CN100581548C - 枸橼酸莫沙必利口服溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种枸橼酸莫沙必利口服溶液，它的优点是吸收更为迅速，血药浓度的达峰时间显著提前，对老年人服用特别方便，生物利用度高等特点。枸橼酸莫沙必利是一种在水溶液中极不稳定的药物。我们通过临床用药调查和实验摸索，克服了现有技术中认为枸橼酸莫沙必利没有必要也不可能制备成口服液体制剂的偏见，寻找到了甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-300和聚乙二醇-400等辅料作为本发明的必要成分，调节溶液的pH值3.0～4.5，采用棕色瓶等可避光的措施保存，得到了性质十分稳定的枸橼酸莫沙必利口服溶液。另外，本发明中还含有一定量的防腐剂和矫味剂。
Description
技术领域
本发明属于西药制剂技术。
背景技术
枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate)是新型的第三代胃动力药，主要用于治疗食管返流疾病。该药能增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系和反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。枸橼酸莫沙必利为第一个选择性5-HT4受体激动剂，为苯甲酰胺衍生物，通过刺激肠肌丛的5-HT4受体，使神经末梢的乙酰胆碱释放量增加，促进胃肠运动及胃排空，具有受体选择性强，选择性地作用于5-HT4受体，因而和甲氧氯普胺相比较，没有拮抗多巴胺D2受体导致的中枢神经系统副反应、锥体外系反应及作用于其他受体导致的副反应；其吸收不受食物的影响，故饭前或饭后均可服药；选择性作用于上消化道，对结肠运动无影响，与西沙必利相比较，导致腹泻的不良反应显著减轻。
纵然枸橼酸莫沙必利有着上述优良的药效学特点，但现在临床上可应用的剂型却很有限，这大大限制了枸橼酸莫沙必利的应用。目前医药市场上枸橼酸莫沙必利的剂型主要有片剂，如鲁南制药股份有限公司生产的枸橼酸莫沙必利片，其批准文号为X19990317。对于枸橼酸莫沙必利的普通制剂，如片剂，因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，吞咽困难的患者服用时常有困难。为广大老年胃动力不足的患者开发一种疗效迅速和服用方便的药物一直是医药企业多年来的奋斗目标。
国内已有枸橼酸莫沙必利原料药和其片剂的生产和销售，鲁南制药股份有限公司于1999年获得枸橼酸莫沙必利片的批准文号X19990317。申请号为01133743.5的中国专利公开了一种适合于用湿法制粒压片法制备分散片的枸橼酸莫沙必利的制药用配方，该配方适用于制备可分散片剂，但无法应用于其他剂型。
发明内容
本发明通过大样本的临床用药调查，克服了现有技术的偏见，提供了一种枸橼酸莫沙必利的口服溶液。和以往的普通片剂相比较，它具有起效迅速，服用方便等显著的进步，另外在辅料的选择、溶液pH选择以及溶液的保存和包装方面具有突出的实质性特点，这些特点对于保证莫沙必利口服溶液稳定性，良好的口感是必需的。
口服溶液是一种既方便服用，又吸收迅速、起效快、生物利用度高的剂型，对老年患者尤为适宜，但枸橼酸莫沙必利药物本身在水溶液中的稳定性特别差，这是多年来制约枸橼酸莫沙必利口服溶液开发的关键因素。多年来，人们一直认为将枸橼酸莫沙必利制成含水的液体制剂是不可能的。枸橼酸莫沙必利由大日本制药株式会社开发，于86年4月30日向日本提出化合物专利申请，该专利申请公开近20年，但至今还没有枸橼酸莫沙必利的口服溶液被开发出来用于临床。另外，本品的药代动力学研究发现，健康受试者口服本品的普通片剂5mg后吸收迅速，0.8小时血药浓度即达峰值，起效迅速，枸橼酸莫沙必利优良的药动学特性，使得本领域的技术人员认为，枸橼酸莫沙必利没有必要开发成口服的液体剂型。
鲁南制药股份有限公司对枸橼酸莫沙必利普通片剂的临床用药患者作了3500例大样本调查研究发现，有80％以上的功能性消化不良老年患者是在饭后感觉到嗳气、恶心、上腹胀等消化道症状后，才开始服用枸橼酸莫沙必利的普通片。这可能既与大多数人有担心药物胃刺激性而饭后服药的习惯有关，也可能是大多的老年患者智力水平下降，特别容易忘记服药，只有在感觉到不适症状后才想起服药。因而根据此项调查研究的结果，我们认为，将枸橼酸莫沙必利开发为一种起效更为迅速口服液体药物剂型，对那些在饭后服用的患者更快的发挥疗效，是很有必要的。
因而，我们通过对枸橼酸莫沙必利药动学特点的分析和大样本的临床用药调查，克服了现有技术的偏见，发明了一种枸橼酸莫沙必利的口服液体剂型。大大方便了胃动力不足的老年患者服药，尤其是那些有吞咽困难的患者。饭后服用可以迅速起效，很快消除患者的嗳气、恶心和上腹胀等消化道症状。克服了枸橼酸莫沙必利的普通片剂因崩解和药物溶出缓慢而影响药物吸收，起效慢的缺点。
在本发明所采用的技术方案中，我们从众多的可药用的辅料中选择了丙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400中的一种或其两种作为本发明的必备辅料成分。我们在实验过程中意外发现，当枸橼酸莫沙必利的溶液在含有上述的任一种或两种辅料存在的情况下，枸橼酸莫沙必利的稳定性显著提高。在现有技术中，我们无法得知枸橼酸莫沙必利对光不稳定，我们经过周密设计，改变实验条件，科学筛选对枸橼酸莫沙必利的稳定性可能有影响的因素，发现枸橼酸莫沙必利在水溶液中稳定性差的一个主要原因是发生了光解反应，原料药在强光照射下，分解显著加速。我们还发现，经过避光保存或者采用棕色、紫色或黑色瓶包装后，其稳定性大大提高。溶液的pH值对于药物的稳定性有着较大的影响，在一般条件下，药物在中性条件或者略偏酸或偏碱条件下较为稳定。然而我们经常期摸索，意外发现，在我们所筛选的处方条件下，枸橼酸莫沙必利口服溶液在pH值为3.0～4.5的较强酸性范围内稳定性较高。
另外，在本发明技术方案的制剂配方中，蔗糖、甜蜜素、阿斯巴甜或香精等矫味剂的加入，大大改善了枸橼酸莫沙必利口服溶液的口感，这是我们结合枸橼酸莫沙必利本身的理化性质和苦味特性，通过大量实验，从众多可药用的辅料中选择出来的口感最好的矫味剂。苯甲酸钠、尼泊金类(如其甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苄酯及其复合酯等)山梨酸及其钾盐和钙盐等防腐剂的加入可有效防止药液中细菌和霉菌的滋生。
本发明的制备工艺为：将处方量的非水辅料置于适宜的容器中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利，水浴加热使其溶解，加水至全量，搅拌均匀，过滤，分装灭菌即得。
本发明提供的枸橼酸莫沙必利口服溶液的用法用量为：口服，每日三次，一次5mg(枸橼酸莫沙必利)。
本发明枸橼酸莫沙必利口服溶液的优点在于药物以分子状态分散在介质中，分散度大、吸收快，能迅速发挥药效；服用方便，易于分剂量，特别适用于老年患者，能减少药物的刺激性，有利于提高药物的生物利用度。避免普通制剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，提高患者用药的依从性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例一：
枸橼酸莫沙必利 50mg
乙醇 5ml
丙二醇 5ml
蔗糖 60g
苯甲酸钠 1.2g
尼泊金甲酯 2.5g
香精 0.5g
加水至1000ml
制备工艺：处方量的乙醇、丙二醇置于适宜的容器中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利，水浴加热使其溶解，再将处方量其它添加剂用少量水溶解后，加入到上述的含药混合溶液中，加水至全量，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值，使其位于3.0～4.5之间，过滤，分装灭菌即得。
实施例二：
枸橼酸莫沙必利 25mg
聚乙二醇-300 200ml
蔗糖 70g
尼泊金乙酯 1.5g
加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例三：
枸橼酸莫沙必利 200mg
聚乙二醇-300 300ml
阿斯巴甜 10g
加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例四：
枸橼酸莫沙必利 500mg
甘油 25ml
甜蜜素 15g
香精 0.4g
加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例五：
枸橼酸莫沙必利 600mg
丙二醇 10ml
阿斯巴甜 5g
尼泊金丁酯 0.6g
香精 2.5g
加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例六：
枸橼酸莫沙必利 600mg
丙二醇 600ml
阿斯巴甜 5g
山梨酸钾 2.6g
加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例七：
枸橼酸莫沙必利 1500mg
丙二醇 32ml
甘油 600ml
阿斯巴甜 2g
加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例八：
枸橼酸莫沙必利 3800mg
甘油 35ml
聚乙二醇-300 300ml
蔗糖 100g
尼泊金甲酯 3.2g
尼泊金丁酯 0.8g
香精 0.5g
加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例九：
枸橼酸莫沙必利 7000mg
甘油 31ml
丙二醇 20ml
阿斯巴甜 5g
尼泊金苄酯 6g
香精 0.5g
加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例十：
枸橼酸莫沙必利 100000mg
甘油 220ml
聚乙二醇-300 32ml
甜蜜素 5g
苯甲酸钠 2g
香精 0.5g
加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例十一：
枸橼酸莫沙必利 10000mg
甘油 35ml
聚乙二醇-400 130ml
阿斯巴甜 5g
苯甲酸钠 10g
香精 0.5g
加水至1000ml
制备工艺同实施例一。
实施例十二：
枸橼酸莫沙必利 75mg
乙醇 30ml
加水至1000ml
实施例十三：
枸橼酸莫沙必利 100mg
甘油 240ml
加水至1000ml
按照上述十三个实施例中列举的药物制剂配方，制备成枸橼酸莫沙必利口服溶液，其溶液的pH值均调至3.0-4.5之间，采用棕色瓶包装，为了考察枸橼酸莫沙必利在上述制剂中的稳定性，进行了如下的加速实验。
考察项目：色泽、澄清度、外观性状、含量、降解产物
试验方法及结果
将上述的枸橼酸莫沙必利口服溶液置于40℃/RH75％的恒温恒湿箱内储存六个月，于第1，2，3，6月各取样一次检查。结果见表1。
表1 枸橼酸莫沙必利加速试验结果
试验结果表明：本发明经加速试验，各项检查指标均无明显变化，具有很好的稳定性。
在本品的新药生物等效性临床试验中，对18例健康的年青志愿者根据体重两两配对，按随机数字逢单口服参比制剂枸橼酸莫沙必利普通片(含枸橼酸莫沙必利5mg)，逢双口服受试制剂枸橼酸莫沙必利口服溶液(含枸橼酸莫沙必利5mg)，一周后交叉服药。枸橼酸莫沙必利普通片组受试者分别于药前及药后0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、10小时，枸橼酸莫沙必利口服溶液组受试者分别于药前及药后0.1、0.2、0.4、0.75、1、2、4、6、10小时采集静脉血，用高效液相色谱法测定血液中的枸橼酸莫沙必利的浓度，采用3P87软件进行药代动力学参数的计算。结果如下，本发明枸橼酸莫沙必利口服溶液的血药浓度达峰时间为0.40±0.21小时，达峰浓度为39.7μg/m，而枸橼酸莫沙必利普通片的达峰时间为0.83±0.37小时，达峰浓度约为29.8μg/ml。本发明的口服溶液相对于枸橼酸莫沙必利普通片的生物利用度为118.6％。此项试验结果表明，本发明能够显著提高枸橼酸莫沙必利的吸收速度，这必将给在饭后服用本发明的患者迅速消除饭后嗳气、恶心、上腹胀等消化道症状奠定了动力学基础。
Claims (6)
1.一种枸橼酸莫沙必利的口服溶液，其特征在于它是含有水及可药用辅料，所述可药用辅料是甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600中的一种或两种，它的pH值范围是3.0～4.5。
2.如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利口服溶液，其特征在于它采用避光保存措施。
3.如权利要求2所述的枸橼酸莫沙必利口服溶液，其特征在于所述的避光保存措施是采用棕色、紫色或黑色瓶包装。
4.如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利口服溶液，其特征在于活性成分枸橼酸莫沙必利的含量为0.0025～10％(w/v)，甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600的含量为1～60％(v/v)。
5.如权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利口服溶液，其特征在于矫味剂的含量为0～10％(w/v)，防腐剂的含量为0～1％(w/v)。
6.如权利要求5所述的枸橼酸莫沙必利口服溶液，其特征在于所述的矫味剂是蔗糖、阿斯巴甜、甜蜜素或香精，所述的防腐剂是苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、尼泊金苄酯、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙中的一种或两种。
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