CN103520202B - 用于通便和清肠的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于通便和清肠的药物组合物，其中，所述组合物包括聚乙二醇和低聚果糖，其中，所述聚乙二醇和低聚果糖的重量比范围为0.656:1至5.250：1，可选地所述组合物还包括一种或几种能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐。本发明的药物组合物，由于聚乙二醇的含量大大降低且包含低聚果糖，其不仅减少了诸如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏、频繁腹泻等不良反应，而且还具备治疗便秘复发率低、用于清肠不产生气泡、肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短，并且依从率高的优点，因此更有利于临床治疗便秘以及术前肠道清洁准备。

Description

用于通便和清肠的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其是涉及一种用于通便和清肠的药物组合物。

背景技术

聚乙二醇（Polyethylene Glycol，PEG）是由环氧乙烷聚合得到的高分子聚合物。其在临床上具有通便和清肠的功效。具体作用机制为：聚乙二醇通过口服进入体内后，通过氢键结合并固定肠腔内固有的水分子，增加粪便的含水量，使粪便体积及重量增加，软化粪便，促进粪便在肠腔中的转运，改善便秘，恢复粪便体积和重量至正常，促进排便的最终完成，从而改善便秘症状；同时，由于其通便和清肠功效均为物理作用，因此，聚乙二醇对胃肠道表现为惰性（即不能被胃肠道吸收或代谢，不影响脂溶性维生素的吸收和电解质的代谢），毒性小，大剂量服用聚乙二醇不仅仍表现出较高的安全性，而且还可起到冲刷、灌洗肠道的作用，因此聚乙二醇还是一种良好的术前肠道清洁剂。

但是含有聚乙二醇的通便和清肠组合物的通便和清肠作用都有待进一步提高，不仅存在顺应性差（即口感差）的缺点，而且还存在许多其他不良反应：例如，在功能性便秘治疗过程中出现恶心、腹痛、腹胀、过敏等不良反应；在肠道清洁准备应用过程中出现频繁腹泻、恶心呕吐、肠腔感染率高、肠道清洁率低、清肠所需时间长、肠道产生气泡等影响手术和疾病诊断（尤其是气泡严重干扰肠道镜检查）的不良症状。

另外，单纯使用聚乙二醇作为活性成分的药物组合物治疗便秘效果缺乏持久性，复发率很高。例如，Tran LC等的文章“Lack of lasting effectiveness of PEG3350 laxative treatment of constipation（PEG3350通便治疗便秘缺乏持久性作用）”（世界核心医学期刊文摘，胃肠道学，2005年12月，第1卷，第12期）中提及，在观察聚乙二醇用于便秘治疗时，发现其治疗便秘效果缺乏持久性，为期14天的便秘治疗试验证实了聚乙二醇在治疗便秘时安全、有效，但在用药后30天观察期内，发现47例已治愈受试者中，有29例又再度发生便秘，复发率达61.7%。

综上，亟需一种诸如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏、频繁腹泻等不良反应少的，治疗便秘复发率低的、用于清肠不产生气泡、肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短的，并且依从率高的含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物。

发明内容

本发明的目的是克服现有的含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物存在的诸如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏、频繁腹泻等不良反应多，治疗便秘复发率高，用于清肠产生大量气泡、肠腔感染率高且完成肠道清洁所需时间长，并且顺应性差的缺点，提供一种含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物，给药该组合物诸如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏、频繁腹泻等不良反应少，治疗便秘复发率低、用于清肠不产生气泡、肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短，并且依从率高。

现有含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物的许多副作用都是由主要成分聚乙二醇造成的，然而聚乙二醇的使用量必须很大才能起到通便的作用，尤其在需要清肠时，所需的聚乙二醇的量更大，否则将大大减弱或者难以达到治疗便秘或清肠的效果（例如，舒泰神（北京）生物制药公司生产的聚乙二醇电解质散剂，以聚乙二醇计，用于治疗便秘日服用量为26.25g，用于清肠通常需达到157.5g或者更多）。本发明的发明人意外地发现，在聚乙二醇或含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物中加入特定比例的低聚果糖（比如聚乙二醇和低聚果糖的重量比范围为0.656：1至5.250：1），不仅能够改善口感，还大大降低了聚乙二醇的使用量，从而减少聚乙二醇带来的副作用，而且仍然能够达到良好的治疗便秘和清肠的效果，此外，还带了新的有益效果——治疗便秘复发率低、用于清肠不产生气泡、肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短，并且依从率高。

本发明提供了一种用于通便和清肠的药物组合物，其中，所述组合物包括聚乙二醇和低聚果糖，其中，所述聚乙二醇和低聚果糖的重量比范围为0.656：1至5.250：1，可选地所述组合物还包括一种或几种能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐。

本发明用于通便和清肠的药物组合物，由于聚乙二醇的含量大大降低且包含低聚果糖，其不仅比现有的含聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物减少了诸如恶心、呕吐、腹痛、腹胀、过敏、频繁腹泻等不良反应，而且还具备治疗便秘复发率低、用于清肠不产生气泡、肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短，并且依从率高的优点，因此更有利于临床治疗便秘以及术前肠道清洁准备。

具体实施方式

本发明提供了一种用于通便和清肠的药物组合物，其中，所述组合物包括聚乙二醇和低聚果糖，其中，所述聚乙二醇和低聚果糖的重量比范围为0.656：1至5.250：1，可选地所述组合物还包括一种或几种能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐。

低聚果糖是指2～5个果糖基为链节，以一个葡萄糖基为链的端基，以果糖基→果糖连接键为主体骨架连结形成的碳水化合物。即是指1～4个果糖基以β-2，1键连接在蔗糖的D-果糖基上而形成的蔗果三糖（GF2）、蔗果四糖（GF3）、蔗果五糖（GF4）和蔗果六糖（GF5）的混合物。低聚果糖可用于便秘的预防，但是在用于便秘的治疗时，起效慢，如刘协等在低聚果糖的润肠通便功能研究一文（江苏预防医学，2002年3月，第13卷第1期）中，以小鼠为实验对象，从给药到首次排便，高剂量组给药尚需5小时，在低聚果糖的润肠通便功能研究中，以小鼠为实验对象，从给药到首次排便，高剂量组给药尚需5小时，而且通导力弱，对于粪质干硬，大便秘结，大便阻滞的患者将起不到通便的效果。且因其单独使用时效力甚微，故适用范围很窄，对于需要肠道清洁准备的患者更是无济于事。本发明的发明人意外地发现，在聚乙二醇或含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物中加入低聚果糖，不仅能够大大降低聚乙二醇的使用量，从而减少聚乙二醇带来的副作用，而且仍然能够达到良好的治疗便秘和清肠的效果，此外，还带了新的有益效果——治疗便秘复发率低、用于清肠不产生气泡、清肠肠道清洁率高、肠腔感染率低且完成肠道清洁所需时间短，并且依从率高。

优选地，所述聚乙二醇和低聚果糖的重量比范围为1.313：1至5.250：1。在此范围内，治疗便秘复发率更低、用于清肠肠道清洁率更高、肠腔感染率更低且完成肠道清洁所需时间更短，并且依从率更高。

本发明的药物组合物可以包括本领域常用的各种分子量范围的聚乙二醇。优选所述聚乙二醇的平均分子量范围为3000~4200。更优选所述聚乙二醇的平均分子量3350~4000，最优选为4000。聚乙二醇平均分子量的测定方法可参照2010中国药典二部中聚乙二醇4000的测定方法。

所述低聚果糖为1～4 个果糖基以β-2，1键连接在蔗糖的D-果糖基而形成上的蔗果三糖（GF2）、蔗果四糖（GF3）、蔗果五糖（GF4）和蔗果六糖（GF5）的低聚碳水化合物的混合物。具体可参见国家标准GB/23528-2009中的检测方法进行检测。本发明中所用的原料低聚果糖可以为本领域常用的任何市售低聚果糖产品。例如，保龄宝生物股份有限公司等生产的市售低聚果糖产品等。本发明组合物配方中的低聚果糖含量是以市售低聚果糖产品中的低聚果糖计算的。具体地，可以根据GB/23528-2009记载的方法来测定市售低聚果糖产品中低聚果糖的含量，然后依据测得的结果确定市售低聚果糖产品的用量。比如，测定所述市售低聚果糖产品的低聚果糖含量是95%，则要使配方中低聚果糖的量达到950g，需要加入所述市售低聚果糖产品1000g。优选所述低聚果糖占低聚果糖产品总量的重量百分比大于等于95.0%。

优选地，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐与聚乙二醇的重量比为大于0至0.092:1。更优选，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐与聚乙二醇的重量比为0.041：1~0.088:1。

所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠和硫酸钠中的至少两种；所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为（0~1.00）：（0~7.86）：（0~6.22），其中，所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠中的至少两者不为0。更优选所述能维持渗透压和电解质平衡的碱土金属盐由氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠组成，其中，所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为1.00：（4.71~7.86）：（1.46~6.22）。

本发明的药物组合物可以以任何口服容许的剂型用于口服给药，包括颗粒剂、粉剂、散剂、丸剂、片剂、含水悬浮液和溶液，但并不限定于此。因此，所述组合物还包括口服制剂赋形剂。优选地，本发明药物组合物的给药方式可以是颗粒剂、粉剂、片剂、液体混合剂等形式。在本发明的药物组合物为溶液和乳液时还可以含有常规的载体物质，例如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3－丁二醇、二甲基甲酰胺、油、尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、甘油缩甲醛、四氢糠醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物。在本发明的药物组合物为悬浮液时还可以含有常规的载体，例如液体稀释剂，如水、乙醇、丙二醇；悬浮剂，如乙氧基化的异硬脂酸醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝（aluminiummetahydroxide）、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。更优选地，本发明的药物组合物优选为散剂、颗粒剂、咀嚼片、分散片或滴丸剂。

以散剂为例，本发明的含有聚乙二醇的用于通便和清肠的药物组合物中，聚乙二醇的含量为38~81重量份，优选为68~81重量份；低聚果糖为15~58重量份，优选为15~42重量份；所述碱土金属盐是选自碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、硫酸钠中的两种以上的所述碱土金属盐的混合物，所述碱土金属盐的含量为0~6重量份，优选为2.3~4.2重量份。所述碱土金属盐优选为碳酸氢钠、氯化钠和氯化钾的混合物，并且，相对于聚乙二醇低聚果糖散剂100重量份来说，碳酸氢钠优选为0.9~1.9重量份，氯化钠优选为1.2~4.0重量份，氯化钾优选为0.2~0.9重量份。并且，使用时该药物组合物与胃肠道粘膜之间水、电解质的净交换基本为零，因而可以保持排便或肠道清洁前后机体的水、电解质平衡。通过选用上述的聚乙二醇、低聚果糖和所述碱土金属盐，并将各自含量控制在上述范围内，可以获得更好的通便和清肠的效果。

本发明的聚乙二醇低聚果糖散剂，每天以聚乙二醇计6.563g~13.125g用40℃~50℃的水配成125ml溶液时渗透压在280~330mOsmol/kg的范围内服用即可，从而使用较小量即能达到与舒泰清聚乙二醇散剂相同的效果。对伴有心血管疾病、肾功不全、糖尿病的老年患者更安全、有效。

现有技术中一般用于通便和清肠的聚乙二醇的用量是以聚乙二醇的重量计算，使用量大。例如，用于便秘治疗时，重庆赛诺生物药业股份有限公司、湖南华纳大药厂有限公司、重庆华森制药有限公司生产的聚乙二醇4000散，日服用量需20.0克，舒泰神（北京）生物制药股份有限公司的聚乙二醇电解质散剂，日服用量需26.25g；若想达到冲刷、灌洗肠道的清肠作用，则需要使用更大剂量的聚乙二醇，例如，深圳万和制药有限公司和江西恒康药业有限公司生产的复方聚乙二醇电解质散剂，清肠一次通常分别需达到180.0g和208.68g，舒泰神（北京）生物制药股份有限公司生产的聚乙二醇电解质散剂，清肠一次需要量相对较少，但仍需达到较大剂量的157.5g。而本发明的药物组合物在用于通便而治疗便秘时，其中聚乙二醇的用量只需达到6.563克/天，最多13.125克/天时即可达到甚至优于使用20~26.25克/天的现有技术聚乙二醇，当然，给予本发明更多允许的剂量也可达到同样甚至更优的效果；用于冲刷、灌洗肠道清肠时的用量也仅在达到78.75g/天时即可完成，同样，给予本发明更多允许的剂量也可达到同样甚至更优的效果。

本发明的聚乙二醇低聚果糖散剂、颗粒剂或分散片，适于用作通便及清肠药物，其可以在临用前用水配成溶液以口服方式给药。关于给药剂量，本领域技术人员可以根据具体的实际情况来确定，例如可以是将聚乙二醇低聚果糖散剂、颗粒剂或分散片，以聚乙二醇计6.563g~13.125g（优选6.563g）溶于125~250ml温水（例如40~50℃的水）中形成溶液。优选将6.563g聚乙二醇散剂溶于125ml的45℃温水中形成溶液，例如，当用于治疗功能性便秘时，成人每次服用125ml溶液，每日一至两次；老人开始时每日一次，必要时可服用两次。当用于术前肠道准备（即清肠）时：每次服用所述将聚乙二醇低聚果糖散剂，以聚乙二醇计6.563g溶于125ml的40℃温水中所形成的溶液，每隔10~15分钟服用一次，直至排出水样清便为止；成人最多口服2000ml所述溶液。

本发明的聚乙二醇低聚果糖咀嚼片，适于用作通便及清肠药物，患者可以将其置于口中咀嚼至适宜程度下咽，而后及时服用规定剂量的温水即可完成。关于给药剂量，本领域技术人员可以根据具体的实际情况来确定，例如，当用于治疗功能性便秘时，将聚乙二醇低聚果糖咀嚼片，以聚乙二醇计6.563g~13.125g（优选6.563g），根据每片聚乙二醇的含量（如每片含聚乙二醇1.3126g），分次（如分5次）置于口中咀嚼至适宜程度下咽，而后及时服用相应剂量的温水（如125mL）即可完成，可以是成人每次服用5片（1.3126g/片），一日一至两次，老人开始时一日一次，必要时同成人剂量。当用于术前肠道准备（即清肠）时，每次服用方法同用于便秘治疗时，总服用剂量以聚乙二醇计78.75~157.5g（优选78.75g），每隔10~15分钟服用一次，直至排出水样清便为止。

本发明的聚乙二醇低聚果糖滴丸剂，适于用作通便及清肠药物，患者可以将其置于口中用规定剂量的温水吞服，完成服药。关于给药剂量，本领域技术人员可以根据具体的实际情况来确定，例如，当用于治疗功能性便秘时，将聚乙二醇低聚果糖滴丸，以聚乙二醇计6.563g~13.125g（优选6.563g），置于口中用125mL~250mL的温水（优选125mL）吞服即可完成，可以是成人每次服用6.563g，一日一至两次，老人开始时一日一次，必要时同成人剂量。当用于术前肠道准备（即清肠）时，每次服用方法同用于便秘治疗时，总服用剂量以聚乙二醇计78.75~157.5g（优选78.75g），每隔10~15分钟服用一次，直至排出水样清便为止。

有时可能需要偏离上述的剂量，这取决于用于受治者的种类和体重、疾病的类型和程度、配方类型和药物给药的方式、以及给药的时间或间隔。因此，在某些情况下可能优选的是，将本发明的药物组合物以少于上述的量与生物体接触，在另外的情况下，上述规定的本发明的药物组合物的量必须被超过。本领域普通技术人员可以容易地确定每一个病例中需要的最佳剂量以及本发明用于通便和清肠的药物组合物的给药类型和剂量。

本发明中所说的D90，是指累积粒度分布达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是小于该粒径的粒子占总粒子的90%。

本发明中，粒径是通过筛分法来测定的，本发明中使用的筛子是GB/T15602~2008工业用标准的药筛。

本发明中所说的“等量递加法”是指，将待混合物质A取出一部分与待混合物质B等量混合均匀，再取一部分待混合物质A与以上混合物等量混合均匀，如此倍量增加待混合物质A直至全部混匀。例如，将聚乙二醇4000取出一部分与低聚果糖等量混合均匀，再取一部分聚乙二醇4000与以上混合物等量混合均匀，如此倍量增加聚乙二醇4000直至全部混匀，若配方中还含有电解质，应先将电解质与低聚果糖按照上述方法等量递加混匀后，再与聚乙二醇等量递加混合均匀。

本发明中，粉碎、混合、制粒和干燥的方法、设备也没有限定，可以采用药学上常用的方法、设备，干燥时优选使用流化床进行干燥，但不限于此。

下面结合实施例进一步说明本发明，除非特别说明本发明所用到的试剂、培养基均为市售商品。

制备实施例1

本实施例说明本发明散剂剂型，配方如下：

制备方法如下：

1）将聚乙二醇4000粉碎，过60目筛，得到粒径（D90）为250μm的聚乙二醇4000细粒备用；

2）按照配方中碳酸氢钠、氯化钾及氯化钠的比例混合电解质，将其粉碎，过100目筛，得到粒径（D90）为150μm的电解质细粒备用；

3）将低聚果糖粉碎，过100目筛，得到粒径（D90）为150μm的低聚果糖细粒备用；

4）按照配方分别称取聚乙二醇4000细粒、电解质细粒及低聚果糖细粒；

5）将称取的电解质细粒与低聚果糖细粒以等量递增法混匀，再将聚乙二醇4000与低聚果糖电解质混合细粒以等量递增法混合均匀，得到低聚果糖聚乙二醇电解质的混合细粒；

6）将混合细粒分装为1000袋，密封即得成品。

制备实施例2-8

本实施例说明本发明散剂剂型，按照如表1所示的配方并按照制备实施例1的方法制备本发明的散剂。

表1

制备实施例9

本实施例说明本发明颗粒剂，配方如下：

按照上述配方并依照制备实施例1步骤1）-5）的方法得到低聚果糖聚乙二醇电解质的混合细粒，用95%乙醇水溶液喷洒其上，用量为相对于低聚果糖聚乙二醇电解质的混合细粒的总量的10重量%，制软材，然后用40目筛制粒，流化床10℃-60℃沸腾干燥20分钟，用40目筛整粒，制成粒径（D90）为380μm的含有低聚果糖的聚乙二醇电解质颗粒，将所得颗粒分装为1000袋，密封即得成品。

制备实施例10

本实施例说明本发明咀嚼片，配方如下：

按照上述配方并依照制备实施例1步骤1）-5）的方法得到低聚果糖聚乙二醇电解质的混合细粒，用95%乙醇水溶液喷洒其上，用量为相对于低聚果糖聚乙二醇电解质的混合细粒的总量的10重量％，制软材，然后用40目筛制粒，流化床10℃-60℃沸腾干燥20分钟，将干燥后的颗粒压制成5,000片，即得含有低聚果糖的聚乙二醇电解质咀嚼片。

制备实施例11

本实施例说明本发明分散片，配方如下：

聚乙烯吡咯烷酮156.0g

按照上述配方并依照制备实施例1步骤1）-5）的方法得到低聚果糖聚乙二醇电解质的混合细粒，用95%乙醇水溶液喷洒其上，用量为相对于低聚果糖聚乙二醇电解质的混合细粒的总量的12重量％，制软材，然后用40目筛制粒，流化床10℃-60℃沸腾干燥20分钟，将干燥后的颗粒加入崩解剂（聚乙烯吡咯烷酮）并混合均匀，压制成5,000片，即得含有低聚果糖的聚乙二醇电解质分散片。

制备实施例12

本实施例说明本发明滴丸剂，配方如下：

将聚乙二醇4000于滴丸机（DWJ-2000S5-D）的滴罐玻璃罐中，设定“制冷温度”为1~5℃，再设定“滴盘温度”和“油浴温度”分别为85℃和80℃；按照上述配方中的比例称取低聚果糖、氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠充分混合得低聚果糖电解质细粒，然后称取配方中低聚果糖电解质细粒与聚乙二醇的比例称取相应量的低聚果糖电解质细粒加入到已充分熔融的聚乙二醇4000中，调节转速为100r/min，启动搅拌开关，待冷却柱中的温度达到设定温度1~5℃时，选用内径为2.8mm、外径5.3mm、内倒45℃的滴头，打开滴头开关，控制滴速为每分钟30~35滴，待滴丸完全冷却后，取出滴丸，摊于滤纸上，擦去表面吸附着的液体石蜡，装于瓶中，即得。将制得的滴丸按每袋100丸封装成1000袋，即得成品。

对比例1

本对比例用于说明现有技术的聚乙二醇电解质散剂。

舒泰神（北京）生物制药股份有限公司生产的商品名为“舒泰清”的聚乙二醇电解质散剂。所述散剂由A、B两剂组成，1000份所述散剂中，A剂含13125g的聚乙二醇4000；B剂含178.5g的碳酸氢钠、350.7g的氯化钠和46.6g的氯化钾。

对比例2

本对比例用于说明现有技术的低聚果糖。

本对比例所用原料低聚果糖为保龄宝生物股份有限公司生产的市售低聚果糖。测定所述市售低聚果糖产品的低聚果糖含量是95%。

制备工艺为：称取低聚果糖产品，粉碎后过100目筛，分装为每袋10.5g，即含纯低聚果糖10.0g，即得成品。

临床测试例1

本测试例用于测试本发明制备实施例1-12和对比例1-2的的清肠效果差异。具体测试方法如下：

受试者选择：选择接受结肠镜检查或治疗的患者700例，随机分为十四组，每组各50例。十四组受试患者性别、年龄的分布差异均无显著性(p>0.05)。

具体分组情况如下表2所示：

表2

分组	给药	女性人数	男性人数	年龄范围	平均年龄
						1	制备实施例1	27	23	14-72	47.1
2	制备实施例2	24	26	18-70	50.5
						3	制备实施例3	25	25	15-73	48.6
4	制备实施例4	27	23	13～71	47.8
						5	制备实施例5	27	23	16～70	48.9
6	制备实施例6	26	24	17～73	50.4
						7	制备实施例7	25	25	15-74	49.1
8	制备实施例8	26	24	14～75	50.2
						9	制备实施例9	22	28	15-72	46.9
10	制备实施例10	24	26	16～71	51.2
						11	制备实施例11	23	27	15～72	47.3
12	制备实施例12	28	22	17～76	48.5
						13	对比例1	26	24	14～69	47.4
14	对比例2	24	26	16～73	48.2

给药方案：除实施例10咀嚼片和实施例12滴丸剂外，各实施例以及对比例服用方式均为在临床检查前4.0小时开始服药，将每组对应制剂2份溶于250mL温水中（40~50℃），口服饮用，每隔15min配制服用250mL，累计服用1500mL；实施例10咀嚼片的服用方式为，在临床检查前4.0小时开始服药，每次取咀嚼片10片咀嚼后吞服，吞服后立刻服用温水（40~50℃）250mL，每隔15min服用一次，累计服用60片；实施例12滴丸剂的服用方式为，每次取滴丸2份，用250mL温水（40~50℃）吞服，每隔15min服用一次，累计服用12份。

临床观察指标：

1）末次清水样便率：检查前最后一次排出清水样便，无明显的粪渣或混浊。

2）术中肠道清洁率：分为三级，Ⅰ级为肠道干净，肠腔内无粪水、粪渣；Ⅱ级为肠道基本干净，肠道内有少许粪水样流质；Ⅲ级为肠腔内有较多粪水或成形粪便；清洁率=(Ⅰ级病例数+Ⅱ级病例数)／总病例数×100％。

3）不良反应发生率：出现恶心、呕吐、胃胀、腹胀等不适症状之一者。

4）依从率：服药完成肠道准备者判定为依从，因口感差或不良反应严重无法完成肠道准备者为不依从。

5）肠道清洁所需时间（分钟）：从开始服药到检查前最后一次排出清水样便所需的时间，每个患者肠道清洁所需时间记为x_i，x₁，x₂分别代表第1个，第2个患者肠道清洁所需时间，依次类推，x₅₀代表第50个患者肠道清洁所需时间。试验组和对照组每组肠道清洁所需时间其中 $\stackrel{\‾}{x}=(x_1+x_2+......$ $+x_{50})/50,$ $s^2=[{(x_1-\stackrel{\‾}{x})}^2+{(x_2-\stackrel{\‾}{x})}^2+......+{(x_{50}-\stackrel{\‾}{x})}^2]/n-1.$

6）肠腔感染率：肠腔感染例数/总病例数×100%

实验结果：根据观察指标对各组受试者进行临床疗效观察，统计结果见表3。

表3

由表3结果可知，加入了低聚果糖的制备实施例组的末次清水样便率和术中肠道清洁率显著高于不含低聚果糖的对比例组，同时，不良反应发生率、肠道清洁所需时间也显著低于不含低聚果糖的对比例组，加入低聚果糖后患者的依从率显著提高，其中不良反应的发生率和依从率的高低取决于组合物中低聚果糖重量份的高低，同时，组合物中聚乙二醇重量份的高低也直接影响患者末次清水样便率和术中肠道清洁率及不良反应发生率的高低。另外，通过表中结果本发明人意外发现，本发明各制备实施例组肠腔感染率极低，控制在8.0%以下，而对比例1组有18.0%左右的发生率，由此说明，制备实施例组在用于肠道清洁准备时更安全。

例如，服用本发明制备实施例3的组，末次清水样便率为96.0%，明显高于对比例1的82.0%，实施例3术中肠道清洁率为86.0%，同样显著优于对比例1组的74.0%；由此说明，同服用对比例1组相比，组合物组具有明显的临床清肠优势。

另外，本发明组合物组的不良反应发生率平均为19.2%，显著低于对比例1组的32.0%，同时，依从率平均为91.7％，也显著优于对比例1组的74.0%。由此说明，同服用对比例1组相比，本发明组合物组临床不良反应发生率显著降低，依从率也有所提高。

制备实施例组的肠道清洁所需时间在3-4小时，显著低于对比例1组的5-7小时，减轻患者的排便麻烦，使患者及早完成肠道准备，利于患者及早休息、体力恢复。对比例2的清肠作用不明显。

同时，本发明人还意外发现，本发明组合物组在肠镜检查时肠腔内无气泡干扰，视野很清晰，而对比例1组在做肠镜检查时有少许气泡干扰。

临床测试例2

本测试例用于测试本发明制备实施例1-12和对比例1-2的通便效果差异。

具体测试方法如下：

受试者选择：选择慢性功能性便秘患者630例，随机分为十四组，每组各45例，入选标准为每周排便次数≤2次达3个月以上，大便类型为布里斯托大便分类法1、2、3型。十四组受试患者性别、年龄的分布差异均无显著性(p>0.05)。具体分组情况如下表4所示：

表4

分组	给药	女性人数	男性人数	年龄范围	平均年龄
						1	制备实施例1	22	23	15～70	46.2
2	制备实施例2	24	21	17～73	47.5
						3	制备实施例3	25	20	14～71	47.3
4	制备实施例4	24	21	16～73	46.8
						5	制备实施例5	24	21	15～69	47.4
6	制备实施例6	23	22	17～68	46.7
						7	制备实施例7	23	22	17～72	48.2
8	制备实施例8	22	23	15～71	47.7
						9	制备实施例9	22	23	18～73	48.3
10	制备实施例10	19	26	16～72	48.8
						11	制备实施例11	24	21	18～69	46.9
12	制备实施例12	23	22	17～68	48.7
						18	对比例1	23	22	18～72	47.0
19	对比例2	24	21	15～74	49.1

给药方案：除实施例10咀嚼片和实施例12滴丸剂外，各实施例以及对比例服用方式均为将每组对应制剂1份溶于125mL的温水中（40~50℃），口服饮用，每日早晚各一次，疗程均为2周；实施例10咀嚼片的服用方式为，每次取咀嚼片5片咀嚼后吞服，吞服后立刻服用温水（40~50℃）125mL，每日早晚各一次，疗程为2周；实施例12滴丸剂的服用方式为，每次取滴丸1份，用125mL温水（40~50℃）服用，每日早晚各一次，疗程为2周。

临床观察指标：

1）起效时间，开始服药至服药后首次排便的时间；

2）每周大便次数；

3）大便形状，根据布里斯托大便形状判定标准进行判定；

4）排便困难感；

5）不良反应发生率，胃胀、腹胀、恶心、呕吐、口感依从性差等。

6）愈后复发率：14天的疗程结束后的30天的观察期内，有效的例数（痊愈+显效+有效）中，再度发生便秘的例数/有效的例数×100%。

疗效判定标准：

1）痊愈，排便次数、大便形状及排便困难感3项均达到正常；

2）显效，排便次数、大便形状及排便困难感有2项达到正常；

3）有效，排便次数、大便形状及排便困难感有1项达到正常；

4）无效，排便次数、大便形状及排便困难感均未达到正常，因不良反应严重或中途退出试验者也记为无效。其中，排便次数正常是指每周大便次数≥3次，且每天排便次数≤3次；大便形状正常是指按照布里斯托大便形状判定标准判定为4~6型。

有效率=（痊愈数+显效数+有效数）/总试验例数×100%

无效率=无效数/总试验例数×100%

愈后复发率=复发数/（痊愈数+显效数+有效数）×100%

实验结果：根据观察指标对各组受试者进行临床疗效观察，并按照疗效判定标准进行评估，统计结果见表5。

表5

由表5可知，本发明各制备实施例组的有效率均明显高于对比例组（对比例1聚乙二醇电解质散剂组，对比例2低聚果糖散剂组），尤其明显高于对比例2（低聚果糖散剂组）；制备实施例组的起效时间也明显小于对比例组，尤其显著小于对比例2，综合分析，本发明人意外发现各制备实施例组将聚乙二醇与低聚果糖组合在一起具有协同增效作用，整体提高了便秘的临床治疗效果，起效更快，效力也更持久。

例如，服用本发明制备实施例8的组，临床有效率为93.3％，明显高于对比例1组的82.2%、对比例2组的57.8%，且制备实施例8组无效率与对比例1、2组相比也有显著降低，分别降低了11.1%和35.5%，由此说明，同服用聚乙二醇电解质散剂、低聚果糖散剂相比，组合物组具有明显的临床通便优势，患者服用后便秘均能得到明显的治疗效果，且在提高临床通便有效率的同时减少通便无效的发生率；另外，从表中，本发明人还意外发现，本发明组合物组显著降低了便秘的愈后复发率，复发率相对于对比例1、2分别降低了42.8%和48.7%，说明本发明的组合物较单独应用聚乙二醇、低聚果糖治疗便秘的效果更持久。

同时，本发明人还对本发明组合物用量保护范围之外的量进行了试验研究，结果表明仅本发明所述用量范围内的组合物才可较好的达到本发明所述的有益技术效果。

临床测试例3

本测试例用于测试本发明制备实施例1-12和对比例1的口感差异。具体测试方法如下：

双盲、随机选取325名健康志愿者，随机分为13组，每组25人，分别尝试本发明制备实施例1-12和对比例1的药物组合物。实施例1-9、11和对比例1的测试方法为：分别取各实施例所得成品1份，用125mL的30℃水混悬后供相应组志愿者尝试，每次25mL，尝试过程中均不得下咽药物溶液，每名志愿者在尝试完后，按下述口感评分标准进行评分。实施例9咀嚼片的测试方法为，取成品1片供志愿者咀嚼尝试，咀嚼过程中不得下咽药物，每名志愿者在尝试完后，按下述口感评分标准进行评分；实施例12滴丸的测试方法为，志愿者将成品1/5袋含于口中，不低于5秒，尝试过程中不得下咽药物，每名志愿者在尝试完后，按下述口感评分标准进行评分。

口感评分标准：口感评价结果最高分为5分，最低分为1分，其中，1分表明口感最差，依次递增，5分表明口感最好。

口感评分结果：见表6。

表6

评分	1分	2分	3分	4分	5分	平均分
							制备实施例1	1	2	5	8	9	3.88
制备实施例2	0	2	6	6	11	4.04
							制备实施例3	2	1	5	8	9	3.84
制备实施例4	2	1	6	6	10	3.84
							制备实施例5	2	0	5	8	10	3.96
制备实施例6	0	2	8	6	9	3.88
							制备实施例7	0	2	6	9	8	3.92
制备实施例8	1	1	7	7	9	3.88
							制备实施例9	0	2	6	8	9	3.96
制备实施例10	0	2	5	8	10	4.04
							制备实施例11	1	1	7	8	8	3.84
制备实施例12	1	2	4	8	10	3.96
							比例1	3	8	9	5	0	2.64

由表6可知，本发明制备实施例的口感评分，明显高于对比例1；且各志愿者对本发明制备实施例的评分结果主要集中于3分、4分和5分，且平均分均不低于3分，这说明本发明加入了低聚果糖的聚乙二醇组合物，确实比单独的聚乙二醇对比例1具有更好的口感。

Claims (8)

1.一种用于通便和清肠的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括聚乙二醇和低聚果糖，其中，所述聚乙二醇和低聚果糖的重量比范围为0.656：1至5.250：1，所述组合物还包括一种或几种能维持渗透压和电解质平衡的碱金属盐；所述能维持渗透压和电解质平衡的碱金属盐与聚乙二醇的重量比为0.041：1～0.088:1；所述能维持渗透压和电解质平衡的碱金属盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠和硫酸钠中的至少两种；所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为(0～1.00)：(0～7.86)：(0～6.22)，其中，所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠中的至少两者不为0。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇和低聚果糖的重量比范围为1.313：1至5.250：1。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量范围为3000～4200。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为4000。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱金属盐与聚乙二醇的重量比为大于0至0.092:1。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述能维持渗透压和电解质平衡的碱金属盐由氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠组成，其中，所述氯化钾、氯化钠和碳酸氢钠的重量比为1.00：(4.71～7.86)：(1.46～6.22)。

7.根据权利要求1-6中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服制剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述口服制剂为散剂、颗粒剂、咀嚼片、分散片或滴丸剂。