JP5982695B2 - 25−ヒドロキシビタミンd3を用いた、エオタキシンの増加に付随する症状の治療 - Google Patents
25−ヒドロキシビタミンd3を用いた、エオタキシンの増加に付随する症状の治療 Download PDFInfo
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Description
本発明は、25−ヒドロキシビタミンD3(カルシフェジオール)を用いた、ヒトにおけるエオタキシンのレベルの増加に付随する症状の治療/予防に関する。任意選択的に、ビタミンD3を25−ヒドロキシビタミンD3と共に使用してもよい。
ビタミンD(例えば、エルゴカルシフェロールおよびコレカルシフェロール)は、その生物活性によって定義される脂溶性化合物の群である。ビタミンDの欠乏は、小児ではくる病、成人では骨軟化症の原因となる。しかし、一日当たりの推奨摂取量(つまり、5〜15μgまたは200〜600IUのビタミンD)の100倍を超える量を慢性的に数ヶ月間摂取した後に、毒性が生じ得る。ビタミンDに関しては、「毒性の閾値は1日当たり500〜600mcg/kg体重である。一般に、成人は、RDAの3倍を超える量を長期間消費すべきではない」(Garrison & Somer,The Nutrition Desk Reference,Third Ed.,McGraw−Hill,pg.82,1997年)。375nmol/Lを超える25−ヒドロキシビタミンDの血中濃度で高カルシウム血症が起こり得る。さらに最近では、ビタミンDの上限安全レベルが、少なくとも250μg/日(10,000IU)であると特定された(Hathcock et al.Am.J Clin.Nutr.85:6−18,2007年)。栄養補助食品などの摂取は、25−ヒドロキシビタミンD約200nmol/Lの血中濃度を生じることが示されている。
25−ヒドロキシビタミンD3(カルシフェジオール)を栄養補助剤、食品、補助栄養食品または薬物として使用して、エオタキシン、好酸球の動員に関与するサイトカインのレベルを低減することが可能なことが判明している。栄養補助剤、食品、補助栄養食品または薬物は任意選択的に、ビタミンD3(コレカルシフェロール)をさらに含んでもよい。ヒトは、誕生から始まり、成人までの、18歳〜80歳、または80歳以上の、小児および若年を含むあらゆる年齢であり得る。栄養補助剤、食品、補助栄養食品および薬剤組成物の形態および用量、ならびにこれらの形態を製造するプロセスも開示される。
明細書および特許請求の範囲全体を通して使用される、以下の定義が当てはまる:
「ビタミンD」とは、ビタミンD3(コレカルシフェロール)および/またはビタミンD2(エルゴカルシフェロール)を意味する。ヒトは、ビタミンD2(エルゴカルシフェロール)を生成することができないが、ビタミンDの源としてそれを使用することができる。ビタミンD2は、様々な植物によって合成され、ビタミンDの等価物としてサプリメントのビタミンDにおいて使用されることが多い。
「ビタミンD代謝産物」とは、25−ヒドロキシビタミンD3以外のビタミンDの代謝産物を意味する。
「25−OH D3」とは、具体的に25−ヒドロキシビタミンD3を意味する。
「25−OH D」とは、血漿中に見られる主要な循環形態であるビタミンD2またはビタミンD3のいずれかの25−ヒドロキシル化代謝産物を意味する。
「予防」とは、疾患の回復、症状の重症度の低下、早期介入、および疾患を発病するまでの期間の延長を含むことを意味し、もはや患者が疾患にかからない、あるいは症状を経験しない状況に限定されることを意図するものではない。
[喘息]
参照により本明細書に組み込まれる、Pease et al,2001 Curr.Opinion in Pharmacol.1(3):248−253で説明されているように、喘息特有の特徴の1つは、気管支壁における好酸球の蓄積である。好酸球がその内容物(主要な塩基性タンパク質など)を放出した場合に、組織損傷および気管支の反応亢進、喘息の顕著な特徴が生じる。喘息と診断された個体は、エオタキシンレベルの増加を有し、急性喘息を経験している個体は、安定した喘息の個体よりも高いレベルを有することが報告されている。同様に、職業性喘息の個体もまた、高いエオタキシンレベルを有することが分かった。
エオタキシンは、アレルギー性鼻炎および副鼻腔炎を有する個体の鼻腔の上皮および炎症細胞に存在することが判明した(参照により本明細書に組み込まれる、Fiest et al 2006 J Allergy Clin Immunol 118:536−8を参照)。したがって、エオタキシンは、これらの症状を低減するための標的である。アトピー性喘息とは、花粉症およびアレルギー性皮膚炎などのアレルギー症状を意味する。エオタキシン発現の増加は、これらの症状においても観察されている。
鼻および鼻腔の慢性炎症性疾患は、鼻ポリープの形成を引き起こす場合があり、これは、エオタキシンのアップレギュレーションを伴う(参照により本明細書に組み込まれる、Rankin et al 2000 Molecular Medicine Today 6:20−27参照)。本発明に従って25−OH D3、および/またはビタミンD3を投与することによって、エオタキシンレベルが減少し、したがって鼻ポリープの形成および成長が改善、予防または治療される。補助剤として、あるいは鼻ポリープの既知の薬物および/または療法との併用療法において、25−OH D3を使用してもよい。
通常、好酸球は食道粘膜には見られないが、一部の疾患状態では、好酸球がそこに蓄積し、炎症誘発作用を有する。腸における好酸球の存在およびエオタキシンの増加を伴ういくつかの胃障害がある。
通常、好酸球は食道粘膜には見られないが、好酸球性食道炎では、好酸球がそこに蓄積し、炎症誘発作用を有する。症状としては、嚥下障害、胸痛および食物圧入が挙げられる。子供においては、悪心および嘔吐、体重減少、貧血および成長障害が挙げられる。患者は、牛乳、卵、ダイズ、コムギ、ニワトリおよびナッツなどの高タンパク質食品に対する食物アレルギーを含む、アレルギーの病歴を有することが多い。食道粘膜の好酸球は、主要な塩基性タンパク質を放出し、それが平滑筋収縮を誘発し、喘息で観察される気管支収縮と機構的に類似していると考えられる。したがって、エオタキシンの量を低減することによって、好酸球性食道炎の症状が改善されると考えられる。
好酸球はIBAの病因に関係している(参照により本明細書に組み込まれる、Wedemeyer et al 2008 Best Practice & Res Clin Gastroenterol 22(3):537−549参照)。急性炎症は、炎症部位での好酸球の増加に付随している。そのタンパク質(好酸球顆粒カチオン性タンパク質を含む)の放出によって組織の損傷が起こり得る。したがって、エオタキシンのレベルの低下によって、好酸球凝集が減少し、その結果、炎症などのIBAの症状が減少すると考えられる。
参照により本明細書に組み込まれる、Hogan et al 2004 Aliment Pharmacol Ther 20:1231−1240では、好酸球の低減が、食物アレルギー、寄生虫感染症、および胃食道逆流などの他の消化器症状において有益であろうことが提唱されている。
食品用量:食品が販売される時点で適切なRDAは、現在食品に組み込まれることが推奨されるビタミンD3+25−OH D3の組み合わせの最大用量であり、ビタミンD3のRDAは:
乳児(0〜12ヶ月)に対して400IU
思春期の子供(+1歳)から成人(70歳)に対して600IU
成人(+71歳)に対して800IU
妊婦または授乳中の女性に対して600IU
上限は4000IUである。
毎日。2種類の有効成分が別々に、または単独で投与されるべきであり、本発明による組成物は、ビタミンDまたは25−OH D3を約1〜約50μg、好ましくは約5μg〜25μgの量で含有する。その代わりとして、ビタミンDと25−OH D3の両方を有する1日1回の投与量は、各有効成分を約1〜約50μg、好ましくは約5μgおよび25μgの量で含有する。
[実施例1]
[臨床試験]
[臨床試験]
[被験者]
インフォームド・コンセントを用いて、健康な閉経後の女性(50〜70歳)を募集し、以下の基準でスクリーニングした:血清25−ヒドロキシビタミンD3 20〜50nmol/L、肥満度指数18〜27kg/m2、血圧146/95mmHg未満、血清カルシウム2.6nmol/L未満、空腹時グルコース100mg/dl未満、1週間に4回以上激しい運動をしない、高血圧症の治療なし、骨代謝に影響する高用量ビタミンDまたはカルシウムサプリメントまたは薬物(ビスホスホネート、カルシトニン、エストロゲン受容体調節因子、ホルモン補充療法、副甲状腺ホルモン)の使用なし、研究中に「日当たりのよい」場所に足を運ばない。
目的は、ヒトに投与されたビタミンD3および25−ヒドロキシビタミンD3の薬物動態特性を研究および比較することであった。等モル量の両方の物質を調べた。25−ヒドロキシビタミンD3を20μg/日(または、週単位でのそれに相当する量)、という投与計画に基づく。比較の目的のために、等モル量のビタミンD3または25−ヒドロキシビタミンD3のいずれかを投与する必要があった。ビタミンD3の投与に関しては、背景のばらつきを乗り越え、参加者に効果的な投与をもたらすのに十分な投与量であると考えられた。
1.25−ヒドロキシビタミンD3 20μg
2.ビタミンD3 20μg(800IU)
毎週:16回の投与
3.25−ヒドロキシビタミンD3 140μg
4.ビタミンD3 140μg(5600IU)
ボーラス:単一投与
5.25−ヒドロキシビタミンD3 140μg
6.ビタミンD3 140μg(5600IU)
ボーラス:併用投与
7.D3および25(OH)D3 140μg(5600IU)+140μg
25−ヒドロキシビタミンD3は、エオタキシンの血漿レベルを選択的に低減する。
25−ヒドロキシビタミンD3レベル25ng/ml未満および平均年齢61.5歳(SD±7.2)の健康な閉経後の女性20名をこの研究に登録した。二重盲式で経口25−ヒドロキシビタミンD3 20μgまたはビタミンD3 20μgのいずれかに、参加者をランダム化した。4ヶ月にわたり14回の来診で、25(OH)Dレベルおよび7つの炎症マーカー(エオタキシン、IL−8、IL−12、IP−10、MCP−1、ΜΙΡ−1β、RANTES)を測定した。ベースライン、年齢および肥満度指数に関して、すべての分析を調節した。25−ヒドロキシビタミンD3群(示されていない)において、25(OH)Dの平均レベルが13.7ng/mlから69.5ng/mlに増加した。ビタミンD3については、25(OH)Dのレベルは、時間の経過にしたがって、ゆっくりと13.5ng/mlから31.0ng/mlに増加した。炎症マーカーのレベルをベースラインで、かつ経過観察期間の最後に決定した。マーカーの大部分に関して、ベースラインレベルは、健康な個体群内でかなり変動する(例えば、Campell et al Human Immunology vol 62,p.668−678,2001年参照)。さらに、それらは感染期間中または健康状態悪化期間中に増加する。例えば、エオタキシンレベルは、喘息またはアレルギーの症状発現中に個体において有意に増加する(Campell et al.International Immunology vol.14,p.1255−1262,2002年)。両方の種類のビタミンDの補充は、7つの炎症マーカーのうち5つの低減に寄与したが、エオタキシンレベルのみが、介入段階の最後でビタミンD3(p=0.003)と比較して、25−ヒドロキシビタミンD3によって著しくさらに低減された。異なる炎症マーカーの相対的な変化は、用いられる分析方法の感度に左右されるため、絶対レベルよりもむしろ、健康へのポジティブな影響を反映すると考えるべきであることに留意されたい。この結果から、炎症マーカーのエオタキシンのレベルに対する25−ヒドロキシビタミンD3の選択的効果が実証されている。
Claims (5)
- エオタキシンレベルの増加を特徴とする疾患または病状のリスクのある、またはその症状を経験しているヒトにおいて、エオタキシンの健康なレベルを維持するため、またはエオタキシンレベルを健康なレベルに低減するための、薬剤、食品、または栄養補助剤を製造するための25−OH D3の使用であって、前記疾患または病状が、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ、好酸球性食道炎、炎症性腸疾患、クローン病、食物アレルギーによる胃の症状、胃の寄生虫感染症、および胃食道逆流症からなる群から選択される、使用。
- ビタミンDと併せての、請求項1に記載の使用。
- 薬物の製造における、請求項1または2に記載の使用。
- 食品または栄養補助剤の製造における、請求項1または2に記載の使用。
- 前記疾患がアレルギー性疾患、炎症性疾患、非アレルギー性炎症および悪性疾患である、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
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