CN103127041A - 含有醋酸镧的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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冒郭琴
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Abstract

本发明公开了一种醋酸镧的药物组合物，此外，还公开了该组合物的制备方法和用途。本发明的醋酸镧药物组合物可用于治疗血磷酸盐过多症。

Description

含有醋酸镧的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体地说，涉及一种用于治疗血磷酸盐过多症的药物组合物及其方法和用途。
背景技术
血磷酸盐过多症即高磷血症，是慢性肾衰的并发症之一, 80%的肾透析病人患有此症。该病症除引起骨折等骨骼方面的疾病外, 还会造成心血管系统的损害, 据报导患者中约有50% 的患者会因此而死亡（沈磊、晋展. 抗高磷酸血症新药碳酸镧. 药学进展，2005,29(6)：286-287.）。
目前该病的治疗主要为饮食控制和使用磷酸盐结合剂。磷酸盐结合剂可以螯合食物中的磷及阻止胃肠道中磷的吸收。常用的磷酸盐结合剂包括含铝的磷结合剂，如氢氧化铝；含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙；以及含镁的磷结合剂，如碳酸镁等。其中，氢氧化铝是磷结合力最强的降磷药物，但长期临床发现服用铝制剂易有铝中毒现象，目前已较少使用。在使用钙盐时，长期服用易引起胀气、嗳气及便秘，导致心血管钙化等心血管疾病。在使用含镁的磷结合剂时，对于肾衰者容易引起高血镁症。
此外， 先令公司( Shire)研发上市了碳酸镧，商品名为Fosrenol。作为一种非钙、非铝的磷酸结合剂, 碳酸镧具有与传统结合剂同样降低病人血清中的磷酸盐水平的作用。
水合碳酸镧已用于治疗高磷血症（参见例如美国专利5,968,976）和肾衰竭者的高磷血症（参见例如JP1876384）。经选择的碳酸镧水合物可以经胃肠道施用用于治疗肾衰竭病人的血磷酸盐过多症（CN 96193918.4，1996.3.19）。
然而临床结果表明，碳酸镧应避免长期服用，虽然一般认为稀土元素是低毒元素，但金属镧在体内蓄积的安全后果还缺少临床数据。服用碳酸镧最常见的副作用是胃肠道反应, 其发生率比传统的磷酸结合剂高约6%，这种差距可以解释为长期给药之故。碳酸镧与传统药物相比, 严重副作用的发生率和致死率分别为65.4%和51.0%及6.0% 和2.6%（沈磊、晋展. 抗高磷酸血症新药碳酸镧. 药学进展，2005,29(6)：286-287.）。
因此，本领域仍然存在这样的需求：希望得到一种临床使用更安全有效的、与磷离子结合能力更好的、性能优越的磷结合剂。
发明内容
本发明人对醋酸镧进行了大量的研究，令人惊奇地发现了醋酸镧在许多试验中比标准的商品碳酸镧表现出更好的与磷离子结合的能力，且有优于碳酸镧的性能。
本发明的目的是提供一种含有醋酸镧药物组合物。
本发明的另一个目的是上述药物组合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有醋酸镧药物组合物的用途。
具体地说，一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含La（CH2COO）3·XH2O形式的醋酸镧和药学上可接受的载体（或辅料），这里，X的值为0-9，优选0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、或6。
本发明提供的醋酸镧药物组合物，其中，醋酸镧在所述药物组合物中的重量百分比含量为1至99%，优选地，10至80%，这里，所述重量百分比是以无水的醋酸镧计。
本发明提供的醋酸镧药物组合物可制成适于口服的剂型，包括口服固体剂型，如片剂（包括咀嚼片）、胶囊、散剂、颗粒剂或包衣丸；也可以是口服液体剂型，如悬浮液或糖桨。
本发明提供的醋酸镧药物组合物制成适于口服固体剂型或口服液体剂型，这里所述的载体（或辅料）可选自现有技术中已知的，而且，本领域的技术人员可根据需要选择适于制备口服固体剂型或口服液体剂型的常规载体（或辅料）。例如参考——奚念朱主编，《药剂学》(第三版)，人民卫生出版社，1994年。
另一个方面，本发明提供了含醋酸镧药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备La（CH2COO）3·XH2O形式的醋酸镧；
（2）将步骤（1）得到的 La（CH2COO）3·XH2O形式的醋酸镧与药学上可接受的载体混合。
本发明提供的含醋酸镧药物组合物的制备方法，其中，无水的醋酸镧可以采用下列方法制备：
（i）取10g氧化镧加至盛有500mL醋酸酐的反应瓶中，搅拌下加热，回流反应6～10h至反应结束；生成的产物沉积于容器底部，过滤，产物置于装有固体氢氧化钾和无水氯化钙的真空干燥器中干燥24小时以上，再将产物置于真空干燥箱中，于100℃，－0.095MPa下干燥。
或者（ii）取10g氧化镧溶于500mL 50%醋酸溶液中，用蒸气浴加热下搅拌溶解；若有少量不溶物残留在容器底部，过滤将之除去；将所得滤液置减压浓缩除去大部分溶剂；放置冷却后析出晶体；过滤收集晶体，将其置于装有粒状氢氧化钠及高氯酸镁的真空干燥器中，抽真空进行干燥，得到水合醋酸镧；可用下述A法或B法除去结晶水。
A法：将得到的水合醋酸镧在150℃于抽真空条件下加热至恒重，得到无水醋酸镧。
B法：取10g得到的醋酸镧水合物，置于反应瓶中，加入无水的N，N－二甲基甲酰胺150mL，搅拌使醋酸镧尽可能溶解于DMF中，然后加入无水甲苯200mL，蒸馏除去甲苯水共沸物，生成的La(CH3COO)3·DMF析出。过滤，用乙醚洗涤，收集晶体放至置无水氯化钙和五氧化二磷的真空保干器中保存。最后将晶体置于真空干燥箱置中在180℃左右加热，以除去DMF，得到无水醋酸镧。
本发明中所使用的La（CH2COO）3·XH2O形式的醋酸镧用元素分析（La、C和H）、TGA分析测试，从而确定其分子式。
第三方面，本发明提供了含有醋酸镧药物组合物治疗血磷酸盐过多症的药物方面的应用。
对于本发明的含有醋酸镧药物组合物，可以用通常的药理学方法来确定适用的剂量。每日需要的醋酸镧剂量为0.1-20g（以无水醋酸镧计）, 优选约0.5-15g；可采用口服的方式，并且可以采用每日一次或多次的方式。
本发明提供了不用将任何的镧进入血流就能结合磷酸盐的可能性，这样就不会引起毒性作用的问题。
与现有技术相比，本发明提供的醋酸镧药物组合物具有安全性更好、降低磷酸盐更迅速的优点。
本发明所涉及的TGA测试仪器及测试条件为：美国Perkin Elmer Thermal Analysis Pyris 1 TGA；以10℃/min 速度加热，从25℃至500℃。
附图说明
图1表示的是实施例2制备水合醋酸镧的TGA图谱。
具体实施方式
下面通过具体的实例来进一步叙述本发明的实施方案。对于本领域普通技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术可对下列实例进行修改，但仍然属于本发明请求保护的范围。
实施例1
取10g氧化镧加至盛有500mL醋酸酐的反应瓶中，搅拌下加热，回流反应6～10h至反应结束。生成的产物沉积于容器底部，过滤，产物置于装有固体氢氧化钾和无水氯化钙的真空干燥器中干燥24小时以上，再将产物置于真空干燥箱中，于100℃，－0.095MPa下干燥。将得到的无水醋酸镧粉状物与阿巴斯甜混合即得散剂。
实施例2
取10g氧化镧溶于500mL 50%醋酸溶液中，用蒸气浴加热下搅拌溶解。若有少量不溶物残留在容器底部，过滤将之除去。将所得滤液置减压浓缩除去大部分溶剂。放置冷却后析出晶体。过滤收集晶体，将其置于装有粒状氢氧化钠及高氯酸镁的真空干燥器中，抽真空进行干燥，得到水合醋酸镧（0.5、1、1.5、2、3、4、5、或6摩尔水）。其中1.5摩尔水的水合醋酸镧TGA如图1。
A法：将上述的水合醋酸镧在150℃于抽真空条件下加热至恒重，得到无水醋酸镧。
B法：取10g醋酸镧水合物，置于反应瓶中，加入无水的N，N－二甲基甲酰胺150mL，搅拌使醋酸镧尽可能溶解于DMF中，然后加入无水甲苯200mL，蒸馏除去甲苯水共沸物，生成的La(CH3COO)3·DMF析出。过滤，用乙醚洗涤，收集晶体放至置无水氯化钙和五氧化二磷的真空保干器中保存。最后将晶体置于真空干燥箱置中在180℃左右加热，以除去DMF，得到无水醋酸镧。
将上述得到的无水醋酸镧以常规剂量、常规的方法制备成片剂或胶囊剂。
试验例1
以实施例1或2得到的无水醋酸镧与碳酸镧分别开展如下的试验：
（1）将31.76克无水Na2HP04、19.63克NaCl溶解在2.5升去离子水中制备成基础溶液。
（2）加入浓盐酸，取l00ml基础溶液调节至pH3.0。
（3）取5ml试液通过0.02μm滤膜的过滤器，得到标记为时间0的试样。用“σ诊断比色磷测试盒”对其进行分析。
（4）加入5ml新鲜的基础溶液使得重新达到100ml并重新将溶液的pH值调到3.0。
（5）在室温下搅拌加入一定量的粉状醋酸镧（实例1或2）、或者碳酸镧，加入量是以使溶液中的镧离子比磷酸盐过剩两倍的摩尔数进行计算。
（6）以0.5至10分钟的时间间隔进行取样，测定磷酸盐的百分比。结果如表1 所示。
表1
Figure BDA0000238455531
从表1中很容易看出，醋酸镧在除去磷酸盐的效果上要比碳酸镧起效快，更能达到临床效果。
试验例2
以20mg/ kg的剂量用本发明实施例1或2得到无水醋酸镧对三只大鼠养在饲养笼中给药，收集代谢粪便和尿。
结果列于下面表2 中。
Figure BDA0000238455532
上述结果表明：72小时以后，所有的镧都排泄出去了。在尿样中，镧的量低于检出限。
在试验以后取试验用大鼠，分析肾、肝和股骨中的镧含量。结果镧的含量都小于0.1ppm。

Claims (8)

1.一种药物组合物，包含La（CH2COO）3·XH2O形式的醋酸镧和药学上可接受的载体（或辅料），这里，X的值为0-9。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，X为0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、或6。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其制成适于口服的剂型。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述的口服的剂型为口服固体剂型或口服液体剂型。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，醋酸镧在所述药物组合物中的重量百分比含量为1至99%，这里，所述重量百分比是以无水的醋酸镧计。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，醋酸镧在所述药物组合物中的重量百分比含量为10至80%，这里，所述重量百分比是以无水的醋酸镧计。
7.权利要求1至6任一权利要求所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备La（CH2COO）3·XH2O形式的醋酸镧；
（2）将步骤（1）得到的 La（CH2COO）3·XH2O形式的醋酸镧与药学上可接受的载体混合。
8.权利要求1至6任一权利要求所述药物组合物在制备治疗血磷酸盐过多症的药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103127043A (zh) * 2013-03-07 2013-06-05 尹颖 一种稳定高效的降磷组合物
WO2014071819A1 (zh) * 2012-11-11 2014-05-15 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 醋酸镧或其水合物治疗血磷酸盐过多症的用途
WO2021248702A1 (zh) * 2020-06-13 2021-12-16 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种四水合碳酸镧的制备方法及其产品

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003094933A2 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Shire Holding Ag Use of lanthanum for the treatment of hypercalcemia and bone metastasis
CN1871018A (zh) * 2003-08-26 2006-11-29 夏尔控股公司 包含镧化合物的药物制剂
CN101304753A (zh) * 2005-11-09 2008-11-12 夏尔国际许可有限公司 采用镧化合物治疗慢性肾病(ckd)患者

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003094933A2 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Shire Holding Ag Use of lanthanum for the treatment of hypercalcemia and bone metastasis
CN1871018A (zh) * 2003-08-26 2006-11-29 夏尔控股公司 包含镧化合物的药物制剂
CN101304753A (zh) * 2005-11-09 2008-11-12 夏尔国际许可有限公司 采用镧化合物治疗慢性肾病(ckd)患者

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴淑荣，等: "一个半水合和五水合醋酸镧的脱水过程及脱水焓测定", 《高等学校化学学报》, vol. 9, no. 1, 31 December 1988 (1988-12-31), pages 94 - 96 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014071819A1 (zh) * 2012-11-11 2014-05-15 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 醋酸镧或其水合物治疗血磷酸盐过多症的用途
CN103127043A (zh) * 2013-03-07 2013-06-05 尹颖 一种稳定高效的降磷组合物
WO2021248702A1 (zh) * 2020-06-13 2021-12-16 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种四水合碳酸镧的制备方法及其产品

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