賦活化剤として１α−ヒドロキ
シビタミンＤ3 および１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 製剤などである。また、骨形成促進剤としてはビ
タミンＫ２製剤などが利用されている。
ルモン欠乏からはじまり、ＰＴＨ、インターロイキン−
６、インターロイキン−１１の産生亢進やカルシウム代
謝に重要な１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の産
生低下など、種々の要因が重なって発症する疾患であ
る。したがって、骨粗しょう症の治療薬としては種々の
ものがある。骨吸収抑制剤としてエストロジェンおよび
その誘導体、種々のビスホスホネート製剤、カルシトニ
ン製剤など、骨代謝回転賦活化剤として１α−ヒドロキ
シビタミンＤ3 および１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 製剤などである。また、骨形成促進剤としてはビ
タミンＫ２製剤などが利用されている。
【０００７】骨粗しょう症よりもさらに骨吸収が亢進し
ている疾患にページェット病がある。ページェット病の
原因は不明であるが、ページェット病の破骨細胞核の指
紋状のパターンは、ウィルス性疾患であることを示唆し
ている。ページェット病患者では、骨代謝回転が罹患部
位で極度に活発であり、骨盤、大腿骨、頭蓋骨、頸骨、
脊椎、鎖骨、上腕骨などによく発症する。極度に活性化
した破骨細胞は極端に大型で、多くの核を含み、活発に
骨吸収を行っている。骨芽細胞による修復が極度に活性
化すると、粗い網状の厚くなった層板骨と骨梁を形成す
る。コラーゲンのモザイク層化は、密に石灰化されてい
ても構造的に拡大した弱い骨を形成する（プライマー
オン ザ メタボリック ボーン ディジーズ アンド
ディスオーダーズ オブ ミネラル メタボリズム
（Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disord
ers of Mineral Metabolism）、第４版、４１５−４２
５頁、１９９９年、Lippincott Williams & Wilkin
s）。最近、ページェット病患者から採取した破骨細胞
前駆細胞は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 レ
セプターを有すること、および１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3 に対する感受性が正常人からの破骨細胞
前駆細胞より１０−１００倍増強していることが明らか
にされた（ジャーナル オブ ボーン アンド ミネラ
ル リサーチ（J. Bone Miner. Res.）、１５巻、２２
８−２３６頁、２０００年）。さらに、正常人の破骨細
胞前駆細胞に、はしかのウィルスのヌクレオキャプシド
（nucleocapsid）遺伝子を導入し、生理的濃度の１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 を作用させると、ペー
ジェット病患者から採取した破骨細胞と全く同様の形態
を有する破骨細胞が形成され、かつ活発に骨吸収を起こ
すことが報告された（ジャーナル クリニカル インベ
スティゲーション（J. Clin. Invest.）、１０５巻、６
０６−６１４頁、２０００年）。以上の知見より、ペー
ジェット病患者でみられる急激な骨吸収の亢進は、はし
かのウィルス感染による破骨細胞前駆細胞の１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3 に対する感受性増強によっ
て引き起こされる破骨細胞の活性化によることが推察さ
れた。したがって、破骨細胞前駆細胞に対する１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の作用を抑制するような
化合物、すなわちビタミンＤアンタゴニストのような化
合物は、ページェット病患者の亢進した骨吸収を抑制で
きると考えられる。実際、骨吸収抑制作用を発揮するホ
スホネート製剤やカルシトニン製剤などがページェット
病治療薬として利用されている。しかし、ホスホネート
製剤は骨粗しょう症患者に対する使用量の４−５倍量必
要であり、消化管障害などの副作用が問題で、長期間の
投与が難しい。また、カルシトニン製剤では、十分な骨
吸収抑制作用を発揮できないのが難点である。ページェ
ット病発症に内因性の１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 による骨吸収亢進が重要な役割を演じていること
より、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の作用を
抑制できる薬剤が存在すれば、より効果的な治療が期待
できる。
ている疾患にページェット病がある。ページェット病の
原因は不明であるが、ページェット病の破骨細胞核の指
紋状のパターンは、ウィルス性疾患であることを示唆し
ている。ページェット病患者では、骨代謝回転が罹患部
位で極度に活発であり、骨盤、大腿骨、頭蓋骨、頸骨、
脊椎、鎖骨、上腕骨などによく発症する。極度に活性化
した破骨細胞は極端に大型で、多くの核を含み、活発に
骨吸収を行っている。骨芽細胞による修復が極度に活性
化すると、粗い網状の厚くなった層板骨と骨梁を形成す
る。コラーゲンのモザイク層化は、密に石灰化されてい
ても構造的に拡大した弱い骨を形成する（プライマー
オン ザ メタボリック ボーン ディジーズ アンド
ディスオーダーズ オブ ミネラル メタボリズム
（Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disord
ers of Mineral Metabolism）、第４版、４１５−４２
５頁、１９９９年、Lippincott Williams & Wilkin
s）。最近、ページェット病患者から採取した破骨細胞
前駆細胞は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 レ
セプターを有すること、および１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3 に対する感受性が正常人からの破骨細胞
前駆細胞より１０−１００倍増強していることが明らか
にされた（ジャーナル オブ ボーン アンド ミネラ
ル リサーチ（J. Bone Miner. Res.）、１５巻、２２
８−２３６頁、２０００年）。さらに、正常人の破骨細
胞前駆細胞に、はしかのウィルスのヌクレオキャプシド
（nucleocapsid）遺伝子を導入し、生理的濃度の１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 を作用させると、ペー
ジェット病患者から採取した破骨細胞と全く同様の形態
を有する破骨細胞が形成され、かつ活発に骨吸収を起こ
すことが報告された（ジャーナル クリニカル インベ
スティゲーション（J. Clin. Invest.）、１０５巻、６
０６−６１４頁、２０００年）。以上の知見より、ペー
ジェット病患者でみられる急激な骨吸収の亢進は、はし
かのウィルス感染による破骨細胞前駆細胞の１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ3 に対する感受性増強によっ
て引き起こされる破骨細胞の活性化によることが推察さ
れた。したがって、破骨細胞前駆細胞に対する１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の作用を抑制するような
化合物、すなわちビタミンＤアンタゴニストのような化
合物は、ページェット病患者の亢進した骨吸収を抑制で
きると考えられる。実際、骨吸収抑制作用を発揮するホ
スホネート製剤やカルシトニン製剤などがページェット
病治療薬として利用されている。しかし、ホスホネート
製剤は骨粗しょう症患者に対する使用量の４−５倍量必
要であり、消化管障害などの副作用が問題で、長期間の
投与が難しい。また、カルシトニン製剤では、十分な骨
吸収抑制作用を発揮できないのが難点である。ページェ
ット病発症に内因性の１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 による骨吸収亢進が重要な役割を演じていること
より、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の作用を
抑制できる薬剤が存在すれば、より効果的な治療が期待
できる。
【０００８】本発明で用いられるビタミンＤアンタゴニ
ストは、特開平８−１３４０５２号公報および国際公開
ＷＯ００／２４７１２号明細書に記載の方法によって合
成することができる。これらのビタミンＤアンタゴニス
トは、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 と１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 リセプター（ＶＤＲ）
との結合を阻害すること（ジャーナル オブ バイオロ
ジカル ケミストリー（J. Biol. Chem.）、２７４巻、
１６３９２−１６３９９頁、２０００年)、ＶＤＲと９
−シスーレチノイン酸リセプター（ＲＸＲ）との結合を
阻害すること、さらにＶＤＲと転写調節因子ステロイド
リセプター コーアクチベーター−１（ＳＲＣ−１）
との結合を阻害することにより（ジャーナル オブ バ
イオロジカル ケミストリー（J. Biol. Chem.）、２７
４巻、３２３７６−３２３８１頁、２０００年)、１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の作用発現を直接
抑制することが報告されている。本発明者らは、ビタミ
ンＤ欠乏動物において、１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3によって惹起される骨吸収をビタミンＤアンタ
ゴニストが抑制することを見出し、本発明に到達した。
ストは、特開平８−１３４０５２号公報および国際公開
ＷＯ００／２４７１２号明細書に記載の方法によって合
成することができる。これらのビタミンＤアンタゴニス
トは、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 と１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 リセプター（ＶＤＲ）
との結合を阻害すること（ジャーナル オブ バイオロ
ジカル ケミストリー（J. Biol. Chem.）、２７４巻、
１６３９２−１６３９９頁、２０００年)、ＶＤＲと９
−シスーレチノイン酸リセプター（ＲＸＲ）との結合を
阻害すること、さらにＶＤＲと転写調節因子ステロイド
リセプター コーアクチベーター−１（ＳＲＣ−１）
との結合を阻害することにより（ジャーナル オブ バ
イオロジカル ケミストリー（J. Biol. Chem.）、２７
４巻、３２３７６−３２３８１頁、２０００年)、１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の作用発現を直接
抑制することが報告されている。本発明者らは、ビタミ
ンＤ欠乏動物において、１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3によって惹起される骨吸収をビタミンＤアンタ
ゴニストが抑制することを見出し、本発明に到達した。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ビタ
ミンＤアンタゴニストにより、血清中カルシウム濃度を
上昇させることなく骨吸収を抑制することであり、例え
ば１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の作用により
骨吸収活性が非常に亢進したページェット病疾患に対す
る治療剤を見出すことである。
ミンＤアンタゴニストにより、血清中カルシウム濃度を
上昇させることなく骨吸収を抑制することであり、例え
ば１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の作用により
骨吸収活性が非常に亢進したページェット病疾患に対す
る治療剤を見出すことである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、研究の結
果、ビタミンＤアンタゴニストがビタミンＤ欠乏動物に
おいて、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 によっ
て惹起される骨吸収を抑制することを見出し、この知見
を基礎にさらに研究を進めた結果、本発明に到達した。
果、ビタミンＤアンタゴニストがビタミンＤ欠乏動物に
おいて、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 によっ
て惹起される骨吸収を抑制することを見出し、この知見
を基礎にさらに研究を進めた結果、本発明に到達した。
【００１１】すなわち本発明は、ビタミンＤアンタゴニ
ストを有効成分として含有する骨吸収抑制剤である。ま
た本発明は、ビタミンＤアンタゴニストを有効成分とし
て含有するページェット病治療剤である。
ストを有効成分として含有する骨吸収抑制剤である。ま
た本発明は、ビタミンＤアンタゴニストを有効成分とし
て含有するページェット病治療剤である。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明で好適に用いられるビタミ
ンＤアンタゴニストとしては、例えば下記式（１）で表
される化合物が挙げられる。
ンＤアンタゴニストとしては、例えば下記式（１）で表
される化合物が挙げられる。
【００１３】
【化２】
【００１４】［式中、ｍは１から３の整数を表し、ｑは
０から３の整数を表し、ｒは０から３の整数を表し、Ｘ
は炭素原子または酸素原子を表す。ただし、１≦ｑ＋ｒ
≦３である。］
０から３の整数を表し、ｒは０から３の整数を表し、Ｘ
は炭素原子または酸素原子を表す。ただし、１≦ｑ＋ｒ
≦３である。］
【００１５】この中でも、ｍは１または２が好ましい。
またｍ、ｑ、ｒ、Ｘの組み合わせとしては、表１記載の
化合物が好ましく、この中でも特に化合物Ｎｏ．１１、
１３、１６、２１、２３、および２６が好ましい。な
お、表１中の化合物において、構造中に不斉炭素原子を
含有する場合は、特に指定がない限り（Ｓ）配置および
（Ｒ）配置のもの両方を含む。
またｍ、ｑ、ｒ、Ｘの組み合わせとしては、表１記載の
化合物が好ましく、この中でも特に化合物Ｎｏ．１１、
１３、１６、２１、２３、および２６が好ましい。な
お、表１中の化合物において、構造中に不斉炭素原子を
含有する場合は、特に指定がない限り（Ｓ）配置および
（Ｒ）配置のもの両方を含む。
【００１６】
【表１】
【００１７】上記化合物を有効成分として含有する骨吸
収抑制剤またはページェット病治療剤は、上記化合物を
有効成分とし、これらを公知の方法で、適当な賦形剤等
を用いて軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、シロップ
等の経口剤、または注射剤として製剤化することができ
る。この中でも、骨吸収抑制剤またはページェット病の
治療剤として一日一回または複数回投与する場合には、
経口剤として用いることが好ましい。特に骨吸収が顕著
に亢進したページェット病患者で、一時的に高濃度の血
中濃度を達成したいときには注射剤が好ましい。
収抑制剤またはページェット病治療剤は、上記化合物を
有効成分とし、これらを公知の方法で、適当な賦形剤等
を用いて軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、シロップ
等の経口剤、または注射剤として製剤化することができ
る。この中でも、骨吸収抑制剤またはページェット病の
治療剤として一日一回または複数回投与する場合には、
経口剤として用いることが好ましい。特に骨吸収が顕著
に亢進したページェット病患者で、一時的に高濃度の血
中濃度を達成したいときには注射剤が好ましい。
【００１８】本発明において用いられる液剤用あるいは
非経口剤用の賦形剤としては、例えば植物油、鉱物油、
白色ワセリン、分岐鎖状の脂肪または油脂、高分子量ア
ルコール等を挙げることができる。これらのなかでも例
えば綿実油、とうもろこし油、ココナッツ油、アーモン
ド油のような植物油、なかでも中鎖脂肪酸のトリグリセ
リドが好ましい。
非経口剤用の賦形剤としては、例えば植物油、鉱物油、
白色ワセリン、分岐鎖状の脂肪または油脂、高分子量ア
ルコール等を挙げることができる。これらのなかでも例
えば綿実油、とうもろこし油、ココナッツ油、アーモン
ド油のような植物油、なかでも中鎖脂肪酸のトリグリセ
リドが好ましい。
【００１９】固型剤の賦形剤としては、例えば結晶セル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロースのようなセ
ルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デキストリ
ン、シクロデキストリン、カゼイン、ラクトース、マン
ニトール、ゼラチン等が好ましい。本発明の抑制剤また
は治療剤中の有効成分量は、それぞれの疾患の状態に応
じて決められるが、一般的には抑制剤または治療剤中の
有効成分量は０．００００４から０．２重量％、好まし
くは０．０００１から０．１重量％の量で用いられる。
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロースのようなセ
ルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デキストリ
ン、シクロデキストリン、カゼイン、ラクトース、マン
ニトール、ゼラチン等が好ましい。本発明の抑制剤また
は治療剤中の有効成分量は、それぞれの疾患の状態に応
じて決められるが、一般的には抑制剤または治療剤中の
有効成分量は０．００００４から０．２重量％、好まし
くは０．０００１から０．１重量％の量で用いられる。
【００２０】有効成分の投与量も、それぞれの疾患の状
態に応じて決められるが、一般的には、０．１から１０
００μｇ／日／人であり、好ましくは１から１００μｇ
／日／人程度である。また、投与回数は通常１から３回
／日である。このような条件を満足するように製剤を調
製することが好ましい。
態に応じて決められるが、一般的には、０．１から１０
００μｇ／日／人であり、好ましくは１から１００μｇ
／日／人程度である。また、投与回数は通常１から３回
／日である。このような条件を満足するように製剤を調
製することが好ましい。
【００２１】
【実施例】［実施例１］ビタミンＤ欠乏ラットにおけ
る、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3で惹起され
る骨吸収に対する化合物１１（２３位の立体配置は
（Ｓ）配置）の骨吸収抑制作用 （１）４週齢のウィスター系雄性ラットは、日本エスエ
ルシー（ＳＬＣ、静岡）から購入したものを用いた。動
物は、３匹ずつ金網ケージに入れ、動物飼育用ビタミン
Ｄ欠乏飼料（Ｃａ，０．００３６％； Ｐ，０．３％、
Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉ
ｅｔ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）および飲
料水（０．４％±０．２ｐｐｍの次亜塩素酸塩を処理し
た井水）を７週間自由摂取させ、温度２３±１℃、湿度
５５±１０％の条件下で飼育した。用いた動物数は、１
群あたり５匹とした。
る、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3で惹起され
る骨吸収に対する化合物１１（２３位の立体配置は
（Ｓ）配置）の骨吸収抑制作用 （１）４週齢のウィスター系雄性ラットは、日本エスエ
ルシー（ＳＬＣ、静岡）から購入したものを用いた。動
物は、３匹ずつ金網ケージに入れ、動物飼育用ビタミン
Ｄ欠乏飼料（Ｃａ，０．００３６％； Ｐ，０．３％、
Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉ
ｅｔ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）および飲
料水（０．４％±０．２ｐｐｍの次亜塩素酸塩を処理し
た井水）を７週間自由摂取させ、温度２３±１℃、湿度
５５±１０％の条件下で飼育した。用いた動物数は、１
群あたり５匹とした。
【００２２】（２）表２に示すように、陰性対照群（群
１）には溶媒（５％エタノール／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００／生理的食塩水）を、陽性対照群（群２）に
は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 ０．２５ｍｇ
／ｋｇを静脈内投与した。
１）には溶媒（５％エタノール／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ
Ｘ−１００／生理的食塩水）を、陽性対照群（群２）に
は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 ０．２５ｍｇ
／ｋｇを静脈内投与した。
【００２３】（３）ビタミンＤ3 誘導体投与群として、
１α，２５ージヒドロキシビタミンＤ 3 ０．２５ｍｇ／
ｋｇと化合物１１（２３位の立体配置は（Ｓ）配置）
は、２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／
ｋｇを同時に静脈内投与した（群３）。投与液量は２ｍ
Ｌ／ｋｇとした。
１α，２５ージヒドロキシビタミンＤ 3 ０．２５ｍｇ／
ｋｇと化合物１１（２３位の立体配置は（Ｓ）配置）
は、２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／
ｋｇを同時に静脈内投与した（群３）。投与液量は２ｍ
Ｌ／ｋｇとした。
【００２４】（４）投与２４時間後にエーテル麻酔下で
腹部下降大動脈より採血し、定法に従って血清を得た
後、血清中のカルシウム濃度を測定した。カルシウム濃
度は日立製作所製７０７０型自動分析装置を用い、ＯＣ
ＰＣ法（アメリカン ジャーナルオブ クリニカル パ
ソロジー（Am. J. Clin. Pathol.）、４５巻、２９０−
２９６頁、１９６６年）で測定した。
腹部下降大動脈より採血し、定法に従って血清を得た
後、血清中のカルシウム濃度を測定した。カルシウム濃
度は日立製作所製７０７０型自動分析装置を用い、ＯＣ
ＰＣ法（アメリカン ジャーナルオブ クリニカル パ
ソロジー（Am. J. Clin. Pathol.）、４５巻、２９０−
２９６頁、１９６６年）で測定した。
【００２５】（５）結果を表２に示す。
【００２６】
【表２】
【００２７】これによれば、陰性対照群（群１）に対し
て１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 ０．２５ｍｇ
／ｋｇ投与群では、投与２４時間後で有意な血清中カル
シウム濃度の上昇を認めた。このラットは、飼料中にほ
とんどカルシウムを含まない飼料で飼育しているので、
血清中カルシウムの上昇分は骨から溶出してきたカルシ
ウムによることが広く知られている（アメリカン ジャ
ーナル オブ フィジィオロジー（Am. J. Physio
l.）、２１６巻、１３５１−１３５９頁、１９６９
年）。したがって、１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 ０．２５ｍｇ／ｋｇ投与群では、投与２４時間後で
有意な骨吸収促進活性を発揮していることが確認でき
た。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 ０．２５ｍ
ｇ／ｋｇと化合物１１（２３位の立体配置は（Ｓ）配
置）を、２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍ
ｇ／ｋｇで同時に投与すると、１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3０．２５ｍｇ／ｋｇ投与で促進された骨
吸収が、化合物１１（２３位の立体配置は（Ｓ）配置）
の投与量に依存して用量依存的に抑制されることが示さ
れた。
て１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 ０．２５ｍｇ
／ｋｇ投与群では、投与２４時間後で有意な血清中カル
シウム濃度の上昇を認めた。このラットは、飼料中にほ
とんどカルシウムを含まない飼料で飼育しているので、
血清中カルシウムの上昇分は骨から溶出してきたカルシ
ウムによることが広く知られている（アメリカン ジャ
ーナル オブ フィジィオロジー（Am. J. Physio
l.）、２１６巻、１３５１−１３５９頁、１９６９
年）。したがって、１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 ０．２５ｍｇ／ｋｇ投与群では、投与２４時間後で
有意な骨吸収促進活性を発揮していることが確認でき
た。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 ０．２５ｍ
ｇ／ｋｇと化合物１１（２３位の立体配置は（Ｓ）配
置）を、２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍ
ｇ／ｋｇで同時に投与すると、１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ3０．２５ｍｇ／ｋｇ投与で促進された骨
吸収が、化合物１１（２３位の立体配置は（Ｓ）配置）
の投与量に依存して用量依存的に抑制されることが示さ
れた。
【００２８】以上の結果から、本発明で用いられるビタ
ミンＤアンタゴニストは、血清中カルシウム濃度を上昇
させることなく、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3 で惹起される骨吸収を抑制することが明らかになっ
た。このことは、本発明で用いられるビタミンＤアンタ
ゴニストが、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 で
惹起される骨吸収亢進に基づくページェット病の治療薬
として有用であることを示している。
ミンＤアンタゴニストは、血清中カルシウム濃度を上昇
させることなく、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3 で惹起される骨吸収を抑制することが明らかになっ
た。このことは、本発明で用いられるビタミンＤアンタ
ゴニストが、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 で
惹起される骨吸収亢進に基づくページェット病の治療薬
として有用であることを示している。
【００２９】
【発明の効果】本発明で提供されるビタミンＤアンタゴ
ニストは、ページェット病治療剤の有効成分として用い
ることができ、これらビタミンＤアンタゴニストを有効
成分として含有するページェット病治療剤は、経口投与
可能な薬剤として、または注射剤として臨床応用が期待
される。
ニストは、ページェット病治療剤の有効成分として用い
ることができ、これらビタミンＤアンタゴニストを有効
成分として含有するページェット病治療剤は、経口投与
可能な薬剤として、または注射剤として臨床応用が期待
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 307/58 Ｃ０７Ｄ 307/58 309/32 309/32 (72)発明者 今泉 厚 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 Ｆターム(参考） 4C037 JA03 4C062 CC80 4C084 AA17 NA14 ZA962 ZA972 ZC422 4C086 AA01 AA02 DA15 GA02 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZA97 ZC42
Claims (8)
- 【請求項１】 ビタミンＤアンタゴニストを有効成分と
して含有する骨吸収抑制剤。 - 【請求項２】 ビタミンＤアンタゴニストを有効成分と
して含有するページェット病治療剤。 - 【請求項３】 ビタミンＤアンタゴニストが下記式
（１）で表される化合物である、請求項１に記載の骨吸
収抑制剤、または請求項２に記載のページェット病治療
剤。 【化１】 ［式中、ｍは１から３の整数を表し、ｑは０から３の整
数を表し、ｒは０から３の整数を表し、Ｘは炭素原子ま
たは酸素原子を表す。ただし、１≦ｑ＋ｒ≦３であ
る。］ - 【請求項４】 上記式（１）において、ｍが１または２
である、請求項３に記載の骨吸収抑制剤またはページェ
ット病治療剤。 - 【請求項５】 上記式（１）において、ｍが１であり、
ｑが０であり、ｒが１であり、Ｘが酸素原子である、請
求項３に記載の骨吸収抑制剤またはページェット病治療
剤。 - 【請求項６】 上記式（１）において、ｍが１であり、
ｑが０であり、ｒが１であり、Ｘが炭素原子である、請
求項３に記載の骨吸収抑制剤またはページェット病治療
剤。 - 【請求項７】 上記式（１）において、ｍが２であり、
ｑが０であり、ｒが１であり、Ｘが酸素原子である、請
求項３に記載の骨吸収抑制剤またはページェット病治療
剤。 - 【請求項８】 上記式（１）において、ｍが１であり、
ｑが１であり、ｒが０であり、Ｘが炭素原子である、請
求項３に記載の骨吸収抑制剤またはページェット病治療
剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000252177A JP2002069003A (ja) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | ビタミンｄ誘導体を含有する骨吸収抑制剤 |
| US10/362,565 US20040019024A1 (en) | 2000-08-23 | 2001-08-22 | Use of vitamin d derivatives as bone resorption inhibitors |
| AU2001284657A AU2001284657B2 (en) | 2000-08-23 | 2001-08-22 | Use of vitamin d derivatives as bone resorption inhibitors |
| PCT/US2001/022614 WO2002015894A2 (en) | 2000-08-23 | 2001-08-22 | Use of vitamin d derivatives as bone resorption inhibitors |
| CA002420274A CA2420274A1 (en) | 2000-08-23 | 2001-08-22 | Use of vitamin d derivatives as bone resorption inhibitors |
| NZ524305A NZ524305A (en) | 2000-08-23 | 2001-08-22 | Use of vitamin D derivatives as bone resorption inhibitors |
| AU8465701A AU8465701A (en) | 2000-08-23 | 2001-08-22 | Use of vitamin d derivatives as bone resorption inhibitors |
| EP01963731A EP1311253A2 (en) | 2000-08-23 | 2001-08-22 | Use of vitamin d derivatives as bone resorption inhibitors |
| NO20030820A NO20030820L (no) | 2000-08-23 | 2003-02-21 | Anvendelse av vitamin D derivater som benresorpsjons inhibitorer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000252177A JP2002069003A (ja) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | ビタミンｄ誘導体を含有する骨吸収抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002069003A true JP2002069003A (ja) | 2002-03-08 |
Family
ID=18741464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000252177A Withdrawn JP2002069003A (ja) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | ビタミンｄ誘導体を含有する骨吸収抑制剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1311253A2 (ja) |
| JP (1) | JP2002069003A (ja) |
| AU (2) | AU2001284657B2 (ja) |
| CA (1) | CA2420274A1 (ja) |
| NO (1) | NO20030820L (ja) |
| NZ (1) | NZ524305A (ja) |
| WO (1) | WO2002015894A2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005042482A1 (ja) * | 2003-11-04 | 2005-05-12 | Teijin Pharma Limited | ビタミンｄ３ラクタム誘導体 |
| JP2007070281A (ja) * | 2005-09-06 | 2007-03-22 | Matsumoto Shika Univ | レチノイドｘ受容体関連化合物を用いた骨粗鬆症の治療剤 |
| US7524980B2 (en) | 2003-11-04 | 2009-04-28 | Teijin Pharma Limited | Vitamin D3 lactam derivative |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200303206A (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-01 | Teijin Ltd | Vitamin D3 derivatives and remedies using the same |
| EP1342796A3 (en) * | 2002-02-22 | 2004-01-02 | Teijin Limited | Compound for the treatment of paget's disease of bone |
| CN1771239B (zh) * | 2003-01-30 | 2010-06-09 | 帝人制药株式会社 | 维生素d3内酯衍生物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2631025B1 (fr) * | 1988-05-04 | 1991-04-12 | Ire Medgenix Sa | Nouveaux derives de la vitamine d3 et application aux dosages des metabolites de la vitamine d3 |
| DE19744127B4 (de) * | 1997-10-01 | 2006-10-05 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6531460B1 (en) * | 1998-10-23 | 2003-03-11 | Teijin Limited | Vitamin D, derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same |
-
2000
- 2000-08-23 JP JP2000252177A patent/JP2002069003A/ja not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-22 CA CA002420274A patent/CA2420274A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-22 WO PCT/US2001/022614 patent/WO2002015894A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-22 NZ NZ524305A patent/NZ524305A/en unknown
- 2001-08-22 AU AU2001284657A patent/AU2001284657B2/en not_active Ceased
- 2001-08-22 EP EP01963731A patent/EP1311253A2/en not_active Withdrawn
- 2001-08-22 AU AU8465701A patent/AU8465701A/xx active Pending
-
2003
- 2003-02-21 NO NO20030820A patent/NO20030820L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005042482A1 (ja) * | 2003-11-04 | 2005-05-12 | Teijin Pharma Limited | ビタミンｄ３ラクタム誘導体 |
| US7524980B2 (en) | 2003-11-04 | 2009-04-28 | Teijin Pharma Limited | Vitamin D3 lactam derivative |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002015894A3 (en) | 2002-08-29 |
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| WO2002015894A2 (en) | 2002-02-28 |
| NZ524305A (en) | 2004-08-27 |
| NO20030820D0 (no) | 2003-02-21 |
| CA2420274A1 (en) | 2002-02-28 |
| EP1311253A2 (en) | 2003-05-21 |
| AU2001284657B2 (en) | 2006-01-19 |
| AU8465701A (en) | 2002-03-04 |
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|---|---|---|---|
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