CN104292450A

CN104292450A - 一种聚乙二醇及其制备方法

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Publication number: CN104292450A
Application number: CN201410539926.8A
Authority: CN
Inventors: 孔凡志; 朱建民; 刘兆滨; 仲崇纲
Original assignee: LIAOYANG OXIRANANO MATERIAL Co Ltd
Current assignee: LIAOYANG OXIRANANO MATERIAL Co Ltd
Priority date: 2014-10-13
Filing date: 2014-10-13
Publication date: 2015-01-21

Abstract

本发明提供了一种聚乙二醇的制备方法，包括，以二缩三乙二醇为起始剂，与环氧乙烷进行乙氧基化反应制备所述聚乙二醇。本发明还提供了一种上述方法制得的聚乙二醇。本发明的方法工艺简洁、操作简单、收率高、批与批之间结果重现性好、产品质量完全符合药典标准。

Description

一种聚乙二醇及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇及其制备方法，具体为一种聚乙二醇产物中乙二醇和一缩二乙二醇总含量低的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(PEG)是以环氧乙烷与水或乙二醇反应生成的齐聚物或聚合物，其结构式为H(OCH₂CH₂)_nOH，这里n代表环氧乙烷的平均加成数。

PEG最突出的特性是它具有与各种溶剂的广泛相溶性，广泛的粘度范围和吸湿性，PEG也具有良好的润滑性、热稳定性、低毒性、难挥发性。PEG对多种药物具有优良的溶解性能。在很多医药产品中被用作药物辅料。聚乙二醇是中国药典及英、美等许多国家药典收载的药用辅料，低分子量PEG可用作口服液体制剂或软胶囊的溶剂，也可用作于润滑滴眼液。较高分子量PEG可以用作药物软膏基质、栓剂、片剂赋形剂或保健用泻药主成分(张伟，刘琳婕，何仲贵；聚乙二醇在药物制剂中的应用，中国药剂学杂志，2007，5(2)，67-74.)。

为了在体内有可靠的停留时间，药用聚合物通常需要具有比较窄的分子量分布，如较低的多分散性指数(Polydispersity index，PDI)，比如PDI<1.01。而低分子量聚乙二醇的PDI通常小于1.01(Veeran Gowda Kadajji and Guru V.Betageri.Water Soluble Polymers for Pharmaceutical Applications.Polymers2011,3,1972-2009.)。

工业上大多采用液相聚合法制备聚乙二醇，制得的聚乙二醇通常是低分子量齐聚物和高分子量聚合物的混合物。需另外采用分离法才可去除影响聚乙二醇分子量分布的低分子量齐聚物，例如可采用膜分离的方法除去部分低分子量齐聚物(EP1990/0400554A2High purity polyether polyols and process forpreparing the same)。采用带有正价氮活性基团的强碱性阴离子交换树脂直接处理聚乙二醇水溶液，不仅可除去各种无机阴离子，并且对非聚乙二醇的大、中、小分子的有色物和遇热变色的有机物杂质均有吸附作用。使用溶剂分级萃取的方法也可以提纯高分子量的聚乙二醇(US 2010/0292515A1Purification method of high-molecular-weight polyethylene glycol compound)。工业色谱层析的方法也可以用于聚乙二醇的提纯(US 1998/5747639Use ofhydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols)。

用乙二醇和一缩二乙二醇为起始剂来合成聚乙二醇已经是一个业界通用的方法(US2007/0179199A1Polyethylene glycol and producing of the same.)，在这一过程中，随着产物聚乙二醇分子量的增加，残留的乙二醇和一缩二乙二醇在逐步减少。但是当最终产物分子量低于400时，仍有相当量的乙二醇和一缩二乙二醇残留。另一方面，环氧乙烷或起始剂中所含的微量水分也会生成一定量的乙二醇和一缩二乙二醇。中国药典ChP2010规定聚乙二醇中乙二醇和二甘醇(又称为一缩二乙二醇)总含量不应超过0.25％(2,500ppm)(美国药典USP36要求不超过0.25％，欧洲药典EP6.0要求不超过0.4％)。当聚乙二醇用于与人体接触的领域如药物和化妆品时，常常对乙二醇和二甘醇总含量有更低的要求。

高温和减压条件下，通过通氮气鼓泡的方法可以降低聚乙二醇中乙二醇和二甘醇总含量，但是，常时间的高温影响产品聚乙二醇的质量。一般而言，药用聚乙二醇对纯度要求较高，因此需要更为严格和精细的制备纯化方法。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种聚乙二醇的制备方法，包括，以二缩三乙二醇为起始剂，与环氧乙烷进行乙氧基化反应制备所述聚乙二醇。

根据本发明的一实施方式，所述聚乙二醇的重均分子量为200～800。

根据本发明的另一实施方式，所述乙氧基化反应的反应温度为110℃～160℃。

根据本发明的另一实施方式，所述乙氧基化反应的反应时间为1～6小时。

根据本发明的另一实施方式，所述乙氧基化反应的反应压力为0.2～0.6MPa。

根据本发明的另一实施方式，所述方法包括，向一反应釜中加入二缩三乙二醇和催化剂，密闭所述反应釜，氮气置换并升温至110℃后向所述反应釜中加入环氧乙烷，控制所述反应釜压力不超过0.4MPa进行乙氧基化反应；待反应完成后，冷却至60℃，用乳酸中和反应所得物至中性，制得所述聚乙二醇。

根据本发明的另一实施方式，所述催化剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐中的一种或几种。

根据本发明的另一实施方式，其中所述催化剂的用量为0.2～5wt％，以所述起始剂的重量为基准。

本发明还提供了一种聚乙二醇，由上述任一项中的方法制得。

本发明的聚乙二醇的制备方法通过采用三甘醇为起始剂，经乙氧基化反应制得平均分子量为200～800的低分子量聚乙二醇，所制得的符合药典标准的聚乙二醇可用于人体药用或化妆品工业。且本发明的方法工艺简洁、操作简单、收率高、批与批之间结果重现性好、产品质量完全符合药典标准。

本发明的方法克服了现有聚乙二醇制备纯化工艺的缺点，建立环境友好、低成本、高效、高收率的制备提纯工艺来生产符合药典标准的聚乙二醇。

具体实施方式

体现本发明特征与优点的典型实施例将在以下的说明中详细叙述。应理解的是本发明能够在不同的实施例上具有各种的变化，其皆不脱离本发明的范围，且其中的描述在本质上是当作说明之用，而非用以限制本发明。

本发明的聚乙二醇的制备方法，包括，以二缩三乙二醇为起始剂，与环氧乙烷进行乙氧基化反应制备所述聚乙二醇。

本发明的聚乙二醇的制备方法进一步包括，在一个具有环氧乙烷滴加功能的高压乙氧基化反应装置上，加入二缩三乙二醇和催化剂，密闭反应容器，氮气置换后升温至110℃进行反应，然后滴加入所需环氧乙烷，控制反应釜压力不超过0.4MPa。待反应完成后，冷却至60℃，开釜，取出产物聚乙二醇至另一玻璃瓶中，然后用乳酸中和至pH值约为7而制得聚乙二醇。

本发明采用二缩三乙二醇为起始剂，可以从源头保证产品中乙二醇和一缩二乙二醇总含量非常低，而且乙氧基化反应批次重复性好，产品质量稳定，有利于下一步纯化。乙氧基化反应时间缩短，提高了生产效率，是制备符合药典标准聚乙二醇的创新工艺。

下面，结合具体实施例对本发明的聚乙二醇的制备方法做进一步说明，其中的气相色谱数据通过HP-5色谱柱在Agilent G3440B气相色谱仪测试获得。

实施例1

在高压乙氧基化反应装置中，加入20g二缩三乙二醇，以及100mg NaOH和KOH(两者的质量比为1:1)，密闭反应容器，氮气置换后升温至110℃，然后滴加入32g环氧乙烷，控制反应釜压力不超过0.4MPa进行乙氧基化反应。反应约需3小时，待反应完成后，缓慢冷却至60℃，开釜，将反应后的混合物移至一玻璃瓶中，用乳酸中和至中性制得聚乙二醇。分析产物聚乙二醇-400(GPC测得所得聚乙二醇的重均分子量为400)中的乙二醇和一缩二乙二醇含量结果见表1。

实施例2

实施例2的制备方法及使用的原料与实施例1相同，故省略了相同技术内容的说明，其与实施例1的区别仅在于催化剂，实施例1中使用的催化剂为NaOH和KOH的混合物，本实施例中的催化剂为金属钠。

实施例3

在高压乙氧基化反应装置中，加入20g二缩三乙二醇，以及100mg NaOH和KOH(两者的质量比为1:1)，密闭反应容器，氮气置换后升温至110℃，然后滴加入200g环氧乙烷，控制反应釜压力不超过0.4MPa进行乙氧基化反应。反应约需8小时，待反应完成后，缓慢冷却至60℃，开釜，将反应后的混合物移至一玻璃瓶中，用乳酸中和至中性制得聚乙二醇。分析产物聚乙二醇-1500(GPC测得所得聚乙二醇的重均分子量为1500)中的乙二醇和一缩二乙二醇含量结果见表1。

实施例4

实施例4的制备方法及使用的原料与实施例3相同，故省略了相同技术内容的说明，其与实施例3的区别仅在于加入的环氧乙烷的量，实施例3中滴加入200g环氧乙烷，本实施例中滴加入533g环氧乙烷。产物为聚乙二醇-4000(GPC测得所得聚乙二醇的重均分子量为4000)中的乙二醇和一缩二乙二醇含量结果见表1。

对比例1至6

对比例1至6中所使用的起始剂及催化剂列于表1，具体的制备方法如下，在高压乙氧基化反应装置中，加入20g起始剂，以及100mg催化剂(对比例1、5中NaOH和KOH的质量比为1:1)，密闭反应容器，氮气置换后升温至110℃，然后滴加入32g环氧乙烷，控制反应釜压力不超过0.4MPa进行乙氧基化反应。反应约需3小时，待反应完成后，缓慢冷却至60℃，开釜，将反应后的混合物移至一玻璃瓶中，用乳酸中和至中性制得聚乙二醇。分析产物聚乙二醇-400(GPC测得所得聚乙二醇的重均分子量为400)中的乙二醇和一缩二乙二醇含量结果见表1。

对比例7

在高压乙氧基化反应装置中，加入20g乙二醇，以及100mg NaOH和KOH(质量比为1:1)，密闭反应容器，氮气置换后升温至110℃，然后滴加入483g环氧乙烷，控制反应釜压力不超过0.4MPa进行乙氧基化反应。反应约需8小时，待反应完成后，缓慢冷却至60℃，开釜，将反应后的混合物移至一玻璃瓶中，用乳酸中和至中性制得聚乙二醇。分析产物聚乙二醇-1500(GPC测得所得聚乙二醇的重均分子量为1500)中的乙二醇和一缩二乙二醇含量结果见表1。

对比例8

在高压乙氧基化反应装置中，加入20g乙二醇，以及100mg NaOH和KOH(质量比为1:1)，密闭反应容器，氮气置换后升温至110℃，然后滴加入1290g环氧乙烷，控制反应釜压力不超过0.4MPa进行乙氧基化反应。反应约需8小时，待反应完成后，缓慢冷却至60℃，开釜，将反应后的混合物移至一玻璃瓶中，用乳酸中和至中性制得聚乙二醇。分析产物聚乙二醇-4000(GPC测得所得聚乙二醇的重均分子量为4000)中的乙二醇和一缩二乙二醇含量结果见表1。

表1列出了各实施例及对比例的起始剂、催化剂及所制得的聚乙二醇的气相色谱分析结果。

表1聚乙二醇-400的气相色谱分析结果

从表1可以看出，尽管催化剂的选择可以影响乙氧基化反应并进而影响乙二醇和二甘醇总含量，但是起始剂的选择对乙二醇和二甘醇总含量的影响更大，当使用三甘醇为起始剂时乙二醇和二甘醇的总含量甚至可以降低至0.093％。且通过本发明的方法获得的聚乙二醇分子量分布窄，无需分离纯化，便可用于药物制剂，既克服了现有聚乙二醇制备工艺的缺点，又降低了制备窄分布的聚乙二醇的成本。

从表1(实施例3、4与对比例7、8比较)还可以看出来，采用二缩三乙二醇为起始剂制备分子量较高的聚乙二醇时(如PEG-1500或PEG-4000)，与采用乙二醇为起始剂制得的PEG-1500或PEG-4000相比乙二醇和一缩二乙二醇总含量差别没有制备较低分子量聚乙二醇时(如PEG-400)时差别明显。

本发明采用二缩三乙二醇为起始剂，与环氧乙烷进行乙氧基化反应制备得到的聚乙二醇，乙二醇和一缩二乙二醇总含量低，产品质量完全符合药典标准，且该制备方法工艺简洁、操作简单、收率高、非常适合于工业化大生产。

除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。

本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims

1.一种聚乙二醇的制备方法，包括，以二缩三乙二醇为起始剂，与环氧乙烷进行乙氧基化反应制备所述聚乙二醇。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚乙二醇的重均分子量为200～800。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述乙氧基化反应的反应温度为110℃～160℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述乙氧基化反应的反应时间为1～6小时。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述乙氧基化反应的反应压力为0.2～0.6MPa。

6.根据权利要求1所述的方法，包括，向一反应釜中加入二缩三乙二醇和催化剂，密闭所述反应釜，氮气置换并升温至110℃后向所述反应釜中加入环氧乙烷，控制所述反应釜压力不超过0.4MPa进行乙氧基化反应；待反应完成后，冷却至60℃，用乳酸中和反应所得物至中性，制得所述聚乙二醇。

7.根据权利要求1至6任一项所述的方法，其中所述催化剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属醇盐中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述催化剂的用量为0.2～5wt％，以所述起始剂的重量为基准。

9.一种聚乙二醇，根据权利要求1至7任一项中的方法制得。