KR20080071175A

KR20080071175A - 란탄 화합물을 이용한 만성 신장 질환 (ｃｋｄ) 치료 방법

Info

Publication number: KR20080071175A
Application number: KR1020087013847A
Authority: KR
Inventors: 레이몬드 데니스 프래트; 이소벨 웹스터; 스티븐 제이피 다멘트
Original assignee: 샤이어 인터내쇼날 라이센싱 비.브이.
Priority date: 2005-11-09
Filing date: 2006-11-07
Publication date: 2008-08-01
Also published as: WO2007056721A3; DE602006019043D1; ATE492284T1; KR101318067B1; PT1785142E; WO2007056721A2; EP1785142A1; NZ567519A; AR057876A1; BRPI0619667A2; JP2009514986A; US20070104799A1; HK1102545A1; IL190860A0; TW200727905A; CN101304753A; CN101304753B; CY1111609T1; EA200801274A1; EA015171B1

Abstract

말기 신장 질환(end-stage renal disease(ESRD)을 갖지 않는, 만성 신장 질환(CKD)의 징후를 갖는 대상자는 활성 성분으로서 무독성 란탄 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 경구 투여함으로써 치료될 수 있다. 란탄 화합물의 투여는 CKD의 진행을 예방할 수 있고, 연조직 석회화를 치료할 수 있으며, 부차적인 부갑상선 기능항진증을 치료할 수 있다.

만성 신장 질환, 부갑상선 기능항진증, 란탄, 연조직 석회화

Description

란탄 화합물을 이용한 만성 신장 질환 (ＣＫＤ) 치료 방법{TREATMENT OF CHRONIC KIDNEY DISEASE (CKD) SUBJECTS USING LANTHANUM COMPOUNDS}

본 출원은 본원에 참조로써 인용되는 2005년 11월 9일 출원된 미국 임시출원 제11/272,563호를 우선권으로 한다.

본 발명은 무독성 란탄 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 경구 투여함으로써, 만성 신장 질환(CKD: chronic kidney disease) 위험 대상자(subject), 1단계 내지 4단계의 CKD를 가진 대상자, CKD에 관련된 연조직 석회화(soft tissue calcification)에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상자, 또는 부차적인 부갑상선 기능항진증(hyperparathyroidism)에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상자를 치료하는 것에 관한 것이다.

만성 신장 질환(CKD)은 널리 알려진 건강문제이다. 국민건강영양조사(NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey)에 따르면, 미국 내 CKD 대상자의 수는 2004년 약 2천6백만 명에서 2020년에는 약 4천만 명으로 증가할 것으로 추산하고 있다. CKD의 주요 합병증 중 하나는 소변을 분비시킴으로써 인체로부터 포스페이트(phosphate)를 제거하는 신장 능력의 무력화로 인해 혈액내 포스페이트 수치가 증가하는 것이다. 혈액내 과량의 포스페이트 수치는 CKD 대상자 에게 고인산혈증(hyperphosphatemia)을 일으킨다. 미국 내 고인산혈증을 갖는 CKD 대상자의 수는 2005년 약 백만 명에서 2020년에는 대략 2백8십만 명으로 증가할 것으로 추정된다.

현재, 식품의약청(FDA)은 말기 신장 질환(End stage renal disease, ESRD), 즉 5단계의 CKD에 걸린 대상자에게만 포스페이트 결합제를 사용하여 고인산혈증을 치료하는 것을 허용하여 왔다. 이 CKD 대상자의 부분 모집단(sub-population)은 전체 CKD 대상 모집단의 오직 1% 만 대표한다.

ESRD 대상자들에게 있어서 고인산혈증은 칼슘계 포스페이트 결합제인, 세벨라머(sevelamer)(즉, 예를 들면 Genzyme in Cambridge, MA로부터 Renagel^® 정제(세벨라머 염화수소산염)로서 입수가능한, 양(positive)으로 하전된 폴리머), 그리고 알루미늄계 결합제를 사용함으로 제어될 수 있다. 칼슘계 결합제를 섭취하는 대상자들은 종종 그들의 하루 권장 섭취량을 초과하지 않고서는 기대 포스페이트 수준을 달성할 수 없고, 그들이 섭취해야 하는 양에 부담을 가지게 된다. 추가적으로, 칼슘계 결합제는 아래에 기술된 바와 같이, 고칼슘혈증을 유발할 수 있고, 정규장소 밖의 석회화를 더욱 진행시킨다. 세벨라머(sevelamer)를 처방받은 대상자는 또한 약의 효능부족으로 인해 다량의 알약에 대한 부담감을 크게 가진다. 알루미늄계 결합제는 높은 효능과 효력이 있음에도 불구하고 이를 장기간 사용하면 중추신경계와 뼈에 대한 독성을 수반한다.

또한 씹어 먹는 정제 형태의 란탄 카보네이트(Shire Pharmaceuticals, Wayne, PA로부터 입수가능한 Fosrenol^®)가 ESRD 대상자들의 고인산혈증을 치료하기 위해 FDA에 의해 승인된 바 있다. 여타의 문제 있는 포스페이트 결합제와는 다르게 란탄 카보네이트계 결합제는 조절가능한 투여 섭생(dosing regimen)의 능력이 있고, 고칼슘혈증을 유발하지 않으며, 장기간 사용시에도 독성이 없다.

미국 특허 제5,968,976호(출원인: 샤이어 파마세우티컬)는 화학식 La₂(CO₃)₃·xH₂O(이 식에서, x는 3 내지 6의 값이다)의, ESRD 대상자에서 고인산혈증을 치료하기 위한 란탄 카보네이트 하이드레이트(hydrate)를 포함하는 약학적 조성물을 개시하고 있다. 이러한 조성물의 제조 방법 및 ESRD 대상자에서 상기 조성물을 이용하여 고인산혈증을 치료하는 방법 또한 개시되어 있다.

하지만, CKD의 위험 대상자, 또는 ESRD로 말하지 못하는 다양한 CKD 형태를 가진 대상자를 치료하기 위한 요구가 당업계에서는 계속 요구되고 있는 실정이다. 본 발명은 CKD에 관련된 연조직 석회화 또는 부차적인 부갑상선 기능항진증에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상자들이, 란탄 화합물계 포스페이트 결합제의 투여로부터 혜택을 받을 수 있다는 점을 기반으로 한다.

발명의 개요

본 발명에 따르면, 활성 성분으로서 무독성 란탄 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, (1) CKD의 위험 대상자, (2) 1단계 내지 4단계의 CKD를 갖는 대상자, (3) CKD와 관련된 연조직 석회화에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상자, (4) 부차적인 부갑상선 기능항진증에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상자, 또는 (5) 포스페이트 흡수 조절을 요하는 아직 밝혀지지 않은 증상에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 하기에서 설명할 것이지만, 본 발명은 1단계 내지 4단계까지의 CKD 중 한 단계, 이러한 CKD와 관련된 연조직 석회화, 또는 부차적인 부갑상선 기능항진증의 위험 대상자, 취약 대상자, 또는 이들 단계 중 한 단계로 진단받은 대상자를 나타내는 하나 이상의 기능적 또는 구조적 비정상성을 보이는 대상자의 치료에 사용할 수 있다. 란탄 화합물을 이러한 대상자에게 투여하였을 때, CKD, CKD와 관련된 연조직 석회화, 및/또는 부차적인 부갑상선 기능항진증의 진행이 멈추지 않는 한이 있더라도, 최소한 감소시키는 것이 가능하다.

본 발명의 상기의 기술적 특징 및 다른 측면들은, 하기의 상세한 설명을 참조하면 더욱 잘 이해될 것이다.

발명의 상세한 설명

1. 일반적인 정의

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 CKD, 연조직 석회화, 부차적인 부갑상선 기능항진증, 또는 기타의 아직 밝혀지지 않은 포스페이트 흡수 조절을 요하는 증상의 예방, 감소, 완화, 부분적 또는 완전한 경감을 말한다. 예를 들어, 1 내지 4단계의 CKD 위험 대상자 또는 이를 갖는 대상자의 치료는, 비정상적으로 높은 혈장 포스페이트 수치의 감소; 연조직 석회화의 예방; 비정상적으로 상승된 부갑상선 호르몬(PTH) 수치의 감소를 의미할 수 있다.

CKD, CKD와 관련된 연조직 석회화, 또는 부차적인 부갑상선 기능항진증 위험 대상자, 또는 상기를 갖는 대상자의 "징후(symptom)"라는 용어는 대상자가 경험하는 임의의 기능적 또는 구조적 이상일 수 있고, 신장 기능이상(kidney dysfunction)을 가리키는 것일 수 있으며, 예를 들면, 본원의 하기 섹션 3.에 기술된 것들을 가리키는 것이다. 다른 기능 이상 중에서도, 예를 들면, 하기의 징후 중 하나 이상은 CKD에 대한 위험 또는 CKD가 존재하는 것을 가리킬 수 있다: 약 1.6 mg/dL 이상의 크레아틴 농도, 약 20 mg/dL 이상의 혈중 우레아 질소(BUN), 약 4.5 mg/dL 이상의 혈중 포스페이트 수치, 임의의 검출가능한 양의 소변내 혈액, 약 100 mg/dL 이상의 요 단백질 농도, 약 100 mg/dL 이상의 요 알부민 농도, 약 150 pg/mL 이상의 혈중 원(intact) 부갑상선 호르몬(PTH) 농도, 또는 약 90 mL/분/1.73 ㎡ 이하의 사구체 여과 속도(GFR).

또한, 본원에 사용된 용어 "대상자"는 포유류(예를 들면, 개나 고양이와 같은 가축 등의, 임의의 수의학적인 환자), 또는 인간 환자를 말한다.

용어 "약" 또는 "대략"은 당업자가 결정하였을 때 특정된 구체적인 매개변수에 대한 허용가능한 범위내를 말하며, 이는 수치가 어떻게 측정 또는 결정되느냐, 예를 들면, 측정 시스템의 한계가 어떠하느냐에 따라 부분적으로 달라진다. 예를 들면, "약"은 소정의 값의 최대 20%의 범위를 의미할 수 있다. 그렇지 않으면, 특히 생물학적 시스템이나 과정에 관해서는, 이 용어는 강도(magnitude)의 오더(order)의 범위내, 바람직하게는 해당 수치의 5배, 더욱 바람직하게는 2배를 뜻할 수 있다.

2. 란탄 화합물

본 발명의 방법에 유용한 란탄 화합물은 란탄 염, 하이드레이트(hydrate), 및 용매화합물(solvate)을 포함한다.

사용될 수 있는 란탄 염은 란탄 카보네이트, 란탄 카보네이트 하이드레이트, 란탄 하이드록시카보네이트, 란탄 클로라이드, 란탄 아세테이트, 란탄 락테이트, 기타의 란탄 유기 염, 란탄 산화물, 및 란탄 하이드라이드를 포함한다. 란탄 하이드록시카보네이트는 미국 가출원 번호 제60/591,105호(2004년 7월 27일 출원, 발명의 명칭: "Method of Treating Hyperphosphataemia using Lanthanum Hydroxycarnonate")에 자세히 기술되어 있다. 본 발명의 방법에 사용된 란탄 아세테이트는 신체내에서 pH를 조절하는 능력을 증대시키는 부가적인 이점도 지닐 수 있다.

유용한 란탄 카보네이트 또는 란탄 카보네이트 하이드레이트는 화학식 La₂(CO₃)₃·xH₂O(여기에서, x는 0 내지 10의 수이다)을 가진다. 바람직하게는, x는 3 내지 8의 수, 더 바람직하게는 3 내지 6의 수이다. 가장 바람직하게는, x는 평균 약 4 내지 5의 수를 가질 수 있다. 란탄 화합물의 수화 정도는 써모 그래비메트릭 분석(thermo gravimetric analysis, TGA)과 같은, 당업계에 공지된 방법을 통해 측정할 수 있다.

3. 만성 신장 질환 ( CKD )

국립 신장 재단-신장질환 결과 질 이니셔티브(The National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)(여기에서는 "NKF-K/DOQI" 또는 "K/DOQI"로 언급된다)는 만성신장 질환(CKD)을 (1) 사구체 여과 속도(GFR: glomerular filtration rate)가 감소되거나 감소되지 않고 3개월 이상 동안 신장의 구조적 또는 기능적 비정상성으로 정의되는 신장손상을 갖거나, 또는 (2) 신장 손상이 있거나 없이 3개월 이상 동안 60mL/min/1.73m² 미만의 GFR을 갖는 것으로 정의한다. 구조적인 또는 기능적인 비정상성은, 영상화 연구에서 발견된 이상징후(abnormalities) 및 혈액이나 소변의 조성을 포함하는, 병리학적인 비정상성이나 신장 손상의 지표와 같은 징후에 의해 등급매겨진다.

신장 손상 지표의 예는 약 1.6mg/dL 이상의 혈장 크레아틴 농도 및 약 20mg/dL 이상의 혈중 우레아 질소(BUN) 농도를 포함한다. 전형적으로, 이들 지표들 모두 CKD를 갖는 개체에서 상승된다. 신장손상의 부가적인 지표는 혈뇨증(즉, 소변 속에 검출가능한 양의 혈액이 존재), 단백뇨증(즉, 약 100mg/dL 이상의 소변 내 단백질 농도), 알부민뇨증(즉, 약 100mg/dL 이상의 소변 내 알부민 농도), 약 150pg/mL 이상의 혈중 원 부갑상선 호르몬(PTH) 농도, 또는 약 4.5 mg/dL 이상의 혈중 포스페이트 수치를 포함한다. 신장질환의 하나의 특별한 지표는 정상 이상의 GFR 속도(즉, 약 90 mL/min/1.73m²이상의 GFR)이지만, 정상 미만의 GFR도 CKD를 나타낸다.

K/DOQI는 CKD의 5개의 다른 단계를 정의하는 가이드라인을 발표했다(Am J Kidney Dis. 2001, 37(suppl 1):S1-S238). 다음의 표는 CKD의 다섯 단계의 각각에 대한 설명 및 각 단계의 GFR 범위를 나타낸다.

단계	설명	GFR(mL/min/1.73m²)
	위험상태	90-120(CKD 증상 있음)
1	정상 또는 상승된 GFR과 신장손상	≥90
2	다소 감소된 GFR과 신장손상	60-89
3	적당히 감소된 GFR	30-59
4	매우 감소된 GFR	15-29
5	신장 기능 이상(ESRD)	<15(또는 투석)

CKD 대상자에서의 고인산혈증은 몇 가지의 부차적인 증상을 갖는다. 대상자가 고인산혈증을 앓고 있을 때, 과도한 혈장 내 포스페이트는 혈장 내의 칼슘을 침전시켜 광범위한 정규장소 밖인 골격 밖의 석회화를 야기한다. 원하지 않는 칼슘의 침착은 심혈관 조직 내에 일어날 수 있으며, 사망에 이를 수 있는 심장혈관계 합병증의 위험을 증가시키는 결과를 초래한다. 또한, 증가된 혈장내 포스페이트는 장에서의 칼슘 흡수를 감소시킨다. 이 두 가지 메카니즘은 동시에 작용하여 혈장 내 칼슘 수치를 감소시킨다.

혈장 내 칼슘 수치의 감소는 부갑상선 호르몬(PTH)의 생산의 증가 및 이차적인 부차적인 부갑상선 기능항진증의 발생을 유도할 수 있다. 또한, 최근의 연구는 높은 포스페이트 수치가 PTH 분비를 직접적으로 자극하여 부차적인 부갑상선 기능항진증으로 이어질 수 있음을 보여준다. PTH 분비가 지속적으로 자극되면, 부갑상선 분비선의 세포수 과다 형성(hyperplasia)을 초래하며, 필요해지면 부갑상선 절제를 해야 할 수도 있다는 것을 보여준다.

란탄 화합물 포스페이트 결합제의 투여를 수반하는 본 발명의 방법은 혈장 내 포스페이트 수치를 낮출 뿐 아니라, 고인산혈증, 정규 장소외 골격 밖의 석회화, 혈장 저칼슘증, 그리고 부차적인 부갑상선 기능항진증을 포함하는 1단계에서 4단계의 CKD를 갖거나 이에 취약한 대상자에서의 CKD의 결과를 경감한다고 여겨진다. 그러나 본 발명은 어떤 특별한 생화학적이나 병리학적인 기작에 제한을 두지 않는 것으로 이해되어야 한다.

4. 만성 신장 질환 ( CKD )의 치료 방법

본 발명의 일 실시예는 대상자에게 활성 성분으로서 무독성 란탄 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환(CKD)의 한 가지 또는 여러 가지 징후를 가지는 대상자를 치료하는 방법이다. 상기에도 나타내었듯이, 치료되는 대상자는 CKD 위험 대상자일 수 있거나, 상기에 정의한 바와 같은 1 내지 4단계 중 임의의 단계의 CKD를 갖는 대상자일 수 있다. CKD 위험 대상자 또는, 1 내지 4단계 중 임의의 단계의 CKD를 갖는 대상자는 하기의 징후 중 하나 이상의 징후를 가질 수 있다: 약 4.5 mg/dL 이상의 혈중 포스페이트 수치, 약 1.6 mg/dL 이상의 혈장 크레아틴 농도, 약 20 mg/dL 이상의 BUN, 소변내에 검출가능한 양의 혈액, 약 100 mg/dL 이상의 소변 중 단백질 농도, 약 100 mg/dL 이상의 소변내 알부민 농도, 약 150 pg/mL 이상의 혈중 원(intact) 부갑상선 호르몬(PTH) 농도, 또는 비정상적인 GFR, 또는 이의 조합.

본 발명의 방법은 대상자 중에서 CKD의 발현을 예방하기 위해 1단계 CKD의 하나 이상의 징후를 보이는 대상자를 치료하는 것, 또는 2단계 CKD로의 질병의 진행을 예방하기 위해서, 1단계 CKD를 갖는 대상자를 치료하는 등과 같이, 신장 병증의 진행을 예방하기 위해 활용될 수 있다.

5. 석회화( calcification ) 예방 방법

본 발명의 또다른 실시예는 무독성 란탄 화합물의 치료 유효량을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물을 대상자에게 투여함으로써, CKD의 징후를 갖는 대상자의, CKD와 관련된 연조직의 석회화를 치료하는 방법이다.

석회화는 임의의 연조직에서 발생할 수 있다. 연조직은 동맥 조직, 심장 근육, 심장 판막(valve), 조인트(joint), 피부 및 유방 조직을 포함할 수 있다.

6. 부차적인 부갑상선 기능항진증의 치료 방법

본 발명의 또다른 실시예는 무독성 란탄 화합물의 치료 유효량을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물을 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 부차적인 부갑상선 기능항진증의 하나 이상의 징후를 갖거나, 이를 앓고 있는 대상자를 치료하는 방법이다.

부갑상선 기능항진증은 원 PTH 수치가 약 150 pg/mL 또는 그 이상인 대상자에서의 질병으로서 정의된다. 부갑상선 기능항진증의 징후는 저칼슘증(즉, 약 8.5 mg/dL 이하의 혈중 칼슘 수치), 고인산혈증(즉, 약 4.5 mg/dL 이상의 혈중 포스페이트 수치), 및 뼈에 관한 질환(예를 들면, 골절이나 뼈통증)을 포함한다.

7. 란탄 화합물의 치료 유효량의 투여

란탄 화합물은 본 발명에 따른 대상자에게, 란탄 원소로서 125 내지 2000 mg로서 다양한 투여량 형태로 적당히 경구 투여될 수 있다. 전형적인 성인에 대한 투여량은 예를 들면 하루에 375 mg 내지 6000 mg일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 투여량은 375 내지 3750 mg/1일이다. 이 투여량은 각 식사에서 나누어 질 수 있고, 예를 들면, 하루에 세번, 250, 500, 750, 또는 1000 mg 정제일 수 있다. 혈청 혈장 수치는 주마다 관찰될 수 있고, 투여량은 최적의 혈장 포스페이트 수치에 다다를 때까지 변형시킬 수 있다. 투여는 방해받지 않는 섭생(regimen)으로 수행될 수 있으며, 이러한 섭생은 장기간 섭생, 예를 들면, 만성 질환을 치료하기 위해서 영구적인 섭생일 수 있다.

란탄 화합물은 정제, 캡슐, 씹어먹는 제형물 등의 형태로 경구 투여될 수 있다. CKD에 걸린 대상자는 신장의 기능이상 때문에, 이들의 액체 섭취를 제한할 필요가 있다. 그러므로, 액체를 취하지 않거나 소량만 취할 수 있는 란탄 화합물 제형물이 바람직하다. 예를 들면, 란탄 화합물은 비드(bead), 부수어 먹는 정제, 파우더, 또는 시브드(seived) 과립의 형태로서 음식물 위에 뿌려질 수 있다(sprinkled on food).

란탄 화합물은 혈장의 란탄 수치가 낮게 유지되도록, 예를 들면, 1일당 3 g의 투여량(예를 들면, 하루에 1 g을 3회)에 대해서, 최소한 각각 C_max, T_max, 및 AUC가 바람직하게는 1.5 ng/ml 미만, 약 12시간, 및 50 ng·hr/ml 미만인 평균 농도 곡선에 의해 제공되는 것 만큼이나 낮게 유지되도록 투여된다. 바람직하게는, C_max 및 AUC는 1.1 ng/ml 미만 및 32 ng·hr/ml 미만이고, 더 바람직하게는 C_max 및 AUC는 각 투여량에 대해 0.5 ng/ml 미만 및 20 ng·hr/ml 미만이다. T_max 값은 투여량에 의해 본질적으로 영향받지 않으며, C_max 및 AUC 값은 약 1500 mg/1일까지 경구 투여량에 대해서 투여량에 따라 비례하여 증가한다. C_max 및 AUC 값은 약 1500 mg/1일 이상의 투여량에 대해서는 투여량에 대해 일정한 값을 가진다. 상기의 모든 매개변수는 보통 사용되는 것과 같은 의미를 가진다.

본 발명에 의해 투여되는 제형물 중에 사용되는 첨가제는 신장 기능이 결핍된 대상자에게 경구 투여하기에 적합하여야 한다. 첨가제는 희석제, 결합제, 및 윤활제(lubricant)/유동화제(glidant)를 포함할 수 있고, 기타의 붕해제, 색소 및 향료/감미료와 같은 제제도 제형물에 첨가될 수 있다.

적당한 희석제는 예를 들면, 덱스트레이트(dextrate), 옥수수 시럽(corn syrup), 올리고당(oligosaccharide), 이소말토올리고당(isomaltooligosaccharide), 글루코스(glucose), 라이카신(lycasin), 자일리톨(xylitol), 락티톨(lactitol), 에리트리톨(erythritol), 만니톨(mannitol), 이소말토스(isomaltose), 폴리덱스트로스(polydextrose), 덱스트린(dextrin), 녹말(starch), 프럭토스(fructose), 자일리톨, 말토덱스트린, 말티톨, 이소말트, 락토스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스(예컨대 Avicel), 수크로스계 희석제-결합제(예컨대 Nutab, Di-Pac 또는 Sugartab), 과자용 설탕, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 칼슘 락테이트 트리하이드레이트, 가수분해된 녹말(예컨대 Emdex 또는 Celutab), 덱스트로스(예컨대 Cerelose), 이노시톨, 가수분해된 씨리얼 솔리드(예컨대 Maltrons, 또는 Mor-Rex), 아밀로스 또는 글리신(glycine) 중에서 선택될 수 있다.

유용한 윤활제/유동화제 및 배합/유동 제제는 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 콜로이드성 무수 실리카, 수소화 식물유(hydrogenated vegetable oil), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate) 또는 글리세릴 모노스테아레이트 중에서 선택될 수 있다.

아스코르브산, 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 하이드로퀴논과 같은 항산화제를 저장 수명을 증가시키기 위하여 제형물 중에 혼입시키는 것이 유리할 수 있다.

정제(tablet) 제형물은 당업계에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 하기에 나타낸 바와 같이, 제형물에는 원하는 경우에 하나 이상의 추가의 활성 성분을 혼입시킬 수 있다.

제형물에 혼입되는 각각의 성분의 양 및 본 발명에 따른 치료의 기간은 각 대상자의 치료의 요구사항에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 정확한 투여 섭생은 의사나 수의사가 체중, 나이 및 구체적인 증상과 같은 인자를 고려하여 결정할 것이다. 의사나 수의학자는 치료에 요구되는 정확한 투여량을 결정하기 위해 대상자에게 투여된 란탄 화합물의 투여량을 적정할 수 있다. 예를 들면, 의사는 CKD의 징후(예를 들면, 환자의 혈중 포스페이트 수치)를 측정할 수 있고, 1주에 요구되는 환자에 대한 특정한 란탄 투여량을 정할 수 있으며, 1주 후에 동일 징후를 측정함으로써 투여량이 적당한 지를 평가할 수 있을 것이다.

미국 출원 번호 10/926,330호{발명의 명칭:"Pharmaceutical Formulation Comprising Lanthanum Compounds", 출원일: 2004년 8월 26일, 공개번호: 미국 공개 번호 2005/0079135호, 공개일: 2005년 4월 14일}는 본원에 참조로서 인용된다. 상기 출원에 개시된 임의의 란탄 화합물, 제형물 또는 투여량은 CKD의 징후를 갖는 대상자를 치료하기 위해서 사용될 수 있다.

7.1. 란탄 및 비타민 D를 포함하는 복합 치료의 투여

때때로, CKD의 징후를 앓고 있는 대상자는 또한 비타민 D 결핍인데, 이는 대상자의 신장이 더 이상 비타민 D 프로호르몬(prohormone)을 비타민 D의 활성 대사산물로 대사할 수 없고, CKD 대상자에서 나타나는 상승된 포스페이트 수치는 비타민 D의 활성 대사산물의 생성을 억제하는 것으로 여겨지기 때문이다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 란탄 화합물은 비타민 D 또는 비타민 D의 유사체와 배합된 상태로 CKD의 징후를 앓고 있는 대상자에게 투여되어 비타민 D 결핍을 완화한다. 25-하이드록시 비타민 D₂의 수치는 약 16 ng/ml 미만 만큼으로 낮고, 이를 약 16 ng/ml 이상의 수치로 끌어올리기 위해 대체치료가 수행된다. 1,25-디하이드록시 비타민 D2의 수치는 약 22 pg/ml 미만 만큼으로 낮고, 이를 약 22 pg/ml 이상으로 끌어올리기 위해, 대체 치료가 수행된다.

본 발명에서 란탄 화합물과 함께 투여될 수 있는 비타민 D 공급원(source)의 예에는 1,25 디하이드록시-비타민 D, 비타민 D의 활성 대사산물(칼시트리올(calcitriol), 로칼시트롤(rocalcitrol))이 포함된다. 적절한 비타민 D 유사체의 예에는 독서칼시페롤(doxercalciferol)(Hectorol^®, Bone Care International, Middleton, WI에서 입수가능), 파리칼시톨(paricalcitol)(Zemplar^®, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL에서 입수가능)이 포함된다.

비타민 D는 상술된 바와 같은 방법을 이용하여 제형되고 투여될 수 있다. 비타민 D는 란탄 화합물과 동일한 제형(formulation)으로 배합되거나, 란탄 화합물과 다른 제형으로 공급될 수 있다. 란탄 화합물에 대해 상술한 바와 같이, 비타민 D의 구체적인 투여계획은 주치의 또는 수의사가 특히 체중, 나이 및 구체적인 징후와 같은 인자를 고려하여 결정할 것이다. 의사 또는 수의사는 대상자에게 투여되는 비타민 D의 양을 적정하여 치료에 올바른 양을 결정할 수 있다.

특정 실시예에서, 100 USP 단위의 비타민 D가 하루에 한번 투여되며, 란탄 화합물은 치료가 요구되는 대상자에게 하루에 세번 투여된다.

7.2. 란탄 화합물 및 칼슘 급원을 포함하는 복합 치료의 투여

상술한 바와 같이, CKD 대상자는 종종 저칼슘혈증(hypocalcaemia)(즉, 약 8.5mg/dL 이하의 혈액 칼슘농도)으로 고통받는다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 란탄 화합물은 칼슘 급원과 함께 배합되어 CKD의 징후를 앓고 있는 대상자에게 투여된다.

란탄과 함께 투여될 수 있는 칼슘의 형태에는 칼슘 카보네이트(예를 들면, Tums^®, GlaxoSmithKline, Uxbridge, UK에서 입수 가능), 칼슘 아세테이트(예를 들면, PhosLo^®, Nabi Biopharmaceuticals, Boca Raton, FL에서 입수 가능), 및 CaCl₂가 포함된다.

(칼슘 원소로 표현되는) 칼슘 투여량은 하루 1 내지 1.5g이다. 칼슘 화합물은 란탄 화합물과 같은 제형으로 조합되거나, 란탄 화합물과 다른 제형으로 공급될 수 있다. 같은 제형 내에 란탄 화합물이 있거나 또는 없거나에 관계없이, 칼슘 화합물은 상술된 방법을 이용하여 제조되고 투여될 수 있다. 칼슘의 정확한 투여계획은 주치의 또는 수의사가 특히 체중, 나이 및 구체적인 징후와 같은 인자를 고려하여 결정할 것이다. 의사 또는 수의사는 대상자에게 투여되는 칼슘의 양을 적정하여 치료에 올바른 양을 결정할 수 있다.

구체적인 실시예에서, 칼슘 및 란탄 화합물을 함유하는 1~2의 정제가 각각 하루에 세번 공급된다.

7.3. 란탄 및 비타민 K를 포함하는 복합 치료의 투여

CKD의 징후를 앓고 있는 대상자는 비타민 K 결핍증일 수 있다. 본 발명의 또다른 실시예에서, 비타민 K와 배합된 란탄 화합물이 비타민 K 결핍증을 완화시키기 위해 CKD의 징후를 앓고 있는 대상자에게 투여된다.

비타민 K 공급원의 예에는 비타민 K1(phylooquinone), 비타민 K2(menaquinone), 및 비타민 K3(menadinoe)이 포함된다.

비타민 K는 상기에 기술된 바와 같은 경로를 사용하여 제형되고 투여될 수 있다. 비타민 K는 란탄 화합물과 동일한 제형물 중에 배합될 수 있거나, 란탄 화합물과 상이한 제형물 중에 제공될 수도 있다. 란탄 화합물에 대해 상기에 기술한 바와 같이, 비타민 K에 대한 정확한 투여 섭생은 의사나 수의사가 참석하여 결정할 것이고, 이들은 체중, 연령 및 구체적인 징후와 같은 인자들을 고려할 것이다. 의사나 수의사는 치료를 위한 정확한 투여량을 결정하기 위해 대상자에게 비타민 K 투여의 투여량을 적정할 수 있다.

구체적인 실시예에서, 치료로 필요로 하는 대상자에게 비타민 K1 2.5 내지 25 mg을 하루에 한번 투여하고, 란탄 화합물을 하루에 세번 투여한다.

실시예 : 란탄으로 신장 석회화를 감소시키는 치료

Crl:CD(SD) Br(VAFplus) 암컷 래트(Charles River Laboratories In Wilmington, MA)에, 104주 동안 란탄 카보네이트를 0, 100, 500, 또는 1500 mg (염)/kg으로 하루에 한번 경구 투여하였다. Crl:CD(SD) Br(VAFplus) 암컷 래트에게는 서서히 신장 병증이 나타났는데, 나이가 듬에 따라 석회화가 진행되는 것이 포함되었다. 105주 째에, 이러한 래트의 신장의 병리학적 검사를 시행하였다.

란탄 카보네이트를 투여받지 않은 래트의 대략 50%(n=120)는 골반/유두 무기질침착(pelvic/papillary mineralization)의 증거를 보인 반면에, 100, 500 및 1500 mg (염)/kg/1일을 각각 투여받은 래트의 대략 35%(n=60), 5%(n=60), 및 1.7%(n=60)만이 골반/유두 무기질침착의 증거를 보였다. 또한, 란탄 카보네이트를 투여받지 않은 래트의 대략 63%(n=120)는 신장에서 전이 세포 과다형성(transitional cell hyperplasia)의 증거를 보인 반면, 100, 500 및 1500 mg (염)/kg/1일을 각각 투여받은 래트의 대략 48%(n=60), 23%(n=60), 및 7%(n=60)만이 전이 세포 과다 형성의 증거를 보였다. 전이 세포 과다 형성은 조직 중 무기염의 자연적이지 않은 존재에 의해 유발되는 외상에 대한 반응이기 때문에, 무기질침착과 세포 과다 형성은 밀접히 관련되어 있다.

본 연구는 란탄 카보네이트를 경구 투여하는 것이 신장 석회화를 감소시킨다 는 것을 암시한다.

본 출원과 동일자에 출원된 미국 출원 제11/272,569호, 발명의 명칭:"Stabilized Lanthanum Carbonate Compositions"는 본원에 참조로서 인용된다.

본 발명은 본원에 기술된 구체적인 실시예로 본원의 범위를 한정시키고자 한 것이 아니다. 실제로, 본원에 기술된 것에 부가하여 본 발명의 각종 다양한 변형도 전술한 발명의 상세한 설명으로부터 당업자라면 할 수 있을 것이다. 이러한 변형도 첨부되는 청구의 범위내에 속하는 것으로 의도된다.

특허 및 공개된 특허 출원, 그리고 공개된 과학 논문을 포함하는 모든 참조문헌은, 전원 본원에 참조로 인용된다.

Claims

활성 성분으로서 무독성 란탄 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 대상자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 (1) 만성 신장 질환(CKD)의 위험 대상자 (2) 1단계 내지 4단계의 CKD를 갖는 대상자, (3) CKD와 관련된 연조직의 석회화에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상자, 또는 (4) 부차적인 부갑상선 기능항진증에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상자의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상자는 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 상기 대상자는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 란탄 화합물은 란탄 카보네이트, 란탄 카보네이트 하이드레이트, 란탄 하이드록시카보네이트, 또는 란탄 클로라이드 중에서 선택되는 란탄 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 란탄 화합물은 하기 식을 가지는 란탄 카보네이트 또는 란탄 카보네이트 하이드레이트로서:

La₂(CO₃)₃·xH₂O

상기 식에서, x는 0 내지 10의 수인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 란탄 화합물 중의 란탄 원소의 유효량은 약 375 mg/kg/1일 내지 약 3750 mg/kg/1일인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상자는 하기 중 적어도 하나를 가지는 것을 특징으로 하는 방법: 약 4.5 mg/dL 이상의 혈중 포스페이트 수치, 약 1.6 mg/dL 이상의 혈장 크레아틴 농도, 약 20 mg/dL 이상의 혈중 우레아 질소(BUN), 임의의 검출가능한 양의 소변내 혈액, 약 100 mg/dL 이상의 요 단백질 농도, 약 100 mg/dL 이상의 요 알부민 농도, 약 150 pg/mL 이상의 혈중 원(intact) 부갑상선 호르몬(PTH) 농도, 또는 약 90 mL/분/1.73 ㎡ 이하의 사구체 여과 속도(GFR).
활성 성분으로서 무독성 란탄 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 대상자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환(CKD)의 위험 대상자 또는 1단계 내지 4단계의 CKD를 갖는 대상자의 치료 방법.
제8항에 있어서, 상기 대상자는 CKD의 진행을 감소시키거나 정지시키도록 치료되는 것을 특징으로 하는 방법.
활성 성분으로서 무독성 란탄 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성 물을 대상자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환(CKD)과 관련된 연조직 석회화에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상자의 치료 방법.
제10항에 있어서, 상기 연조직은 동맥 조직, 심장 근육, 심장 판막(valve), 피부, 또는 이의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
활성 성분으로서 무독성 란탄 화합물의 치료 유효량을 함유하는 약학적 조성물을 대상자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 부차적인 부갑상선 기능항진증에 취약하거나 이를 앓고 있는 대상자의 치료 방법.
제12항에 있어서, 상기 대상자의 혈중 원 부갑상선 호르몬(PTH) 농도는 약 150 pg/mL 이상인 것을 특징으로 하는 방법.