CN103127043A - 一种稳定高效的降磷组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于降磷的稳定高效组合物，其中，所述组合物包括醋酸镧水合物和药学上可接受的适宜辅料，醋酸镧水合物中结晶水的均值为0.5～8.0，所述组合物以口服给药的形式呈现，临床上以无水醋酸镧计日给予量为0.05g～2.0g；本发明的组合物，不含铝、钙成分，避免了患者因服用铝、钙而产生的铝中毒或血管钙化等副作用；本发明的组合物，活性成分以镧的醋酸盐水合物形式存在，溶解性能良好，体内外不依赖pH均保持始终如一的高水平磷结合能力，所述组合物解决了其他含镧降磷药物用量大，成本高，口感差，恶心、呕吐等不良反应严重的问题；本发明还提供了一种制备所述组合物中醋酸镧水合物的方法。

Description

一种稳定高效的降磷组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其是涉及一种稳定高效的降磷组合物，属于医药技术领域。

背景技术

高磷酸盐血症是一种血磷酸盐含量超过正常水平的疾病(血磷正常含量约为37.2～43.4mg/L)，又称高磷血症。磷酸盐摄入增多、排出减少或再分配方面的紊乱均可引起高磷血症：①摄入增多，如口服或静脉注射过量磷酸盐；②排出减少，如肾功能衰竭病人，肾小球滤过功能减退，磷酸盐在肾小球的滤过量减少，磷酸盐排出减少，血磷酸盐升高；③磷酸盐的再分配紊乱，在酸中毒、组织破坏或大量溶血时，磷酸盐再分配发生紊乱。

临床上，高磷血症可引起甲状旁腺功能亢进和骨营养不良等严重危害人们健康现象的发生，需要另外指出的是，高磷血症还易诱发软组织和血管钙化，特别对于终末期肾病患者，它是终末期肾病患者死亡率及心血管疾病发生率增高的重要因素。因此，有效控制血清磷水平成为降低终末期肾病患者死亡率和心血管疾病发生率的重要举措。

目前，高磷血症的治疗通常包括饮食限磷、透析治疗、应用磷结合剂等手段：①饮食限磷，这是最基本的控制高磷血症的措施，对于慢性肾衰竭患者，K-DOQI指南推荐每天磷摄入量应小于700mg，但在实际应用中存在较大困难，由于磷和蛋白质的摄入量呈正相关，饮食中磷摄入限制必然导致营养不良；②透析治疗，对患者进行充分的血液透析，清除血液中的磷酸盐，从而达到降低血磷水平的目的，但，每次常规血透清除磷在800mg左右，按通常每周3次透析计算，总清除量仅为2400mg，远小于磷每周5600～9600mg的摄入量，因此常规血透难以有效控制高磷血症；③应用磷结合剂，通过施用磷结合剂，抑制胃肠道系统对磷的吸收，进而降低血磷水平，通常采用口服给药，应用方便，且降磷效果明显，已成为当前临床上高磷血症治疗的主要措施。

早在20世纪70年代，人们开发了第一代含铝磷结合剂，随后，磷结合剂的开发得到迅速发展，并广泛的应用于临床。现在，针对高磷血症，临床上通常应用的磷结合剂包括：①含铝磷结合剂，常用的是氢氧化铝，但，由于长期应用使铝的吸收增加，产生各种不同的综合症，包括骨质软化症、非骨质软化症的无动力性骨病和痴呆等；②含钙磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，此类磷结合剂的成功开发解决了含铝磷结合剂临床应用过程中存在的体内铝蓄积等问题，但，在使用含钙磷结合剂时，通常伴随着增加高钙血症、转移性钙化风险、抑制骨转化等严重副作用；③非铝非钙树脂类磷结合剂，如盐酸司维拉姆是一种离子交换树脂，通过抑制肠道磷-钠转运体降低磷吸收而降低血磷，但，其降磷效果相对较弱，且通常存在腹泻、恶心、呕吐、口感差等病人难以忍受的不良问题。

常规磷结合剂在临床应用过程中存在诸多不足，多年来人们一直在寻找既可降低血磷，又不引起明显体内铝蓄积、高钙血症、临床易于接受的更为安全有效，副作用少的磷结合剂。现有技术中，碳酸镧是一种非铝非钙非树脂类磷结合剂，2004年成功获得美国FDA的批准销售，其经口服给药后，体内不吸收，产生的三价镧离子对磷酸具有高度亲和力，能够有效结合磷，降低胃肠道对磷的吸收，进而控制血磷水平。然而，碳酸镧是一种水极其难溶性的无机盐类，在水中的溶解度仅为2.38×10^-7mol/L，因此，口服给药后，如市售碳酸镧咀嚼片(商品名：Fosrenol)，在胃肠道内难以能够快速的分散开来，进一步解离出发挥降磷功效的三价镧离子，且其降磷能力还易受体内pH环境变化的影响，因此，以镧的碳酸盐形式给药，无疑，碳酸镧这一固有的理化性质限制了三价镧离子高效磷结合能力的充分发挥，这在临床应用中是人们极其不愿意看到的事实。

综上，对于高磷血症，新型磷结合剂的开发和应用无疑是一种有效的手段，理想的磷结合剂应具有对磷有高效亲和力，磷结合能力稳定、快速，全身吸收少，无毒副作用，能够长期应用，易于接受，价格低廉，但遗憾的是，目前尚没有一种磷结合剂满足理想磷结合剂的条件。因此，临床上迫切需求提供一种具有这样综合优势的稳定、高效磷结合剂。

发明内容

本发明的首要目的是提供一种稳定高效的降磷组合物，该组合物具有快速、稳定、高效的磷结合能力，能够起到良好的临床降磷效果，用量少、成本低、不良反应少、安全性高、患者易于接受，适于长期降磷的应用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的，其中：

所述稳定高效降磷组合物是由如下式所示的醋酸镧水合物和药学上可接受的辅料以一定配比制备而成。

La(Ac)₃·nH₂O(Ac＝CH₃COO^-)

所述醋酸镧水合物中n的均值为0.5～8.0，优选为0.5～4.0，进一步最优选为3.0。

所述组合物临床上以口服形式给药，适用于高磷酸血症的降磷。

所述组合物经口服给药，单日临床用量以无水醋酸镧计为0.05g～2.0g，优选为0.2g～2.0g。

所述组合物经口服给药的制剂是以粒径不大于80目的醋酸镧水合物与药学上适宜的辅料制备的；

所述组合物经口服给药的制剂中醋酸镧水合物为总重量份的5.0～95.0％，优选为10.0～80.0％。

所述组合物经口服给药的制剂形式可为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液，优选为颗粒剂。

所述组合物经口服给药的颗粒剂重量份组成为：醋酸镧水合物10.0～80.0％；粘合剂0.5～4.5％；矫味剂0.5～2.0％；填充剂余量。

所述颗粒剂中粘合剂为甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯比咯烷酮中的一种；

所述颗粒剂中矫味剂为柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸、甜蜜素、阿斯巴甜、香精中的一种；

所述颗粒剂中填充剂为糊精、微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种。

所述颗粒剂粒径在10～80目的颗粒应占总颗粒重量比的85％以上，优选颗粒剂90％以上重量比的颗粒粒径在24～80目。

为了得到上述稳定高效降磷组合物，本发明还提供了其中醋酸镧水合物如下的制备方法：

a)取碳酸镧在60～65℃条件下溶于过量的醋酸溶液，密闭下反应完全；

b)将上述所得溶液在70～75℃条件下蒸发干燥至恒重，用适量水溶解后过滤，取滤液并将其在70～80℃条件下蒸发干燥至恒重，得醋酸镧粗品；

c)将上述所得醋酸镧粗品，经乙醇、乙醚依次洗涤后，在60～80℃条件下蒸发干燥适宜时间，得醋酸镧水合物；

所述步骤a)过量的醋酸溶液，以摩尔量计，醋酸用量应不少于加入碳酸镧量的6倍；

所述步骤b)适量水，以重量计，水的用量应不少于加入碳酸镧量的7倍；

所述步骤c)适宜时间，应为1.5～10.0h。

本发明所述稳定高效的降磷组合物，与现有技术相比具有如下特点：

所述组合物是由起药理活性的含特定结晶水结构的醋酸镧水合物，加之以适宜的药学上可接受的辅料，均匀分散后经特殊工艺制备而成的；

所述组合物，具有稳定的磷结合能力，该组合物活性能力的发挥不受pH变化的影响，进一步不受胃肠道系统pH变化的影响，在整个胃肠道系统能始终保持均一稳定的磷结合能力；

所述组合物，具有良好的溶解性能，在胃肠道系统可立刻均匀分散、溶出足量活性物质三价镧离子，增加了三价镧与磷酸根离子间的接触面积，提高了二者结合的机率和速率，进而能够快速的与体内磷结合，临床应用过程中起效快，能够迅速达到与磷结合，进而降磷的目的；

所述组合物，对磷的亲和能力强，镧的综合利用效率高，相对临床上可获得的磷结合剂，特别是相对碳酸镧来讲，口服以等量的镧计，能够亲和更多量的磷，达到更为理想的降磷目的，降低了临床药物的服用量，进一步降低了临床上服用镧的量，在保证治疗效果的同时，减少了机体对药物的涉入，从而辩证的提高了患者的用药安全性；

所述组合物，临床用量大大减少，特别是降低了贵重稀土元素镧的用量，降低了临床治疗成本，提高了药物的可及性，另外，在增加临床成本收益率的同时，因减少了稀土元素镧的用量，可进一步起到对稀土元素节约开发、科学合理利用的效应；

所述组合物中活性物质醋酸镧水合物，全身几乎无任何吸收，在胃肠道系统与磷结合后经粪便直接排出体外，毒副作用少，特别是对于需要长期应用磷结合剂的临床患者来讲，长期服用顺应性良好；

所述组合物，临床上采用口服给药，使用方便，且活性成分醋酸镧水合物与现有技术碳酸镧相比口感良好，患者乐于接受，恶心、呕吐、便秘等胃肠道不良反应少；

所述组合物，不含铝、钙成分，有效避免了患者因服用铝、钙类物质引起的所有相关毒副作用和不良反应；

附图说明

附图1磷浓度-吸光度标准曲线

附图2pH对磷结合能力的影响

附图3碳酸镧、醋酸镧三水合物降磷速度曲线

附图4碳酸镧、醋酸镧三水合物药效学磷结合能力

具体实施方式

本发明提供的稳定高效降磷组合物，其中，所述组合物包括醋酸镧水合物和药学上可接受的适宜辅料，所述组合物临床应用具有积极的有益效果，综合优势明显。

本发明的发明人在研究中发现，现有含镧的磷结合剂，即市售碳酸镧咀嚼片(商品名Fosrenol)，其中活性成分碳酸镧为水不溶性成分，水中溶解能力仅为2.38×10^-7mol/L，这一固有理化特性决定了其经口服给药后，药物在体内难以迅速分散、溶出。需要指出的是，药物的分散、溶出对于经口服给药的药物来讲，众所周知是十分关键的，对药效的发挥起着至关重要的作用，特别对于碳酸镧来讲，其降磷作用机理是通过经分散、溶出的三价镧离子与胃肠道内磷酸根的配位结合，形成不被吸收的磷酸镧，随粪便直接派出体外，从而通过限制磷的摄入而最终起到降磷功效的，因此，开发者将其制备为咀嚼片，并叮嘱患者服用过程中，应将药物进行充分咀嚼后吞服，以改善其体内的分散、溶出行为，保证药物的治疗效果，但是，这一方式对于其磷结合能力功效发挥的改善是极其有限的，并且大量临床实例表明，对于高磷酸血症患者这一特殊人群来讲，患者长期用药，充分嚼服大量药片是不方便的，并且，对于咀嚼困难或者易发生高磷酸血症的老年患者来讲，这一不便是难以解决的，综合来讲，碳酸镧水不溶性的理化特性在临床上存在众多因此而产生的难以逾越的障碍。

另外，本发明的发明人通过付出大量劳动的创造性实验，发现碳酸镧磷结合能力在一定程度上是易受pH变化影响的，其在较低pH环境下，如在pH为3.0或更低的pH条件下，磷结合能力可保持较高的水平，在较高的pH环境下，如在pH为7.0或更高的pH条件下，磷结合能力有较大程度的下降。因此，碳酸镧对磷的结合能力在一定程度上来讲是不稳定的，这对于临床用药治疗来讲是不利的。本领域人员均知，人体胃肠道环境pH是有变化的，并非呈均一状况，如胃内的环境是偏酸的(pH约为1.2左右)，而肠道内的环境是偏碱的(pH约为7.2左右)，同时，因个体差异，不同个体胃肠系统pH环境也是有所不同的。因此，如若所服用的药物不能保证稳定的磷结合能力，必将难以保证临床稳定的疗效，在此，本发明的发明人认为有必要特别说明的是，人体对磷酸盐的吸收约70％是在肠道阶段进行的，这一点是非常关键的，碳酸镧在肠道阶段偏碱性环境下磷结合能力的下降，对于临床降磷是极其不利的，也是临床医生和患者不愿意看到的事实。

需要在此一并指出的是本发明的发明人还发现，现有技术碳酸镧咀嚼片临床应用过程中存在严重的恶心、呕吐等不良反应，分析认为与碳酸镧本身口感差、服用量大，易引起胃肠系统不适而造成的。

现有技术存在的问题迫切需要解决，临床亟需一种理想的降磷药物来控制高磷血症患者血磷水平，本发明所提供的稳定高效降磷组合物解决了现有技术所存在的问题，并产生了诸多意想不到的有益效果，下面结合实施例进一步说明本发明，阐明本发明所采取的技术方案，所具备的技术特征和因此产生的有益效果，需要说明的是，除非特别说明本发明所用到的试剂、试药均为市售易得商品。

制备实施例1

本实施例说明本发明醋酸镧三水合物的制备方法，具体步骤如下：

a)取碳酸镧1.0kg在60～65℃条件下溶于10.0L、1.0mol/L的醋酸溶液，密闭下反应完全；

b)将上述所得溶液在70～75℃条件下蒸发干燥至恒重，用8.0L水溶解后过滤，取滤液并将其在70～80℃条件下蒸发干燥至恒重，得醋酸镧粗品；

c)将上述所得醋酸镧粗品，经乙醇、乙醚依次洗涤后，在60～70℃条件下蒸发干燥6.0h时间，得醋酸镧三水合物，称重为1.49kg；

制备实施例2

本实施例说明本发明所述含不同结晶水结构醋酸镧水合物的制备方法，具体步骤如下：

a)取碳酸镧1.2kg在60～65℃条件下溶于7.0L、1.5mol/L的醋酸溶液，密闭下反应完全；

b)将上述所得溶液在70～75℃条件下蒸发干燥至恒重，用9.0L水溶解后过滤，取滤液并将其在70～80℃条件下蒸发干燥至恒重，得醋酸镧粗品；

c)将上述所得醋酸镧粗品，经乙醇、乙醚依次洗涤后，在65～70℃条件下蒸发干燥4.5h，得醋酸镧四水合物，称重为1.83kg；

另外，本发明的发明人采用与上述实施例1和2近乎同样的方法，通过精确改变和控制步骤c)中蒸发干燥的温度条件和时间，劳动研究中得到了其他醋酸镧水合物，如：本发明人采用70～75℃的条件，蒸发干燥1.5h，成功得到醋酸镧八水合物；采用70～80℃的条件，蒸发干燥10.0h，制备出醋酸镧半水合物。

需要说明的是，本发明的发明人不仅制备得到了上述各醋酸镧水合物，还对上述实施例1、实施例2以及研究中得到的各类醋酸镧水合物进行科学系统的鉴定分析，具体方法参照研究者吴淑荣在“一水合醋酸镧的合成及其脱水热焓测定”一文中所述，鉴定结果表明所制备的各水合物均为目标产物。

同时，在此需要解释的是醋酸镧水合物的命名，如结构式La(Ac)₃·nH₂O中，n的均值为3，则将制备得到的该醋酸镧水合物命名为醋酸镧三水合物，其他水合物的命名按照此方法根据n的均值来进行。

为了进一步说明本发明稳定高效降磷组合物的临床实用形式，以及组合物中所述醋酸镧水合物、药学上可接受辅料的配合特征和制备工艺，发明人在下述制备实施例3～10中做了详细说明，需要明确的是，以下实施例3～10中，所述醋酸镧水合物为本发明各对应实施例制备所得：

制备实施例3

本发明所述稳定高效降磷组合物片剂的制备：

处方组成：

制备工艺：1)将适量醋酸镧水合物、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠粉碎过80目筛后，称取处方量备用；2)配制3.0％的羟丙甲纤维素溶液备用；3)将称量好的1)中各组分投入混合机中混合均匀；4)在混合物中加入处方量2)配制所得溶液制软材，高效湿法制粒机制粒，60℃以下干燥；5)将干燥所得颗粒过16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后于压片机上压片即得。

制备实施例4

本发明所述稳定高效降磷组合物散剂的制备：

处方组成：

制备工艺：1)将适量醋酸镧三水合物粉碎过80目筛，称取处方量备用；2)称取处方量经粉碎过65目筛的甘露醇、甜蜜素、香精，混合均匀备用；3)将1)与2)按处方组成置高效混合机内充分混合均匀，称量分装即得。

制备实施例5

本发明所述稳定高效降磷组合物胶囊剂的制备：

处方组成：

制备工艺：1)配制1.0％的羧甲基纤维素钠水溶液，备用；2)将醋酸镧四水合物、微晶纤维素、乳糖过80目筛，备用；3)按处方比例称量2)中各组分，混合均匀；4)在混合物中加入处方量1.0％羧甲基纤维素钠水溶液制软材；5)将3)所得软材过20目筛制粒，于60℃以下干燥后过20目筛整粒；6)向经整粒后的颗粒中加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；7)将6)所得混合物填充至硬胶囊壳内即得。

制备实施例6

本发明所述稳定高效降磷组合物口服液的制备：

处方组成：

制备工艺：1)称取处方量的清凉醇、阿斯巴甜、香精搅拌条件下溶于适量纯化水中，至形成澄明溶液；2)将处方量的醋酸镧八水合物加至1)所得溶液中，充分搅拌均匀；3)将步骤2)所得溶液经0.8μm的滤膜过滤后，分装于口服液瓶内，加塞、密闭即得。

制备实施例7

处方组成：

制备工艺：1)将醋酸镧八水合物、糊精、乳糖粉碎过120目筛，按处方比例混合均匀备用；2)将羟丙甲纤维素、甜蜜素、香精粉碎过80目筛后，按处方比例混合均匀备用；3)称取处方量1)和2)混合均匀，加入纯化水制备软材；4)用制粒机制备湿颗粒，60℃以下干燥后整粒，将所得颗粒装袋即得。

制备实施例8

处方组成：

制备工艺：同实施例7。

制备实施例9

处方组成：

制备工艺：同实施例7。

制备实施例10

处方组成：

制备工艺：同实施例7。

在制备得到实施例7～10各醋酸镧水合物的颗粒剂后，本发明的发明人采用中国药典2010版附录中颗粒剂粒度的检测方法，对各实施例所得颗粒剂的粒度特征进行分析，结果表明本发明上述实施例7～10制得的制剂在符合中国药典对颗粒剂的要求同时，均满足本发明所述颗粒剂的技术特征，具体结果如下表1：

表1.颗粒剂粒度分布

以下，通过各对比例进一步说明本发明所述稳定高效降磷组合物的特点：

需要指出的是，以下各对比例中，所述醋酸镧水合物为本发明各对应实施例制备所得，所述碳酸镧购自阿法埃莎(天津)化学有限公司，无特别说明其他试剂均为市售易得的药用级别产品。

对比例1

溶解度对于经口服给药的临床药物来讲具有重要的影响，进一步药物的分散、溶出行为对药效的发挥起着关键的作用，在此，本发明的发明人通过系统研究所述醋酸镧水合物的溶解度之后，发现本发明所述醋酸镧水合物相对碳酸镧来讲，具有显著的优势。

按照中国药典2010版中溶解度的测定方法，分别得到了不同温度条件下醋酸镧各水合物以及碳酸镧的溶解度，具体结果见下表2。

表2.醋酸镧水合物、碳酸镧溶解度

由上表2结果可知，醋酸镧各水合物在各测试温度条件下的水中均有良好的溶解性能，为易溶于水的成分，而碳酸镧在各测试条件下均不溶于水。

在进行以下对比例2～5前，这里需要首先解释清楚的是，以下磷的含量是采用钼锑抗法测定的，具体参照解佳烨、高建平等在“碳酸镧纳米晶的制备及其磷结合效果的评价研究”一文中所述的操作方法和步骤进行，按照该方法，本发明的发明人首先绘制了溶液中总磷含量对吸光度的标准曲线，具体结果如下表3，标准曲线见附图1。

表3.标准曲线绘制磷浓度与吸光度对应值

磷浓度(μg/mL)	0.2	0.4	0.6	0.7	0.9	1.0
							吸光度值	0.154	0.262	0.383	0.439	0.554	0.615

对比例2

含镧化合物的磷结合能力，可用单位量镧能够结合磷量的多少来表示，单位量的镧能够结合磷的量越多，说明该含镧化合物的磷结合能力越强，也可说明施用单位量的镧能够达到更为良好的结合磷、进而降磷的目的。

1)磷酸盐溶液的配制：称取无水磷酸二氢钾0.2197g溶于水，将其移入1000mL容量瓶中，加5mL硫酸溶液，用水稀释定容至刻度，得含磷50.0μg/mL的磷酸盐溶液；

2)与磷的结合：称取以镧的量计为13.9mg的碳酸镧、醋酸镧半水合物、醋酸镧三水合物、醋酸镧四水合物、醋酸镧八水合物，分别加入至1～6号装有100mL步骤1)所得磷酸盐溶液的烧杯中，搅拌下充分与磷结合60分钟。

3)含量测定：将1～6号以未加入含镧化合物前的浓度计算，按比例稀释到5.0μg/mL，取5mL加入到25mL容量瓶中，加10mL水稀释，然后在容量瓶中加入1mL10％抗坏血酸溶液，混匀，30秒后加2mL钼酸盐溶液，充分混匀，放置15分钟后离心分离，取上清液采用钼锑抗法测定，进一步可得各水样中剩余的含磷量。

4)实验结果：采用1～6号烧杯中加入镧化合物前磷的总含量M_总(本对比例均为50.0μg/mL×100mL＝5.0mg)减去根据步骤3)所测定的实际磷含量M₁(例如对于碳酸镧M₁＝2.75mg)，可计算得出各含镧的化合物结合除去磷的量，即为M_总-M₁，进一步根据加入各含镧化合物的量M(本对比例均为13.9mg)，可得单位重量份镧的磷结合能力为(M_总-M₁)/M，具体结果见下表4。

碳酸镧磷结合能力：(M_总-M₁)/M＝(5.0-2.75)/13.9＝0.162

表4.各含镧化合物磷结合能力

	磷结合能力(mg磷/mg镧)
		碳酸镧	0.162
醋酸镧半水合物	0.207
		醋酸镧三水合物	0.215
醋酸镧四水合物	0.204
		醋酸镧八水合物	0.184

由上表4结果可知，本发明所述各醋酸镧水合物的磷结合能力，明显优于碳酸镧，同时，本发明的发明人还意外发现，不同水合物对磷的结合能力也有略微的差异，特别发现以醋酸镧三水合物的磷结合能力最强，每mg镧可结合多大0.215mg的磷，以醋酸镧八水合物的磷结合能力相对较弱。

对比例3

采用对比例2中所述的测定方法，本发明的发明人研究了pH对碳酸镧、醋酸镧各水合物磷结合能力的影响，分别考察了pH＝1.0、3.0、7.0条件下碳酸镧、各醋酸镧水合物的磷结合能力，其中以pH＝1.0时的磷结合能力为1来计，具体结果见下表5。

表5.pH对醋酸镧水合物磷结合能力的影响

为了更直观的呈现pH变化对各含镧化合物磷结合能力的影响，附图2绘制了不同pH条件下各含镧化合物磷结合能力的曲线。

由上表5结果及附图2可知，醋酸镧各水合物对磷的结合能力受pH变化的影响较小，各pH条件下均保持较高的磷结合能力稳定性，如醋酸镧三水合物在pH自1.0～7.0的范围内，其对磷的结合能力最大改变了(1.054-1.0)/1.0＝5.4％，半水合物最大改变了3.6％，四水合物最大改变了2.2％，八水合物最大改变了4.4％；而对于碳酸镧来讲，其在较低pH下尚可保持较为稳定的磷结合能力，但，当pH较高时，如pH＝7.0时，其磷结合能力迅速下降，仅为pH＝1.0时的0.683/1.0＝68.3％，下降了31.7％，这是临床应用过程中人们不愿意看到的。

不依赖pH的变化，保持始终如一稳定的磷结合能力，是临床上理想磷结合剂所需要满足的重要前提，众所周知，正常情况下，人体摄取的磷60～80％在小肠近端吸收，而后转化为磷酸盐的形式存在于血浆中，小肠环境偏碱性，pH略大于7，在此条件下，碳酸镧有明显的磷结合能力下降的现象，而醋酸镧，在此pH下，仍具有稳定的磷结合能力；另外，经由本对比例3，本发明的发明人惊喜的发现，醋酸镧各水合物在保持不依赖pH稳定的磷结合能力同时，在人体摄取磷的主要阶段，小肠近端近似pH环境下，即pH＝7.0时，对磷的结合能力有意外的提高，如醋酸镧三水合物提高多达5.4％的水平，这对于临床降磷来讲是十分有益的。

对比例4

对于高磷血症患者来讲，迅速降磷使机体血磷水平达到正常值是十分重要的，因此，磷结合能力的快慢和降磷速度成为临床上密切关注且非常重要的一个方面，本发明的发明人在研究中意外发现，醋酸镧水合物，特别是三水合物在降磷速度方面明显优于碳酸镧，体现在本发明醋酸镧三水合物能够在较短的时间内达到更为令人满意的降磷效果。

参照对比例2中所述的方法，本发明的发明人分别考察了碳酸镧和醋酸镧三水合物在60分钟内的降磷状况，通过比较与磷结合10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟时产生的降磷效果，意外发现，本发明所述醋酸镧三水合物在20分钟时即可迅速达到降磷量2.5mg的水平，达到其总降磷能力的2.5/2.98＝83.9％；而碳酸镧20分钟时的降磷量为0.81mg，延伸至60分钟时总降磷量也仅为2.25mg，20分钟时降磷量仅达到其总降磷能力的0.81/2.25＝36.0％，醋酸镧三水合物在高能力降磷的同时，以出乎意料的优势提高了降磷的速度，具体结果见附图3。

对比例5

为了进一步研究醋酸镧水合物切实的磷结合能力，本发明的发明人通过建立相应的动物模型，对比研究了本发明所述醋酸镧三水合物和碳酸镧动物药效学的磷结合能力。

在慢性肾衰的动物模型中，对所有受试大鼠(Wistar雄性大鼠)进行5/6的肾切除，而后随机分为A、B、C三组各9只。采用经口给药，其中A组给予醋酸镧三水合物，B组给予碳酸镧，给药量以镧的量计均为每天524mg/kg，C组为对照组。研究中测定0、1、2、3、4、6、8、10周时各受试组每只大鼠24h尿磷总量，并取各组大鼠尿磷总量的平均值，以各治疗时间节点对24h尿磷总量作图，发现同碳酸镧相比醋酸镧三水合物能更快、更大程度的减少尿磷量，由此说明醋酸镧三水合物具有更强、更快的磷结合能力，具体结果见附图4(需要解释的是药物在体内结合磷的能力越强，经尿液排出体外的磷相应也就越少)。

另外，在一系列研究中，本发明所述其他各醋酸镧水合物(半水、四水、八水合物)也均具有良好的动物药效学降磷能力，能够快速、较强的起到结合磷、降磷的效果。

药物的最终目的是应用于临床，受益于临床患者，因此，药物的最终疗效和临床优势也应通过临床疗效的测试来体现，以下各临床测试例对本发明所述组合物进行了详细的研究：

临床测试例1

本测试例用于评价本发明醋酸镧三水合物同碳酸镧相比的口感差异。具体测试方法如下：

本临床测试例实验样品为采用市售碳酸镧及本发明相应实施例制备的醋酸镧水合物，按照制备实施例7的处方去除甜蜜素和香精后，用所述工艺制备成相应的颗粒剂，分别得碳酸镧颗粒、醋酸镧半水合物颗粒、醋酸镧三水合物颗粒、醋酸镧四水合物颗粒、醋酸镧八水合物颗粒。

双盲、随机选取300名健康志愿者，随机分为5组，每组60人，分别尝试本临床测试例所述相应颗粒。尝试方法为：分别取以镧的量计1000mg的颗粒，用100mL的温水分散均匀后供相应组志愿者尝试，每次25mL，尝试过程中均不得下咽药物溶液，每名志愿者在尝试完后，按下述口感评分标准进行评分。

口感评分标准：口感评价结果最高分为5分，最低分为1分，其中，1分表明口感最差，依次递增，5分表明口感最好。

口感评分结果：见表6。

表6.碳酸镧、醋酸镧水合物口感评价结果

由表13可知：本发明各醋酸镧水合物口感均优于碳酸镧的口感，碳酸镧口感评价均分仅为3.23分，醋酸镧水合物各组评价均分都在4.20分以上，表现出良好的口感；最为令人满意的是，各志愿者对相应受试物评分结果无给出1分者，且主要集中于较高的4分和5分，醋酸镧半水合物、三水合物、四水合物、八水合物评分在4分和5分的比例分别为(22+28)/60＝83.3％、(20+34)/60＝90.0％、(19+32)/60＝85.0％、(19+30)/60＝81.7％，说明其口感个体差异性小，对不同的志愿者均表现出良好的口感。

临床测试例2

醋酸镧三水合物治疗肾病患者高磷血症有效性和不良反应评价：

1)受试者选择：选择年龄＞18岁的终末期肾病或慢性肾功能衰竭血液透析患者，患者每周至少透析3次，透析时间＞3个月，血磷含量＞1.8mmol/L，排除患有严重心脑血管系统或(和)呼吸系统或(和)消化系统疾病者，临床共计纳入315例，随机分为A、B、C三组各105例，其中，A组又随机等分为A-1、A-2、A-3、A-4、A-5组，B组等分为B-1、B-2、B-3、B-4、B-5组，C组等分为C-1、C-2、C-3、C-4、C-5组。

2)给药方案：根据含镧磷结合剂的特点，A、B、C三组均随餐服用，每日1次，临床服用6周；A组为对照组，服用安慰剂(按本发明实施例8方法除醋酸镧三水合物外制备的空白颗粒)，服用量同C组颗粒剂量；B组服用市售碳酸镧咀嚼片，C组服用本发明所述醋酸镧三水合物的颗粒剂，其中B、C两组服用量均以含镧量计，具体见下表7。

表7.受试B、C组患者服药量

3)评价方法：受试A、B、C各组的临床有效性，采用各组在治疗期间对血磷降低量的ΔP来评价，如治疗6周后经检测，对应组内当前血磷平均浓度为P₆，治疗开始前0周时患者的初始血磷平均浓度为P₀，那么ΔP＝P₀-P₆，通过比较各对应组内Δp值的大小来评价受试药物的降磷效果；不良反应通过计算各组别不良反应发生率来评价，不良反应包括恶心、呕吐、腹痛，出现所述症状之一者即可记为有不良反应X，若本组样本总量为N，那么不良反应发生率＝X/N×100％。(需要指出的是各组对应关系为B-1、C-1对应A-1组统计为第一组，B-2、C-2对应A-2组统计为第二组，其他组别依次对应分别统计为第三、四、五组)

4)研究结果：各组别临床有效性和不良反应发生率临床评价结果见下表8～12。

表8.第一组临床评价结果

表9.第二组临床评价结果

表10.第三组临床评价结果

表11.第四组临床评价结果

表12.第五组临床评价结果

由上表8～12结果可知，临床上本发明所述醋酸镧三水合物组合物制备的颗粒剂，按以服用镧的量计，用量50～2000mg范围内均具有良好的降磷能力，与服用以镧量计等量的市售碳酸镧咀嚼片相比，具有明显的优越性，表现为能够使血磷浓度降低的更多，例如对于第四组，服用碳酸镧咀嚼片的B4组治疗六周，血磷浓度下降了15.8mg/L，而服用醋酸镧三水合物颗粒剂的C4组下降了21.3mg/L，是碳酸镧咀嚼片降磷能力的21.3/15.8＝1.35倍；对于不良反应来讲，由上述表8～12各组别不良反应发生率对比可知，本发明所述醋酸镧三水合物组合物制备的颗粒剂，临床上不良反应发生率远低于市售碳酸镧咀嚼片，如对于第三组，服用碳酸镧咀嚼片的B3组，不良反应发生率为28.6％，服用醋酸镧三水合物颗粒剂的C3组为14.3％，从而本发明所述组合物不良反应少，能够提高临床患者的顺应性，一定程度上体现了其临床综合优势。

另外，除上述对醋酸镧三水合物制备的颗粒剂做了相应临床研究，同样对醋酸镧半水合物、四水合物、八水合物做了详细的临床研究，均取得了令人满意的临床效果，达到了本发明所述产生的有益效果，但，相对来讲以醋酸镧三水合物最具综合优势。

需要说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种稳定高效的降磷组合物，其特征在于，所述组合物包括：a)如下式所示的醋酸镧水合物，b)药学上可接受的适宜辅料。 

La(Ac)₃·nH₂O(Ac＝CH₃COO^-)。 

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述醋酸镧水合物中n的均值为0.5～8.0，优选为0.5～4.0，进一步优选为3.0。 

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物经口服给药适用于临床上高磷酸血症的降磷。 

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物单日临床用量以无水醋酸镧计为0.05g～2.0g，优选为0.2～2.0g。 

5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物中醋酸镧水合物为总重量份的5.0～95.0％，优选为10.0～80.0％。 

6.根据权利要求3～5所述的组合物，其特征在于，所述组合物经口服给药的形式可为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液，优选为颗粒剂。 

7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物经口服给药的颗粒剂重量份组成为：醋酸镧水合物10.0～80.0％；粘合剂0.5～4.5％；矫味剂0.5～2.0％；填充剂余量。 

8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述粘合剂为甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯比咯烷酮中的一种；所述矫味剂为柠檬酸、柠檬酸钠、抗坏血酸、甜蜜素、阿斯巴甜、香精中的一种；所述填充剂为糊精、微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种。 

9.根据权利要求7或8所述的组合物，其特征在于，所述颗粒剂粒径在10～80目的颗粒应占总颗粒重量比的85％以上，优选90％以上重量比的颗粒粒径在24～80目。 

10.制备权利要求1～9中任意一项所述的稳定高效降磷组合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下制备醋酸镧水合物的步骤： 

a)取碳酸镧在60～65℃条件下溶于过量的醋酸溶液，密闭下反应完全； 

b)将上述所得溶液在70～75℃条件下蒸发干燥至恒重，用适量水溶解后 过滤，取滤液并将其在70～80℃条件下蒸发干燥至恒重，得醋酸镧粗品； 

c)将上述所得醋酸镧粗品，经乙醇、乙醚依次洗涤后，在60～80℃条件下蒸发干燥适宜时间，得醋酸镧水合物； 

其中，步骤a)所述过量的醋酸溶液，以摩尔量计，醋酸用量应不少于加入碳酸镧量的6倍；步骤b)所述适量水，以重量计，水的用量应不少于加入碳酸镧量的7倍；步骤c)所述适宜时间，应为1.5～10.0h。 

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