EA015171B1 - Лечение субъектов с хроническим заболеванием почек с применением соединений лантана - Google Patents

Лечение субъектов с хроническим заболеванием почек с применением соединений лантана Download PDF

Info

Publication number
EA015171B1
EA015171B1 EA200801274A EA200801274A EA015171B1 EA 015171 B1 EA015171 B1 EA 015171B1 EA 200801274 A EA200801274 A EA 200801274A EA 200801274 A EA200801274 A EA 200801274A EA 015171 B1 EA015171 B1 EA 015171B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
subject
lanthanum
renal failure
blood
chronic renal
Prior art date
Application number
EA200801274A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801274A1 (ru
Inventor
Рэймонд Дэнис Прат
Исобэл Вэбстер
Стэфэн Джп Дэммент
Original Assignee
Шир Интернэшнл Лайсенсинг Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37114439&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015171(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шир Интернэшнл Лайсенсинг Б.В. filed Critical Шир Интернэшнл Лайсенсинг Б.В.
Publication of EA200801274A1 publication Critical patent/EA200801274A1/ru
Publication of EA015171B1 publication Critical patent/EA015171B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лечению субъекта с симптомами хронического заболевания почек (ХЗП), не страдающего, однако, хронической почечной недостаточностью (ХПН), которое может осуществляться путем перорального введения фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного соединения лантана. Введение соединения лантана может предотвращать прогрессирование ХЗП, излечивать кальциноз мягких тканей и вторичный гиперпаратиреоз.

Description

1. Область техники
Настоящее изобретение относится к лечению субъектов с повышенным риском развития хронической почечной недостаточности (ХПН), страдающих ХПН в любой стадии, от первой до четвертой, подверженных или страдающих кальцинозом мягких тканей, связанным с ХПН, или подверженных или страдающих вторичным гиперпаратиреозом, путем перорального введения терапевтически эффективного количества нетоксичного соединения лантана.
2. Уровень техники
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) представляет собой серьезную проблему в области общественного здравоохранения во всем мире. По данным Бюллетеня общественного здравоохранения и питания (ΝΗΑΝΕ8) (США), количество людей, страдающих ХПН в Соединенных Штатах возрастет примерно с 26 миллионов в 2004 г. до примерно 40 миллионов в 2020 г. Одним из основных осложнений ХПН является повышение содержания фосфатов в крови ввиду невозможности их вывода из организма почками вместе с мочой. Избыточное содержание фосфатов в крови приводит к развитию гиперфосфатемии у субъектов, страдающих ХПН. Количество больных ХПН, страдающих гиперфосфатемией, в Соединенных Штатах возрастет примерно с 1 миллиона в 2005 г. до примерно 2,8 миллиона в 2020 г.
В настоящее время Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств (ΡΏΑ) (США) наложило ограничение на лечение гиперфосфатемии с использованием фосфатсвязывающих препаратов у субъектов, страдающих почечной недостаточностью в терминальной стадии (ПНТС), являющейся пятой стадией ХПН. Эта подгруппа больных ХПН составляет лишь 1% от общего количества страдающих ХПН. Гиперфосфатемию у больных ПНТС можно контролировать с помощью фосфатсвязывающих препаратов на основе кальция, севеламера (т.е. положительно заряженного полимера, выпускаемого, например, в виде таблеток Кепаде1® (севеламера гидрохлорид) компанией Сспхушс. СатЬййде, ΜΑ) и связывающих препаратов на основе алюминия. Часто у субъектов, принимающих связывающие препараты на основе кальция, необходимое содержание фосфатов не может быть достигнуто без превышения рекомендуемой суточной дозы кальция, что сильно усложняет их жизнь. Кроме того, связывающие препараты на основе кальция могут вызывать гиперкальцемию и отягощенный эктопический кальциноз, как указано ниже. Пациенты, которым прописан севеламер, также вынуждены принимать очень большое количество лекарственного препарата вследствие его низкой активности. Связывающие препараты на основе алюминия, хотя и обладают высокой активностью и эффективностью, при длительном приеме оказывают токсическое воздействие на центральную нервную систему и костную систему.
Карбонат лантана в виде жевательной таблетки (выпускаемый под торговым названием Ро8тепо1® компанией 8Ыте РйаттасеийсаН, ^аупе, ΡΑ) был одобрен ΡΌΑ для лечения гиперфосфатемии у больных, страдающих ПНТС. В отличие от остальных фосфатсвязывающих препаратов, связывающие препараты на основе карбоната лантана эффективны при достаточно приемлемом режиме дозирования, не вызывают гиперкальциемии и нетоксичны при длительном приеме.
В патенте США № 5968976 (принадлежащем 8Ыте РйаттасеийсаН) предложен фармацевтический состав, содержащий гидрат карбоната лантана формулы Ьа2(СО3)3-хН2О, где х составляет от 3 до 6, предназначенный для лечения гиперфосфатемии у больных, страдающих ПНТС. Также описаны способы получения указанного состава и способ лечения гиперфосфатемии у больных, страдающих ПНТС.
Несмотря на это, в данной области техники по-прежнему существует потребность в лекарственных препаратах для лечения субъектов с повышенным риском развития ХПН или субъектов, страдающих ХПН в различных формах, за исключением ПНТС. Настоящее изобретение основано на неожиданном установлении того факта, что таким субъектам и субъектам, имеющим склонность или страдающим кальцинозом мягких тканей, связанным с ХПН, или вторичным гиперпаратиреозом, можно также помочь путем введения фосфатсвязывающих препаратов на основе соединений лантана.
- 1 015171
3. Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложен способ лечения субъекта (1) с повышенным риском развития ХПН; (2) страдающего ХПН в стадии, от первой до четвертой; (3) подверженного или страдающего кальцинозом мягких тканей, связанным с ХПН; (4) подверженного или страдающего вторичным гиперпаратиреозом; или (5) подверженного или страдающего другими, пока еще не обнаруженными состояниями, требующими контролирования всасывания фосфатов, включающий пероральное введение фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного соединения лантана. Как указано ниже, предложенный способ подходит для лечения субъектов, у которых выявлена одно или несколько функциональных или структурных отклонений, указывающих на повышенный риск развития, подверженность или наличие ХПН в любой стадии, от первой до четвертой, кальциноза мягких тканей, связанного с ХПН, или вторичного гиперпаратиреоза. С помощью введения соединения лантана такому субъекту можно замедлить или остановить прогрессирование ХПН, кальциноза мягких тканей, связанного с ХПН, и/или вторичного гиперпаратиреоза.
Пояснение вышеуказанных особенностей и другие преимущества, обеспечиваемые настоящим изобретением, приведены в нижеследующем подробном описании.
4. Подробное описание изобретения
4.1. Общие определения.
В соответствии с настоящим описанием термины лечить или лечение означают предотвращение, замедление, облегчение, частичное или полное смягчение или излечение ХПН, кальциноза мягких тканей, связанного с ХПН, вторичного гиперпаратиреоза или других еще не обнаруженных состояний, требующих контролирования всасывания фосфатов. Например, лечение субъекта с повышенным риском развития ХПН или страдающего ХПН в любой стадии, от первой до четвертой, может означать снижение аномально высокого содержания фосфатов в сыворотке крови, предотвращение кальциноза мягких тканей или снижение аномально повышенного содержания паратиреоидного гормона (РТН).
Термин симптом(ы) у субъектов с повышенным риском развития ХПН, страдающих кальцинозом мягких тканей, связанным с ХПН, или вторичным гиперпаратиреозом, может обозначать любые функциональные или структурные отклонения у субъекта, указывающие на дисфункцию почек, например, приведенные в разделе 4.3. Примеры таких отклонений включают один или несколько из следующих симптомов, которые могут указывать на риск развития или наличие ХПН: концентрация креатинина, превышающая примерно 1,6 мг/дл; концентрация азота мочевины крови (Ыооб игеа ийтодеи (ΒυΝ)), превышающая примерно 20 мг/дл; содержание фосфатов в крови, превышающее примерно 4,5 мг/дл; любое поддающееся определению количество крови в моче; концентрация белка в моче, превышающая примерно 100 мг/дл; концентрация альбумина в моче, превышающая примерно 100 мг/дл; концентрация неповрежденного (интактного) паратиреоидного гормона (РТН) в крови, превышающая примерно 150 пг/мл; или скорость клубочковой фильтрации (ОРК) менее примерно 90 мл/мин/1,73 м2.
Кроме того, в соответствии с настоящим описанием термин субъект (пациент) относится к млекопитающему (например, любому субъекту ветеринарной медицины, такому как домашнее животное, например собака или кошка) или к человеку.
Термины примерно или приблизительно по отношению к конкретному параметру означают в приемлемом интервале, который установлен специалистом в данной области техники и частично зависит от способа измерения или определения значения, например от возможностей измерительной системы. В частности, примерно может означать до 20% от заданного значения. В альтернативном случае, особенно в отношении биологической системы или процесса, данный термин означает в пределах порядка величины, предпочтительно в пределах 5-кратного значения и более предпочтительно в пределах 2-кратного значения величины.
4.2. Соединения лантана.
Соединения лантана, подходящие для применения в соответствии со способом, предложенным в настоящем изобретении, включают соли, гидраты и сольваты лантана.
Подходящие соли лантана включают карбонат лантана, гидраты карбоната лантана, гидроксикарбонат лантана, хлорид лантана, ацетат лантана, лактат лантана и другие органические соли лантана, оксид лантана и гидрид лантана. Гидроксикарбонат лантана более подробно описан в предварительной заявке на патент США № 60/591105, поданной 27 июля 2004 г., озаглавленной Ме!йоб о£ Ттеабпд Нуретрйо8рйа!ает1а иыпд ЬапШапиш НубтохусатЬопа!е (Способ лечения гиперфосфатемии с использованием гидроксикарбоната лантана). Ацетат лантана, применяемый согласно способу, предложенному в настоящем изобретении, может оказывать дополнительное благоприятное воздействие, состоящее в увеличении буферной емкости организма.
Подходящие карбонаты лантана или гидраты карбонатов лантана отвечают формуле Ьа2(СО3)3-хН2О, где х имеет значение от 0 до 10, предпочтительно х имеет значение от 3 до 8, желательно от 3 до 6. Наиболее предпочтительно х может иметь среднее значение примерно между 4 и 5. Степень гидратации соединения лантана может быть установлена с помощью способов, известных в данной области техники, например при помощи термогравиметрического анализа (ТГА).
- 2 015171
4.3. Хроническая почечная недостаточность (ХПН).
Национальный фонд-инициатива по улучшению качества жизни людей, страдающих почечными заболеваниями (Ναΐίοηαΐ Кгбпеу Роипба1юп-К1бпеу Эбеа^е Ои1сошс5 ОнаШу ΙηίιίαΙίνο) (далее называемый ΝΚΡ-Κ/ΟΟρί или Κ./ΟΟΟΙ). определяет хроническую почечную недостаточность (ХПН) как либо (1) наличие поражения почки (почек). установленное на основании структурных или функциональных отклонений. наблюдаемое в течение 3 месяцев или более. сопровождаемое или не сопровождаемое снижением скорости клубочковой фильтрации (ОРК); либо (2) значение скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1.73 м2 в течение 3 месяцев или более. сопровождаемое или не сопровождаемое поражением почки (почек). Структурные или функциональные отклонения проявляются в виде симптомов. например в виде патологических отклонений или маркеров почечного повреждения. включая отклонения. которые могут быть обнаружены в ходе исследований с получением изображения почек или по составу мочи или крови.
Примеры маркеров почечного повреждения включают концентрацию креатинина в плазме крови более примерно 1.6 мг/дл и концентрацию азота мочевины крови (ΒϋΝ) более примерно 20 мг/дл. Обычно у субъектов. страдающих ХПН. оба эти показателя повышены. Дополнительные маркеры почечного повреждения могут включать гематурию (т.е. любое поддающееся определению содержание крови в моче). протеинурию (т.е. содержание белка в моче. превышающее примерно 100 мг/дл). альбуминурию (т.е. содержание альбумина в моче. превышающее примерно 100 мг/дл). концентрацию неповрежденного (интактного) паратиреоидного гормона (РТН) в крови. превышающую примерно 150 пг/мл. или содержание фосфатов в крови. превышающее примерно 4.5 мг/дл. Одним из специфических маркеров заболевания почек является значение ОРК. превышающее нормальное значение (т.е. ОРК. более примерно 90 мл/мин/1.73 м2); тем не менее значение ОРК менее нормального также указывает на наличие ХПН.
Κ/ΩΟΡΙ опубликовал рекомендации. определяющие пять различных стадий ХПН (Ат. 1. КИпеу Ό18. 2001. 37 (зирр1 1): 81-8238). В таблице приведены все пять стадий ХПН и диапазоны значений ОРК для каждой стадии.
Пять стадий хронической почечной недостаточности (ХПН)
Стадия Описание ОРК (мл/мин/1,73 т2)
Риск развития 90-120 (при наличии симптомов ХПН)
1 Поражение почек при нормальном или повышенном значении ОРК >90
2 Поражение почек при незначительно пониженном значении ОРК 60-89
3 Умеренно пониженная ОРК 30-59
4 Сильно сниженная ОРК 15-29
5 Почечная недостаточность (ПНТС) <15 (или диализ)
Гиперфосфатемия у субъектов. страдающих ХПН. имеет несколько побочных эффектов. У субъекта. страдающего гиперфосфатемией. избыток фосфатов в сыворотке крови приводит к осаждению кальция сыворотки крови. вызывая обширный эктопический экстраскелетный кальциноз. Нежелательные отложения кальция могут образовываться в тканях сердечно-сосудистой системы. повышая риск развития сердечно-сосудистых осложнений. которые часто приводят к смертельному исходу. Кроме того. повышенное содержание фосфатов в сыворотке крови приводит к снижению всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте. Оба вышеуказанных механизма. действуя одновременно. приводят к снижению содержания кальция в сыворотке крови.
Снижение содержания кальция в сыворотке крови может способствовать повышению выработки паратиреоидного гормона (РТН) и развитию вторичного гиперпаратиреоза. Кроме того. недавние исследования показали. что высокое содержание фосфатов в сыворотке крови может непосредственно стимулировать выработку РТН и приводить к развитию вторичного гиперпаратиреоза. Постоянная стимуляция секреции РТН вызывает гиперплазию паращитовидной железы. что может привести к необходимости проведения паратиреоидэктомии (удаления паращитовидной железы).
Полагают. что способ согласно настоящему изобретению. включающий введение фосфатсвязывающих препаратов на основе соединений лантана. не только обеспечивает снижение содержания фосфатов в плазме крови. но также обеспечивает облегчение нарушений. связанных с ХПН. у субъектов. предрасположенных или страдающих ХПН в одной из стадий. от первой до четвертой. включая гиперфосфатемию. эктопический экстраскелетный кальциноз. гипокальциемию сыворотки крови и вторичный гиперпаратиреоз. Однако следует понимать. что настоящее изобретение не ограничено рамками какоголибо конкретного биохимического или физиологического механизма.
- 3 015171
4.4. Способы лечения хронической почечной недостаточности (ХПН).
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен собой способ лечения субъекта с симптомом или симптомами хронической почечной недостаточности (ХПН), включающий введение указанному субъекту фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного соединения лантана. Как указано выше, подвергаемый лечению субъект может быть предрасположен к ХПН или страдать ХПН в любой из стадий, от первой до четвертой, как определено выше. Субъекты, предрасположенные к ХПН, или субъекты, страдающие ХПН, в любой из стадий, от первой до четвертой, которые могут подвергаться лечению, могут иметь один или несколько из нижеследующих симптомов: содержание фосфатов в крови более примерно 4,5 мг/дл; концентрация креатинина в плазме более примерно 1,6 мг/дл; содержание азота мочевины крови (ΒυΝ) более примерно 20 мг/дл; любое поддающееся определению содержание крови в моче; концентрация белка в моче более примерно 100 мг/дл; концентрация альбумина в моче более примерно 100 мг/дл, концентрация неповрежденного (интактного) паратиреоидного гормона (РТН) в крови более примерно 150 пг/мл; отклонение от нормы значения СРВ или сочетание указанных симптомов.
Предложенный способ может применяться для предотвращения прогрессирования почечной патологии, например, путем лечения субъекта с одним или несколькими симптомами первой стадии ХПН с целью предотвращения развития ХПН у указанного субъекта или путем лечения субъекта, страдающего ХПН в первой стадии, с целью предотвращения прогрессирования заболевания до второй стадии ХПН, и т.д.
4.5. Способы предотвращения кальциноза.
Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения кальциноза мягких тканей, связанного с ХПН, у субъекта с симптомом или симптомами ХПН путем введения указанному субъекту фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного соединения лантана.
Кальциноз может развиваться в любых мягких тканях. Мягкие ткани могут включать ткани артерий, сердечную мышцу, сердечные клапаны, суставы, кожу и ткани грудных желез.
4.6. Способы лечения вторичного гиперпаратиреоза.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения субъекта, страдающего вторичным гиперпаратиреозом или имеющего один или несколько симптомов вторичного гиперпаратиреоза, включающий введение указанному субъекту фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного соединения лантана.
Гиперпаратиреоз определяют как заболевание, при котором содержание интактного РТН у субъекта составляет примерно 150 пг/мл или более. Симптомы гиперпаратиреоза включают гипокальциемию (т.е. содержание кальция в крови составляет менее примерно 8,5 мг/дл), гиперфосфатемию (т.е. содержание фосфатов в крови превышает примерно 4,5 мг/дл) и нарушения костной системы (например, переломы костей или боль в костях).
4.7. Введение терапевтически эффективного количества соединения лантана.
Соединение лантана, вводимое субъектам перорально в соответствии с настоящим изобретением, подходит для введения в виде дозированных форм, содержащих от 125 до 2000 мг элементарного лантана. Типичная дозировка для взрослого может составлять, например, от 375 до 6000 мг в сутки. Более предпочтительно указанная дозировка составляет от 375 до 3750 мг/сутки. Доза может быть разделена на несколько доз и может вводиться с каждым приемом пищи, например, в виде таблеток по 250, 500, 750 или 1000 мг, например 3 раза в сутки. Мониторинг состава сыворотки плазмы может проводиться еженедельно и дозировки могут корректироваться, пока не будет достигнуто оптимальное содержание фосфатов в сыворотке крови. Введение указанного соединения может проводиться в непрерывном режиме; такой режим может представлять собой долгосрочный режим, например постоянный режим, предназначенный для лечения хронических состояний.
Соединение лантана может вводиться перорально в виде таблеток, капсул, жевательных составов или подобных форм. Вследствие нарушенной функции почек субъекты с ХПН должны ограничивать потребление жидкости. Таким образом, желательно, чтобы состав на основе соединения лантана можно было принимать без одновременного приема жидкости или с одновременным приемом ограниченного количества жидкости. Например, соединение лантана в виде, например, драже, раздробленных таблеток, порошка или протерых гранул может быть добавлено в пищу.
Соединение лантана вводят в составах, обеспечивающих низкое содержание лантана в плазме, например указанное содержание, по меньшей мере, соответствует кривой средней концентрации, где Стах, Ттах и площадь под кривой (АиС - агеа побег сигуе) предпочтительно составляют менее 1,5 нг/мл, примерно 12 ч и менее 50 нг-ч/мл соответственно для дозировки, равной 3 г в сутки (например, 1 г 3 раза в сутки). Предпочтительно Стах и площадь под кривой (АиС) составляют менее 1,1 нг/мл и менее 32 нг-ч/мл и, желательно, для указанной дозировки Стах и площадь под кривой составляют менее 0,5 нг/мл и менее 20 нг-ч/мл. Величина Ттах, по существу, не зависит от дозировки, а значения Стах и площади под кривой линейно зависят от дозы при пероральном приеме в диапазоне дозировок до примерно
- 4 015171
1500 мг/сутки Стах и площадь под кривой достигают насыщения при дозировках более примерно 1500 мг/сутки. Все указанные величины употребляются в их традиционном значении.
Наполнители, применяемые в составах, вводимых в соответствии с настоящим изобретением, должны подходить для введения субъектам с нарушениями функции почек. Указанные наполнители могут включать разбавители, связующие вещества и смазывающие вещества/вещества, улучшающие скольжение; в состав также могут быть добавлены и другие вещества, например дезинтеграторы, красители и ароматизаторы/подсластители.
Подходящие разбавители могут быть выбраны из группы, включающей декстраты, кукурузную патоку, олигосахарид, изомальтоолигосахарид, глюкозу, ликазин, ксилит, лактитол (лактит), эритрит, маннит, изомальтозу, полидекстрозу, декстрин, крахмал, фруктозу, ксилит, мальтодекстрин, мальтит, изомальт, лактозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу (например, Луюе1), разбавители-связующие на основе сахарозы (например, Ю11аЬ. Όί-Рас или ЗидайаЬ), кондитерский сахар, дигидрат сульфата кальция, тригидрат лактата кальция, гидролизованные крахмалы (например, Ешбех или Се1и!аЬ), декстрозу (например, Сеге1о§е), инозит, гидролизованных твердых продуктов на основе хлебных злаков (например, МаЙтоик или Мот-Вех), амилозу или глицин.
Подходящие смазывающие вещества/вещества, улучшающие скольжение и вещества, модифицирующие сыпучесть/текучесть, могут быть выбраны, например, из группы, включающей стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, коллоидный безводный диоксид кремния, гидрированные растительные масла, глицерилбегенат или глицерилмоностеарат.
Увеличению срока хранения составов способствует включение в них антиоксиданта, например аскорбиновой кислоты, бутилированного гидроксианизола или гидрохинона.
Составы в виде таблеток могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, известными в данной области техники. Как указано ниже, при необходимости составы могут включать один или несколько дополнительных активных ингредиентов.
Следует понимать, что содержания ингредиентов в составе и продолжительность лечения согласно настоящему изобретению могут варьироваться в случае каждого конкретного субъекта, подвергаемого лечению. Конкретный режим дозирования определяется лечащим врачом или ветеринаром с учетом, среди прочего, таких факторов, как масса тела, возраст и конкретные симптомы. Врач или ветеринар может корректировать дозировку соединения лантана, вводимого субъекту, с целью определения правильной дозировки, необходимой для лечения. Например, врач может оценить симптомы ХПН (например, содержание фосфатов в крови) у пациента, выписать пациенту определенную дозу лантана на неделю и спустя неделю сделать вывод о правильности дозировки на основании оценки того же симптома.
Заявка на патент США № 10/926330, озаглавленная Рйаттасеийса1 Ротти1айои Сотргщщд ЬаиШаиит Сотроиибк (Фармацевтическая композиция, содержащая соединения лантана), поданная 26 августа 2004 г. и опубликованная в США под номером 2005/0079135 14 апреля 2005 г., полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. Любое соединение лантана, состав или дозировка, описанные в указанной заявке, подходят для лечения субъектов с симптомами ХПН.
4.7.1. Проведение комбинированного лечения, включающего введение лантана и витамина Ό.
Часто у субъекта с симптомами ХПН также имеется дефицит витамина Ό, поскольку почки такого субъекта не могут метаболизировать прогормоны витамина Ό с образованием активного метаболита витамина Ό. Полагают, что повышенное содержание фосфатов, наблюдаемое у субъектов, страдающих ХПН, приводит к подавлению выработки активного метаболита витамина Ό. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения субъекту с симптомами ХПН для снижения дефицита витамина Ό вводят соединение лантана в сочетании с витамином Ό или аналогом витамина Ό. Содержание 25-гидроксивитамина Ό2 считается низким при значениях менее примерно 16 нг/мл, а при содержаниях, превышающих или равных примерно 16 нг/мл, назначается заместительная терапия. Содержание 1,25-дигидроксивитамина Ό2 считается низким при значениях менее примерно 22 пг/мл, а при содержаниях, превышающих примерно 22 пг/мл, назначается заместительная терапия.
Примеры источников витамина Ό, которые могут вводиться одновременно с соединением лантана, включают в соответствии с настоящим изобретением 1,25-дигидроксивитамин Ό, активный метаболит витамина Ό (кальцитриол, рокальцитрол (тоса1сйто1)). Примеры подходящих аналогов витамина Ό включают доксеркальциферол (бохетса1сйето1) (Нес!ото1®, выпускаемый Воие Саге 1п1егиайопа1, М1бб1е!ои, XVI) и парикальцитол (рапса1сйо1) (2етр1ат®, выпускаемый ЛЬЬой ЬаЬотаФпек, ЛЬЬой Рагк, 1Ь).
Витамин Ό может быть введен в состав и вводиться субъекту по способам, описанным выше. Витамин Ό может входить в состав, содержащий соединение лантана, или может вводиться с другим составом, не содержащим соединение лантана. Как указано выше для соединения лантана, конкретный режим дозирования витамина Ό определяет лечащий врач или ветеринар с учетом, среди прочего, таких факторов, как масса тела, возраст и конкретные симптомы. Врач или ветеринар может корректировать дозировку витамина Ό, вводимого субъекту, с целью определения правильной дозировки, необходимой для лечения.
- 5 015171
Согласно конкретному варианту реализации субъекту, нуждающемуся в лечении, вводят 100 И8Р единиц Фармакопеи США витамина Ό 1 раз в сутки и соединение лантана 3 раза в сутки.
4.7.2. Проведение комбинированного лечения, включающего введение соединения лантана и источника кальция.
Как было отмечено выше, субъекты с ХПН часто страдают от гипокальциемии (т.е. концентрация кальция в крови таких субъектов составляет менее примерно 8,5 мг/дл). Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения субъекту с симптомами ХПН соединение лантана вводят в сочетании с источником кальция.
Примеры форм кальция, которые могут вводиться совместно с лантаном, включают карбонат кальция (например, Тигпк®, выпускаемый С1ахо8шййК1ше, ИхЬпйде, ИК), ацетат кальция (например, РйокЬо®, выпускаемый ЫаЫ Вюрйатшасеийсак, Воса ВаЮп. РЬ) и СаС12.
Дозировки кальция (в расчете на элементарный кальций) могут составлять от 1 до 1,5 г/сутки. Соединение кальция может входить в состав, содержащий соединение лантана, или может вводиться с другим составом, не содержащим соединение лантана. Соединение кальция как в первом, так и во втором случаях может быть введено в состав и вводиться субъекту по способам, описанным выше. Конкретный режим дозирования соединения кальция определяет лечащий врач или ветеринар с учетом, среди прочего, таких факторов, как масса тела, возраст и конкретные симптомы. Врач или ветеринар может корректировать дозировку кальция, вводимого субъекту, с целью определения правильной дозировки, необходимой для лечения.
Согласно конкретному варианту реализации предписан прием 3 раза в сутки от 1 до 2 таблеток, содержащих кальций, и 3 раза в сутки соединения лантана.
4.7.3. Проведение комбинированного лечения, включающего введение лантана и витамина К.
У субъектов с симптомами ХПН может иметь место дефицит витамина К. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения субъекту с симптомами ХПН соединение лантана вводят в сочетании с витамином К с целью снижения дефицита витамина К.
Примеры источников витамина К включают витамин К1 (филлохинон), витамин К2 (менахинон) и витамин К3 (менадион).
Витамин К может быть введен в состав и вводиться субъекту по способам, описанным выше. Витамин К может входить в состав, содержащий соединение лантана, или может вводиться с другим составом, не содержащим соединение лантана. Как указано выше для соединения лантана, конкретный режим дозирования витамина К определяет лечащий врач или ветеринар с учетом, среди прочего, таких факторов, как масса тела, возраст и конкретные симптомы. Врач или ветеринар может корректировать дозировку витамина К, вводимого субъекту, с целью определения правильной дозировки, необходимой для лечения.
Согласно конкретному варианту реализации субъекту, нуждающемуся в лечении, 1 раз в сутки вводят от 2,5 до 25 мг витамина К и 3 раза в сутки вводят соединение лантана.
5. Пример
Снижение почечного кальциноза при проведении лечения лантаном.
Самкам крыс Ст1:СЭ (8Ό) Вг (УЛРр1и8) (поставляемые Сйат1е8 Ктует ЬаЬотаФпек, ^йшшдоп, МА) перорально 1 раз в сутки вводили 0, 100, 500 или 1500 мг (соли)/кг карбоната лантана в течение 104 недель. По мере взросления у самок крыс Ст1гСЭ (8Ό) Вг (УАРр1и8) спонтанно развивалась почечная патология, включающая минерализацию. На 105 неделе было проведено анатомо-патологическое исследование почек указанных крыс.
Приблизительно у 50% (п=120) крыс, которым не вводили карбонат лантана, были выявлены признаки тазовой/папиллярной минерализации, в то время как лишь примерно у 35% (п=60), 5% (п=60) и 1,7% (п=60) крыс, которым вводили 100, 500 и 1500 мг (соли)/кг/сутки соответственно, были выявлены признаки тазовой/папиллярной минерализации. Кроме того, приблизительно у 63% (п=120) крыс, которым не вводили карбонат лантана, в почках были выявлены признаки переходно-клеточной гиперплазии (!тап8Йюпа1 се11 Йуретр1а81а), в то время как лишь примерно у 48% (п=60), 23% (п=60) и 7% (п=60) крыс, которым вводили 100, 500 и 1500 мг (соли)/кг/сутки соответственно, были выявлены признаки переходно-клеточной гиперплазии. Переходно-клеточная гиперплазия является ответной реакцией на травму, вызываемую неестественным присутствием минерала в тканях, т.е. минерализация тесно связана с гиперплазией.
Вышеописанное исследование показывает, что пероральное введение карбоната лантана снижает почечный кальциноз.
Заявка на патент США № 11/272569, озаглавленная ЕНаЬШхей ЬапШапиш СатЬопа!е Сошрокйюпк (Стабилизированные составы на основе карбоната лантана), поданная того же числа, что и заявка на данное изобретение, полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
- 6 015171
Настоящее изобретение не ограничивается конкретными вариантами реализации, приведенными в настоящем описании. Для специалиста в данной области техники очевидно, что различные возможные модификации настоящего изобретения находятся в рамках настоящего изобретения и, в частности, в рамках прилагаемой формулы изобретения.
Все документы, на которые сделаны ссылки в настоящем описании, включая все патенты, опубликованные заявки на патент и опубликованные научные статьи, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

Claims (4)

1. Способ лечения субъекта, подверженного или страдающего кальцинозом мягких тканей, связанным с риском развития хронического заболевания почек (ХЗП) или ХЗП в любой стадии, от первой до четвертой, включающий пероральное введение указанному субъекту фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество нетоксичного карбонаталантана или гидрата карбоната лантана.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой млекопитающее.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный субъект представляет собой человека.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный карбонат лантана или гидрат карбоната лантана имеет формулу
Ьа2(СОз)з-хН2О, где х имеет значение от 0 до 10.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество элементарного лантана в виде карбоната ланатана или гидрата карбоната лантана составляет примерно от 375 до 3750 мг /сутки.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный субъект имеет по меньшей мере один из следующих симптомов: содержание фосфатов в крови более примерно 4,5 мг/дл; концентрация креатинина в плазме более примерно 1,6 мг/дл; концентрация азота мочевины крови (ΒϋΝ) более примерно 20 мг/дл; любое поддающееся определению количество крови в моче; концентрация белка в моче более примерно 100 мг/дл; концентрация альбумина в моче более примерно 100 мг/дл; концентрация интактного паратиреоидного гормона (РТН) в крови более примерно 150 пг/мл или скорость клубочковой фильтрации (СЕВ) менее примерно 90 мл/мин/1,73 м2.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные мягкие ткани представляют собой ткани артерий, сердечную мышцу, сердечные клапаны, кожу или их сочетание.
4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200801274A 2005-11-09 2006-11-07 Лечение субъектов с хроническим заболеванием почек с применением соединений лантана EA015171B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/272,563 US20070104799A1 (en) 2005-11-09 2005-11-09 Treatment of chronic kidney disease (CKD) subjects using lanthanum compounds
PCT/US2006/060598 WO2007056721A2 (en) 2005-11-09 2006-11-07 Treatment of chronic kidney disease (ckd) subjects using lanthanum compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801274A1 EA200801274A1 (ru) 2008-10-30
EA015171B1 true EA015171B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=37114439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801274A EA015171B1 (ru) 2005-11-09 2006-11-07 Лечение субъектов с хроническим заболеванием почек с применением соединений лантана

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20070104799A1 (ru)
EP (1) EP1785142B1 (ru)
JP (1) JP2009514986A (ru)
KR (1) KR101318067B1 (ru)
CN (1) CN101304753B (ru)
AR (1) AR057876A1 (ru)
AT (1) ATE492284T1 (ru)
AU (1) AU2006311286B2 (ru)
BR (1) BRPI0619667A2 (ru)
CA (1) CA2629036C (ru)
CY (1) CY1111609T1 (ru)
DE (1) DE602006019043D1 (ru)
DK (1) DK1785142T3 (ru)
EA (1) EA015171B1 (ru)
ES (1) ES2362201T3 (ru)
HK (1) HK1102545A1 (ru)
IL (1) IL190860A0 (ru)
MY (1) MY147391A (ru)
NO (1) NO20082536L (ru)
NZ (1) NZ567519A (ru)
PL (1) PL1785142T3 (ru)
PT (1) PT1785142E (ru)
SI (1) SI1785142T1 (ru)
TW (1) TWI388329B (ru)
WO (1) WO2007056721A2 (ru)
ZA (1) ZA200804853B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2407993T3 (es) * 2009-05-15 2013-06-17 Natco Pharma Limited Procedimiento para la preparación de carbonato de lantano dihidrato
US20110033529A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Durga Prasad Samantaray Oral pharmaceutical paricalcitol formulations
EP2569418B1 (en) * 2010-05-12 2016-11-02 RegenMed (Cayman) Ltd. Bioactive renal cells
US8263119B2 (en) * 2010-12-01 2012-09-11 Shire Llc Capsule formulations containing lanthanum compounds
CN103127041A (zh) * 2012-02-23 2013-06-05 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 含有醋酸镧的药物组合物及其制备方法和用途
CN103120654A (zh) * 2012-02-23 2013-05-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 醋酸镧或其水合物治疗血磷酸盐过多症的用途
CN103127043A (zh) * 2013-03-07 2013-06-05 尹颖 一种稳定高效的降磷组合物
CN103127042A (zh) * 2013-03-07 2013-06-05 尹颖 一种稳定高效的降磷组合物
WO2020142687A1 (en) * 2019-01-04 2020-07-09 Kaydence Pharma As Combination therapy of phosphate binders and vitamin k
CN111620363A (zh) * 2020-06-13 2020-09-04 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种四水合碳酸镧的制备方法及其产品
CN111686008A (zh) * 2020-07-20 2020-09-22 温州海鹤药业有限公司 一种混煎中药去磷工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050079135A1 (en) * 2003-08-26 2005-04-14 Haslam Robert Paul Pharmaceutical formulation comprising lanthanum compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993013758A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-22 Pfizer Inc. Preparation of tablets of increased strength
CA2128199C (en) * 1994-07-15 1997-02-04 Bernard Charles Sherman Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
GB9506126D0 (en) * 1995-03-25 1995-05-10 Johnson Matthey Plc Pharmaceutical composition and method
US20010014352A1 (en) * 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
US6160016A (en) * 1999-12-22 2000-12-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Phosphorus binder
GB0015745D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Shire Holdings Ag Treatment of bone diseases
DK1389102T3 (da) * 2001-04-23 2011-06-06 Shire Int Licensing Bv Anvendelse af lanthancarbonat til forebyggelse af nyresten
US20040161474A1 (en) * 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US7381428B2 (en) * 2003-08-26 2008-06-03 Shire International Licensing B.V. Stabilized lanthanum carbonate compositions
KR20070054191A (ko) * 2004-07-27 2007-05-28 샤이어 파마세우티컬, 인크. 란탄 하이드록시 카보네이트를 이용한 고인산증 치료 방법
CA2583548A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Altairnano, Inc. Phosphate binder with reduced pill burden
US20060177415A1 (en) * 2004-11-01 2006-08-10 Burke Steven K Once a day formulation for phosphate binders
MX2007011153A (es) * 2005-03-17 2007-12-12 Amgen Inc Metodos para reducir la calcificacion.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050079135A1 (en) * 2003-08-26 2005-04-14 Haslam Robert Paul Pharmaceutical formulation comprising lanthanum compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Article entitled "Cardiovascular Calcification in End-Stage Renal Disease" by SALUSKY et al., Nephrol Dial Transplant, February 2002 (02.2002), vol. 17, p. 336-339. See p. 337, col. 1, para 4; p. 338, col.1, para 3-4; p. 338, col. 2, para 2-3. *
Article entitled "Does the Phosphate Binder Lanthanum Carbonate Affect Bone in Rats with Chronic Renal Failure?" by BEHETS et al., J. Am. Soc. Nephrol., August 2004 (08.2004), vol. 15, p. 2219-2228. See abstract; p. 2219, col. 1-2; p. 2221, col. 1; Table 2. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007056721A3 (en) 2007-10-25
DE602006019043D1 (de) 2011-02-03
ATE492284T1 (de) 2011-01-15
KR101318067B1 (ko) 2013-10-15
PT1785142E (pt) 2011-03-23
WO2007056721A2 (en) 2007-05-18
EP1785142A1 (en) 2007-05-16
NZ567519A (en) 2011-04-29
AR057876A1 (es) 2007-12-26
BRPI0619667A2 (pt) 2011-10-11
JP2009514986A (ja) 2009-04-09
US20070104799A1 (en) 2007-05-10
HK1102545A1 (en) 2007-11-30
IL190860A0 (en) 2008-11-03
TW200727905A (en) 2007-08-01
CN101304753A (zh) 2008-11-12
KR20080071175A (ko) 2008-08-01
CN101304753B (zh) 2012-12-12
CY1111609T1 (el) 2015-10-07
EA200801274A1 (ru) 2008-10-30
DK1785142T3 (da) 2011-03-14
EP1785142B1 (en) 2010-12-22
ZA200804853B (en) 2014-01-29
ES2362201T3 (es) 2011-06-29
AU2006311286B2 (en) 2012-08-23
SI1785142T1 (sl) 2011-07-29
NO20082536L (no) 2008-07-28
TWI388329B (zh) 2013-03-11
MY147391A (en) 2012-11-30
PL1785142T3 (pl) 2011-07-29
CA2629036A1 (en) 2007-05-18
AU2006311286A1 (en) 2007-05-18
CA2629036C (en) 2014-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015171B1 (ru) Лечение субъектов с хроническим заболеванием почек с применением соединений лантана
ES2592803T3 (es) Formulación farmacéutica que comprende compuestos de lantano
KR101072196B1 (ko) 란탄 하이드록시 카보네이트를 이용한 고인산증 치료 방법
US10357501B2 (en) Treating conditions associated with increased eotaxin with 25-hydroxyvitamin D3
US8216614B2 (en) Powder mix of potassium calcium citrate for the treatment of kidney stones and osteoporosis
JPS62501843A (ja) 食事のカルシウム補足によるオステオポロ−シス抑制
ASADI Hypercalcemia an evidence-based approach to clinical cases
Saville et al. The Fanconi syndrome: metabolic studies on treatment
Challa et al. Primary idiopathic hypomagnesemia in two female siblings
Cheng et al. Neonatal Hypocalcemia: Common, Uncommon, and Rare Etiologies
US20040253320A1 (en) Nutritional supplementation for treating deficiency states in bowel disease
Dancaster et al. Familial Vitamin D-Resistant Rickets: Metabolic Studies in one Family Concerning Aetiology and Treatment, and Indicating the Separate Actions of Vitamin D
US20220105127A1 (en) Methods for providing the benefits of methionine restriction without dietary restriction
CP Familial vitamin D-resistant rickets. Metabolic studies in one family concerning aetiology and treatment, and indicating the separate actions of vitamin D.
TW201625269A (zh) 含有高溶性元素和維生素ｄ並能預防和改善補鈣期間的腸胃狀況的組合物
Gastelbondo-Amaya et al. Case Report Renal Failure Associated with Hydantoins Administration in Nutritional Rickets
JP2005139463A (ja) ポリカルボフィルマグネシウムの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment