TW201625269A

TW201625269A - 含有高溶性元素和維生素ｄ並能預防和改善補鈣期間的腸胃狀況的組合物

Info

Publication number: TW201625269A
Application number: TW104129003A
Authority: TW
Inventors: 潤球譚
Original assignee: 加拿大生維達有限公司
Priority date: 2014-09-03
Filing date: 2015-09-02
Publication date: 2016-07-16

Abstract

本發明提供了有效改善腸道功能並有利於骨骼健康的新穎組合物和方法。在一個實施例中，本發明提供了所述組合物在製備用於改善腸道功能或便秘的用途。在一個實施例中，本發明提供了所述組合物在製備用於維持或促進骨骼健康而，不會使腸道功能惡化的用途。在一個實施例中，腸道問題或便秘由鈣補充劑引起。在另一個實施例中，腸道問題或便秘與其他狀況或病因相關。在一個實施例中，本發明的組合物包含鈣和鎂的乙酸鹽。在另一個實施例中，本發明的組合物進一步包括鋅的乙酸鹽和/或維生素D3。

Description

含有高溶性元素和維生素D並能預防和改善補鈣期間的腸胃狀況的組合物

相關申請

此申請以2014年9月3日遞交的美國臨時專利申請62/045,515為優先權。上述提及的專利申請的所有內容和公開都結合在此申請中。

技術領域

本發明涉及使用包含鈣和鎂的乙酸鹽的組合物以預防和治療便秘或改善由鈣補充劑或其他病因引起的腸道功能紊亂。在一個實施例中，所述組合物用於患有骨質疏鬆症或有骨骼問題的受試者(subject)。

發明背景

隨著平均壽命的增加，骨質疏鬆症已成為一個主要的健康問題。骨質流失是骨質疏鬆症的特點，並一般隨著年紀增長而出現。根據國際骨質疏鬆症基金會(International Osteoporosis Foundation)對相關研究文章所作的彙編及總結(http：//www.iofbonehealth.org/facts-and-statistics/index.html #category-299)，在美國、歐洲和日本共有7500萬人患有骨質疏鬆症。在美國，大約有一半停經的白人婦女為骨質缺乏(即骨礦物質密度低於正常，但沒有嚴重至骨質疏鬆症的程度)，30%停經的白人婦女則為骨質疏鬆。到80歲時，27%的婦女為骨質缺乏和70%的婦女為骨質疏鬆。在2005年，估計在美國有超過200萬宗骨折發生，總共花費超過170億美元。50歲或以上的女性比男性更常出現骨質疏鬆症，比例大約是3比1。全球的趨勢與美國的趨勢大致相似。

由於大量的骨質流失，骨質疏鬆症這一種疾病一般出現多孔骨頭這個顯著特徵。骨質疏鬆症有很多病因。其中，激素調節(例如雌激素)是一個主要的病因(Gallagher 1999)。因此骨質疏鬆症在停經的婦女最為普遍。

停經婦女可以通過非藥物的方法管理骨質疏鬆症，這些方法包括改變生活方式，均衡飲食，攝取適量的鈣和維生素D，足夠運動，停止吸煙以及避免過度飲酒(North American Menopause 2006)。

在美國，從膳食攝取的鈣平均大約為每日推薦日攝取量(RDA)(即1000至1200毫克的鈣)的一半(Park,Yetley et al.1997)。為了解決攝取不足的問題，人們通常服用鈣補充劑來彌補鈣的不足。

鈣補充劑一般會引致便秘這一副作用。在美國，每年有700萬的門診是關於便秘(Shaheen,Hansen et al.2006)。每個病人花費超過7000美元在診斷和治療便秘(Rantis,Vernava et al.1997)。一般來說，便秘顯著地影響生活質素，尤其是對於老年人(O'Keefe,Talley et al.1995,Leung,Riutta et al.2011)。

為了骨骼健康和疾病服用鈣補充劑時，便秘或者腸道症狀仍是不可避免的副作用。老年人包括男性和女性，都可能需要補充鈣，因此他們容易產生便秘。一般情況下會建議他們減少鈣補充劑中的鈣劑量，以減少發生便秘或便秘的嚴重性。然而，減少鈣的攝取可能影響改善骨骼健康的效果。因此，可以同時解決這兩個問題的產品對人類是非常有益的。

鎂通過其緩瀉作用或可以舒緩由鈣補充劑引起的便秘情況。然而，鎂具有緩瀉和促進骨骼健康的雙重作用，因此需要在兩者之間取一個微妙的平衡。鈣鎂組合物的最佳配方應該考慮兩個元素在小腸的溶解度、兩個元素的相對生物利用度，以及兩個元素剩餘在小腸中的比率。由於沒有適當的臨床前模型可使用，上述多個因素的影響最好利用特定的目標群組進行臨床測試，以配製出可以促進骨骼健康但對僅引起腸道極小不良反應的有效配方。

通過使用適當鈣鹽和鎂鹽，以及適當的重量比，本發明在此提供含有鈣和鎂的乙酸鹽的組合物，該組合物可以顯著地改善受試者的腸道功能。本發明首次展示使用富含鈣的組合物可以改善或預防便秘的可能性。此外，本發明的組合物有利於骨骼健康，其鈣劑量遠低於藥理劑量或每日推薦攝入量(RDI)並被證明能有效地調節受試者的骨吸收和形成。

發明概要

本發明提供了用來改善腸道功能並有利於骨骼健康的新穎的組合物和方法，從而改善或減少因鈣補充劑引起或與其他情況或病因相關的便秘情況。

在一個實施例中，本發明的組合物為高溶性的鈣配方，有效改善腸道功能和/或改善或維持骨骼健康。本發明還提供了使用該組合物以改善腸道功能和/或改善或維持骨骼健康的方法。

在一個實施例中，本發明提供了一種維持或促進骨骼健康的方法，或減輕與骨質疏鬆症有關症狀的方法。在另一個實施例中，本發明提供了一個增加骨質密度而不會使腸道狀況或相關症狀惡化的方法。

在另一個實施例中，通過使用本發明所述的組合物，本發明提供一種改善受試者腸道狀況或相關症狀，並同時維持或促進骨骼健康，減輕與骨質疏鬆症有關症狀，或增加骨質密度的方法。

在一個實施例中，本發明提供了一種組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於改善腸道功能和/或改善或維持骨骼健康。

在一個實施例中，本發明提供了一種組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於維持或促進骨骼健康，或減輕與骨質疏鬆症相關的症狀。在另一個實施例中，所述藥物用於增加骨質密度而不會使腸道狀況或相關症狀惡化。

在另一個實施例中，本發明提供了一種組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於改善腸道狀況或相關症狀，並同時維持或促進骨骼健康，減輕與骨質疏鬆症相關的症狀，或增加骨質密度。

在一個實施例中，本發明提供了一種包含鈣和鎂的乙酸鹽的組合物。在另一個實施例中，本發明的組合物進一步包含鋅的乙酸鹽和/或維生素D3。

圖1顯示接受兩種鈣補充劑治療三個月後，受試者其便秘相關症狀的平均百分比變化。所述症狀包括扭痛、不能完全排出大便，不能排便和大便硬度。結果顯示兩組受試者之間的症狀有顯著差異(p<0.001)。

圖2顯示接受兩種鈣補充劑治療三個月後，受試者其伴隨便秘出現的腸道相關症狀的平均百分比變化。所述症狀包括腹脹、腹部疼痛、脹氣和缺乏食慾。結果顯示兩組受試者之間的症狀有顯著差異(p<0.001)。

圖3顯示接受活性藥物對照組Caltrate®(每天提供600毫克的鈣)和EffectiCal®(每天提供300毫克的鈣)治療的受試者，其血漿I型膠原蛋白的羧基末端肽(C-telopeptide,CTx)水平在基線(週數10)，治療3個月後(週數22)和治療6個月後(週數34)的平均值(±SD)。兩治療組之間的水平並沒有顯著差異(p>0.05)。

圖4顯示接受活性藥物對照組Caltrate®(每天提供600毫克的鈣)和EffectiCal®(每天提供300毫克的鈣)治療的受試者，其血漿I型膠原蛋白的氨基末端前肽(PINP)水平在基線(週數10)，治療3個月後(週數22)和治療6個月後(週數34)的平均值(±SD)。兩治療組之間的水平並沒有顯著差異(p>0.05)。

發明之詳細說明

本發明提供的組合物具有有高溶性的鈣配方，有效改善腸道功能和/或改善或維持骨骼健康。

本發明還提供了使用所述組合物來改善腸道功能和/或改善或維持骨骼健康的方法或用途。

在一個實施例中，本發明提供了一種治療或減輕受試者便秘以及與便秘相關的症狀的方法或用途。該方法包含給予(administering)受試者本發明所述的組合物的步驟。在一個實施例中，所述便秘和相關症狀是由鈣補充劑或其他外源因素引起的。

在一個實施例中，本發明提供了改善受試者腸道功能或症狀的方法或用途。該方法包含給予受試者本發明所述的組合物的步驟。在一個實施例中，所述腸道症狀是由鈣補充劑或其他因素引起的。

在一個實施例中，本發明所述組合物可以改善腸道症狀或用於描述腸道症狀的腸道功能參數，所述症狀或參數包括但不限於以下情況：i)便秘； ii)排便引起的扭痛；iii)完全排出大便的能力；iv)排便時直腸周圍的疼痛；v)布里斯託大便分類法(Bristol Stool Scale)；vi)排便時間；vii)排便總次數；viii)排便能力；ix)腹脹；x)腹部疼痛；xi)腹部氣體的困擾；和xii)缺乏食慾。

在一個實施例中，便秘是根據羅馬II(Rome II)或羅馬III(Rome III)準則所定義的便秘。

在一個實施例中，腸道症狀是由鈣補充劑或其他來源的病因引起的。在另一個實施例中，腸道症狀是由外源因素引起的，所述因素包括但不限於包括飲食、藥物、疾病、失調症和心理健康等。

在一個實施例中，受試者是人或動物。在另一個實施例中，所述受試者是成年人。在一個實施例中，受試者或出現一個或多個以下狀況：骨質疏鬆症，骨質密度低和需要補充鈣。

在一個實施例中，本發明提供一種減輕受試者骨質疏鬆症的方法或用途。該方法包含給予受試者本發明所述的組合物的步驟。

在一個實施例中，本發明還提供一種增加受試者骨質密度的方法或用途。該方法包含給予受試者本發明所述的組合物的步驟。

在一個實施例中，本發明所述的組合物僅使用三分之一的常規每日鈣劑量就可以調節骨標誌物的水平。在一個實施例中，所述骨標誌物是與骨吸收相關的標誌物(例如，I型膠原蛋白的羧基末端肽C-telopeptide,CTx)和與骨形成相關的標誌物(例如，I型膠原蛋白的氨基末端前肽，PINP)。

本發明所述的組合物經過臨床測試證實對改善骨骼健康和腸道健康有效。在一個實施例中，本發明的組合物的鈣劑量是常規每日鈣劑量(即1000毫克的鈣)的三分之一，並能夠改善或維持骨骼健康。

在一個實施例中，本發明所述的組合物有效地維持或促進受試者骨骼健康，減輕與骨質疏鬆症有關的症狀或增加骨質密度，而不會使腸道狀況或相關症狀惡化。在另一個實施例中，除了維持或促進骨骼健康，減輕與骨質疏鬆症有關的症狀或增加骨質密度之外，本發明所述組合物還可以有效地改善受試者的腸道狀況或相關症狀。

在一個實施例中，本發明所述的組合物包括維生素D3和鈣、鎂和鋅的乙酸鹽。相比於市售的補鈣產品，本發明的組合物對促進骨骼健康或調節骨標誌物有效，但只需要市售補鈣產品一半的鈣劑量。在另一個實施例中，本發明的組合物除了可以促進受試者骨骼健康或調節骨標誌物外，還可以改善受試者的腸道狀況或相關症狀。

在一個實施例中，本發明所述的組合物包含乙酸鈣和乙酸鎂。在另一個實施例中，所述組合物進一步包含乙酸鋅和/或維生素D3。

在一個實施例中，本發明所述的組合物包含重量百分比至少為4%的鈣和至少5%的鎂。在另一個實施例中，本文所述的組合物進一步包含至少重量百分比為0.2%的鋅和/或至少100IU的維生素D3。

在一個實施例中，本發明所述的組合物包含一種最初組合物。所述最初組合物包含重量百分比至少為22.75%的鈣，並從包含鈣的資源或包含合成乙酸鈣的資源提取，然後添加乙酸鎂和乙酸鋅以增強其效果，最終的組合物含有重量百分比至少為5%的鎂，以及重量百分比至少為0.2%的鋅。在一個實施例中，包含鈣的資源為珍珠、珊瑚、牡蠣或天然礦石。

在一個實施例中，本發明所述的組合物的鈣與鎂的重量比為0.5：1至4：1。例如，本發明的組合物包含150毫克的鈣和37.5至300毫克的鎂。在一個實施例中，鈣與鎂的重量比為1：1，2：1和3：1。例如，本發明的組合物包含150毫克的鈣並包含150毫克，75毫克或50毫克的鎂。

在一個實施例中，本發明所述的組合物的鋅與鈣的重量比為0.05：1至0.2：1。在另一個實施例中，本發明所述的組合物的鋅與鈣的重量比為0.05：1至0.1：1。

在本發明的一個實施例中，給予受試者的每日元素劑量包含50至600毫克的鈣和25至300毫克的鎂。在另一個實施例中，給予受試者的每日元素劑量包含100至300毫克的鈣和50至150毫克的鎂。

在另一個本發明的實施例中，給予受試者的每日元素劑量包含50至600毫克的鈣，25至300毫克鎂和5至40毫克的鋅。在另一個實施例中，給予受試者的每日元素劑量包含50至600毫克的鈣，25至300毫克鎂，5至40毫克的鋅，和100至1200IU的維生素D3。

在一個實施例中，每150毫克的鈣最多給予1200IU的維生素D3。

在一個實施例中，本發明每日給予受試者的組合物是包含300毫克的元素鈣，150毫克的元素鎂，14.4毫克的元素鋅和1000IU的維生素D3的鈣補充劑(EffectiCal®)。

在本發明的一個實施例中，給予受試者的組合物包括但不限於以下的組合物：i)100毫克的鈣和25毫克的鎂；ii)100毫克的鈣和50毫克的鎂；iii)100毫克的鈣和200毫克的鎂；iv)150毫克的鈣和37.5毫克的鎂；v)150毫克的鈣和75毫克的鎂；vi)150毫克的鈣和300毫克的鎂； vii)200毫克的鈣和100毫克的鎂；viii)200毫克的鈣和50毫克的鎂；ix)300毫克的鈣和150毫克的鎂；x)300毫克的鈣和75毫克的鎂；xi)任何一個i)到x)的組合物，進一步包含7.5毫克的鋅和/或500IU的維生素D3；xii)任何一個i)到x)的組合物，進一步包含15毫克的鋅和/或500IU的維生素D3；xiii)任何一個i)到x)的組合物，進一步包含30毫克的鋅和/或500IU的維生素D3；xiv)任何一個i)到x)的組合物，進一步包含7.5毫克的鋅和/或1000IU的維生素D3；xv)任何一個i)到x)的組合物，進一步包含15毫克的鋅和/或1000IU的維生素D3；xvi)任何一個i)到x)的組合物，進一步包含30毫克的鋅和/或1000IU的維生素D3。

本領域的技術人員可以根據組合物的預期用途通過不同方式製備本發明的組合物。在一個實施例中，給予受試者的組合物是一個藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明的組合物和一個載體。所述載體包括但不限於稀釋劑，佐劑，賦形劑，或用以施用本發明組合物的運載體。

在一個實施例中，本發明所述的載體是由法規機構或其它公認藥典批准用於動物和人類的藥學上可接受的載體。在一個實施例中，所述藥物載體包括但不限於無菌液體，矽膠，硬脂酸鈉，或單硬脂酸甘油酯。

在一個實施例中，給予受試者的組合物還包括可能有助本發明的組合物和載體結合在一起的黏合劑。在一個實施例中，所述黏合劑是液體黏合劑。在另一個實施例中，所述黏合劑是糖漿，多醣，甲基纖維素或類似的材料。

在一個實施例中，本發明的組合物可採取溶液，懸浮液，乳劑，片劑，丸劑，膠囊，粉劑，緩釋製劑等形式。

在一個實施例中，每日劑量可以被配製成固體劑型(例如片劑)，並施予給受試者。在另一個實施例中，可將每日劑量劃分並配製成固體劑型(例如片劑)，並在一天以內給予受試者直到服完整日的劑量。本發明的組合物也可以配製成其它劑型如顆粒劑，散劑，溶液，懸浮液，咀嚼片，膠狀，或膠囊，並施予給受試者。

在一個實施例中，每日劑量可以是每日給藥一次的單次劑量，或分成多個劑量。在一個實施例中，可以溶解組合物的每日劑量於水或果汁以供服用。在另一個實施例中，組合物的每日劑量分成多個劑量並溶解於水或果汁以供服用。

在一個實施例中，每日劑量可以封裝成單次劑量並施予給受試者。在另一個實施例中，每日劑量可被分開封裝成多個劑量並在一天內給予受試者直到服完全部的劑量。

在一個實施例中，本發明提供一種组合物在製備用以改善受試者腸道功能的藥物的用途，所述組合物包含重量百分比至少為4%的鈣和重量百分比至少為5%的鎂，所述的鈣和鎂分別以乙酸鈣和乙酸鎂的形式存在。

在一個實施例中，所述用途中的組合物進一步包含下列一種或兩種組分：i)重量百分比至少為2%的鋅，所述的鋅以乙酸鋅的形式存在；ii)至少100IU的維生素D3。

在一個實施例中，所述用途中的受試者患有骨質疏鬆症，具有降低的骨質密度，或需要補充鈣。

在一個實施例中，所述用途中的組合物的鈣鎂重量比為0.5：1至4：1。

在一個實施例中，所述用途中的組合物的包含50-600毫克的鈣和25-300毫克的鎂的每日劑量。在另一個實施例中，組合物包含100-300毫克的鈣和50-150毫克的鎂的每日劑量。

在一個實施例中，所述用途中的組合物的鋅鈣重量比為0.05：1至0.02：1。在另一個實施例中，組合物包含5-40毫克的鋅的每日劑量。

在一個實施例中，所述用途中的組合物包含100-1200IU的維生素D3的每日劑量。在另一個實施例中，所述組合物中每150毫克鈣最多含有1200IU的維生素D3。

在一個實施例中，所述用途中的組合物包含300毫克的鈣，150毫克的鎂，14.4毫克的鋅和1000IU的維生素 D3的每日劑量。

在一個實施例中，本發明所述腸道功能的改善是下列一個或多個腸道症狀或腸道功能參數的改善：i)便秘；ii)排便引起的扭痛；iii)不能完全排出大便；iv)排便時直腸周圍的疼痛；v)布里斯託大便分類法(Bristol Stool Scale)；vi)排便時間；vii)排便總次數；viii)不能排便；ix)腹脹；x)腹部疼痛；xi)腹部氣體的困擾；和xii)缺乏食慾。

在一個實施例中，本發明所述的腸道症狀是由外源因素引起的。在另一個實施例中，腸道症狀是由下列一個或多個因素引起：飲食，藥物，疾病，失調症和心理健康。

通過引用以下的實驗細節，可以更好地理解本發明。然而，本領域技術人員應理解所提供的實施例僅作為說明作用，而非限製本發明的範圍。本發明的範圍將由隨後的權利要求所界定。

在本申請中的，引用了不同的參考文獻或出版物。這些參考或出版物的全文和公開都結合到本申請中，從而更全面地描述本發明的情況。應當指出的是，過渡語“包含”與'包括'、'含有'或'以...為特徵'是同義的，是包括性或開放式的，當中並不排除有另外未列舉的元素或方法步驟。

實例1 兩種鈣補充劑的臨床試驗的目的和受試者條件

在一個實施例中，本發明提供組合物EffectiCal®以改善腸道功能和/或骨骼健康。本實施例描述EffectiCal®及市售補鈣產品Caltrate®的臨床試驗，以評估和比較兩者的有效性和不良反應。

被測試的組合物：

(1)EffectiCal®：含有鈣，鎂，鋅(全部為乙酸鹽)和維生素D3。每個片劑由150毫克的元素鈣，75毫克的元素鎂，7.2毫克的元素鋅和500IU的維生素D3組成。每日給藥兩片。

(2)活性藥物對照組：含有600毫克元素鈣的碳酸鈣(Caltrate®片劑)和400IU的維生素D3(膠囊)。

目的：

●通過評估腸道症狀和腸道功能參數，比較EffectiCal®和活性藥物對照組對腸道功能的影響。

●通過評估骨標誌物的血漿水平，比較EffectiCal®和活性藥物對照組對改善骨骼健康的影響。

方法：

臨床試驗為隨機雙盲，並以活性藥物對照組為對照組。受試者為40到85歲停經的婦女。

劑量和給藥方式：

雙盲膠囊，一天口服一次並與晚餐一起服用。對於EffectiCal®，每個盲膠囊含有一片EffectiCal®片劑。對於活性藥物對照組，一個盲膠囊含有一片Caltrate®片劑(600毫克的鈣)以及第二個盲膠囊含有400IU的維生素D3膠囊。

預計參與者數量：

兩個治療組將會納入總共102名參與者。每個治療組有51名參與者。

受試者的篩選標準：

參與者必須滿足以下所有條件才可參與本項研究。40至85歲的女性。停經至少3年。停經的定義為最後一次月經期結束後至少連續12個月閉經和血漿卵泡刺激素水平大於30IU/L。如曾進行切除子宮手術，手術日期被視為最後一次月經期的結束日。停經期是從最後一次月經期的結束日開始計算。參與者必須是能走動的，有自理能力的和願意簽署知情同意書。

受試者的主要排除標準：

有任何下列一項情況的人士不會被包括在這項研究中。

●有任何健康狀況或任何歷史導致雙能X線骨密度儀(DXA)所測定的骨礦物質密度評估結果無效。

●DXA評估得出的最低T-score低於對應特定年齡的T-score。

●40歲前有做過子宮切除手術。

●40歲前已停經。

●過去的3年裡有惡性腫瘤的病史，但不包括皮膚基底細胞癌。

●現有任何與骨代謝疾病的發展相關的疾病歷史。

●在篩選當天的身體質量指數(BMI)<18.5kg/m²或>38.0kg/m²。

●每週進行劇烈運動超過180分鐘。

●有任何異常實驗室篩檢結果超過當地實驗室研究者預先指定的限制參考範圍。

●使用會影響骨骼或鈣代謝的藥物或補充劑。

●在過去的一個月期間使用過任何其它研究性藥物。

●現時患有具臨床顯著性的血液，內分泌，心血管，腎臟，肝臟，胃腸道神經或神經系統疾病。

●任何其他醫學狀況或原因研究者認為參與者不適合參與這項研究。

●有精神障礙或語言障礙妨礙充足的理解和合作。

●不願意遵守研究協議的要求。

治療時間：34週。

●篩選階段：最多2週。

●磨合階段：8週。

●積極治療階段：24週。

評估標準：

●便秘症狀：14天腸道功能日誌

●骨代謝標誌物：血清I型膠原蛋白的羧基末端肽 (C-telopeptide,CTx)及血清I型膠原蛋白的氨基末端前肽(PINP)

●血清甲狀旁腺激素(PTH)

●血清25-羥基維生素D(25-hydroxy vitamin D)，生物參數：血漿鈣和磷，血壓，肝功能試驗(穀草轉氨酶AST，谷丙轉氨酶ALT，鹼性磷酸酶ALP)及血漿肌

●不良反應

實施例2 兩個研究組之間的基線比較

本實施例評估和比較EffectiCal®和活性藥物對照組兩個治療組之間的多個物理和生物參數。

結果：共有97名受試者被選入及隨機分配，79個完成了協定療程，96個可用於評估。平均年齡為60歲，身高為162厘米，體重為76公斤。

所有的數據統計分析都使用意向處理分析(Intention to treat)。使用1.5x四分位距(IQR)規則移除離群值。兩個研究組之間的人口數據包括年齡、身體質量指數(BMI)、脈搏、呼吸速率、血壓和體溫方面沒有顯著的差異(p>0.05)(表1)。研究組之間的基線健康風險因素如病史，生活方式，定期使用補充劑，異常身體狀況和體育活動方面都沒有顯著的差異(p>0.05)(表2)。研究組之間的基線血液/生化和尿液參數亦沒有顯著的差異(p>0.05)(表3和表4)。

數據以平均值(標準差)表示。

數據以百分比(%)表示，除非另有說明。

數據以平均值(標準差)表示。

¹沒有臨床意義。

數據以百分比(%)表示。

²在基線時研究對象沒有服用其他的市售藥物。

數據以百分比(%)表示。

實施例3 鈣補充劑對腸道症狀的影響

本實施例比較活性藥物對照組(Caltrate®和維生素D3)和EffectiCal®對腸道功能和便秘的影響。

每個參與者被要求紀錄三份為期14天的腸道日誌。第一份日誌是在參加試驗的第2週分發給每一個參與者。第二份日誌是在第10週時分發，即參與者被隨機分配的時候。第三份則是在第22週時分發，即治療開始後的三個月。這些日誌紀錄了磨合階段(基線)，治療開始後2週和治療開始後3個月的腸道狀況。

下列是評估腸道功能的相關症狀或參數：i)排便引起的扭痛；ii)完全排出大便的能力；iii)排便時直腸周圍的疼痛；iv)布里斯託大便分類法(Bristol Stool Scale)；v)排便時間；vi)排便總次數；vii)排便能力；viii)腹脹；ix)腹部疼痛；x)腹部氣體的困擾；及xi)缺乏食慾。

在每一個隨後的分析中，p<0.05被視為具有統計學意義，表示兩組之間有顯著的差異。

i)排便引起的扭痛 結果：

表6總結了評估排便引起的扭痛的結果和統計學分析。

在週數2時，EffectiCal®受試者相對於活性藥物對照組有更多扭痛方面的問題(p<0.001)。

活性藥物對照組：接受活性藥物對照組治療的三個月後(週數22)，與基線相比，受試者顯著地經歷更多的扭痛(p<0.001)。

EffectiCal®：接受EffectiCal®治療的三個月後，與基線相比，受試者的扭痛情況沒有顯著的變化(p=0.733)，說明EffectiCal®不會惡化扭痛情況。

兩個治療組之間有顯著的差異。雖然在週數2時兩個治療組在基線的扭痛情況有不同，在週數22時兩研究組之間的扭痛問題沒有顯著差異(p=0.118)，表明活性藥物對照組的受試者的扭痛情況已惡化(圖1)。

結論：

治療三個月後，活性藥物對照組的受試者其扭痛情況有惡化，而EffectiCal®受試者的扭痛情況沒有惡化。

⁸ 粗略總百分比

⁹ p值比較治療組之間多個參數(病人，日數，排便)的多分結果變量分佈(使用廣義線性潛伏和混合模型GLLAMM)

¹⁰ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

¹¹ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

附注：

●週數2包括從篩查起計第1週至第10週前期間收集的全部回覆(基線)

●週數10包括從篩查起計第10周到第20週前期間收集的全部回覆(急性)

●週數22包括從篩查起計第20週及以收集的全部回覆(3個月)

●對於每一組，大約80%的回覆是在上述週數2期間收集的(例如，第2-4週，第10-12週等)

ii)完全排出大便的能力 結果：

表7總結了評估完全排出大便能力的結果和統計學分析。

在週數2，兩個治療組之間的完全排出大便能力具有顯著的差異(p=0)。EffectiCal®受試者更難完全排出大便。

活性藥物對照組：活性藥物對照組的受試者在治療3個月後完全排出大便的能力顯著地減弱(p=0.002)。

EffectiCal®：服用EffectiCal®的受試者在治療2週後(p=0.015)和3個月後(p=0.001)完全排出大便的能力顯著地提高。

活性藥物對照組和EffectiCal®兩個治療組之間有顯著的差異(圖1，p=0.010)。

結論：

服用EffectiCal®的受試者相比於活性藥物對照組較能夠完全排出大便。EffectiCal®可以改善受試者完全排出大便的能力。

⁸ 粗略總百分比

¹⁰ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

¹¹ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

iii)排便時直腸周圍的疼痛 結果：

表8總結了評估排便時直腸周圍的疼痛的結果和統計學分析。

在基線時(週數2)，活性藥物對照組受試者相比於EffectiCal®受試者排便時經歷較少的疼痛。兩個治療組之間具有顯著的差異(p<0.001)。

活性藥物對照組：活性藥物對照組受試者在治療3個月後(週數22)排便時顯著地經歷更多的疼痛(p<0.001)。

EffectiCal®：服用EffectiCal®受試者的疼痛顯著地減小(p<0.001)。這個改善發生在治療2週後(週數10)，並且一直持續至治療3個月後(週數22)(p<0.001)。

兩個治療組的基線值具有顯著的差異(p<0.001)；然而，在治療2週後和3個月後兩組數值的差異變得不顯著(p=1)，表明活性對照組的受試者在排便時的疼痛增加，而服用EffectiCal®的受試者其疼痛有改善。

結論：

活性對照組在排便時直腸周圍的疼痛顯著地增加，而服用EffectiCal®的受試者直腸周圍的疼痛顯著地改善。

⁸ 粗略總百分比

¹⁰ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

¹¹ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

iv)布里斯託大便分類法(Bristol Stool Scale)

布里斯託大便分類法是一種評估腸道功能的評分系統，此分類法基於受試者糞便的形狀和狀態。根據布里斯託大便分類法大便被歸類為七個類型：

類型1：獨立的硬塊，如堅果般(很難通過)

類型2：呈臘腸狀，為多塊狀物

類型3：呈臘腸狀，其表面有裂紋

類型4：呈臘腸狀或蛇狀，表面光滑且柔軟

類型5：軟的團塊並有清楚的邊緣(易於通過)

類型6：絨毛片狀且有碎邊，為軟糊狀糞便

類型7：水樣便，無固體塊，完全是液體

結果：

表9總結了評估布里斯託大便分類法的結果和統計學分析。

在基線時(週數2)，兩個治療組之間的布里斯託大便分類法具有顯著的差異(p=0)。

活性藥物對照組：活性藥物對照組的受試者在週數10(p=0.006)和週數22(p=0.005)其糞便成分有顯著的改變。特別是在週數22時，越來越多受試者的大便得分為1，2(硬便)和7(水樣便)。

EffectiCal®：服用EffectiCal®的受試者其大便特徵沒有顯著的改變(p=0.214)，表明EffectiCal®不會影響大便的成分。然而，出現類型1和2的頻率(硬便)以及出現類型6和7的頻率(絨毛片狀大便和水樣便)減少。

兩個治療組的大便成分有顯著的分別(在週數2，p=0；在周數10，p=0.002以及在週數22，p<0.001)。趨勢是活性藥物對照組受試者有更多與硬便和水樣便相關的問題，而EffectiCal®受試者在研究期間其大便狀況有改善但改變並不顯著(圖1)。

結論：

用EffectiCal®治療2週或3個月，不會影響大便成分。

⁸ 粗略總百分比

¹⁰ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

¹¹ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

v)排便時間 結果：

表10總結了評估排便時間的結果和統計學分析。

在基線時(週數2)，兩個研究組之間的排便時間具有顯著的差異(p<0.001)。

3個月治療後，活性藥物對照組(p=0.207)和EffectiCal®治療組(p=0.277)的排便時間都沒有顯著的改變。

兩個治療組的排便時間雖然在基線時有顯著的差異，但治療後兩組的受試者的排便時間沒有顯著的差異(p=0.685)。

結論：

EffectiCal®的治療和活性藥物對照組的治療對排便時間沒有影響。

⁸ 粗略總百分比

¹⁰ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

¹¹ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

vi)排便總次數

表11總結了評估排便總次數的結果和統計學分析。

結論：

結果顯示兩個治療組的研究對象的排便次數沒有顯著的改變(p=0.096)，說明EffectiCal®和活性藥物對照組不會影響排便次數。

數據以平均值(95%的置信區間CI)表示

vii)排便能力 結果：

表12總結了評估排便能力的結果和統計學分析。

在基線時(週數2)，EffectiCal®的受試者在排便時遇到更多的困難(p<0.001)。

活性藥物對照組：活性藥物對照組的受試者在開始治療的2週後，排便遇到的困難顯著地增加(p=0.011)。在治療3個月後，這種情況有惡化跡象(p<0.001)。

EffectiCal®：在3個月的治療後，EffectiCal®受試者的排便能力沒有顯著的改變(p>0.05)。

比較兩個治療組，EffectiCal®受試者在研究開始階段排便遇到更多的困難(p<0.001)。在治療開始後以及在整個測量期間(p=0.067)，兩個治療組之間的差異並不顯著，表明活性藥物對照組受試者治療後在排便方面產生問題(圖1)。

結論：

活性藥物對照組在治療後排便能力有顯著惡化。這裡可以發現EffectiCal®受試者排便能力有所改善，但改善並不是很明顯。

⁸ 粗略總百分比

⁹ p值比較治療組之間多個參數(病人，日數)的多分結果變量分佈(使用廣義線性潛伏和混合模型GLLAMM)

¹⁰ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

¹¹ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

viii)腹脹 結果：

表13總結了評估腹脹的結果和統計學分析。

在基線時(週數2)，EffectiCal®的受試者相比於活性藥物對照組的受試者有較多的腹脹問題，兩組的差異具有顯著性(p<0.001)。

活性藥物對照組：表13顯示活性藥物對照組的受試者在治療的3個月後有腹脹的問題(p=0.003)。

EffectiCal®：經過3個月的治療後，EffectiCal®受試者的腹脹情況有顯著的改善(p=0.002)。

比較兩個治療組，由於活性藥物對照組和EffectiCal®的相反作用，兩個治療組之間在週數10和週數22的差異變得不顯著(圖2)。

結論：

接受EffectiCal®治療的受試者的腹脹問題有顯著改善，但是活性藥物對照組的受試者的腹脹問題有所惡化。

⁸ 粗略總百分比

¹⁰ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

¹¹ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

ix)腹部疼痛 結果：

表14總結了評估腹部疼痛頻率的結果和統計學分析。

在基線時(週數2)，相比於活性藥物對照組受試者，有更多的EffectiCal®受試者有腹部疼痛(p<0.001)。

活性藥物對照組：在治療兩週後，活性藥物對照組其腹部疼痛頻率顯著地增加(週數10，p=0.038)。情況在3個月的治療後持續惡化(p<0.001)。

EffectiCal®：在治療2週後，EffectiCal®受試者其腹部疼痛頻率有顯著改善(週數10，p=0.018)。在3個月的治療後，情況持續改善(p=0.009)。

比較兩個治療組，EffectiCal®受試者在基線顯著地有更多的腹部疼痛問題(p<0.001)。在週數10(p=0.009)及週數22(圖2,p<0.001)，EffectiCal®受試者的情況有改善而活性藥物對照組受試者情況惡化，兩組具有顯著的差異。

結論：

服用EffectiCal®的受試者其腹部疼痛有顯著的改善，活性藥物對照組的情況則惡化。

⁸ 粗略總百分比

¹⁰ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

¹¹ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

x)腹部氣體的困擾 結果：

表15總結了評估腹部氣體困擾的結果和統計學分析。

在基線時(週數2)，相比於活性藥物對照組受試者，EffectiCal®受試者有更多腹部氣體的問題(p=0.001)。

活性藥物對照組：活性藥物對照組治療在週數10(p=0.064)和週數22(p=0.112)其氣體問題沒有顯著的改善或惡化。

EffectiCal®：在3個月的治療後，EffectiCal®的受試者其氣體問題顯著地減少(p<0.001)。

比較兩個治療組，EffectiCal®受試者相比於活性藥物對照組受試者在研究開始的時候明顯有更多的氣體問題(p=0.001)。兩週後的情況相反(p=0.002)。在3個月治療後，兩組之間其效益的差異不斷擴大(圖2,p<0.001)。

結論：

EffectiCal®顯著地改善腹部氣體問題，而活性藥物對照組對此則沒有影響。

⁸ 粗略總百分比

¹⁰ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

¹¹ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

xi)缺乏食慾 結果：

便秘會導致受試者缺乏食慾。表16總結了評估受試者食慾的結果和統計學分析。

在基線時(週數2)，治療組之間在缺乏食慾方面沒有顯著的差異(p=0.084)。

活性藥物對照組：活性藥物對照組在3個月的治療後，明顯地較之前缺乏食慾(p=0.013)。

EffectiCal®：EffectiCal®受試者在開始治療的兩週後食慾明顯改善(p=0.002)。在治療的3個後該改善仍然持續(p=0.002)。

兩個治療組在基線時沒有顯著的差異(p=0.084)。然而，治療開始後觀察到顯著的差異(p<0.001)。這是由於兩個治療組之間對食慾這一方面有相反的影響(圖2)。

結論：

相比於活性藥物受試者，EffectiCal®受試者在食慾上有明顯改善。這很有可能是由於便秘相關情況有明顯的改善。

⁸ 粗略總百分比

¹⁰ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

¹¹ p值比較每個治療組在週數2和週數10的分佈(使用GLLAMM)

總結：

1)活性藥物對照組(Caltrate®和維生素D3)和EffectiCal®對腸道功能的影響有顯著的差異。圖1和圖2比較了兩個治療組在8個腸道相關症狀或狀況其程度的平均百分比變化。

2)受試者接受活性藥物後較難完全排出大便或較難排便，因此更有可能形成便秘。活性藥物對照組的受試者表現出顯著的腸道問題，例如通常與便秘相關的腹部疼痛，腹脹和脹氣。對照組出現硬便和水樣便的頻率亦較高。

3)EffectiCal®治療沒有引起腸道問題或僅引起很輕微的腸道問題。反而，EffectiCal®額外地改善與腸道功能相關的許多狀況。獲改善的狀況包括但不限於：●排便引起的扭痛；●無法完全排出大便；●無法排便；●腹脹；●腹部疼痛；●腹部氣體的困擾；●缺乏食慾。

4)EffectiCal®顯著地改善腸道功能。因此可以使用EffectiCal®改善腸道功能，或預防或減少便秘。腸道問題或便秘可能是由外源因素引起，如飲食、藥物、疾病、失調症和心理條件，或鈣補充劑。

實施例4 鈣補充劑對骨骼健康的影響

本實施例旨在評估活性藥物對照組(Caltrate®和維生素D3)和EffectiCal®對骨骼的影響。對採集自兩個治療組週數10(基線)，週數22(3個月)和周數34(6個月)的樣本進行評估。

目的：

●評估並比較EffectiCal®和活性藥物對照組對I型膠原蛋白的羧基末端肽(CTx)及I型膠原蛋白的氨基末端前肽(PINP)的影響。

●比較EffectiCal®和活性藥物對照組對甲狀旁腺素(PTH)水平的影響。

●比較EffectiCal®和活性藥物對照組對25-羥基維生素D水平的影響。

週數10的基線值參數

這個例子評估了7個與骨骼健康相關的參數。在基線(週數10)，兩個治療組的骨吸收骨標誌物(CTx)，骨形成骨標誌物(PINP)和甲狀旁腺素(PTH)不具有顯著的差異(p>0.05)。血漿鈣，血漿鎂，血漿磷和25-羥基維生素D的水平亦沒有顯著的差異(p>0.05)(表17)。

下限和上限分別為平均值的95%置信區間的最低值和更最高值。

i)I型膠原蛋白的羧基末端肽(CTx)水平

I型膠原c-末端肽I型膠原蛋白的羧基末端肽(CTx)是一個反映骨吸收程度的骨標誌物。受試者體內高水平的CTx表示過度的骨質流失，因此骨折的風險較高。表18總結了兩個治療組其CTx水平的結果和統計學分析。圖3表示和比較兩個治療組其血漿CTx的平均水平。

活性藥物對照組和EffectiCal®治療組在治療3個月後(週數22)和6個月後(週數34)其CTx水平變化相對基線有顯著的不同(p0.001)，說明兩個治療都有作用。在治療3個月和6個月後，兩個治療組的CTx水平之間沒有顯著的差異(p>0.05，表18和圖3)。

數據以平均值(95%的置信區間)和p值表示。

^* 該模型與數據大致吻合(虛擬判定係數pseudo R²為76.83%)。

^** 由1.5cIQR規則定義的離群值在統計分析之前被移除。

ii)I型膠原蛋白的氨基末端前肽(PINP)水平

I型膠原蛋白的氨基末端前肽(PINP)是一個反映骨形成程度骨的標誌物。I型膠原蛋白是骨基質的主要成分，製造I型膠原蛋白時會產生PINP。受試者體內高水平的PINP或表示骨轉換較高。表19總結了兩個治療組其PINP水平的結果和統計學分析。圖3表示和比較兩個治療組其血漿PINP的平均水平。

活性藥物對照組和EffectiCal®在治療3個月後(週數22)PINP水平的變化與基線顯著不同(p<0.05，表19)，表示兩個治療都有作用，但是在6個月治療後(週數34)兩個治療組之間沒有顯著的差異(p>0.05，表19和圖4)。

數據以平均值(95%的置信區間)和p值表示。

^* 該模型與數據大致吻合(虛擬判定係數pseudo R²為76.83%)。

^** 由1.5xIQR規則定義的離群值在統計分析之前被移除。

iii)甲狀旁腺素(PTH)水平

表20總結了兩個治療組其甲狀旁腺素水平的結果和統計學分析。

活性藥物對照組和EffectiCal®治療3個月後(週數22)和6個月後(週數34)兩者的甲狀旁腺素水平的變化沒有顯著的差異(p>0.05，表20)。

數據以平均值(95%的置信區間)表示。

^*由1.5xIQR規則定義的離群值在統計分析之前被移除。

iv)鈣，鎂，磷和25-羥基維生素D的血漿水平

表21-24總結了兩個治療組四種成分的血漿水平的結果和統計學分析。

兩個治療組的鈣(表21)，鎂(表22)和磷(表23)的血漿水平沒有顯著的差異(p>0.05)。然而，經EffectiCal®治療後25-羥基維生素D的水平相比活性藥物對照組顯著地高(p<0.05，表24)。

數據以平均值(95%的置信區間)表示。

^*由1.5xIQR規則定義的離群值在統計分析之前被移除。

數據以平均值(95%的置信區間)表示。

^*由1.5xIQR規則定義的離群值在統計分析之前被移除。

數據以平均值(95%的置信區間)表示。

^*由1.5xIQR規則定義的離群值在統計分析之前被移除。

數據以平均值(95%的置信區間)表示。

^*由1.5xIQR規則定義的離群值在統計分析之前被移除。

總結：

●活性藥物對照組(Caltrate®和維生素D3)和EffectiCal®的受試者其骨標誌物CTx，PINP和PTH的水平變化沒有顯著的差異，說明EffectiCal®所提供的300毫克鈣的效果等同於活性藥物對照組所提供的600毫克鈣。

●高劑量的乙酸鈣用於結合腸道中的磷。如有鈣磷結合的情況出現的話，該結合對血漿磷水平沒有顯著的影響。

實施例5 本發明的應用

便秘是一種很常見的情況。這也是使用鈣補充劑通常的一個副作用。

正如本發明所討論，鈣會引起便秘。因此建議減少鈣攝取量以減少受試者因服用鈣補充劑產生便秘或便秘的嚴重性。然而，低劑量的鈣可能不足以達到鈣補充劑預期的效果。鎂或許有助於減少便秘，但由於其緩瀉作用，鎂也可能導致腹瀉。氧化鎂，氫氧化鎂，硫酸鎂和檸檬酸鎂是用於輕瀉劑的常見鹽形式。

本發明首次展示了使用富含鈣的組合物改善或預防便秘的可能性。考慮到各種類型的鈣鹽和鎂鹽的溶解度和生物利用度，乙酸鹽被選為用於配製本發明組合物的鹽形式。值得注意的是，乙酸鎂從未被用於治療便秘。乙酸鎂尤其是在低劑量時並不被認為有助於治療或預防便秘。

本發明所提供的臨床數據表明，本發明含有乙酸鈣，乙酸鎂，乙酸鋅，和維生素D3的富含鈣的組合物可以顯著改善受試者的腸道功能，並為骨骼健康提供額外的好處。本發明認為鈣和鎂的相互作用和獨特的鈣鎂重量比對腸道功能有特別的影響。本領域的普通技術人員可以根據個別人士治療的需要進一步包括乙酸鋅和/或維生素D3在本發明的組合物中。

如實施例3所示，市售鈣補充劑Caltrate®引起受試者許多與便秘相關的腸道問題。相反，本發明組合物能夠改善許多腸道狀況。此外，如實施例4所示，本發明的組合物相比Caltrate®的鈣元素劑量更低(300毫克vs 600毫克)，但在骨吸收和骨形成方面具有相同的效果。使用適當的鹽以及適當的鈣鎂比例，本發明提供的組合物和方法可以使用低劑量的鈣以改善便秘和骨骼健康。因此，在受試者需要補充鈣的情況下，本發明的組合物對腸道功能的副作用較小和含有較低的鈣消耗量，但仍對治療受試者骨疾病或維持骨骼健康有效，因此本發明的組合物可作為一個優良的鈣補充劑。顯然，本發明解決了目前由於使用鈣補充劑導致便秘的問題。本發明還顯著地將鈣補充劑的體積減小至消費者可以接受的尺寸。

總言而之，本發明提供了使用富含鈣的組合物以改善腸道功能或便秘的新穎方法。本發明亦提供了使用顯著低於每日推薦攝取量的鈣劑量但能改善腸道功能和骨骼健康的新穎方法。

參考文獻：

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Claims

一種組合物在製備用以改善受試者腸道功能的藥物的用途，所述組合物包含重量百分比至少為4%的鈣和重量百分比至少為5%的鎂，所述的鈣和鎂分別以乙酸鈣和乙酸鎂的形式存在。
如請求項1的用途，所述組合物進一步包含下列一種或兩種組分：i)重量百分比至少為0.2%的鋅，所述的鋅以乙酸鋅的形式存在；ii)至少100IU的維生素D3。
如請求項1的用途，所述受試者患有骨質疏鬆症，具有降低的骨質密度，或需要補充鈣。
如請求項1-3中任何一項的用途，所述組合物的鈣鎂重量比為0.5：1至4：1。
如請求項1-3中任何一項的用途，所述組合物包含50-600毫克的鈣和25-300毫克的鎂的每日劑量。
如請求項1-3中任何一項的用途，所述組合物包含100-300毫克的鈣和50-150毫克的鎂的每日劑量。
如請求項2的用途，所述組合物的鋅鈣重量比為0.05：1至0.02：1。
如請求項2的用途，所述組合物包含5-40毫克的鋅的每日劑量。
如請求項2的用途，所述組合物包含100-1200IU的維生素D3的每日劑量。
如請求項2的用途，所述組合物中每150毫克鈣最多包含1200IU的維生素D3。
如請求項2的用途，所述組合物包含300毫克的鈣，150毫克的鎂，14.4毫克的鋅和1000IU的維生素D3的每日劑量。
如請求項1-3中任何一項的用途，所述腸道功能的改善是選自下列一個或多個腸道症狀或腸道功能參數的改善：i)便秘；ii)排便引起的扭痛；iii)不能完全排出大便；iv)排便時直腸周圍的疼痛；v)布里斯託大便分類法(Bristol Stool Scale)；vi)排便時間；vii)排便總次數；viii)不能排便；ix)腹脹；x)腹部疼痛；xi)腹部氣體的困擾；和xii)缺乏食慾。
如請求項12的用途，所述腸道症狀由外源因素引起。
如請求項12的用途，所述腸道症狀是由下列一個或多個因素引起：飲食，藥物，疾病，失調症和心理健康。