CN102600201B - 用于通便和清肠的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于通便和清肠的药物组合物，其中，所述组合物包括分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇。本发明用于通便和清肠的药物组合物，由于含有在3300～3800范围内的聚乙二醇，其不仅比现有的含聚乙二醇4000和聚乙二醇3350药物的便秘和清肠效果好，而且具有口感好、通便和清肠的不良反应少的优点，因此更有利于临床治疗便秘以及术前肠道清洁准备。本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，该方法能够精确控制作为组合物主要成分的聚乙二醇的分子量分布在3300～3800范围内。

Description

用于通便和清肠的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，尤其是涉及一种用于通便和清肠的药物组合物，以及该药物组合物的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(Polyethylene Glycol，PEG)是由环氧乙烷聚合得到的高分子聚合物。其在临床上具有通便和清肠的功效。具体作用机制为：聚乙二醇通过口服进入体内后，可与水分子形成氢键而使水分保留在结肠内，增加粪便含水量并软化粪便，恢复粪便体积和重量至正常，促进排便的最终完成，从而改善便秘症状；同时，由于其通便和清肠功效均为物理作用，因此，聚乙二醇对胃肠道表现为惰性(即不能被胃肠道吸收)，毒性小，大剂量服用聚乙二醇不仅仍表现出较高的安全性，而且还可起到冲刷、灌洗肠道的作用，因此聚乙二醇还是一种良好的术前肠道清洁剂。

目前，临床上用于通便和清肠的聚乙二醇为聚乙二醇4000和聚乙二醇3350两种。其中，聚乙二醇4000和聚乙二醇3350的质量标准中，聚乙二醇4000的分子量4000和聚乙二醇3350的分子量3350，均为平均分子量；一般情况下这两种聚乙二醇的分子量分布都在较宽的范围内(例如3000～4200)。另外，由于批间差异和所用质量控制分子量检测方法灵敏度等方面的问题，实际中二者的分子量分布甚至会更宽(比如2700～4500)。此外，二者的通便和清肠作用都有待进一步提高，并且都存在顺应性差(即口感差)以及不良反应多：例如，在功能性便秘治疗过程中出现腹痛、腹胀、过敏等不良反应；在肠道清洁准备应用过程中出现频繁腹泻、恶心呕吐、肠道产生气泡等影响手术和疾病诊断的不良症状。

综上，亟需一种通便和清肠效果更好，并且口感好又不良反应少的、含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有的含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物存在的通便和清肠作用有待进一步提高、顺应性差且不良反应多的缺点，提供一种通便和清肠效果更好，且口感好又不良反应少的、含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物。

本发明的第二个目的是提供上述药物组合物的制备方法。

本发明提供了一种用于通便和清肠的药物组合物，其中，所述组合物包括分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇。

本发明还提供了制备本发明所述的用于通便和清肠的药物组合物的方法，其中，所述方法包括如下制备分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的步骤：

1)向环氧乙烷中加入NaOH完成起始反应，

2)聚合物链的增长，

3)加入酸性终止剂完成聚合物链终止反应，

OH(CH₂CH₂O)nCH₂CH₂ONa+H⁺→OH(CH₂CH₂O)nCH₂CH₂OH+Na⁺；

其中，步骤1)至3)在反应釜中进行，所述反应釜的温度为90～138℃；

所述步骤1)是在氮气保护下，将环氧乙烷与NaOH于111～114℃进行起始反应，控制反应压力为0.2～0.25KPa；

步骤1)中所述NaOH的用量以摩尔量计为环氧乙烷的0.1～0.3％；

从步骤1)加入NaOH起反应1.0～1.5小时后，将反应釜温度升至132～138℃，继续进行链增长的反应，待环氧乙烷反应消耗98％以上时，降温至90～95℃，加入酸性终止剂终止反应，所述酸性终止剂的用量以H⁺摩尔量计为NaOH摩尔用量的1.5～3.0倍，得到分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇粗品；

向所得聚乙二醇粗品加入精制剂吸附过量反应物，所述精制剂的用量以重量计为环氧乙烷的0.05～0.20％，所述精制剂选自硅酸镁、硅酸铝、活性炭、分子筛和硅藻土中的一种或几种，将精制后的聚乙二醇经孔径为50～500μm的滤膜过滤，所得滤液再经葡聚糖凝胶柱Sephadex G-25纯化，收集纯化得到的反应产物单峰部分，经孔径为0.5～50μm的滤膜精密过滤，

收集滤液在0-50℃温度下干燥至恒重后回收固体。

本发明用于通便和清肠的药物组合物，由于含有在3300～3800范围内的聚乙二醇，其不仅比现有的含聚乙二醇4000和聚乙二醇3350药物的便秘和清肠效果好，而且具有口感好、通便和清肠的不良反应少的优点，因此更有利于临床治疗便秘以及术前肠道清洁准备。本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，该方法能够精确控制作为组合物主要成分的聚乙二醇的分子量分布在3300～3800范围内。

附图说明

图1为制备实施例1所得聚乙二醇产物的分子量检测色谱图；

图2为对比例1聚乙二醇4000的分子量检测色谱图；

图3为对比例5聚乙二醇3350的分子量检测色谱图；

图4为制备实施例2所得聚乙二醇产物的分子量检测色谱图；

图5为制备实施例3所得聚乙二醇产物的分子量检测色谱图；

图6为制备实施例4制剂中聚乙二醇的分子量检测色谱图；

图7为制备实施例5制剂中聚乙二醇的分子量检测色谱图；

图8为制备实施例6制剂中聚乙二醇的分子量检测色谱图

图9为制备实施例7制剂中聚乙二醇的分子量检测色谱图；

图10为制备实施例8制剂中聚乙二醇的分子量检测色谱图。

具体实施方式

本发明提供的用于通便和清肠的药物组合物，其中，所述组合物包括分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇。

本发明的发明人经过大量创造性的劳动发现，如图2和图3所示，现有含聚乙二醇4000和聚乙二醇3350的用于通便和清肠的药物组合物中，聚乙二醇4000和聚乙二醇3350均存在分子量精度不够的缺陷(主峰前有较大分子量聚乙二醇引起的杂峰)，并且分子量分布过宽，这两方面都与它们副作用大以及依从性差存在很大相关性。因而本发明的发明人，经过大量反复的创造性试验，最终确定分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇，不仅比现有的含聚乙二醇4000和聚乙二醇3350药物的便秘和清肠效果好，而且具有口感好、通便和清肠的不良反应少。

含有分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的本发明用于通便和清肠的药物组合物，还必须保证具有在肠道内的渗透压在280到330mOsmol/kg的范围内，使肠道内完全等渗、电解质平衡、保持水，增加粪便含水量及软化粪便促进肠蠕动和排泄，从而使其起通便及清肠作用。因此优选所述组合物还包括能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐，且所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐与聚乙二醇的重量比为0.04∶1.00至0.08∶1.00，更优选二者的重量比为0.06∶1.00至0.08∶1.00。所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠和硫酸钠中的至少两种。进一步优选所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐由氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠组成，其中，所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为0.10∶1.00∶0.40至0.16∶1.00∶0.60，进一步优选所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为0.13∶1.00∶0.40至0.16∶1.00∶0.50。更优选所述组合物包括或由以下物质组成：

聚乙二醇            13.125重量份；

氯化钾              0.0466重量份；

氯化钠              0.3507重量份；

碳酸氢钠            0.1785重量份。

优选地，所述组合物还包括药学上可用的有机酸和/或其盐，且所述有机酸和/或其盐与聚乙二醇的重量比为0.08∶100至1.50∶100。添加了药学上可用的有机酸和/或其盐的所述用于通便和清肠的药物组合物，不仅口感得到了进一步改善，而且出人意料的是，所述组合物的不良反应也得到了进一步减少。更优选地，所述有机酸和/或其盐与聚乙二醇的重量比为0.08∶100至1.20∶100。进一步优选地，所述药学上可用的有机酸和/或其盐选自柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸或它们的盐所组成的组中。最优选地，所述药学上可用的有机酸和/或其盐选自酒石酸和/或其盐。所述酒石酸和/或其盐与所述聚乙二醇的重量比为0.08∶100至0.76∶100。所述组合物包括或由以下物质组成：

聚乙二醇            13.125重量份；

酒石酸              0.05重量份；

氯化钾              0.0466重量份；

氯化钠              0.3507重量份；

碳酸氢钠            0.1785重量份。

本发明的药物可以以任何口服容许的剂型用于口服给药，包括颗粒剂、粉剂、散剂、丸剂、片剂、含水悬浮液和溶液，但并不限定于此。因此，所述组合物还包括口服制剂赋形剂。优选地，本发明药物组合物的给药方式可以是颗粒剂、粉剂、片剂、液体混合剂等形式。在本发明的药物组合物为溶液和乳液时还可以含有常规的载体物质，例如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、甘油缩甲醛、四氢糠醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物。在本发明的药物组合物为悬浮液时还可以含有常规的载体，例如液体稀释剂，如水、乙醇、丙二醇；悬浮剂，如乙氧基化的异硬脂酸醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminiummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。

以散剂为例，本发明的含有分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物中，聚乙二醇相对于组合物散剂100重量份来说，聚乙二醇的含量为80～98重量份，优选为92～98重量份，电解质是选自碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、硫酸钠中的两种以上的电解质的混合物，电解质的含量为2～20重量份，优选为2～6重量份。电解质优选为碳酸氢钠、氯化钠和氯化钾的混合物，并且，相对于聚乙二醇电解质散剂100重量份来说，碳酸氢钠优选为1～1.5重量份，氯化钠优选为2～3重量份，氯化钾优选为0.2～0.5重量份。通过选用上述的聚乙二醇和电解质，并将各自含量控制在上述范围内，可以获得更好的通便和清肠的效果。

本发明的含有分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物散剂中可以含有甜味剂，该甜味剂的种类没有限定，可以使用药学上通常用作的甜味剂的物质，例如可以是安赛蜜、糖精钠、阿斯帕坦、三氯蔗糖。本发明的含有分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物散剂中还可以含有矫味剂，该矫味剂的种类没有限定，可以使用药学上通常用作的矫味剂的物质，例如可以是樱桃味香精、菠萝味香精、橘味香精。至于甜味剂和矫味剂的含量，相对于本发明的含有分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物散剂100重量份来说，甜味剂可以为0.05～1.5重量份，优选为0.05～0.15重量份，矫味剂可以为0.2～1重量份，优选为0.5～1重量份。

通过加入上述的甜味剂和矫味剂，可以改善制剂的口感，使患者更易接受。尤其是对于幼儿患者来说，在临床上是很有实用价值的。进一步，使甜味剂和矫味剂各自的含量在上述范围内，其口感更佳。本发明的聚乙二醇电解质散剂13.08g～14.45g用25℃～50℃的水配成125ml溶液时渗透压在280～330mOsmol/kg的范围内。本发明的聚乙二醇电解质散剂的聚乙二醇电解质颗粒中所包含的钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子含量均匀度均为≤±15％。本发明的聚乙二醇电解质散剂的聚乙二醇电解质颗粒中所包含的钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子均为标示量的95-105％。

本发明含有分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的药物组合物，溶于水后形成等渗溶液，含有分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇更易于和水分子结合形成较稳定的氢键，进入肠道后，使肠道内容物的水分不被结肠过分吸收，从而起到润滑肠道、软化粪便，使肠道内容物体积增加，促进结肠恢复正常生理运动的作用。一般用于通便治疗便秘的本发明的组合物的用量是以聚乙二醇的重量计算8-40克/天，优选13-27克/天。更大剂量(例如，以聚乙二醇的重量计算，大于26.25克/天，甚至157.5克/天)服用本发明含有分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的药物组合物，可以起到冲刷、灌洗肠道的作用。并且，使用时该药物组合物与胃肠道粘膜之间水、电解质的净交换基本为零，因而可以保持排便或肠道清洁前后机体的水、电解质平衡。优选地，本发明含有分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的药物组合物可以为聚乙二醇电解质散剂，适于用作通便及清肠药物，其可以在临用前用水配成溶液以口服方式给药。关于给药剂量，本领域技术人员可以根据具体的实际情况来确定，例如可以是将聚乙二醇电解质散剂13.08g～14.45g(优选13.8g，相当于以聚乙二醇的重量计算13.125g)溶于125～250ml温水(例如25-50℃的水)中形成溶液。优选将13.8g聚乙二醇散剂溶于125ml的40℃温水中形成溶液，例如，当用于治疗功能性便秘时，成人每次服用125ml溶液，一日两次；老人开始时一日一次，必要时同成人剂量。当用于术前肠道准备(即清肠)时：每次服用所述将13.8g聚乙二醇散剂溶于125ml的40℃温水中所形成的溶液，每隔10～15分钟服用一次，直至排出水样清便为止；成人最多口服2000ml所述溶液。所述散剂可以由A剂和B剂两部分构成，A剂仅含有聚乙二醇，B剂含有其他成分。服用时将A剂和B剂在温水中混合即可。

有时可能需要偏离上述的剂量，这取决于用于受治者的种类和体重、疾病的类型和程度、配方类型和药物给药的方式、以及给药的时间或间隔。因此，在某些情况下可能优选的是，将本发明的药物组合物以少于上述的量与生物体接触，在另外的情况下，上述规定的本发明的药物组合物的量必须被超过。本领域普通技术人员可以容易地确定每一个病例中需要的最佳剂量以及本发明用于通便和清肠的药物组合物的给药类型和剂量。

本发明还提供了制备本发明所述的用于通便和清肠的药物组合物的方法，其中，所述方法包括如下制备分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的步骤：

1)向环氧乙烷中加入NaOH完成起始反应，

2)聚合物链的增长，

3)加入酸性终止剂完成聚合物链终止反应，

OH(CH₂CH₂O)nCH₂CH₂ONa+H⁺→OH(CH₂CH₂O)nCH₂CH₂OH+Na⁺；

其中，步骤1)至3)在反应釜中进行，所述反应釜的温度为90～138℃；

所述步骤1)是在氮气保护下，将环氧乙烷与NaOH于111～114℃进行起始反应，控制反应压力为0.2～0.25KPa；

步骤1)中所述NaOH的用量以摩尔量计为环氧乙烷的0.1～0.3％；

从步骤1)加入NaOH起反应1.0～1.5小时后，将反应釜温度升至132～138℃，继续进行链增长的反应，待环氧乙烷反应消耗98％以上时，降温至90～95℃，加入酸性终止剂终止反应，所述酸性终止剂的用量以H⁺摩尔量计为NaOH摩尔用量的1.5～3.0倍，得到分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇粗品；所述酸性终止剂可以是能够提供H⁺中和NaOH的物质，例如柠檬酸、己二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、磷酸、盐酸。

向所得聚乙二醇粗品加入精制剂吸附过量反应物，所述精制剂的用量以重量计为环氧乙烷的0.05～0.20％，所述精制剂选自硅酸镁、硅酸铝、活性炭、分子筛和硅藻土中的一种或几种，将精制后的聚乙二醇经孔径为50～500μm的滤膜过滤，所得滤液再经葡聚糖凝胶柱Sephadex G-25纯化，收集纯化得到的反应产物单峰部分，经孔径为0.5～50μm的滤膜精密过滤，

收集滤液在0-50℃温度下干燥至恒重后回收固体。

优选地，制备本发明所述的用于通便和清肠的药物组合物的方法，其中，所述方法包括如下制备分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的步骤：

在氮气保护下，向环氧乙烷中加入NaOH溶液，其中NaOH的用量以摩尔量计为环氧乙烷的0.1～0.2％，在0.23～0.25KPa的反应压力下，于113～114℃下起始反应；

从加入NaOH起计时，反应1.0～1.5小时后，将反应釜温度升至132～138℃，继续进行链增长的反应，待环氧乙烷反应消耗99％以上时，降温至90～95℃，加入酸性终止剂终止反应，所述酸性终止剂的用量以H⁺摩尔量计为NaOH摩尔用量的2.0～3.0倍，得到分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇粗品；

向所得聚乙二醇粗品加入精制剂吸附过量反应物，所述精制剂的用量以重量计为环氧乙烷的0.10～0.20％，所述精制剂选自硅酸镁、硅酸铝、活性炭、分子筛和硅藻土中的一种或几种，所述精制剂的粒径为550μm-1mm，将精制后的聚乙二醇经孔径为50～500μm的滤膜过滤，所得滤液再经葡聚糖凝胶柱Sephadex G-25纯化，收集纯化得到的反应产物单峰部分，经孔径为0.5～30μm的滤膜精密过滤，收集滤液在30-50℃温度下干燥至恒重后回收固体。所述干燥可以使用本领域常用的干燥方法进行，例如，真空干燥、流化床喷雾干燥、旋转蒸发干燥等。

下面结合实施例进一步说明本发明，除非特别说明本发明所用到的试剂、培养基均为市售商品。

制备实施例1

在氮气保护下，向10kg环氧乙烷中加入NaOH溶液7.0L，其中NaOH的用量以摩尔量计为环氧乙烷的0.2％，在0.23KPa的反应压力下，于113℃下起始反应。

从加入NaOH起计时，反应1.5小时后，将反应釜温度升至136℃，继续进行链增长的反应，待环氧乙烷反应消耗99％时，降温至95℃，加入柠檬酸2.0L终止反应，所述柠檬酸的用量以H⁺摩尔量计为NaOH摩尔用量的2倍，得到的聚乙二醇粗品9.3L。

向所得聚乙二醇粗品9.3L加入粒径为600μm的硅藻土20克吸附过量反应物，所述硅藻土的用量以重量计为环氧乙烷的0.20％。将精制后的聚乙二醇经孔径为300μm的滤膜过滤，所得滤液再经葡聚糖凝胶柱Sephadex G-25纯化。具体地，使用Sephadex G-25凝胶柱(8cm×100cm)，洗脱液为去离子水，流速20.0L/min，收集0.5～8.6L部分流出液(即反应产物的单峰部分)8.1L。所述流出液经孔径为20μm的滤膜精密过滤。收集滤液7.9L。

取少量滤液采用如下详述的凝胶渗透色谱法检测聚乙二醇产物的分子量：

在检测器为RI150示差折射检测器、色谱柱为TSK G3000-PWXL(日本东洋曹达株式会社(TOSOH))(7μm，7.8×300mm)、流动相为蒸馏水、流速0.5mL/min、柱温为35℃的色谱条件下，以聚苯乙烯(6×10²-3×10⁴)为标样，进样量为20μl，作标样校正曲线，然后在同样色谱条件下，测定合成所得聚乙二醇的分子量，进样量为20μl，参照标样校正曲线测得所得聚乙二醇的分子量分布在3300～3800范围内(如图1所示)。图1中所示峰的参数如下表1所示。

表1

峰号	保留时间	面积	高度	USP峰宽	50％高度处的峰宽	拖尾因子
							1	15.766	8781853	225112	1.016	0.612	1.092
总计		8781853	225112

剩余滤液在40℃温度下流化床喷雾干燥至恒重后回收固体6.12kg，即本发明分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇产物。

制备实施例2

在氮气保护下，向10kg环氧乙烷中加入NaOH溶液7.0L，其中NaOH的用量以摩尔量计为环氧乙烷的0.1％，在0.25KPa的反应压力下，于111℃下起始反应。

从加入NaOH起计时，反应1.2小时后，将反应釜温度升至138℃，继续进行链增长的反应，待环氧乙烷反应消耗98％时，降温至93℃，加入磷酸3.0L终止反应，所述磷酸的用量以H⁺摩尔量计为NaOH摩尔用量的3.0倍，得到的聚乙二醇粗品9.0L。

向所得聚乙二醇粗品9.0L加入粒径为800μm的硅藻土15克吸附过量反应物，所述硅藻土的用量以重量计为环氧乙烷的0.15％。将精制后的聚乙二醇经孔径为500μm的滤膜过滤，所得滤液再经葡聚糖凝胶柱Sephadex G-25纯化。具体地，使用Sephadex G-25凝胶柱(8cm×100cm)，洗脱液为去离子水，流速20.0mL/min，收集0.5～8.1L部分流出液(即反应产物的单峰部分)7.6L。所述流出液经孔径为50μm的滤膜精密过滤。收集滤液7.2L，取少量利用上述的凝胶渗透色谱法检测聚乙二醇产物的分子量测得所得聚乙二醇产物的分子量分布在3300～3800范围内(如图4所示)。剩余滤液在30℃温度下流化床干燥至恒重后回收固体6.0Kg，即本发明分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇产物。图4中所示峰的参数如下表2所示。

表2

峰号	保留时间	面积	高度	USP峰宽	50％高度处的峰宽	拖尾因子
							1	15.748	8875612	224430	1.021	0.620	1.091
总计		8875612	224430

制备实施例3

在氮气保护下，向10Kg克环氧乙烷中加入NaOH溶液7.0L，其中NaOH的用量以摩尔量计为环氧乙烷的0.3％，在0.2KPa的反应压力下，于114℃下起始反应。

从加入NaOH起计时，反应1.0小时后，将反应釜温度升至132℃，继续进行链增长的反应，待环氧乙烷反应消耗98％时，降温至90℃，加入盐酸1.5L终止反应，所述盐酸的用量以H⁺摩尔量计为NaOH摩尔用量的1.5倍，得到的聚乙二醇粗品9.5L。

向所得聚乙二醇粗品9.5L加入粒径为800μm的硅酸镁5克吸附过量反应物，所述硅藻土的用量以重量计为环氧乙烷的0.05％。将精制后的聚乙二醇经孔径为200μm的滤膜过滤，所得滤液再经葡聚糖凝胶柱Sephadex G-25纯化。具体地，使用Sephadex G-25凝胶柱(8cm×100cm)，洗脱液为去离子水，流速20.0mL/min，收集0.5～8.4L部分流出液(即反应产物的单峰部分)7.9L。所述流出液经孔径为15μm的滤膜精密过滤。收集滤液7.1ml，取少量利用上述的凝胶渗透色谱法检测聚乙二醇产物的分子量测得所得聚乙二醇产物的分子量分布在3300～3800范围内(如图5所示)。剩余滤液在30℃温度下流化床干燥至恒重后回收固体5.8克，即本发明分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇产物。图5中所示峰的参数如下表3所示。

表3

峰号	保留时间	面积	高度	USP峰宽	50％高度处的峰宽	拖尾因子
							1	15.751	8875645	224501	1.024	0.621	1.089
总计		8875645	224501

对比例1

舒泰神(北京)生物制药股份有限公司生产的商品名为“舒泰清”的聚乙二醇4000散剂。所述散剂由A、B两剂组成，1000份所述散剂中，A剂含13125g的聚乙二醇4000；B剂含178.5g的碳酸氢钠、350.7g的氯化钠和46.6g的氯化钾。按照制备实施例1中描述的凝胶渗透色谱法测得A剂中的聚乙二醇的分子量分布在3000～4200范围内，如图2所示，在主峰之前存在杂峰，拖尾也比较严重。图2中所示峰的参数如下表4所示。

表4

峰号	保留时间	面积	高度	面积％	理论塔板#	分离度	拖尾因子
								1	14.575	216958	6430	2.467	926.370	0.000	0.000
2	15.620	8577241	217996	97.533	3813.879	0.714	1.067
								总计		8794199	224426	100.000

对比例2

对比例1散剂的B剂中混入过100目筛的酒石酸制得对比例2的散剂，其中，所述酒石酸的含量是1000份所述散剂含有50.0g酒石酸。

对比例3

对比例1散剂的B剂中混入过100目筛的柠檬酸制得对比例3的散剂，其中，所述柠檬酸的含量是1000份所述散剂含有50.0g柠檬酸。

对比例4

对比例1散剂的B剂中混入过100目筛的抗坏血酸制得对比例4的散剂，其中，所述抗坏血酸的含量是1000份所述散剂含有50.0g抗坏血酸。

对比例5

英国诺金有限公司(Norgine Limited)生产的商品名为“默维可(MOVICOL)”的聚乙二醇3350散剂。所述散剂由A、B两剂组成，1000份所述散剂中A剂含13125g的聚乙二醇3350，B剂含178.5g的碳酸氢钠、350.7g的氯化钠和46.6g的氯化钾。按照制备实施例1中描述的凝胶渗透色谱法测得A剂中的聚乙二醇的分子量分布在3000～4200范围内，如图3所示，在主峰之前存在杂峰，拖尾也比较严重。图3中所示峰的参数如下表5所示。

表5

峰号	保留时间	面积	高度	面积％	理论塔板#	分离度	拖尾因子
								1	15.075	217046	6345	2.472	906.975	0.000	0.000
2	16.120	8515941	217340	97.007	3785.474	0.619	1.135
								总计		8778694	214226	100.000

对比例6

对比例5散剂的B剂中混入过100目筛的酒石酸制得对比例6的散剂，其中，所述酒石酸的含量是1000份所述散剂含有50.0g酒石酸。

对比例7

对比例5散剂的B剂中混入过100目筛的柠檬酸制得对比例7的散剂，其中，所述柠檬酸的含量是1000份所述散剂含有50.0g柠檬酸。

对比例8

对比例5散剂的B剂中混入过100目筛的抗坏血酸制得对比例8的散剂，其中，所述抗坏血酸的含量是1000份所述散剂含有50.0g抗坏血酸。

制备实施例4

本实施例以制备实施例1所得的聚乙二醇按照如下处方制备聚乙二醇的口服散剂。

1)称取13125g实施例1所得的聚乙二醇粉碎，过60目筛，得到聚乙二醇的A剂。

2)分别称取碳酸氢钠178.5g、氯化钠350.7g、氯化钾46.6g混合，粉碎，过100目筛，得到含有除聚乙二醇之外的其他成分的B剂。

A剂和B剂共同构成本发明的口服散剂。服用时将A剂和B剂在25-50℃温水中混合即可。

制备实施例5-11

按照制备实施例4的方法分别制备聚乙二醇的口服散剂(即制备实施例5-11)。不同的是，它们的处方如表6所示，其中的有机酸或其盐作为B剂的组成成分之一。

表6制备本发明的聚乙二醇电解质口服散剂1000份的处方量

续表6

制剂测试例1

本测试例按照如下色谱条件和步骤，检测制备实施例4-11的散剂中有效成分聚乙二醇，证明了聚乙二醇在制成散剂前(即原料聚乙二醇)和制成散剂并在温水中混合后的含量没有发生显著变化(含量测试结果在95％-105％即视为原料聚乙二醇没有因制备制剂而遭到分解破坏)。其中，以制备实施例4-11的散剂中使用的相应制备实施例1-3分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇产物为标准品。

1)色谱条件：色谱柱-TSK gel G3000PWXL(7μm，7.8×300mm)；检测器为示差折光检测器；流动相为蒸馏水(用2mol/L的HNO₃调节pH至2.7)；流速为0.5mL/min；柱温为35℃。

2)盐溶液的制备：取氯化钠38.65mg、氯化钾18.59mg、碳酸氢钠45.31mg，置100容量瓶内，加水稀释至刻度摇匀。

3)标准品溶液的制备：以制备实施例4-11的散剂中使用的相应制备实施例1-3分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇产物为标准品。分别精密称定制备实施例1-3所述聚乙二醇产物1.4g，置50mL容量瓶内，加步骤2)配制好的盐溶液2.0mL，加水稀释至刻度，摇匀。

4)制备实施例4-11的散剂溶液的制备：分别精密称定制备实施例4-11的散剂14.0g，置于500mL容量瓶内，加步骤2)配制好的盐溶液1.0mL，加水稀释至刻度，摇匀。

5)分别取步骤3)和4)配制好的标准品溶液和制备实施例4-11的散剂溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，按外标法以峰高计算得聚乙二醇3300～3800的含量，测试结果如表2所示。

制剂测试例2

本测试例按照如下色谱条件和步骤，检测制备实施例4-11的散剂中有效成分聚乙二醇，证明了聚乙二醇在制成散剂前(即原料聚乙二醇)和制成散剂并在温水中混合后的分子量没有发生显著变化(含量测试结果仍在3300-3800范围内即视为原料聚乙二醇没有因制备制剂而遭到分解破坏)。其中，以制备实施例4-11的散剂中使用的相应制备实施例1-3分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇产物为标准品。

1)色谱条件：色谱柱-TSK gel G3000PWXL(7μm，7.8×300mm)；检测器为示差折光检测器；流动相为蒸馏水(用2mol/L的HNO₃调节pH至2.7)；流速为0.5mL/min；柱温为35℃。

2)盐溶液的制备：取氯化钠38.65mg、氯化钾18.59mg、碳酸氢钠45.31mg、溴化铵88.73mg，置100容量瓶内，加水稀释至刻度摇匀。

3)标准品溶液的制备：以制备实施例4-11的散剂中使用的相应制备实施例1-3分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇产物为标准品。分别精密称定制备实施例1-3所述聚乙二醇产物13.125g，置50mL容量瓶内，加步骤2)配制好的盐溶液2.0mL，加水稀释至刻度，摇匀。

4)制备实施例4-11的散剂溶液的制备：分别精密称定制备实施例4-11的散剂13.8g(含聚乙二醇13.125g)，置于50mL容量瓶内，加步骤2)配制好的盐溶液1.0mL，加水稀释至刻度，摇匀。

5)分别取步骤3)和4)配制好的标准品溶液和制备实施例4-11的散剂溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，测得聚乙二醇3300～3800的分子量分布，测试结果如表2所示。其中制备实施例4-6的色谱图如附图6-10所示。图6-10中所示峰的参数分别如下表7、表8、表9、表10和表11所示。

表7

峰号	保留时间	面积	高度	USP峰宽	50％高度处的峰宽	拖尾因子
							1	15.756	8781859	225086	1.019	0.614	1.090
总计		8781859	225086

表8

峰号	保留时间	面积	高度	USP峰宽	50％高度处的峰宽	拖尾因子
							1	15.740	8875606	224419	1.019	0.618	1.091
总计		8875606	224419

表9

峰号	保留时间	面积	高度	USP峰宽	50％高度处的峰宽	拖尾因子
							1	15.770	8781845	225129	1.014	0.610	1.089
总计		8781845	225129

表10

峰号	保留时间	面积	高度	USP峰宽	50％高度处的峰宽	拖尾因子
							1	15.736	8875610	224421	1.022	0.620	1.090
总计		8875610	224421

表11

峰号	保留时间	面积	高度	USP峰宽	50％高度处的峰宽	拖尾因子
							1	15.765	8781851	225110	1.021	0.615	1.089
总计		8781851	225110

此外，还按照中国药典2010版二部微生物限度检查法的规定检测了制备实施例4-11的散剂的其他指标，测试结果如表12所示。

表12制备实施例4-11的散剂质量检测结果

续表12

制备实施例8	制备实施例9	制备实施例10	制备实施例11
				无色、澄明	无色、澄明	无色、澄明	无色、澄明
0.2％	0.4％	0.3％	0.3％
				符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
3300～3800	3300～3800	3300～3800	3300～3800
				98.9％	98.1％	99.0％	99.0％
0.0463g	0.0464g	0.0460g	0.0460g
				0.1728g	0.1796g	0.1812g	0.1812g
0.2354g	0.2298g	0.2302g	0.2302g

由以上表12检测结果可知，制备实施例4-11的散剂质量均符合药典要求。

临床测试例1

本测试例用于测试本发明制备实施例4和对比例1(聚乙二醇4000)、对比例2(聚乙二醇3350)的三种散剂的口感差异。具体测试方法如下：

双盲、随机选取90名健康志愿者，随机分为3组，每组30人，分别尝试制备实施例4和对比例1(聚乙二醇4000)对比例2(聚乙二醇3350)的三种散剂。分别取一份散剂用125mL的30℃水溶解完全后供相应组志愿者尝试，每次25mL，尝试过程中均不得下咽药物溶液，每名志愿者在尝试完后，按下述口感评分标准进行评分。

口感评分标准：口感评价结果最高分为5分，最低分为1分，其中，1分表明口感最差，依次递增，5分表明口感最好。

口感评分结果：见表13。

表13.制备实施例4和对比例1、对比例2的三种散剂口感评价结果

评分	制备实施例4	对比例1	对比例2
				1分	0	1	1
2分	0	3	4
				3分	12	14	12
4分	14	10	10
				5分	4	2	3
平均分	3.73	3.30	3.33

由表13可知：本发明制备实施例4的口感最佳，口感评价均分为3.73，明显高于对比例组；且各志愿者对其的评分结果均不低于3分(给出1分和2分结果的志愿者人数为0)，主要集中于3分和4分，说明其口感个体差异性小，对不同的志愿者均表现出良好的口感。

临床测试例2

本测试例用于测试本发明制备实施例4和对比例1(聚乙二醇4000)、对比例2(聚乙二醇3350)的三种散剂的清肠效果差异。具体测试方法如下：

受试者选择：选择接受结肠镜检查的患者180例，随机分为3组(A组、B组和C组)，每组各60例。A组女32例，男28例，年龄16～70岁，平均年龄45.3岁；B组女29例，男31例，年龄17～75岁，平均年龄48.6岁；C组女30例，男30例，年龄16～72岁，平均年龄46.7岁。三组受试患者性别、年龄的分布差异均无显著性(p＞0.05)。

给药方案：A、B、C三组均在临床检查前4.0小时开始服药，其中，A、B、C三组分别给予本发明制备实施例4和对比例1(聚乙二醇4000)、对比例2(聚乙二醇3350)的三种散剂；服用方式为将每组对应的聚乙二醇电解质散剂1份溶于250mL 35℃的温水中，口服饮用，每隔15min配制服用250mL，累计服用2000mL。

临床观察指标：

1)末次清水样便率：检查前最后一次排出清水样便，无明显的粪渣或混浊。

2)术中肠道清洁率：分为三级，I级为肠道干净，肠腔内无粪水、粪渣；II级为肠道基本干净，肠道内有少许粪水样流质；III级为肠腔内有较多粪水或成形粪便；清洁率＝(I级+II级)/总病例数×100％。

3)不良反应发生率：出现恶心、呕吐、胃胀、腹胀等不适症状之一者。

4)依从率：服药完成肠道准备者判定为依从，因口感差或不良反应严重无法完成肠道准备者为不依从。

实验结果：根据观察指标对各组受试者进行临床疗效观察，统计结果见表14。

表14.制备实施例4和对比例1、对比例2的三种散剂清肠效果对比结果

综合分析：

由表14结果可知，服用制备实施例4的A组，末次清水样便率为88.3％，明显高于B组的81.7％和C组的83.3％；A组术中肠道清洁率为80.0％，同样显著优于其余两组；由此说明，同服用现有临床用两类分子量的聚乙二醇相比，分子量分布在3300～3800的聚乙二醇具有明显的临床清肠优势。

另外，A组的不良反应发生率为26.6％，显著低于其余两组，同时，依从率为90.0％，也显著优于其余两组。由此说明，同服用现有临床用两类分子量的聚乙二醇相比，分子量分布在3300～3800的聚乙二醇临床不良反应发生率显著降低，依从率也有所提高。

临床测试例3

本测试例用于测试本发明制备实施例4和对比例1(聚乙二醇4000)、对比例2(聚乙二醇3350)的三种散剂的通便效果差异。具体测试方法如下：

受试者选择：选择慢性功能性便秘患者198例，随机分为A、B、C三组，每组各66例，入选标准为每周排便次数≤2次达3个月以上，大便类型为布里斯托大便分类法1、2、3型。其中，A组女36例，男30例，年龄12～65岁，平均年龄46.0岁；B组女32例，男34例，年龄14～70岁，平均年龄49.5岁；C组女31例，男35例，年龄11～73岁，平均年龄50.7岁。三组受试患者性别、年龄的分布差异均无显著性(p＞0.05)。

给药方案：A、B、C三组分别给予制备实施例4和对比例1(聚乙二醇4000)、对比例2的散剂，服用方式为将每组对应散剂1份溶于125mL 40℃的温水中，口服饮用，每日早晚各一次，疗程均为2周。

临床观察指标：

1)起效时间，服药至服药后第一次排便的时间；

2)每周大便次数；

3)大便形状，根据布里斯托大便形状判定标准进行判定；

4)排便困难感；

5)不良反应发生率，胃胀、腹胀、恶心、呕吐、口感依从性差等。

疗效判定标准：

1)显效，排便次数、大便形状及排便困难感3项均达到正常；

2)有效，排便次数、大便形状及排便困难感有2项达到正常；

3)进步，排便次数、大便形状及排便困难感有1项达到正常；

4)无效，排便次数、大便形状及排便困难感均未达到正常，因不良反应严重或中途退出试验者也记为无效。其中，排便次数正常是指每周大便次数≥3次，且每天排便次数≤3次；大便形状正常是指按照布里斯托大便形状判定标准判定为4～6型。

有效率＝(显效数+有效数)/总试验例数×100％

实验结果：根据观察指标对各组受试者进行临床疗效观察，并按照疗效判定标准进行评估，统计结果见表15。

表15.制备实施例4和对比例1、对比例2的三种散剂通便效果对比结果

	有效	显效	进步	无效	有效率％
						A组	49	7	5	5	84.8％(56/66)
B组	43	9	7	7	78.8％(52/66)
						C组	46	7	5	8	80.3％(53/66)

综合分析：

由表15可知，服用制备实施例4的A组，临床有效率为84.8％，明显高于B组的78.8％和C组的80.3％，且无效率也由现有技术的10％以上降到7.6％。由此说明，同服用现有临床用两类分子量的聚乙二醇相比，分子量分布在3300～3800的聚乙二醇具有明显的临床通便优势，其能在提高临床通便有效率的同时减少通便无效的发生率。

临床测试例4

本测试例用于测试本发明制备实施例5-7和对比例2-4、对比例6-8九种散剂的口感差异。具体测试方法按照临床测试例1进行，不同之处如下：

双盲、随机选取270名健康志愿者，随机分为9组，每组30人，分别尝试本发明制备实施例5-7和对比例2-4、对比例6-8九种散剂。测试结果如表16所示。

表16.制备实施例5-7和对比例2-4、对比例6-8的口感评价结果

由表16可知，即使加入了同样的有机酸或其盐，比对比例2-4和对比例6-8，本申请制备实施例5-7的口感明显更好。并且添加酒石酸的制备实施例7口感最好，添加柠檬酸的制备实施例6好于添加抗坏血酸的制备实施例5。

临床测试例5

本测试例用于测试本发明制备实施例5-8和对比例2-4、对比例6-8十种散剂的清肠效果差异。具体测试方法按照临床测试例2进行，不同之处如下：

受试者选择：选择接受结肠镜检查或治疗的患者600例，随机分为A、B、C、D、E、F、G、H、I和J十组，每组各60例。A组女30例，男30例，年龄15～73岁，平均年龄46.1岁；B组女31例，男29例，年龄18～75岁，平均年龄50.2岁；C组女32例，男28例，年龄16～70岁，平均年龄47.8岁；D组女30例，男30例，年龄16～72岁，平均年龄46.7岁；E组女31例，男29例，年龄17～73岁，平均年龄47.5岁；F组女30例，男30例，年龄13～65岁，平均年龄46.4岁；G组女29例，男30例，年龄14～68岁，平均年龄45.9岁；H组女30例，男30例，年龄18～70岁，平均年龄46.5岁；I组女31例，男29例，年龄16～75岁，平均年龄47.6岁；J组女32例，男28例，年龄17～72岁，平均年龄46.1岁。十组受试患者性别、年龄的分布差异均无显著性(p＞0.05)。

给药方案：A、B、C、D、E、F、G、H、I和J十组均在临床检查前4.0小时开始服药，其中，A、B、C、D、E、F、G、H、I和J十组分别给予本发明制备实施例5-8和对比例2-4、对比例6-8十种散剂；服用方式为将每组对应的聚乙二醇电解质散剂1份溶于250mL 35℃的温水中，口服饮用，每隔15min配制服用250mL，累计服用2000mL。

实验结果：根据观察指标对各组受试者进行临床疗效观察，统计结果见表17。

表17.制备实施例5-8和对比例2-4、对比例6-8的清肠效果的比较

	末次清水样便率	术中肠道清洁率	不良反应发生率	依从率
					A组	95.0％(57/60)	86.7％(52/60)	16.7％(10/60)	98.3％(59/60)
B组	90.0％(54/60)	81.7％(49/60)	23.3％(14/60)	93.3％(56/60)
					C组	90.0％(54/60)	83.3％(50/60)	25.0％(15/60)	91.7％(55/60)
D组	91.7％(55/60)	86.7％(52/60)	20.0％(12/60)	96.7％(58/60)
					E组	85.0％(51/60)	71.7％(43/60)	31.7％(19/60)	85.0％(51/60)
F组	83.3％(50/60)	70.0％(42/60)	30.0％(18/60)	85.0％(51/60)
					G组	81.7％(49/60)	71.7％(43/60)	33.3％(20/60)	83.3％(50/60)
H组	85.0％(51/60)	73.3％(44/60)	30％(18/60)	86.7％(52/60)
					I组	81.7％(49/60)	73.3％(44/60)	33.3％(20/60)	83.3％(50/60)
J组	85.0％(51/60)	70.0％(42/60)	31.7％(19/60)	85.0％(51/60)

由表17结果可知，加入了有机酸的制备实施例5-8清肠效果不仅明显好于对比例2-4和对比例6-8，并且明显好于未加有机酸的制备实施例4。由此说明，与同服用加入有机酸后的现有临床用两类分子量的聚乙二醇、以及先前不加有机酸的分子量分布在3300～3800的聚乙二醇的效果来看，有机酸的加入提高了分子量分布在3300～3800的聚乙二醇清肠的临床疗效，同时有机酸能使得分子量分布在3300～3800的聚乙二醇的不良反应大大降低，依从率显著提高。再者，有机酸加入的比例对其临床疗效有显著的影响，加入不同量酒石酸的实施例7和8实验结果表明以制备实施例7的比例临床清肠疗效最好。

临床测试例6

本测试例用于测试本发明制备实施例5-8和对比例2-4、对比例6-8十种散剂的通便效果差异。具体测试方法按照临床测试例3进行，不同之处如下：

受试者选择：选择接受结肠镜检查或治疗的患者660例，随机分为A、B、C、D、E、F、G、H、I和J十组，每组各66例。A组女34例，男32例，年龄13～64岁，平均年龄47.0岁；B组女31例，男35例，年龄14～70岁，平均年龄50.3岁；C组女32例，男34例，年龄11～73岁，平均年龄51.8岁；D组女35例，男31例，年龄13～65岁，平均年龄46.4岁；E组女32例，男34例，年龄17～68岁，平均年龄46.7岁；F组女33例，男33例，年龄18～72岁，平均年龄47.0岁；G组女31例，男35例，年龄17～75岁，平均年龄49.0岁；H组女34例，男32例，年龄16～75岁，平均年龄47.2岁；I组女35例，男31例，年龄15～65岁，平均年龄46.0岁；E组女31例，男35例，年龄15～67岁，平均年龄46.6岁。十组受试患者性别、年龄的分布差异均无显著性(p＞0.05)。

给药方案：A、B、C、D、E、F、G、H、I和J十组均在临床检查前4.0小时开始服药，其中，A、B、C、D、E、F、G、H、I和J十组分别给予本发明制备实施例5-8和对比例2-4、对比例6-8十种散剂；服用方式为将每组对应的聚乙二醇电解质散剂1份溶于250M140℃的温水中，口服饮用，每日早晚各一次，疗程均为2周。

实验结果：根据观察指标对各组受试者进行临床疗效观察，统计结果见表18。

表18.制备实施例5-8和对比例2-4、对比例6-8的清肠效果的比较

	有效	显效	进步	无效	有效率％
						A组	53	8	5	1	92.4％(61/66)
B组	50	8	6	4	87.9％(58/66)
						C组	49	8	4	5	86.3％(57/66)
D组	51	8	4	3	89.4％(59/66)
						E组	45	8	5	8	80.3％(53/66)
F组	44	8	7	7	78.8％(52/66)
						G组	44	9	6	7	80.3％(53/66)
H组	45	8	6	7	80.3％(53/66)
						I组	46	7	7	6	80.3％(53/66)
J组	44	8	7	7	78.8％(52/66)

由表18结果可知，加入了有机酸的制备实施例5-8通便效果不仅明显好于对比例2-4和对比例6-8，并且明显好于未加有机酸的制备实施例4。由此说明，与同服用加入有机酸后的现有临床用两类分子量的聚乙二醇、以及先前不加有机酸的分子量分布在3300～3800的聚乙二醇的效果来看，有机酸的加入提高了分子量分布在3300～3800的聚乙二醇通便的临床疗效，同时还能使该聚乙二醇通便的无效发生率大大降低。再者，有机酸加入的比例对其临床疗效有显著的影响，加入不同量酒石酸的实施例7和8实验结果表明以制备实施例7的比例临床通便疗效最好。

临床实施例7

本测试例用于测试本发明制备实施例9-11的清肠和通便效果。

具体测试方法按照临床测试例2和临床测试例3进行测试结果如表19和表20所示：

表19.制备实施例9-11的清肠效果

表20.制备实施例9-11的通便效果

从表19和表20显示的数据可以看出，与对比例相比，制备实施例9-11也具备很好的清肠和通便效果。

需要说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于通便和清肠的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇、能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐以及药学上可用的有机酸和/或其盐，且所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐与聚乙二醇的重量比为0.04：1.00至0.08：1.00，所述有机酸和/或其盐与聚乙二醇的重量比为0.08：100至1.50：100。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠和硫酸钠中的至少两种。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐由氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠组成，其中，所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为0.10：1.00：0.40至0.16：1.00:0.60。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包括以下物质：

5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药学上可用的有机酸和/或其盐选自柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸或它们的盐所组成的组中。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述药学上可用的有机酸和/或其盐选自酒石酸和/或其盐。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述酒石酸和/或其盐与所述聚乙二醇的重量比为0.08：100至0.76：100。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述组合物包括或由以下物质组成：

9.根据权利要求1-8中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物还包括口服制剂赋形剂。

10.制备权利要求1-9中任意一项所述的用于通便和清肠的药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下制备分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇的步骤：

1）向环氧乙烷中加入NaOH完成起始反应，

2）聚合物链的增长，

3）加入酸性终止剂完成聚合物链终止反应，

OH（CH₂CH₂O）nCH₂CH₂ONa+H⁺→OH（CH₂CH₂O）nCH₂CH₂OH+Na⁺；

其中，步骤1）至3）在反应釜中进行，所述反应釜的温度为90～138℃；

所述步骤1）是在氮气保护下，将环氧乙烷与NaOH于111～114℃进行起始反应，控制反应压力为0.2～0.25KPa；

步骤1）中所述NaOH的用量以摩尔量计为环氧乙烷的0.1～0.3%；

从步骤1）加入NaOH起反应1.0～1.5小时后，将反应釜温度升至132～138℃，继续进行链增长的反应，待环氧乙烷反应消耗98%以上时，降温至90～95℃，加入酸性终止剂终止反应，所述酸性终止剂的用量以H⁺摩尔量计为NaOH摩尔用量的1.5～3.0倍，得到分子量分布在3300～3800范围内的聚乙二醇粗品；

向所得聚乙二醇粗品加入精制剂吸附过量反应物，所述精制剂的用量以重量计为环氧乙烷的0.05～0.20%，所述精制剂选自硅酸镁、硅酸铝、活性炭、分子筛和硅藻土中的一种或几种，将精制后的聚乙二醇经孔径为50～500μm的滤膜过滤，所得滤液再经葡聚糖凝胶柱Sephadex G-25纯化，收集纯化得到的反应产物单峰部分，经孔径为0.5～50μm的滤膜精密过滤，

收集滤液在0-50℃温度下干燥至恒重后回收固体。