CN104262613B - 一种含有环氧乙烷杂质的聚乙二醇的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有环氧乙烷杂质的聚乙二醇的精制方法，将待精制的聚乙二醇粗品在高活性乙氧基化反应单元的存在下与含活泼氢的起始剂通过乙氧基化反应除去其中所含的环氧乙烷杂质，从而得到精制的聚乙二醇；其中，所述高活性乙氧基化反应单元选自三甘醇、四甘醇或聚乙二醇的金属盐。本发明提供的精制方法能有效去除聚乙二醇产品中的微量环氧乙烷杂质，使其含量降至1ppm以下，符合药用级别要求；本发明的精制方法不会引入新的杂质，所得聚乙二醇的产品品质得到了保障且产品批次重复性好，产品质量稳定；本发明的精制方法反应时间短、条件温和、操作简单、环境友好，生产效率高、成本低，非常适合用于工业化应用。

Description

一种含有环氧乙烷杂质的聚乙二醇的精制方法
技术领域
本发明涉及药用辅料领域，具体涉及一种含有环氧乙烷杂质的聚乙二醇的精制方法。
背景技术
聚乙二醇(PEG)的结构式为H(OCH2CH2)nOH，n代表环氧乙烷平均加成数，n可以从4到900，对应的平均分子量为180到40000。PEG通常由环氧乙烷与水、乙二醇、二甘醇经乙氧基化反应制得(US2007/0179199A1Polyethyleneglycolandproducingofthesame.)。药用聚乙二醇经常与人体皮肤接触，也可口服或注射入体内，例如，可用做药物活性成分的溶剂、药用滴丸中香料的定香剂、注射剂中的液体组分、膳食补充剂、片剂和栓剂中的软膏基质、软胶囊溶剂、片剂包材的增朔剂、片剂的黏合剂、牙膏中的保湿剂、化妆品里的保湿剂和调理剂、多相泡沫浴中的相成分、滴眼液中的活性成分、泻药中的活性成分等应用领域(张伟，刘琳婕，何仲贵.聚乙二醇在药物制剂中的应用，中国药剂学杂志，2007，5(2)，67-74.)。
药用聚乙二醇对纯度要求较高(VeeranGowdaKadajjiandGuruV.Betageri.WaterSolublePolymersforPharmaceuticalApplications.Polymers2011,3,1972-2009.)。传统经环氧乙烷与水、乙二醇、二甘醇或三甘醇经乙氧基化反应制得的聚乙二醇通常残留约10ppm到20ppm的环氧乙烷单体。环氧乙烷单体对人体是有毒的，具有致畸性和致癌性，因此，在药用领域，各国药典都严格规定了药用聚乙二醇中环氧乙烷单体的含量限度(通常小于1ppm)。工业上通常采用维持聚乙二醇为液体的条件下减压脱低沸来除去低沸点的环氧乙烷。这种方法对常温下为液体的低分子量聚乙二醇(如PEG-400、PEG-600等)效果明显；但是对分子量略高的常温为固体的聚乙二醇(如PEG-4000、PEG-6000等)则需要加热变成液体状态下抽真空，即使这样也很难除去如此痕量的环氧乙烷(<1ppm)。另有文献报道高分子量的聚氧化乙烯(PEO,分子量大于10万)可以用溶剂法来降低环氧乙烷单体含量(EP1873187B1，Methodofremovingresidualethyleneoxidemonomerfrompolyethyleneoxide.)，但是这样会引入外来溶剂，还需要后续严格的去除溶剂步骤，并且痕量溶剂残留即降低了药用聚乙二醇的纯度也增加了人体药用聚乙二醇的药物安全性风险。
发明内容
为克服现有聚乙二醇生产过程中环氧乙烷不易去除、杂质残留高、不能满足高级别要求的缺陷，本发明的目的是提供一种含有环氧乙烷杂质的聚乙二醇的精制方法，所得精制后的聚乙二醇中，环氧乙烷的含量能降至1ppm以下，符合药典标准，可适用于医药、化妆品等与人体接触的产品领域。
本发明提供的精制方法为：将待精制的聚乙二醇粗品在高活性乙氧基化反应单元的存在下与含活泼氢的起始剂通过乙氧基化反应除去其中所含的环氧乙烷杂质，从而得到精制的聚乙二醇；其中，所述高活性乙氧基化反应单元选自三甘醇、四甘醇或聚乙二醇的金属盐。
上述精制方法中，所述待精制的聚乙二醇粗品可以是由环氧乙烷为原料通过任意工艺所得的聚乙二醇产品，其中的环氧乙烷含量通常大于1ppm。优选地，上述精制方法中待精制的聚乙二醇粗品中环氧乙烷杂质含量为10～100ppm；更优选地，上述精制方法中环氧乙烷杂质含量为20～50ppm。
上述精制方法中，所述金属盐选自碱金属盐、碱土金属盐中的一种或多种。即二缩三乙二醇二碱金属盐、二缩三乙二醇碱土金属盐、三缩四乙二醇二碱金属盐、三缩四乙二醇碱土金属盐、聚乙二醇二碱金属盐，聚乙二醇碱土金属盐中的一种或多种。其中的碱金属盐可以为锂盐、钠盐、钾盐等，其中的碱土金属盐可以为镁盐、钙盐、钡盐等。
优选地，所述金属盐选自钠盐、钾盐、镁盐、钡盐中的一种或多种。
由于环氧乙烷杂质含量的差别，因此在所述精制方法中，可根据环氧乙烷杂质的含量来调整高活性乙氧基化反应单元的用量，一般来说相对于痕量的残留环氧乙烷杂质而言为1～5摩尔当量。对于常规的聚乙二醇工业品而言，乙氧基化反应单元的加入量可以为1～200ppm。
上述精制方法中，所述乙氧基化反应的反应温度可以为80～150℃。
上述精制方法中，所述乙氧基化反应的反应压力可以为负压0.02-0.98bar。
上述精制方法中，所述乙氧基化反应结束后加入乳酸中和反应体系中所含的高活性乙氧基化反应单元。
在本发明所述的精制方法中，所述乙氧基化反应可以在惰性溶剂中进行，也可以无溶剂进行反应。当乙氧基化反应在存在溶剂状态下进行时，可按常规方式如蒸馏等除去溶剂即可。
在本发明所述的精制方法中，所述反应可以惰性气体保护下进行；优选在氮气氛围下进行。
本发明人发现，在常规的乙氧基化反应合成聚乙二醇的过程中，随着分子量的稳步增长，末端烷氧基负离子的活性可能出现下降，高活性的金属盐催化剂由于包裹在生成的乙氧基链中也会导致反应活性的下降，因此，当环氧乙烷浓度极低时(通常是指<100ppm)，乙氧基化反应的速率开始变得非常低，常常需要较长的反应时间，这样会大大降低生产效率，即使延长反应时间，聚乙二醇中的环氧乙烷也无法降低至药用级别的要求，而且，长时间的高温反应对终产物聚乙二醇的质量也不利。如果在合成聚乙二醇时即增加金属催化剂使用量，聚乙二醇产品中的金属含量较高，需复杂步骤去除，导致成本增长。
在此情形下，本发明人进一步发现，在常规的聚乙二醇制备过程结束之后，再向所得到含环氧乙烷杂质较高的聚乙二醇中添加高活性的乙氧基化反应单元以及含活泼氢的起始剂，由于此时环氧乙烷杂质含量较低，即使加入化学计量的反应单元和起始剂，也是微量的，不会引入额外的杂质。在化学计量的高活性乙氧基化反应单元存在下，起始剂可与残留的微量环氧乙烷单体快速发生乙氧基化反应以消耗残留的环氧乙烷，即使微量(<100ppm)的环氧乙烷也可快速、完全地发生乙氧基化反应，从而可使最终产品聚乙二醇中环氧乙烷单体含量控制到小于1ppm。而且，乙氧基化反应后得到的产物都是聚乙二醇，不会引入新的杂质，更不会产生聚乙二醇生产中的常见副产物二甘醇、三甘醇等。此外，所加入的高活性的乙氧基化反应单元也属于微量，无需额外的除去步骤，不会影响产品品质，最终所得的聚乙二醇产品安全性好、纯度高，符合国内外对于药用级聚乙二醇的要求。与聚乙二醇的制备过程不同，精制过程主要在于除去环氧乙烷杂质，无需特制的聚乙二醇生产设备，在常规反应设备、操作条件下即可完成，精制过程完成后仅需加入乳酸进行中和即可，无需特别的纯化步骤，工艺简便，从而不会导致生产成本的大量增加。
本发明提供的精制方法具有以下优点：
(1)通过本发明提供的精制方法能有效去除聚乙二醇产品中的微量环氧乙烷杂质，使其含量降至1ppm以下，符合药用级别要求，可用于医药、化妆品等行业。
(2)本发明的精制方法不仅能有效去除环氧乙烷杂质，亦不会引入新的杂质，所得聚乙二醇的产品品质得到了保障且产品批次重复性好，产品质量稳定。
(3)本发明的精制方法反应时间短、条件温和、操作简单、环境友好，生产效率高、成本低，非常适合用于工业化应用。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将进一步描述本发明的示例性实施例的技术方案。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。其中所述试剂、材料等如未特别说明均为市售产品。
实施例1
1.三甘醇钠的制备
氮气保护下，向10克新蒸馏的市售三甘醇中加入751毫克金属钠，室温搅拌至金属钠完全反应，这样制得质量百分比为50％的三甘醇钠/三甘醇溶液，在氮气气氛下保存在玻璃瓶里备用，简称高活性单体1。
2.聚乙二醇的精制
在通风良好的通风橱中，取30克喷雾外循环5m3乙氧基化反应装置生产的聚乙二醇-4000(含20ppm的残留环氧乙烷单体)加入50毫升玻璃反应瓶中，加入2毫克高活性单体1，氮气置换后，搅拌下，维持0.05bar负压条件下，加热到130℃，用气相色谱法检测反应残留的环氧乙烷单体，直到残留的环氧乙烷单体含量小于1ppm，反应约进行30分钟，冷却至70℃，用乳酸中和至pH为7，然后冷却至室温，这样制得的聚乙二醇4000产品中残余环氧乙烷单体含量不高于1ppm，符合药典标准。
实施例2
聚乙二醇的精制
在良好通风的通风橱中，取100克喷雾外循环5m3乙氧基化反应装置生产的聚乙二醇-6000(含25ppm的残留环氧乙烷单体)加入150毫升玻璃反应瓶中，加入6毫克实施例1中制得的高活性单体1，氮气置换后，搅拌下，维持0.05bar负压条件下，加热到130℃，用气相色谱法检测反应残留的环氧乙烷单体，直到残留的环氧乙烷单体含量小于1ppm，反应约进行30分钟，冷却至70℃，用乳酸中和至pH为7，然后冷却至室温，这样制得的聚乙二醇6000产品中残余环氧乙烷单体含量不高于1ppm，符合药典标准。
实施例3
具体操作与实施例1相同，所不同的是使用4.473克金属钡代替751毫克金属钠，这样制得的聚乙二醇4000产品中残余环氧乙烷单体含量也不高于1ppm，符合药典标准。
实施例4
具体操作与实施例1相同，所不同的是使用12.93克新蒸馏的市售四甘醇代替10克新蒸馏的市售三甘醇，这样制得的聚乙二醇4000产品中残余环氧乙烷单体含量也不高于1ppm，符合药典标准。
对比例1
在良好通风的通风橱中，取100克喷雾外循环5m3乙氧基化反应装置生产的聚乙二醇-6000(含25ppm的残留环氧乙烷单体)加入150毫升玻璃反应瓶中，氮气置换后，维持0.05bar负压条件下，加热到130℃，搅拌5小时，用气相色谱法检测反应残留的环氧乙烷单体含量为5ppm，冷却至70℃，用乳酸中和至pH为7，然后冷却至室温，这样制得的聚乙二醇6000产品中残余环氧乙烷单体含量为4ppm,不符合药典标准残余环氧乙烷单体含量小于1ppm的要求。
对比例2
在良好通风的通风橱中，取100克喷雾外循环5m3乙氧基化反应装置生产的聚乙二醇-6000(含25ppm的残留环氧乙烷单体)加入150毫升玻璃反应瓶中，加入3毫克市售三甘醇，氮气置换后，维持0.05bar负压条件下，加热到130℃，搅拌5小时，用气相色谱法检测反应残留的环氧乙烷单体含量为5ppm，冷却至70℃，用乳酸中和至pH为7，然后冷却至室温，这样制得的聚乙二醇6000产品中残余环氧乙烷单体含量约为3ppm,不符合药典标准残余环氧乙烷单体含量小于1ppm的要求。
由上述实施例1-4和对比例1-2可知，在采用了本发明的精制方法之后，能快速将聚乙二醇产品中的环氧乙烷杂质降至1ppm，而未采用本发明的精制方法时，即使长时间反应也无法继续消耗多余的环氧乙烷杂质，导致聚乙二醇产品不能满足高级别的要求。
虽然为了说明本发明，已经公开了本发明的优选实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离权利要求书所限定的本发明构思和范围的情况下，可以对本发明做出各种修改、添加和替换。

Claims (10)

1.一种含有环氧乙烷杂质的聚乙二醇的精制方法，其特征在于，将待精制的聚乙二醇粗品在高活性乙氧基化反应单元的存在下与含活泼氢的起始剂通过乙氧基化反应除去其中所含的环氧乙烷杂质，从而得到精制的聚乙二醇；其中，所述高活性乙氧基化反应单元选自三甘醇或聚乙二醇的金属盐；
所述含活泼氢的起始剂选自三甘醇、四甘醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述待精制的聚乙二醇粗品中环氧乙烷杂质含量为10～100ppm。
3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述待精制的聚乙二醇粗品中环氧乙烷杂质含量为20～50ppm。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述金属盐选自碱金属盐、碱土金属盐中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于，所述金属盐选自钠盐、钾盐、镁盐、钡盐中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的精制方法，其特征在于，所述高活性乙氧基化反应单元与所述环氧乙烷杂质的摩尔比为1～5:1。
7.根据权利要求1-5任一项所述的精制方法，其特征在于，所述含活泼氢的起始剂与所述环氧乙烷杂质的摩尔比为1～5:1。
8.根据权利要求1-5任一项所述的精制方法，其特征在于，所述乙氧基化反应的反应温度为80～150℃。
9.根据权利要求1-5任一项所述的精制方法，其特征在于，所述乙氧基化反应的反应压力为负压0.02-0.98bar。
10.根据权利要求1-5任一项所述的精制方法，其特征在于，所述乙氧基化反应结束后，加入乳酸中和所述高活性乙氧基化反应单元。
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