TWI388329B - 使用鑭化合物於慢性腎臟病（ｃｋｄ）個體之治療 - Google Patents

使用鑭化合物於慢性腎臟病（ｃｋｄ）個體之治療 Download PDF

Info

Publication number
TWI388329B
TWI388329B TW095141368A TW95141368A TWI388329B TW I388329 B TWI388329 B TW I388329B TW 095141368 A TW095141368 A TW 095141368A TW 95141368 A TW95141368 A TW 95141368A TW I388329 B TWI388329 B TW I388329B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ckd
blood
individual
administered
vitamin
Prior art date
Application number
TW095141368A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200727905A (en
Inventor
Raymond Dennis Pratt
Isobel Webster
Stephen Jp Damment
Original Assignee
Shire Int Licensing Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37114439&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI388329(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shire Int Licensing Bv filed Critical Shire Int Licensing Bv
Publication of TW200727905A publication Critical patent/TW200727905A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI388329B publication Critical patent/TWI388329B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

使用鑭化合物於慢性腎臟病(CKD)個體之治療 1.發明領域
本發明是有關處於慢性腎臟病(CKD)之風險下、具有第一期至第四期CKD、易得到或遭受與CKD有關聯的軟組織鈣化或者易得到或遭受續發性副甲狀腺高能症之個體的治療，藉由口服地投藥一具有一治療有效量之一無毒性鑭化合物的藥學組成物。
 2.發明背景
慢性腎臟病(CKD)是一種世界性的公共衛生問題。根據一份國家健康與營養調查報告(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)，在美國的CKD個體數目將從在2004年的約兩千六百萬增加至在2020年的約四千萬。CKD的主要併發症中的一者是由於腎臟無法經由排尿(urine secretion)而從身體移除磷酸鹽所導致的被提高的血液磷酸鹽位準。血液中過量的磷酸鹽位準致使CKD個體發展出高磷酸鹽血症(hyperphosphatemia)。在美國帶有高磷酸鹽血症的CKD個體數目將從在2005年的約一百萬增加至在2020年的約兩百八十萬。
現今，食品藥物管理局(the Food and Drug Administration,FDA)已限制對帶有“末期腎臟病”(End－Stage Renal Disease,ESRD)(亦即第五期的CKD)之個體使用磷酸鹽結合劑(phosphate binders)治療高磷酸鹽血症。
ESRD個體的高磷酸鹽血症可使用以鈣為基礎的磷酸鹽結合劑(calcium－based phosphate binders)，磷能解(sevelamer)[亦即一種正－電荷的聚合物(positively－charged polymer)，它可例如有如Renagel錠劑(鹽酸磷能解(sevelamer hydrochloride))而從Genzyme(Cambridge,MA)得到]，以及以鋁為基礎的結合劑(aluminum－based binders)而被控制。接受以鈣為基礎之結合劑的個體在沒有超過他們所被建議的每日鈣攝取之情況下，通常無法達到所欲的磷酸鹽位準並且被加重以他們必須服用的藥物數量。此外，以鈣為基礎的結合劑可能造成高血鈣症(hypercalcemia)並且加重如下文中所描述的異位性鈣化(ectopic calcification)。由於缺乏磷能解的效力，被開立此藥物作為處方的個體亦具有一難以管理地大量的丸劑負擔(pill burden)。雖然以鋁為基礎的結合劑是高度有效力與有效的，當被使用歷時長的期間，會與中樞神經系統以及骨骼毒性有關。
呈一可嚼式錠劑(chewable tablet)之形式的碳酸鑭(Lanthanum carbonate)[可有如Fosrenol而從Shire Pharmaceuticals(Wayne,PA)得到]亦已經被FDA核准用來治療ESRD個體的高磷酸鹽血症。不同於其它有問題的磷酸鹽結合劑，以碳酸鑭為基礎的結合劑透過一種可管理的劑量攝生法(manageable dosing regimen)而是為有效力的，不會造成高血鈣症，並且歷時長的期間是無毒性的。
美國專利第5,968,976號(該專利被讓渡給Shire Pharmaceuticals)揭露一種包含有一碳酸鑭水合物的藥學組成物以治療ESRD個體的高磷酸鹽血症，該碳酸鑭水合物具有化學式La2 (CO3 )3 ．xH2 O，其中x具有一介於3至6之間的數值。用以製備此組成物的方法以及一種使用此組成物來治療ESRD個體的高磷酸鹽血症的方法亦被描述。
但是，在此技藝中，對於治療處於CKD的風險下或者具有各種不同類型之不同於ESRD的CKD之病患持續有一需求。本發明是基於令人驚訝的發現：此等個體以及易得到或遭受與CKD有關聯的軟組織鈣化或者續發性副甲狀腺高能症(secondary hyperparathyroidism)的個體亦可受惠於以鑭化合物為基礎的磷酸鹽結合劑(lanthanum compound－based phosphate binders)的投藥。
 3.發明概要
依據本發明，被提供的是一種治療一個體的方法，該個體：(1)處於CKD的風險下，(2)具有第一期至第四期的CKD，(3)易得到或遭受與CKD有關聯的軟組織鈣化，(4)易得到或遭受續發性副甲狀腺高能症，或者(5)易得到或遭受其它迄今尚未被發現之需要控制磷酸鹽吸收的病況(conditions)，該方法包括口服地投藥一含有一治療有效量之一無毒性鑭化合物作為一有效成分的藥學組成物。如以下所指明的，本發明可應用於治療表現出一或多種象徵著有風險得到、易得到，或者告知診斷結果是第一期至第四期CKD的任一者、與此CKD有關聯的軟組織鈣化、或續發性副甲狀腺高能症之功能性或結構性異常的個體。當一鑭化合物被投藥給該一個體，即使不能遏止亦可以降低CKD、與CKD有關聯的軟組織鈣化，及/或續發性副甲狀腺高能症的進展。
本發明的上述特徵以及許多其它伴隨的優點，在參照下面的詳細說明後，將被更佳地瞭解。
 本發明之詳細說明 4.1一般定義
如此處所用的，術語“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”意指預防、降低、改善、部分或完全的緩解，或者治癒CKD、軟組織鈣化、續發性副甲狀腺高能症或其它迄今尚未被發現之需要控制磷酸鹽吸收的病況。例如，治療一處於第一期至第四期CKD中之一者的風險下或具有第一期至第四期CKD中之一者的個體可意指：降低異常的高血清磷酸鹽位準、預防軟組織鈣化，或者降低異常地被提高的副甲狀腺素(PTH)位準。
那些處於CKD、與CKD有關聯的軟組織鈣化或者續發性副甲狀性高能症之風險下者，或是具有CKD、與CKD有關聯的軟組織鈣化或者續發性副甲狀性高能症者之術語“症狀[symptom(s)]”可以是任一種被一個體所經歷並且象徵著腎臟功能障礙(kidney dysfunction)的功能性或結構性異常(例如那些被描述於下文第4.3節 中者)。在其它的異常之中，作為一個實例，一或多個下列之症狀可能象徵著處於CKD的風險下或者存在有CKD：一高於大約1.6 mg/dL的肌酸酐(creatinine)濃度、一高於大約20 mg/dL的血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、一高於大約4.5 mg/dL的血液磷酸鹽位準、尿液中任一可測得數量之血液、一高於大約100 mg/dL的尿蛋白濃度、一高於大約100 mg/dL的尿白蛋白濃度、一高於大約150 pg/mL的血中完整副甲狀腺素(intact PTH)濃度，或一低於大約90 mL/min/1.73m2 的腎絲球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)。
再者，如此處所用的，術語“個體”意指一哺乳動物[例如任何獸醫學病患(veterinary medicine patient)，諸如一家畜(諸如一狗或貓)]，或一人類病患。
術語“大約(about)”或“大概(approximately)”意指落在有關於被具體指明的特定參數(當藉由一具有本技藝中的通常技術者而被決定時)的一可接受的範圍內，該範圍將部分地視該數值是如何被測量以及被決定(例如測量系統的限制因素)而定。例如，“大約”可意指一至多一既定數值之20%的範圍。另擇地，特別有關於生物系統或方法，此術語可意指在一數量級數(order of magnitude)之內，較佳地在一數值的5倍之內，並且更佳地在2倍之內。
4.2鑭化合物(Lanthanum Compounds)
可應用於本發明之方法中的鑭化合物包括鑭鹽(lanthanum salts)、水合物(hydrates)，以及溶劑化物(solvates)。
可以被利用的鑭鹽包括碳酸鑭、碳酸鑭水合物、碳酸氫氧鑭、氯化鑭、醋酸鑭、乳酸鑭、鑭的其它有機鹽類、氧化鑭，以及氫化鑭。碳酸氫氧鑭進一步被描述於美國臨時專利申請案第60/591,105號(其在2004年7月27日被提申)中，該專利被命名為“使用碳酸氫氧鑭治療高磷酸鹽血症的方法”。被用於本發明之一方法中的醋酸鑭具有一種在體內增加pH緩衝能力的可能附加利益。
可用的碳酸鑭或碳酸鑭水合物具有下面化學式：La2 (CO3 )3 ．xH2 O，其中x具有一從0至10的數值。較佳地，x具有一從3至8的數值，所欲地從3至6。最佳地，x可具有一約介於4與5之間的平均值。鑭化合物的水合位準(hydration level)可藉由此技藝中所熟知的方法[諸如熱重量分析(thermo gravimetric analysis,TGA)]而被測量。
4.3慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)
國家腎臟基金會－腎臟病療效與品質入門(The National Kidney Foundation－Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)(如此處意指為“NKF－K/DOQI”或“K/DOQI”)已定義慢性腎臟病(CKD)為：(1)具有如由腎臟的結構性或功能性異常所定義的腎臟損傷(kidney damage)歷時3個月或更久，並且帶有或未帶有一被降低的腎絲球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)，或者(2)具有一低於60 mL/min/1.73m2 的GFR歷時3個月或更久，並且帶有或未帶有腎臟損傷。結構性或功能性異常是藉由諸如病理學異常或者腎臟損傷的標記(包括在成像研究中或者血液或尿液的組成物中被鑑定出的異常)之症狀而被表明。
腎臟損傷的標記的實例包括一高於大約1.6 mg/dL的血漿肌酸酐濃度以及一高於大約20 mg/dL的血尿素氮(BUN)濃度。典型地，這兩個標記在帶有CKD的個體中被提高。額外的腎臟損傷的標記可以包括：血尿(hematuria)(亦即尿液中任一可測得數量之血液)、蛋白尿(proteinuria)(亦即高於大約100 mg/dL的尿中蛋白質濃度)、白蛋白尿(albuminuria)(亦即高於大約100 mg/dL的尿中白蛋白濃度)、一高於大約150 pg/dL的血中完整副甲狀腺素(intact parathyroid hormone,intact PTH)濃度，或者高於大約4.5 mg/dL的血液磷酸鹽位準。腎臟病的一特異性標記是一高於正常的GFR速率(亦即一高於大約90 mL/min/1.73m2 的GFR)，但是一低於正常的GFR亦表示CKD。
K/DOQI已頒布定義CKD的5個不同期的指導原則(Am J Kidney Dis. 2001,37(suppl 1)：S1－S238)。下表提供CKD的5個期中每一者的描述以及有關每一期的GFR範圍。
CKD個體的高磷酸鹽血症具有許多次級效應(secondary effects)。當一個體遭受高磷酸鹽血症時，過量的血清磷酸鹽沉澱出血清鈣(serum calcium)而導致廣布的異位性骨骼外鈣化(ectopic extraskeletal calcification)。非所欲的鈣沉澱(calcium deposits)可能發生在心血管組織而致使一增高的通常會造成死亡的心血管併發症(cardiovascular complications)之風險。此外，增加的血清磷酸鹽會降低腸道鈣吸收(intestinal calcium absorption)。這兩個機制同時地運作以降低血清鈣位準。
一在血清鈣位準上的降低可促成一在副甲狀腺素(PTH)之生成上的增加以及續發性副甲狀腺高能症的發展。此外，最近的研究顯示高磷酸鹽位準可直接地刺激PTH生成並且導致續發性副甲狀腺高能症。連續的刺激PTH分泌會誘發副甲狀腺的增生(hyperplasia)並且可能導致一副甲狀腺切除術(parathyroidectomy)是成為必要的。
據信，本發明之涉及鑭化合物磷酸鹽結合劑之投藥的方法不僅降低血漿磷酸鹽位準，亦緩解在易得到或具有第一期至第四期CKD之任一者的個體中的CKD效應[包括高磷酸鹽血症、異位性骨骼外鈣化、低鈣血症(hypocalcemia)以及續發性副甲狀腺高能症]。但是，應被瞭解到的是，本發明不被限定於任何特定的生物化學或生理學機制。
4.4治療慢性腎臟病(CKD)的方法
本發明的一具體例是一種治療一具有慢性腎臟病(CKD)之一或多種症狀的個體的方法，其包括對該個體投藥一含有一治療有效量之一無毒性鑭化合物作為一有效成分的藥學組成物。如在上面所指明的，被治療的該個體可以是如上面所定義之處於CKD的風險下或者具有第一期至第四期CKD之任一者。可以被治療之處於CKD之風險下的個體或者具有第一期至第四期CKD之任一者的人可能具有一或多個下列的症狀：一高於大約4.5 mg/dL的血液磷酸鹽位準、一高於大約1.6 mg/dL的血漿肌酸酐濃度、一高於大約20 mg/dL的BUN、尿液中任一可測得數量之血液、一高於大約100 mg/dL的尿蛋白濃度、一高於大約100 mg/dL的尿白蛋白濃度、一高於大約150 pg/ml的血中完整副甲狀腺素濃度、一異常的GFR，或它們的組合。
本方法可以被用來防止腎臟病理學的進展，例如藉由治療一展現一或多種第一期CKD症狀的個體以防止該個體的CKD發展，或者藉由治療一具有第一期CKD的個體以防止該疾病朝向第二期CKD進展等等。
4.5預防鈣化的方法
本發明的另一個具體例是一種治療一個體之與CKD有關聯的軟組織鈣化的方法，該個體具有一或多種CKD的症狀，該方法藉由對該個體投藥一含有一治療有效量之一無毒性鑭化合物作為一有效成分的藥學組成物。
鈣化可發生在任何軟組織中。軟組織可包括動脈組織、心肌、心瓣膜、關節、皮膚以及乳房組織。
4.6治療續發性副甲狀腺高能症的方法
本發明的又另一個具體例是一種治療一個體的方法，該個體遭受或具有一或多種續發性副甲狀腺高能症的症狀，該方法包括對該個體投藥一含有一治療有效量之一無毒性鑭化合物作為一有效成分的藥學組成物。
副甲狀腺高能症被定義為一種在一個體中具有一大約為150 pg/mL或更高的完整PTH位準的疾病。副甲狀腺高能症的症狀包括低鈣血症(亦即一低於大約8.5 mg/dL的血液鈣位準)、高磷酸鹽血症(亦即一高於大約4.5 mg/dL的血液磷酸鹽位準)，以及骨疾病[例如骨折或骨疼痛(bone pain)]。
4.7一治療有效量之鑭化合物的投藥
依據本發明，被口服地投藥給個體的鑭化合物適合呈變化自125至2000 mg(有如元素鑭)的劑量形式而被投藥。一供用於一成人的典型劑量可以是例如每日375 mg－6000 mg。更佳地，該劑量是375－3750 mg/日。該劑量可以被分開(例如：250，500，750，或1000 mg的錠劑)並且隨著每餐而被服用(例如每日三次)。血清血漿位準可以每週被監控並且劑量可以被更改直至一最佳化的血清磷酸鹽位準被達成。投藥可以一種不被中斷的攝生法(uninterrupted regimen)而被執行，該一攝生法可以是一種用以治療慢性病況的長期攝生法，例如一長期性攝生法(permanent regimen)。
該鑭化合物可以呈錠劑、膠囊、可嚼式配方，或類似之物的形式而被口服地投藥。由於帶有CKD之個體的腎臟問題，他們必須要限制他們的液體攝取。因此，一種可以不要有或以有限的液體而被服用的鑭化合物配方是為所想要的。例如，一種呈例如珠粒(beads)、經壓碎的錠劑(crushed tablet)、粉末，或經過篩的細顆粒之形式的鑭化合物可以被噴灑於食物上。
鑭化合物是以配方的方式而被投藥，藉此鑭的血漿位準是低的，例如，就一種每日3g的劑量(例如一日三次1g)而言，至少與那些由一平均濃度曲線所提供者一樣低，其中該平均濃度曲線的Cm a x 、Tm a x 以及AUC較佳地是分別低於1.5 ng/ml、大約12小時，以及低於50 ng．hr/ml。就該劑量而言，較佳地，該Cm a x 以及AUC是低於1.1 ng/ml與低於32 ng．hr/ml，並且所欲地，該Cm a x 以及AUC是低於0.5 ng/ml與低於20 ng．hr/ml。Tm a x 數值實質上不受到劑量的影響，而Cm a x 以及AUC數值隨著供用於口服劑量的劑量(至多約1500 mg/日)而呈線性地變化。就高於大約1500 mg/日的劑量而言，Cm a x 以及AUC數值呈現高原(plateau)。這些參數全部具有它們的一般意義。
在藉由本發明而被投藥的配方中所使用的賦形劑(excipients)應是適合於對腎臟損傷之個體(renally impaired subjects)的投藥。該賦形劑可包括：稀釋劑(diluents)、黏結劑(binders)，以及潤滑劑(lubricants)/滑動劑(glidants)；其它的藥劑諸如崩解劑(disintegrants)、著色劑(colors)，以及調味劑(flavors)/增甜劑(sweeteners)可以被添加至該配方中。
適合的稀釋劑可選自於：dextrates、玉米糖漿、寡醣、異麥芽低聚糖(isomaltooligosaccharide)、葡萄糖、經氫化的澱粉水解物(lycasin)、木糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇(erythritol)、甘露糖醇、異麥芽糖、聚左旋糖(polydextrose)、糊精、澱粉、果糖、木糖醇、麥芽糊精、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、乳糖、山梨醇、微晶纖維素[諸如艾維素(Avicel)]、以蔗糖為基礎的稀釋劑－黏結劑(諸如Nutab、Di－Pac或Sugartab)、粉糖(confectioner’s sugar)、二水合硫酸鈣、三水合乳酸鈣、經水解的澱粉(諸如Emdex或Celutab)、葡萄糖(諸如Cerelose)、肌醇(inositol)、經水解的穀類固體[諸如Maltrons或Mor－Rex]，直鏈澱粉(amylose)或甘胺酸。
可用的潤滑劑/滑動劑以及摻合劑(blending)/助流劑(flow agents)可選自於例如：硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、矽、膠態無水矽(colloidal anhydrous silica)、氫化蔬菜油(hydrogenated vegetable oils)、山萮酸甘油酯(glyceryl behenate)或甘油單硬脂酸酯(glyceryl monostearate)。
可能有益的是，於配方中併入一抗氧化劑[例如抗壞血酸(ascorbic acid)、丁基羥基甲氧苯(butylated hydroxyanisole)或苯二酚(hydroquinone)]以提高它們的保存壽命。
錠劑配方可以依據此技藝中所熟知的方法而被塗覆。如下面所明示的，如為所欲的，該等配方可進一步併入一或多種有效成分。
將被瞭解到的是，依據本發明之被併入至該等配方中的個別成分的數量以及治療的期間(duration of treatment)將視個別個體的治療需求而改變。精確的劑量攝生法將由護理的醫師或獸醫師(他們要特別考量諸如體重、年齡以及特殊症狀之因素)來決定。該醫師或獸醫師定量(titrate)被投藥給一個體之鑭化合物的劑量以決定用於治療的正確劑量。例如，一醫師可測量一病患的一CKD症狀(例如血液磷酸鹽位準)，開立一特定的鑭劑量處方給一病患歷時一週，並於該週後藉由測量該相同症狀來評估該劑量是否適當。
於2004年8月26日被提申並且於2005年4月14日被公開為美國公開案第2005/0079135號的美國申請案序號第10/926,330號(該專利被命名為“包含有鑭化合物的藥學配方”)被併入本案以作為參考資料。任何在那份申請案中所揭露的鑭化合物、配方或劑量可以被用來治療帶有CKD症狀的個體。
4.7.1一種含有鑭以及維他命D的組合治療之投藥
通常，一遭受CKD症狀的個體亦是缺乏維他命D的，因為他或她的腎臟已無法將維他命D前激素(vitamin D prohormones)代謝成維他命D的活性代謝物；並且在CKD個體中所發現到之經增加的磷酸鹽位準被認為是會抑制維他命D之活性代謝物的產生。在本發明的另一個具體例中，鑭化合物組合以維他命D或一種維他命D的類似物被投藥給一遭受CKD症狀的個體以緩解維他命D缺乏症(vitamin D deficiency)。25－羥基維他命D2 的位準在數值低於大約16 ng/mL時是為低的，而替代療法(replacement treatment)是致力於高於或等同於大約16 ng/mL的位準。1,25－二羥基維他命D2 的位準在數值低於大約22 pg/mL時是為低的，而替代療法是致力於高於大約22 pg/mL的位準。
在本發明中可以因此而與鑭化合物同時被投藥的維他命D來源之實例包括1,25－二羥基維他命D、維他命D的活性代謝物[促鈣三醇(calcitriol)(rocalcitrol)]。適合的維他命D類似物的實例包括度骨化醇(doxercalciferol)(Hectorol，可得自於Bone Care International,Middleton,WI)，以及帕立骨化醇(paricalcitol)(Zemplar，可得自於Abbott Laboratories,Abbott Park,IL)。
維他命D可以被配方並且使用如上文中所描述的途徑來被投藥。維他命D可以被組合在與該鑭化合物相同的配方中，或者可以在一與鑭化合物不同的配方中被給予。如上面有關鑭化合物中所描述的，有關於維他命D之精確的劑量攝生法將由護理的醫師或獸醫師(他們要特別考量諸如體重、年齡以及特殊症狀之因素)來決定。該醫師或獸醫師可定量被投藥給一個體之維他命D的劑量以決定用於治療的正確劑量。
在一特定的具體例中，100 USP單位的維他命D每日一次以及一鑭化合物每日三次被投藥給一需要治療的個體。
4.7.2一種含有一鑭化合物以及一鈣來源的組合治療之投藥
如上面所描述的，CKD個體通常遭受低鈣血症(亦即一低於大約8.5 mg/dL的血液鈣濃度)。在本發明的又再一個具體例中，一鑭化合物組合以一鈣來源被投藥給一遭受CKD症狀的個體。
可以與鑭一起被共－投藥的鈣類型之實例包括碳酸鈣(例如Tum，可得自於GlaxoSmithKline,Uxbridge,UK)、醋酸鈣(例如PhosLo，可得自於Nabi Biopharmaceuticals,Boca Raton,FL)以及氯化鈣(CaCl2 )。
鈣劑量(被表示為元素鈣)可以落在從1至1.5 g/日的範圍。一鈣化合物可以被組合在與該鑭化合物相同的配方中，或者可以在一與鑭化合物不同的配方中被給予。無論鑭化合物存在或不存在於相同的配方中，一鈣化合物可以被配方並且使用如上文中所描述的途徑來被投藥。有關於鈣之確切的劑量攝生法將由護理的醫師或獸醫師(他們要特別考量諸如體重、年齡以及特殊症狀之因素)來決定。該醫師或獸醫師可定量被投藥給一個體之鈣的劑量以決定用於治療的正確劑量。
在一特定的具體例中，1－2個含有鈣以及鑭化合物的錠劑各個每日三次被給予。
4.7.3一種含有鑭以及維他命K的組合治療之投藥
一遭受CKD症狀的個體可能是缺乏維他命K的。在本發明的另一個具體例中，鑭化合物組合以維他命K被投藥給一遭受CKD症狀的個體以緩解維他命K缺乏症(vitamin K deficiency)。
維他命K來源的實例包括維他命K1[葉綠醌(phylloquinone)]、維他命K2[甲荼醌類(menaquinone)]，以及維他命K3[甲荼醌(menadione)]。
維他命K可以被配方並且使用如上文中所描述的途徑來被投藥。維他命K可以被組合在與該鑭化合物相同的配方中，或者可以在一與鑭化合物不同的配方中被給予。如上面有關鑭化合物中所描述的，有關於維他命K之精確的劑量攝生法將由護理的醫師或獸醫師(他們要特別考量諸如體重、年齡以及特殊症狀之因素)來決定。該醫師或獸醫師可定量被投藥給一個體之維他命K的劑量以決定用於治療的正確劑量。
在一特定的具體例中，2.5至25 mg的維他命K1每日一次以及一鑭化合物每日三次被投藥給一需要治療的個體。
實施例：以鑭治療降低腎臟鈣化(renal calcification)
Crl：CD(SD)Br(VAFplus)雌性大鼠(可得自於Charles River Laboratories,Wilmington,MA)被口服地給藥以0、100、500或1500 mg(鹽類)/kg的碳酸鑭每日一次歷時104週。Crl：CD(SD)Br(VAFplus)雌性大鼠隨著牠們成長而發展出包含有礦質化(mineralization)的自發性腎臟病理學(spontaneous renal pathology)。在第105週，這些大鼠的腎臟的病理學檢驗被進行。
大約50%(n＝120)之未被給藥以碳酸鑭的大鼠顯示出腎盂/乳頭礦質化(pelvic/papillary mineralization)的跡象，而大約僅有35%(n＝60)、5%(n＝60)，以及1.7%(n＝60)之分別被給藥以100、500以及1500 mg(鹽類)/kg/日的大鼠展現出腎盂/乳頭礦質化的跡象。此外，大約63%(n＝120)之未被給藥以碳酸鑭的大鼠在牠們的腎臟中顯示出移形細胞增生(transitional cell hyperplasia)的跡象，而大約僅有48%(n＝60)、23%(n＝60)以及7%(n＝60)之分別被給藥以100、500以及1500 mg(鹽類)/kg/日的大鼠展現出移形細胞增生的跡象。移形細胞增生是一種對於由組織中非自然存在的礦物質所引起之損傷的反應，因此礦質化與增生被緊密地連結。
本研究指明：碳酸鑭的口服投藥降低腎臟鈣化。
與本申請案同日被提申的美國申請案序號第11/272,569號(該專利被命名為“經穩定化的碳酸鑭組成物”)被併入本案以作為參考資料。
本發明不受到此處所描述之特定具體例的範圍所限定。當然，除了那些被描述於此處者之外，本發明之各種不同的修飾將因為前面的描述而對於那些熟習此技藝者而言是明顯的。此等修飾被意欲落入隨文檢附的申請專利範圍之範疇內。
所有於此處所引用的參考資料(包括所有專利案、已公開的專利申請案以及已公開的科學文獻)藉此以其整體被併入本案以作為參考資料。

Claims (7)

  1. 一種無毒性碳酸鑭或碳酸鑭水合物用於製造一口服藥物的用途，該藥物係用於降低一患有第一期至第四期的慢性腎臟病(CKD)或有該疾病風險的個體中之與CKD有關聯的軟組織鈣化。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該個體是一哺乳動物。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該個體是一人類。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該無毒性碳酸鑭或碳酸鑭水合物具有下列化學式：La2 (CO3 )3 ．xH2 O其中x具有一從0至10的數值。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該無毒性碳酸鑭或碳酸鑭水合物中的元素鑭之有效量是從大約375 mg/日至大約6000mg/日。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該個體具有下列之至少一者：一高於大約4.5 mg/dL的血液磷酸鹽位準、一高於大約1.6 mg/dL的血漿肌酸酐濃度、一高於大約20 mg/dL的血尿素氮(BUN)、尿液中任一可測得數量之血液、一高於大約100 mg/dL的尿蛋白濃度、一高於大約100 mg/dL的尿白蛋白濃度、一高於大約150 pg/mL的血中完整副甲狀腺素(intact PTH)濃度或一低於大約90 mL/min/1.73m2 的腎絲球濾過率(GFR)。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該軟組織是動脈組 織、心肌、心瓣膜、皮膚，或它們的一個組合。
TW095141368A 2005-11-09 2006-11-08 使用鑭化合物於慢性腎臟病（ｃｋｄ）個體之治療 TWI388329B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/272,563 US20070104799A1 (en) 2005-11-09 2005-11-09 Treatment of chronic kidney disease (CKD) subjects using lanthanum compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200727905A TW200727905A (en) 2007-08-01
TWI388329B true TWI388329B (zh) 2013-03-11

Family

ID=37114439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095141368A TWI388329B (zh) 2005-11-09 2006-11-08 使用鑭化合物於慢性腎臟病（ｃｋｄ）個體之治療

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20070104799A1 (zh)
EP (1) EP1785142B1 (zh)
JP (1) JP2009514986A (zh)
KR (1) KR101318067B1 (zh)
CN (1) CN101304753B (zh)
AR (1) AR057876A1 (zh)
AT (1) ATE492284T1 (zh)
AU (1) AU2006311286B2 (zh)
BR (1) BRPI0619667A2 (zh)
CA (1) CA2629036C (zh)
CY (1) CY1111609T1 (zh)
DE (1) DE602006019043D1 (zh)
DK (1) DK1785142T3 (zh)
EA (1) EA015171B1 (zh)
ES (1) ES2362201T3 (zh)
HK (1) HK1102545A1 (zh)
IL (1) IL190860A0 (zh)
MY (1) MY147391A (zh)
NO (1) NO20082536L (zh)
NZ (1) NZ567519A (zh)
PL (1) PL1785142T3 (zh)
PT (1) PT1785142E (zh)
SI (1) SI1785142T1 (zh)
TW (1) TWI388329B (zh)
WO (1) WO2007056721A2 (zh)
ZA (1) ZA200804853B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2429950B1 (en) * 2009-05-15 2013-04-17 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lanthanum carbonate dihydrate
US20110033529A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Durga Prasad Samantaray Oral pharmaceutical paricalcitol formulations
NZ603482A (en) * 2010-05-12 2014-11-28 Tengion Inc Bioactive renal cells
US8263119B2 (en) * 2010-12-01 2012-09-11 Shire Llc Capsule formulations containing lanthanum compounds
CN103120654A (zh) * 2012-02-23 2013-05-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 醋酸镧或其水合物治疗血磷酸盐过多症的用途
CN103127041A (zh) * 2012-02-23 2013-06-05 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 含有醋酸镧的药物组合物及其制备方法和用途
CN103127042A (zh) * 2013-03-07 2013-06-05 尹颖 一种稳定高效的降磷组合物
CN103127043A (zh) * 2013-03-07 2013-06-05 尹颖 一种稳定高效的降磷组合物
US20220079891A1 (en) * 2019-01-04 2022-03-17 L. J. Schurgers Combination therapy of phosphate binders and vitamin k
CN111620363A (zh) * 2020-06-13 2020-09-04 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种四水合碳酸镧的制备方法及其产品
CN111686008A (zh) * 2020-07-20 2020-09-22 温州海鹤药业有限公司 一种混煎中药去磷工艺

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0620728B1 (en) * 1992-01-13 1997-01-08 Pfizer Inc. Preparation of tablets of increased strength
US5562921A (en) * 1994-07-15 1996-10-08 Sherman; Bernard C. Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
GB9506126D0 (en) * 1995-03-25 1995-05-10 Johnson Matthey Plc Pharmaceutical composition and method
US20010014352A1 (en) * 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
US6160016A (en) * 1999-12-22 2000-12-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Phosphorus binder
GB0015745D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Shire Holdings Ag Treatment of bone diseases
BR0209072A (pt) * 2001-04-23 2006-02-07 Anormed Inc Aplicação de compostos de terra-rara para a prevenção de cálculo renal
US20040161474A1 (en) * 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US7381428B2 (en) * 2003-08-26 2008-06-03 Shire International Licensing B.V. Stabilized lanthanum carbonate compositions
CZ17621U1 (cs) * 2003-08-26 2007-06-25 Shire Holdings Ag Farmaceutický prostredek zahrnující slouceniny lanthanu
EA010980B1 (ru) * 2004-07-27 2008-12-30 Шир Фармасьютикалс, Инк. Способ лечения гиперфосфатемии с использованием гидроксикарбоната лантана
US20060134225A1 (en) * 2004-10-15 2006-06-22 Moerck Rudi E Phosphate binder with reduced pill burden
US20060177415A1 (en) * 2004-11-01 2006-08-10 Burke Steven K Once a day formulation for phosphate binders
JP2008533170A (ja) * 2005-03-17 2008-08-21 アムジエン・インコーポレーテツド 石灰化減少方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK1785142T3 (da) 2011-03-14
CN101304753A (zh) 2008-11-12
EP1785142B1 (en) 2010-12-22
CA2629036A1 (en) 2007-05-18
EA200801274A1 (ru) 2008-10-30
PT1785142E (pt) 2011-03-23
BRPI0619667A2 (pt) 2011-10-11
WO2007056721A2 (en) 2007-05-18
ATE492284T1 (de) 2011-01-15
DE602006019043D1 (de) 2011-02-03
KR20080071175A (ko) 2008-08-01
AR057876A1 (es) 2007-12-26
ES2362201T3 (es) 2011-06-29
US20070104799A1 (en) 2007-05-10
IL190860A0 (en) 2008-11-03
MY147391A (en) 2012-11-30
SI1785142T1 (sl) 2011-07-29
KR101318067B1 (ko) 2013-10-15
WO2007056721A3 (en) 2007-10-25
AU2006311286B2 (en) 2012-08-23
AU2006311286A1 (en) 2007-05-18
JP2009514986A (ja) 2009-04-09
CN101304753B (zh) 2012-12-12
HK1102545A1 (en) 2007-11-30
PL1785142T3 (pl) 2011-07-29
TW200727905A (en) 2007-08-01
EA015171B1 (ru) 2011-06-30
ZA200804853B (en) 2014-01-29
CA2629036C (en) 2014-07-22
CY1111609T1 (el) 2015-10-07
NZ567519A (en) 2011-04-29
EP1785142A1 (en) 2007-05-16
NO20082536L (no) 2008-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI388329B (zh) 使用鑭化合物於慢性腎臟病（ｃｋｄ）個體之治療
US7381428B2 (en) Stabilized lanthanum carbonate compositions
KR101072196B1 (ko) 란탄 하이드록시 카보네이트를 이용한 고인산증 치료 방법
JP2005531532A (ja) アレンドロナートおよびビタミンｄ製剤を用いる骨吸収阻害法
US10357501B2 (en) Treating conditions associated with increased eotaxin with 25-hydroxyvitamin D3
US20100144679A1 (en) Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture
RISUM Psoriasis exacerbated by hypoparathyroidism with hypocalcaemia
BRPI1009056A2 (pt) Uso de inecalcitol
EP1542700B1 (en) Zoledronic acid for preventing or reducing secondary fractures after hip fracture
Parfitt Adult hypoparathyroidism: Treatment with calcifediol
WO2017205939A1 (en) Vitamin d formulations and therapeutic uses thereof
Regulator et al. Pr MYLAN-ETI-CAL CAREPAC