KR20130135868A - 25-하이드록시비타민 d3을 사용한, 증가된 에오탁신과 관련된 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간에 있어 25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올)을 사용하여 에오탁신의 증가된 수준에 관련된 질환을 치료/예방하는 것에 관한 것이다. 임의적으로, 비타민 D3이 25-하이드록시비타민 D3과 함께 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 인간에 있어 25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올)을 사용하여 에오탁신의 증가된 수준에 관련된 질환을 치료/예방하는 것에 관한 것이다. 임의적으로, 비타민 D3이 25-하이드록시비타민 D3과 함께 사용될 수 있다.
비타민 D(예컨대, 에르고칼시페롤 및 콜레칼시페롤)는 그의 생물학적 활성에 의해 정의된 지용성 화합물 군이다. 비타민 D의 결핍은 어린이의 경우 구루병 및 성인의 경우 골연화증을 야기한다. 그러나, 독성은 수 개월 동안 권장 일일 허용량(즉, 5 내지 15 ㎍ 또는 200 내지 600 IU 비타민 D)의 100 배 초과량을 만성 섭취한 후에 발생할 수 있다. 비타민 D의 경우, "독성에 대한 역치는 일당 500 내지 600 mcg/kg 체중이다. 일반적으로, 성인은 오랜 기간 동안 RDA의 3 배 초과를 소비해서는 안된다"([Garrison & Somer, The Nutrition Desk Reference, Third Ed ., McGraw-Hill, p. 82, 1997]). 고칼슘혈증(hypercalcemia)은 375 nmol/L 초과의 25-하이드록시비타민 D의 혈중 농도에서 생길 수 있다. 보다 최근에, 비타민 D의 안전 상한이 250 ㎍/일(10,000 IU) 이상인 것으로 확인되었다([Hathcock, et al., Am .J Clin . Nutr., pp. 85:6-18, 2007]). 식이 보충제 등의 섭취는 약 200 nmol/L의 25-하이드록시비타민 D의 혈중 농도를 유발하는 것으로 나타났다.
비타민 D는 간에서 하이드록실화되어 25-하이드록시비타민 D(칼시페다이올; 25-OH 비타민 D; 25-OH D)를 생성하는 전구호르몬(prohormone)이며, 이것은 이어서 신장 및 다른 조직에서 또다른 하이드록실화를 수행하여, 비타민 D의 활성 호르몬 형태인, 1,25-다이하이드록시비타민 D를 생산한다. 1,25-다이하이드록시비타민 D는 혈액으로 방출되고, 비타민 D 결합 단백질(DBP)에 결합하고, 표적 조직으로 전달된다. 1,25-다이하이드록시비타민 D와 비타민 D 수용체 간의 결합은 상기 복합체가 세포핵에서 전사 인자로서 역할을 하도록 허용한다.
비타민 D 결핍은 뼈의 재흡수를 촉진할 수 있다. 또한, 이는 심혈관계, 면역계 및 근육계의 기능을 조절할 수 있다. 역학 연구는 비타민 D 섭취와 그의 혈압 또는 포도당 대사에 대한 효과 간의 연관성을 발견한다. 비타민 D의 활성은 부갑상선 호르몬에 의한 음성 피드백 조절 하에 있다.
비타민 D 및 25-OH D3은 모두 과거에 약제로서 투여되었다. 비타민 D는 당연히 널리 입수가능하고; 25-OH D3은 예전에 미국에서 오르가논 유에스에이(Organon USA)에 의해 "칼데롤(CALDEROL)"이라는 이름으로 판매되었으나, 현재는 미국 식품의약국(FDA)의 단종(discontinued) 의약품으로 등재되어 있다. 이는 옥수수유 및 25-OH D3을 함유한 젤라틴 캡슐이었다.
25-OH D3 액상 형태는 오일 용액으로 스페인에서 파에스 파마(FAES Farma)에 의해 "히드로페롤(HIDROFEROL)"이라는 이름으로 판매되고 있다.
비타민 D와 25-OH D3의 조합물은 동물 사료에 사용되고 있다. 사료에서의 사용을 위한 25-OH D3은 디에스엠(DSM)으로부터 "로비믹스 하이-디(ROVIMIX HY-D)"라는 이름으로 상업적으로 입수가능하다. 미국특허 제7,632,518호(Tritsch, et al.)는 적어도 오일에 용해된 5 내지 50%(중량/중량)의 양의 25-OH D3 및 항산화제, 25-OH D3과 오일의 액적을 캡슐화하는 제제, 및 영양 보충제(예컨대, 비타민 D3)의 사료 프리믹스(premix) 조성물을 개시하고 있다. 상기 프리믹스는 가금류, 돼지, 개과 또는 고양이과 식품에 첨가될 수 있다. 이 조성물은 25-OH D3을 산화에 대해 안정화시킨다.
미국특허출원 제2005/0064018호(Simoes-Nunes, et al.)는 동물 사료에 25-OH 비타민 D3과 비타민 D3의 조합물을 첨가하는 것을 개시하고 있다. 구체적으로, 약 10 내지 약 100 ㎍/kg의 25-OH 비타민 D3 및 약 200 내지 약 4,000 IU/kg의 비타민 D3을 돼지 사료에 첨가한다. 이 첨가는 돼지의 뼈 강도를 개선시킨다.
미국특허 제5,695,794호(Stark, et al.)는 가금류 사료에 25-OH 비타민 D3 및 비타민 D3의 조합물을 첨가하여 경골연골부전증(tibial dyschondroplasia)의 영향을 개선하는 것을 개시하고 있다.
미국특허 제5,043,170호(Borenstein, et al .)는 산란 닭 및 늙은 닭의 알 강도 및 다리 강도를 개선하기 위한, 비타민 D3, 및 1-알파-하이드록시콜레칼시페롤 또는 1-알파,25-다이하이드록시콜레칼시페롤의 조합물을 개시하고 있다.
국제특허출원공개 제2007/059960호(Chung, et al .)는 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3 모두를 함유하는 규정식을 먹인 암퇘지의 경우, 일반적인 건강 상태, 몸체, 한 배 새끼의 수 및 건강, 및 기타 생산 변수들이 개선되었음을 개시하고 있다. 또한, 25-OH D3 인간 식품 보충제가 개시되었으나, 그 투여량 범위(5 내지 15 ㎍/kg 체중)는 인당 300 내지 900 ㎍의 매우 높은 일일 투여량과 같은 것으로서 매우 높다.
본 발명자들이 아는 바로는, 종래 기술은 25-하이드록시 비타민 D3을 인간의 증가된 에오탁신 수준과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 사용하는 용도를 교시하거나 암시하고 있지 않다.
25-하이드록시비타민 D3(칼시페다이올)은 에오탁신(호산구 모집에 관여된 사이토카인)의 수준을 감소시키기 위한 기능성 식품, 식품, 식품 보충제 또는 약제로서 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 기능 식품, 식품, 식품 보충제 또는 약제는 비타민 D3(콜레칼시페롤)을 임의적으로 더 포함할 수 있다. 상기 인간은 어린이 및 청소년을 포함한, 출생부터 성인기까지, 18 세부터 80 세까지, 또는 80 세 초과의 임의의 나이일 수 있다. 기능 식품, 식품, 식품 보충제 및 약학적 조성물의 형태 및 투여량뿐만 아니라 이들 형태의 제조 방법 또한 개시되었다.
본 발명의 한 실시양태는, 인간에게 25-하이드록시비타민 D3을 투여하는 것 및 제공된 고수준의 에오탁신에 연관된 증상을 줄이는 것을 관찰하거나 인식하는 것을 포함하는, 에오탁신 수준을 감소시키는 방법이다. 건강한 인간의 경우, 혈청에서의 에오탁신 수준은 약 30 pg/ml로 낮다. 인간이 에오탁신 수준이 상승하는 질환으로 고통받는 경우, 에오탁신의 수준이 일반적으로 증가하고, 즉, 이는 50 pg/ml 초과일 수 있다. 에오탁신 수준의 상당한 개인 차가 있지만, 일반적으로 말하자면, 에오탁신의 임의의 증가된 수준은 호산구의 증가된 활성과 관련되고, 따라서 질환, 예컨대, 천식, 알레르기 또는 하기 다른 세부 사항들과 관련된다.
25-OH D3의 투여는 에오탁신 수준이 예전에 존재하였던 것보다 낮은 수준으로 감소되거나 보다 낮은 수준을 유지하도록, 바람직하게는 투여 전에 관찰된 것보다 훨씬 낮은 수준으로 감소되도록 한다. 그래서, 본 발명은 또한 에오탁신의 수준을 감소시키고/감소시키거나 에오탁신의 감소된 수준을 유지하고/유지하거나 고수준의 에오탁신에 관련된 질환의 증상을 감소시키는 데 유용한 약제의 제조 방법을 위한 25-OH D3의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 필요로 하는 개인에서 에오탁신 수준 기저선을 설정하는 단계, 25-OH D3을 투여하는 단계 및 기저선에 대한 에오탁신 수준의 감소를 관찰하는 단계를 포함하는 에오탁신 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
상기 투여는 기능 식품, 식품, 식품 보충제 또는 약제의 형태일 수 있다. 임의적으로, 비타민 D3이 25-하이드록시비타민 D3과 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 에오탁신을 감소시키는 양의 25-OH D3을 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것, 및 증상/에오탁신 수준의 감소를 관찰하거나 인식하는 것을 포함하는, 에오탁신 수준의 증가와 관련된 증상의 치료 방법이다. 이것은 에오탁신의 양을 분석함에 의해 또는 증상의 수준을 관찰함에 의해 수행될 수 있다. 임의적으로, 비타민 D3이 공동투여될 수 있다.
추가의 측면은 하기 상세한 설명 및 청구범위, 및 그에 대한 일반화로부터 명백할 것이다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기 정의가 적용된다:
"비타민 D"는 비타민 D3(콜레칼시페롤) 및/또는 비타민 D2(에르고칼시페롤) 중 하나를 의미한다. 인간은 비타민 D2(에르고칼시페롤)를 만들 수 없지만, 이를 비타민 D의 공급원으로서 사용할 수 있다. 비타민 D2는 다양한 식물에 의해 합성될 수 있고, 종종 비타민 D의 등가물로서 보충제에서 비타민 D로 사용된다.
"비타민 D 대사물"은 25-하이드록시 비타민 D3 외에 비타민 D의 임의의 대사물을 의미한다.
"25-OH D3"은 구체적으로 25-하이드록시비타민 D3을 나타낸다.
"25-OH D"는 혈장에서 발견되는 주요 순환 형태인, 비타민 D2 또는 비타민 D3 중 하나의 25-하이드록실화된 대사물을 나타낸다.
"예방하다"는 질병의 개선, 증상의 심각성의 감소, 조기 개입 및 질병의 발병 기간의 연장을 포함하려는 것이고, 환자가 더이상 질병에 걸리거나 어떤 증상도 경험할 수 없는 상황으로 제한하려는 것이 아니다.
에오탁신(또한 소위 CCL-11, CCL-24 및 CCL-26)은 케모카인의 CC 군에 속하는 3 개의 단백질이다. 이들은 호산구의 선택적인 모집자이고, 또한 호산구의 응집을 유도한다. 호산구는, 특히 장 내에서, 일부 침입 미생물 및 기생충을 죽이는 데 중요하고 유익한 역할을 한다. 또한, 최근 연구는 기관 형성, 조직 수선 및 면역 조절에서의 역할을 제안한다.
그러나, 순환 및 일부 조직에서의 호산구의 비정상적으로 높은 양은 많은 병리(알레르기성 질병(천식, 비염 및 아토피성 피부염을 포함함), 다른 염증 장애(염증성 장 질환, 호산구성 위염 및 폐렴을 포함함), 비알레르기성 염증(예컨대, 오존 흡입 또는 육아종성 이물 반응에 의해 유도된 것)뿐만 아니라 일부 악성 종양(예컨대, 호지킨병 및 다양한 백혈병)을 포함함)의 특징이다.
25-OH D3의 투여가 폐경 후의 여성의 혈청 중의 에오탁신의 수준을 낮춰준다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 25-OH D3을 받은 군은 비타민 D3을 받은 군과 비교하여 통계적으로 상당히 낮은 에오탁신 양을 가졌다. 25-하이드록시 비타민 D3 및 비타민 D3 모두가 위약에 비해 에오탁신 양을 낮춰주었다.
그래서, 하기 상술된 바와 같이, 25-OH의 투여는 에오탁신의 고수준과 관련된 질병 및 증상의 치료 및 예방에 도움이 될 수 있다.
에오탁신의
고수준과
관련된 질병/질환
천식
참조로서 본원에 포함된 문헌[Pease, et al ., 2001, Curr . Opinion in Pharmacol., pp. 1(3):248-253]에 설명된 바와 같이, 천식의 특징적인 특성 중 하나는 기관지 벽에서의 호산구의 축적이다. 상기 호산구가 (주요 염기성 단백질을 포함한) 그의 내용물을 방출하는 경우, 천식의 전형적인 특징인, 조직 손상 및 기관지 과반응성이 발생한다. 천식으로 진단된 인간들은 증가된 에오탁신 수준을 갖는 것으로 밝혀졌고, 천식 발작을 경험한 인간들은 안정적 천식이 있는 인간들보다 고수준의 에오탁신을 갖는 것으로 보고되었다. 유사하게, 직업성 천식을 갖는 인간은 또한 보다 고수준의 에오탁신을 갖는 것으로 나타났다.
마우스 모델에서, 에오탁신 유전자의 붕괴는 천식 유형에서 호산구 모집의 감소를 야기하였다. 유사하게, 에오탁신 중화 항체의 투여는 또한 폐 이소필릴라(esophilila)를 감소시킨다는 것이 발견되었다.
그래서, 본 발명의 또다른 측면은 천식 증상을 감소시키는 방법으로서, 이는 이러한 증상의 감소를 필요로 하는 인간에게 에오탁신을 감소시키는 유효량의 25-OH D3을 투여함에 의한다. 이렇게 하여 얻은 호산구 응집의 감소는 천식 증상에서 관찰가능한 감소, 특히 기관지 제약의 완화로 이어질 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 천식 약제를 제조하는 방법에서의 25-OH D3의 용도이다.
25-OH D3은 천식의 공지된 약제에의 부가물 및/또는 공지된 요법의 공요법으로서 사용될 수 있다.
알레르기성 비염 및 축농증
에오탁신은 알레르기성 비염 및 축농증이 있는 인간의 비강 내 상피 세포 및 염증 세포에 존재하는 것으로 발견되었다(본원에 참조로서 포함된 문헌[Fiest, et al ., 2006, J Allergy Clin Immunol, pp. 118:536-8] 참조). 그래서, 에오탁신은 이들 질환에서 감소시킬 표적이다. 아토피성 천식은 알레르기성 질환, 예컨대, 고초열 및 알레르기성 피부염을 지칭한다. 에오탁신의 증가된 발현은 또한 이들 질환에서 관찰되었다.
그래서, 본 발명의 또다른 측면은 알레르기성 비염 또는 축농증의 증상을 감소시키는 방법으로서, 이는 이러한 증상의 감소를 필요로 하는 인간에게 에오탁신을 감소시키는 유효량의 25-OH D3을 투여함에 의한다. 이렇게 하여 얻은 호산구 응집의 감소는 비염 또는 축농증의 증상에서의 관찰가능한 감소(종창 및 염증에서의 감소를 포함함)로 이어질 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 비염 또는 축농증에 적합한 약제를 제조하는 방법에서의 25-OH D3의 용도이다.
25-OH D3은 비염 또는 축농증의 공지된 약제에의 부가물 및/또는 공지된 요법의 공요법으로서 사용될 수 있다.
그래서, 본 발명의 또다른 측면은 고초열 또는 알레르기성 피부염의 증상을 감소시키는 방법으로서, 이는 이러한 증상의 감소를 필요로 하는 인간에게 에오탁신을 감소시키는 유효량의 25-OH D3을 투여함에 의한다. 이렇게 하여 얻은 호산구 응집의 감소는 고초열 또는 알레르기성 피부염의 증상에서의 관찰가능한 감소(종창 및 염증에서의 감소를 포함함)로 이어질 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 고초열 또는 알레르기성 비염에 적합한 약제를 제조하는 방법에서의 25-OH D3의 용도이다.
25-OH D3은 고초열 또는 알레르기성 피부염의 공지된 약제에의 부가물 및/또는 공지된 요법의 공요법으로서 사용될 수 있다.
비용종(
Nasal
Polyp
)
코 및 부비강의 만성 염증 질병은 비용종의 형성으로 이어질 수 있고, 이것은 에오탁신의 상향 조절을 수반한다(본원에서 참조로서 포함된 문헌[Rankin, et al ., 2000, Molecular Medicine Today, pp. 6:20-27] 참조). 본 발명에 따른 25-OH D3 및/또는 비타민 D3의 투여는 에오탁신 수준을 감소시킬 것이며, 따라서 비용종의 형성 및 성장을 개선, 예방 또는 치료할 것이다. 25-OH D3은 비용종의 공지된 약제에의 부가물 및/또는 공지된 요법의 공요법으로서 사용될 수 있다.
위 장애(
Gastric
disorder
)
일반적으로, 호산구는 식도 점막에서는 발견되지 않으나, 일부 질병 상태에서 이들은 그곳에 축적되어 전염증(proinflammatory) 효과를 갖는다. 장에서의 호산구의 존재 및 증가된 에오탁신에 관련된 몇 가지 위 장애가 있다:
호산구성 식도염
일반적으로, 호산구는 식도 점막에서는 발견되지 않으나, 호산구성 식도염에서 이들은 그곳에 축적되어 전염증 효과를 갖는다. 증상은 연하곤란, 흉부 통증 및 식편압입을 포함한다. 어린이의 경우, 메스꺼움 및 구토, 체중 감소, 빈혈 및 성장 부전을 포함할 수 있다. 종종 환자는 고단백질 식품, 예컨대 우유, 달걀, 대두, 밀, 닭고기 및 견과에 대한 식품 알레르기를 포함한, 알레르기의 이력을 갖는다. 식도 점막 내의 호산구는 주요 염기성 단백질을 방출하고, 이는 평활근의 수축을 유도하는데, 이는 천식에서 관찰된 기관지수축과 기작적으로 유사하다고 생각된다. 그래서, 에오탁신의 양을 감소시키는 것은 호산구성 식도염의 증상을 개선할 것이다.
그래서, 본 발명의 또다른 측면은 호산구성 식도염의 증상을 감소시키는 방법으로서, 이는 이러한 감소를 필요로 하는 인간에게 에오탁신을 감소시키는 유효량의 25-OH D3을 투여함에 의한다. 이렇게 하여 얻은 호산구 응집의 감소는 호산구성 식도염의 증상에서의 관찰가능한 감소(평활근 수축, 연하곤란, 흉부 통증 식편압입, 메스꺼움 및 구토를 포함함)로 이어질 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 호산구성 식도염에 적합한 약제를 제조하는 방법에서의 25-OH D3의 용도이다.
25-OH D3은 호산구성 식도염의 공지된 약제에의 부가물 및/또는 공지된 요법의 공요법으로서 사용될 수 있다.
염증성 장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염
호산구는 염증성 장 질환의 발병에 연루되어 있다(본원에 참조로서 포함된 문헌[Wedemeyer, et al ., 2008, Best Practice & Res Clin Gastroenterol, pp. 22(3):537-549] 참조). 활성 염증은 염증의 부위에서의 증가된 호산구와 관련되어 있다. (호산구 과립 양이온성 단백질을 포함한) 이들 단백질의 방출은 조직 손상을 야기할 수 있다. 그래서, 에오탁신의 수준을 낮추는 것은 호산구 응집의 감소를 야기할 것이며, 염증을 포함한, 염증성 장 질환의 증상을 감소시키는 것으로 이어질 것이다.
그래서, 본 발명의 또다른 측면은 과민성 대장 증후군의 증상을 감소시키는 방법으로서, 이는 이러한 감소를 필요로 하는 인간에게 에오탁신을 감소시키는 유효량의 25-OH D3을 투여함에 의한다. 이렇게 하여 얻은 호산구 응집의 감소는 염증성 장 질환의 증상에서의 관찰가능한 감소(염증을 포함함)로 이어질 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 염증성 장 질환에 적합한 약제를 제조하는 방법에서의 25-OH D3의 용도이다.
25-OH D3은 공지된 염증성 장 질환 요법의 부가물 또는 공요법으로서 사용될 수 있다.
크론병 및 궤양성 대장염은 만성 염증 질병이나, 구체적인 병원체가 확인되지 않았다. 염증성 장 질환과 같이, 이들은 호산구의 증가된 수준에 의해 특징지어진다. 에오탁신 결핍 마우스는 대장에 감소된 양의 호산구를 갖고, 야생형에 비해 상당히 약화된 대장염을 보인다는 것이 나타났다.
그래서, 본 발명의 또다른 측면은 크론병 또는 궤양성 대장염의 증상을 감소시키는 방법으로서, 이는 이러한 감소를 필요로 하는 인간에게 에오탁신을 감소시키는 유효량의 25-OH D3을 투여함에 의한다. 이렇게 하여 얻은 호산구 응집의 감소는 크론병 또는 궤양성 대장염의 증상에서의 관찰가능한 감소(종창 및 염증의 감소를 포함함)로 이어질 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 크론병 또는 궤양성 대장염에 적합한 약제를 제조하는 방법에서의 25-OH D3의 용도이다.
25-OH D3은 공지된 크론병 또는 궤양성 대장염 요법의 부가물 또는 공요법으로서 사용될 수 있다.
다른 위장 질환
본원에 참조로서 포함된 문헌[Hogan, et al ., 2004, Aliment Pharmacol Ther, pp. 20:1231-1240]은 호산구의 감소가 식품 알레르기, 기생충 감염 및 위의 식도 역류를 포함하는, 다른 위장 질환에 유익할 것이라고 제안한다.
투여량
식품 투여량: 식품이 판매되는 장소, 시점의 RDA는 식품에 포함되도록 권장된 비타민 D3 + 25-OH D3의 조합물의 최대 투여량이다. 현재, 비타민 D3의 RDA는 하기와 같다:
영아(0 내지 12 개월): 400 IU
아동 (1 세 이상) 내지 청소년 및 성인(70 세): 600 IU
성인 (71 세 이상): 800 IU
임부 또는 수유 중인 여성: 600 IU.
상한치는 4000 IU이다.
25-OH D3 단독의 경우, 현재 RDA가 존재하지 않으며, 일부 국가에서와 같이, 규정은 이를 인간의 식품에 첨가하는 것을 허용하지 않는다; 그러나, 비타민 D3의 대략 3 배의 활성인 것으로 고려된다. 그래서, 식품 용도를 위해, 식품 내에 존재해야 하는 최대 용량은 비타민 D3의 RDA의 대략 3 배 미만이다. 관습적으로 비타민 D3 투여량은 IU 단위로 표현되는 반면에, 25-OH D3 투여량은 ㎍ 단위로 표현되는 것이 주목된다. 1 IU 비타민 D3은 40 ㎍과 동일한 것으로서, 상기 양은 쉽게 전환된다.
약제, 식품 보충제 및 기능 식품 투여량:
매일. 두 가지 활성 성분이 별도로 투여되어 있는 본 발명에 따른 조성물, 또는 단독 물질은 비타민 D 또는 25-OH D3을 약 1 내지 약 50 ㎍, 바람직하게는 약 5 내지 25 ㎍의 양으로 함유한다. 그 대신에, 비타민 D 및 25-OH D3을 모두 갖는 단일 일일 투여량은 각 활성 성분을 약 1 내지 약 50 ㎍, 바람직하게는 5 내지 25 ㎍의 양으로 함유한다.
25-OH D3에 대한 비타민 D의 투여량의 비율은 약 50:1 내지 약 1:50, 더 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 더욱더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
다중의, 분리된 투여량은 단일 키트(또는 용기)로 포장될 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 두 활성 성분을 별도로(즉, 60 개의 분리된 투여량) 또는 결합된 상태(즉, 두 활성 성분을 모두 함유한 30 개의 투여량)로 갖는 30 개의 분리된 일일 투여량으로 구성될 수 있다. 인간에 대한 상기 투여량의 투여의 지시 사항이 키트 내에 포함될 수 있다.
매주. 단일 주당 투여량은 비타민 D 또는 25-OH D3을 약 7 내지 약 350 ㎍, 바람직하게는 약 35 내지 175 ㎍의 양으로 함유한다. 그 대신에, 단일 주당 투여량은 비타민 D 및 25-OH D3 각각 모두를 약 7 내지 약 350 ㎍, 바람직하게는 약 35 내지 175 ㎍의 양으로 함유할 수 있다. 25-OH D3에 대한 비타민 D의 투여량의 비율은 약 50:1 내지 약 1:50, 더 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 더욱더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6일 수 있다.
매월. 단일 월당 투여량은 비타민 D 또는 25-OH D3을 30 내지 약 1500 ㎍, 바람직하게는 약 75 내지 약 500 ㎍의 양으로 함유한다. 그 대신에, 단일 월당 투여량은 비타민 D 및 25-OH D3 각각 모두를 30 내지 약 1500 ㎍, 바람직하게는 약 75 내지 약 500 ㎍의 양으로 함유할 수 있다. 키트는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 주당 또는 월당 투여량으로 구성될 수 있다.
25-OH D3에 대한 비타민 D의 투여량의 비율은 50:1 내지 약 1:50, 더 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 더욱더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6의 범위여야 한다.
1 회분. 단일 1 회분 투여량은 비타민 D 또는 25-OH D3을 30 내지 약 7500 ㎍의 양으로 함유한다. 그 대신에, 단일 1 회분 투여량은 비타민 D 및 25-OH D3 각각 모두를 100 내지 약 7500 ㎍(바람직하게는 약 75 내지 약 3750 ㎍)의 양으로 함유할 수 있다.
25-OH D3에 대한 비타민 D의 투여량의 비율은 50:1 내지 약 1:50, 더 바람직하게는 약 25:1 내지 약 1:25, 더욱더 바람직하게는 약 6:1 내지 약 1:6의 범위여야 한다.
1 회분 용량은 상기된 바와 같은 매일 또는 매주 또는 매월 요법에 따를 수 있다.
경구 투여된 비타민 D3의 경우와 비교하여, 인간에 경구 투여된 25-하이드록시비타민 D3과 그의 결과로 얻은 조직적 농도 간의 관계에 대한 데이터가 부족하다. 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3의 속도론의 데이터에 대한 가장 포괄적인 분석은 문헌[Barger-Lux, et al., Osteoperosis, pp. 8:222-230, 1998]에 의해 수행되었다. 건강한 남성은 8 주에 걸쳐 1250 ㎍/일까지의 비타민 D3, 4 주에 걸쳐 50 ㎍/일까지의 25-하이드록시비타민 D3이 투여되었다. 곡선 속도론은 비타민 D3과 혈장 25-하이드록시비타민 D3 간의 관계를 위해 설명되었고, 이것이 간에서의 하이드록실라제 활성의 포화에 기인된 것일 수 있다고 제안되었다. 이는 25-하이드록시비타민 D3을 투여하는 것이 곡선 속도론을 생성하는 것으로 보고되지 않는다([Barger-Lux, et al., 1998])는 점에서 지지되었다. 25-하이드록시비타민 D3에 대한 데이터가 곡선 속도론을 보여줌에도 불구하고, 그것은 오직 상기 용량이 최대 생리적 이득을 야기하는 것으로 고려되는 수준을 지나 확장된 경우에 명백하며, 이것은 매우 고용량에서 압도되는 항상성 기전의 활성을 시사할 수 있다. 생리적 범위 내에서, 상기 관계는 선형으로 나타나고, 문헌[Barger-Lux, et al.]과 비교가능하다. 이들 데이터는 최대 건강 이득을 위해 10 내지 60 ㎍의 일일 용량의 25-하이드록시비타민 D가 요구된다는 것을 시사한다.
분무 건조된 25-하이드록시비타민 D3, 분무 건조된 비타민 D3, 또는 둘 모두가 경구 투여된 인간에서 약동학의 연구는, 그의 생리적 상호작용을 조사하기 위해 시작되었다. 특히, 그의 용량-반응 곡선의 모양(단순히 달성된 평균 또는 최대 농도가 아니라, 설정 시간 코스에 걸친 순환에서 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3의 농도를 시사함) 및 정상 상태 속도론이 관심 대상이었다. 전자에 대해, 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3 둘 다에 노출된 경우, 용량-반응 곡선 모양의 변화를 조사하는 것이 중요하다. 후자에 대해, 일일 투여보다 덜 자주 투여하는 경우, 이것이 일일 보충제를 먹는 것을 덜 준수할 수 있는 군(예컨대, 노인)에 바람직한 요법이기 때문에, 그의 정상 상태 속도론을 조사하는 것이 또한 필요하다.
하기 비제한적 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다.
실시예
실시예
1
임상 실험
피실험자
건강한 폐경 후의 여성들(50 내지 70 세)을 사전 동의 하에 모집하고, 하기 기준을 사용하여 가려내었다: 혈청 25-하이드록시비타민 D3 20 내지 50 nmol/L, 체질량지수 18 내지 27 kg/m2, 혈압 146/95 mmHg 미만, 혈청 칼슘 2.6 nmol/L 미만, 공복 혈당 100 mg/dl 미만, 주당 3 회 초과의 고강도 운동을 하지않을 것, 고혈압 치료를 하지 않을 것, 고용량의 비타민 D 또는 칼슘 보충제 또는 골 대사에 영향을 미치는 약(예컨대, 바이포스포네이트, 칼시토닌, 에스트로겐 수용체 조절자, 호르몬 대체 치료, 부갑상선 호르몬)을 사용하지 않을 것 및 연구 동안 "햇볕이 내리쬐는" 장소를 방문하지 않을 것.
피실험자들을 무작위로 7 개의 치료 군(즉, 매일, 매주, 단일 투여로서의 1 회분 및 결합 투여로서 1 회분) 중 하나에 배정하였다. 각 군은 5 명의 피실험자를 포함하였다. 그들을 겨우내 스위스, 취리히에서 4 개월 동안 추적 관찰하였다.
설계
목적은 인간에게 투여된 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3의 약동학적 특성을 연구하고 비교하는 것이다. 두 물질의 등몰량을 조사하였다. 요법은 20 ㎍/일(또는 그의 주 단위 상당량)의 25-하이드록시비타민 D3에 기초하였다. 비교 목적을 위해, 등몰량의 비타민 D3 또는 25-하이드록시비타민 D3을 투여하는 것이 필요하였다. 비타민 D3의 투여와 관련하여, 상기 투여량은 배경 변동성을 극복하고 참가자들에게 효과적인 투여량을 제공하기에 충분한 것으로 간주되었다.
병에 포장되어 있는 경질 젤 캡슐은 캡슐당 20 또는 140 ㎍의 분무 건조된 비타민 D3 또는 25-하이드록시비타민 D3을 함유한다. 각각의 투여량을 아침식사 때에 경구 소비하였다. "매일" 및 "매주" 군에서 연구 기간은 4 개월이었다. "1 회분" 군에 등록된 피실험자들은 두 번째 연구 방문 때에 단일 투여량을 경구 소비하였다.
투여량 섭취 후, 피실험자로부터 다양한 시간에 시료를 얻음으로써 25-하이드록시비타민 D3의 혈장 농도(예컨대, 피크 및 정상 상태)를 측정하였다. 스크리닝 목적을 위하여 및 기저선 값을 설정하기 위하여, 연구로의 등록에 앞서 혈액 시료를 얻었고, 임상 연구실은 혈청 중의 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민 및 공복 혈당을 측정하였다. 연구 제 1 주의 월요일에, 혈청 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 및 1,25-다이하이드록시 비타민 D3의 약동학; 혈청 표지(즉, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민, PTH, GOT, GPT, ALP, 트라이글리세라이드, HDL, LDL, 총콜레스테롤, bALP 및 공복 혈당); 및 소변 표지(즉, 칼슘, 크레아티닌 및 DPD)를 24 시간에 걸쳐 평가하였다. 제 1 주의 남은 날 및 제 2 주의 월요일의 매일의 시료를 얻어 혈청 비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D3, 혈청 표지(즉, 칼슘, 크레아티닌, 알부민) 및 소변 표지(즉, 칼슘, 크레아티닌)를 평가하였다. 상기 평가는 제 3, 5, 7, 9, 11, 13 및 15 주의 월요일마다 계속되었다. 제 16 주의 월요일에, 시료를 얻어 혈청 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3 및 1,25-다이하이드록시 비타민 D3의 약동학; 혈청 표지(즉, 비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D3, 칼슘, 크레아티닌, 알부민, PTH, GOT, GPT, ALP, 트라이글리세라이드, HDL, LDL, 총콜레스테롤, bALP 및 공복 혈당); 및 소변 표지(즉, 칼슘, 크레아티닌 및 DPD)를 평가하였다.
결과
25-
하이드록시비타민
D3
은 선택적으로
에오탁신의
혈장 수준을 감소시킨다
25 ng/ml 미만의 25-하이드록시비타민 D3 수준을 가지고, 평균 나이가 61.5 세(표준편차 ±7.2)인 20 명의 건강한 폐경 후의 여성이 이 연구에 등록하였다. 일당 20 ㎍의 경구적 25-하이드록시비타민 D3 또는 20 ㎍의 비타민 D3에 대해 참가자들을 이중 맹검법으로 무작위로 추출하였다. 4 개월에 걸쳐 14 회의 방문에, 25(OH)D 수준 및 7 개의 염증 표지(에오탁신, IL-8, IL-12, IP-10, MCP-1, MIP-1, 란테스(RANTES))를 측정하였다. 모든 분석을 기저선, 나이 및 체질량지수에 대해 조정하였다.
25-하이드록시비타민 D3 군 중에서, 평균 25(OH)D 수준이 13.7에서 69.5 ng/ml로 증가되었다(제시되지 않음). 비타민 D3에서, 25(OH)D 수준은 시간에 걸쳐 13.5에서 31.0 ng/ml로 천천히 증가되었다. 염증 표지의 수준을 기저선 및 후속 조치 기간의 말단에서 측정하였다. 대부분의 표지에서, 건강한 개인 집단에서 기저선 수준이 상당히 다양하다(예컨대, 문헌[Campell, et al ., Human Immunology, vol. 62, pp. 668-678, 2001]을 참조). 그러나, 이들은 감염 또는 건강 악화 기간 동안 증가한다. 예를 들어, 에오탁신 수준은 개개인에게서 천식 또는 알레르기 사건 동안 상당히 증가하였다([Campell, et al ., International Immunology, vol. 14, pp. 1255-1262, 2002]). 비타민 D 보충의 2 개의 유형 모두가 7 개의 염증 표지 중 5 개를 감소시키는 데 기여한 반면에, 개입 단계 말기에 비타민 D3(p=0.003)에 비해 25-하이드록시비타민 D3에 의해 오직 에오탁신 수준만을 상당히 더 감소시켰다. 이들이 사용된 분석적 방법의 감도에 의존하므로, 다른 염증 표지의 상대적인 변경이 절대적인 수준이라기보다 건강에 긍정적인 영향을 반영하는 것으로 고려되어야 한다는 것이 주목된다.
결과는 염증 표지 에오탁신의 수준에 대한 25-하이드록시비타민 D3의 선택적인 효과를 입증한다.
Claims (12)
- 에오탁신의 증가된 수준을 특징으로 하는 질환의 위험이 있거나 그의 증상을 겪는 인간에 있어, 에오탁신을 저하시키는 유효량의 25-OH D3을 투여하는 것 및 증상 또는 질환을 줄이는 것을 관찰하거나 인식하는 것을 포함하는, 에오탁신 수준을 감소시키는 방법.
- 제 1 항에 있어서,
비타민 D를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법. - 제 1 항에 있어서,
투여가 약학 제제를 사용하는, 방법. - 제 1 항에 있어서,
투여가 식품 또는 기능 식품을 사용하는, 방법. - 제 1 항에 있어서,
질환이 알레르기성 질환, 염증성 장애, 비알레르기성 염증 및 악성 종양으로 구성된 군으로부터 선택된, 방법. - 제 5 항에 있어서,
질환이 천식, 알레르기성 비염, 축농증, 비용종, 호산구성 식도염, 염증성 장 질환, 크론병, 식품 알레르기로 인한 위의 증상, 위의 기생충 감염 및 위의 식도 역류로 구성된 군으로부터 선택된, 방법. - 에오탁신의 증가된 수준을 특징으로 하는 질환의 위험이 있거나 그의 증상을 겪는 인간에 있어, 에오탁신의 건강한 수준을 유지하거나 에오탁신의 수준을 건강한 수준으로 감소시키는 약제, 식품 또는 기능 식품을 제조하기 위한 25-OH D3의 용도.
- 제 7 항에 있어서,
비타민 D와 병용되는, 용도. - 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
의약의 제조에 사용되는, 용도. - 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
식품 또는 기능 식품의 제조에 사용되는, 용도. - 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
질환이 알레르기성 질환, 염증성 장애, 비알레르기성 염증 및 악성 종양인, 용도. - 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
질환이 천식, 알레르기성 비염, 축농증, 비용종, 호산구성 식도염, 염증성 장 질환, 크론병, 식품 알레르기로 인한 위의 증상, 위의 기생충 감염 및 위의 식도 역류로 구성된 군으로부터 선택된, 용도.
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