CN106924268A - 用25‑羟基‑维生素d3治疗与嗜酸性粒细胞趋化因子增高有关的病症 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用25‑羟基‑维生素D3治疗(麦角钙化固醇(calcifediol))与嗜酸性粒细胞趋化因子增高有关的病症。任选地，维生素D3可以与25‑羟基维生素D3一起使用。

Description

用25-羟基-维生素D3治疗与嗜酸性粒细胞趋化因子增高有关 的病症
本申请是申请日为2011年12月5日的中国专利申请201180058557.5(PCT/EP2011/071684)的分案申请。
发明领域
本发明涉及用25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol))治疗和/或预防与人体内嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)的水平增高有关的病症。任选地，维生素D3可以与25-羟基维生素D3一起使用。
发明背景
维生素D(例如麦角钙化醇和胆钙化固醇)是由其生物活性定义的一组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病，在成年人中引起骨软化症。但是，在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15μg或200-600IU维生素D)后可能发生毒性。对维生素D而言，“毒性阈值是每日500到600mcg/kg体重。通常，成年人不应长期消耗多于RDA的三倍”(Garrison&Somer，The Nutrition Desk Reference，Third Ed.，McGraw-Hill，pg.82，1997)。在大于375nmol/L 25-羟基维生素D的血浓度下可发生血钙过多。更近来地，安全的维生素D上限水平被鉴定为至少250μg/天(10'000IU)(Hathcock等，Am.J Clin.Nutr.85：6-18，2007)。这样的膳食补充剂的摄入已显示导致约200nmol/L 25-羟基维生素D的血浓度。
维生素D是一种激素原，其必须在肝中被羟基化，产生25-羟基维生素D(麦角钙化固醇，25-OH维生素D；25-OH D)，其随后在肾和其它组织中经历另外的羟基化，产生维生素D的活性激素形式——1，25-二羟基维生素D。1，25-二羟基维生素D被释放进血液中，与维生素D结合蛋白(DBP)结合，并被转运至目标组织。1，25-二羟基维生素D和维生素D受体之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。
维生素D缺乏可促进骨的再吸收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其对血压或葡萄糖代谢影响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。
维生素D和25-OH D3二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是可广泛获得的，25-OH D3之前在美国由Organon USA以名称″CALDEROL″出售，但是现在在FDA的停止供应的药品(discontinued drug)列表上。其为含有玉米油和25-OH D3的明胶胶囊。
25-OH D3的液体形式目前在西班牙由FAES Farma以名称″HIDROFEROL″在油性溶液中出售。
维生素D和25-OH D3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的25-OH D3可以从DSM以名称″ROVIMIX HY-D″商业获得。Tritsch等(US 7,632,518)公开了一种饲料预混物组合物，其至少包含以5％和50％(wt/wt)之间的量溶于油中的25-OH D3，和抗氧化剂、包封25-OH D3和油微滴的试剂，和营养添加剂(例如维生素D3)。预混物可以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物中。该组合物使25-OH D3稳定化以抵抗氧化。
Simoes-Nunes等(US 2005/0064018)公开了向动物饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合。具体地，向猪饲料中添加约10μg/kg到约100μg/kg的25-OH维生素D3和约200IU/kg到约4,000IU/kg的维生素D3。这种添加促进猪的骨强度。
Stark等(US 5,695,794)公开了对家禽饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合，来改善胫骨软骨发育不良的影响。
Borenstein等US 5,043,170公开了维生素D3和1-α-羟基胆钙化固醇或1α，25-羟基胆钙化固醇的组合用于在下蛋的母鸡和老母鸡中改善蛋强度和腿强度。
Chung等，WO 2007/059960公开了用含维生素D3以及25-羟基维生素D3的膳食饲喂的母猪(sow)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(body frame)、产仔数和健康和其它生产参数。还公开了25-OH D3人食物补充剂，但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高，等于每人300-900微克的极高的每日剂量。
据我们所知，现有技术没有教导或者提示25-羟基维生素D3作为药物用于治疗或预防人类与嗜酸性粒细胞趋化因子增高有关的病症的用途。
发明详述
已经发现，25-羟基D3(麦角钙化固醇)可以用作营养食品、食物、食物补充剂或药物以降低嗜酸性粒细胞趋化因子(参与嗜酸性粒细胞募集的细胞因子)的水平。营养食品、食物、食物补充剂或药物可以进一步任选地包括维生素D3(胆钙化固醇)。人可以是任何年龄，包括儿童和青少年(juveniles)，从出生开始到成年，从18岁到80岁的年龄，或大于80岁的年龄。本发明还公开了营养食品、食物、食物补充剂和药物组合物的形式和剂量及其制造方法。
本发明的一个实施方式是降低嗜酸性粒细胞趋化因子水平的方法，包括对人施用25-羟基维生素D3，并观察或鉴别与高嗜酸性粒细胞趋化因子水平有关的症状的减少。在健康的人体中，血清中的嗜酸性粒细胞趋化因子水平低于约30pg/ml。如果该入患有与嗜酸性粒细胞趋化因子水平增高有关的病症，嗜酸性粒细胞趋化因子水平通常会增加，也就是说，它可以大于50皮克/ml。嗜酸性粒细胞趋化因子水平有相当大的个体差异，但一般来讲，嗜酸性粒细胞趋化因子水平的任何增加都涉及嗜酸性粒细胞的活性增大，因而涉及例如哮喘、过敏或下文详述的其他病症。
25-羟基维生素D3的施用允许嗜酸性粒细胞趋化因子水平降低到或维持在比之前低的水平，优选降低到显着低于给药前观察到的水平。因此，本发明还涉及25-羟基维生素D3在制备可用于降低嗜酸性粒细胞趋化因子水平、维持嗜酸性粒细胞趋化因子的降低水平、和/或减轻与高嗜酸性粒细胞趋化因子水平有关的症状的药物的方法中的用途。本发明还涉及在需要的个体中降低趋化因子水平的方法，包括以下步骤：建立嗜酸性粒细胞趋化因子的基线水平，施用25-羟基维生素D3，观察嗜酸性粒细胞趋化因子水平相对于基线的减少。
施用可以以营养食品、食物、食物补充剂或药物的形式。任选地，可以与25-羟基维生素D3一起或单独地施用维生素D3。
本发明的另一个实施方式涉及一种用于治疗与嗜酸性粒细胞趋化因子的水平增高有关的症状的方法，包括：向需要该治疗的个体施用能降低嗜酸性粒细胞趋化因子的量的25-OH D3，并观察或鉴别症状/嗜酸性粒细胞趋化因子水平的减少。这可以通过检验嗜酸性粒细胞趋化因子的量或者通过观察症状的水平来进行。任选地，可以共同施用维生素D3。
其它方面可以通过以下的说明书和权利要求及其推广明确得知。
发明详述
在说明书和权利要求书通篇中使用时，适用以下定义：
“维生素D”表示维生素D3(胆钙化固醇)和/或维生素D2(麦角钙化醇)。人不能制造维生素D2(麦角钙化醇)，但是能够使用其作为维生素D的来源。维生素D2可以由多种植物合成，并且通常作为维生素D的等同物用于补充剂中的维生素D中。
“维生素D代谢产物”表示除25-羟基维生素D3之外的任何其它维生素D代谢产物。
“25-OH D3”特指25-羟基维生素D3。
“25-OH D”指维生素D2或维生素D3的25-羟基化的代谢产物，其为血浆中存在的主要循环形式。
“预防”意欲包括疾病的改善，症状严重性的减轻，早期干预，和疾病开始持续时间的延长，其不旨在受限于下述情况，所述情况下患者不再能够染上疾病或经历任何症状。
嗜酸性粒细胞趋化因子(也称为CCL-11、CCL-24和CCL-26)是属于CC族趋化因子的三种蛋白质。其为嗜酸性粒细胞的选择性募集者，也能引起嗜酸性粒细胞的聚集。嗜酸性粒细胞在杀死一些入侵微生物和寄生虫(特别是在肠道)起到重要的有益作用。最近的研究还显示嗜酸性粒细胞在器官、组织修复和免疫调节中的作用。
然而，在循环和在某些组织中嗜酸性粒细胞的异常高量是许多病理学特征，包括过敏性疾病(包括哮喘、过敏性鼻炎、特异性皮炎(atopic dermatitis))、其他炎症疾病(包括炎症性肠道疾病、嗜酸性粒细胞性胃肠炎和肺炎)、非过敏性炎症(如由臭氧吸入或异物肉芽肿性反应引起的)、以及某些恶性肿瘤(如霍奇金病和各种白血病)。
已经令人惊讶地发现，施用25-OH D3能降低绝经后妇女的血清中嗜酸性粒细胞趋化因子的水平。与接受维生素D3的组相比，接受25-OH D3的组具有统计学上显着较低的量。与安慰剂相比，25-羟基维生素D3和维生素D3均降低嗜酸性粒细胞趋化因子的量。
因此，如下所述，施用25-OH D3将有利于与高水平的嗜酸性粒细胞趋化因子有关的疾病和症状的治疗及预防。
与高水平的嗜酸性粒细胞趋化因子有关的疾病和病症
哮喘
正如Pease等在2001 Curr.Opinion in Pharmacol.1(3)：248-253(通过引用结合到本文)中的解释，哮喘的特征之一是支气管壁中的嗜酸性粒细胞的积累。当嗜酸性粒细胞释放其内含物(包括主要碱性蛋白)时，出现组织损伤和支气管高反应性(这是哮喘的标志)。已发现，诊断患有哮喘的个体具有增高的嗜酸性粒细胞趋化因子水平；已报告，经历急性哮喘的那些人与稳定哮喘的人相比具有更高的嗜酸性粒细胞趋化因子水平。同样，具有职业性哮喘的个人也被视为具有较高的嗜酸性粒细胞趋化因子水平。
在小鼠模型中，嗜酸性粒细胞趋化因子基因的中断导致哮喘模型中嗜酸性粒细胞募集减少。同样，施用能中和嗜酸性粒细胞趋化因子的抗体也被发现能减少肺部嗜曙红细胞增多(lung esophilila)。
因此，本发明的另一个方面是一种用于减少哮喘症状的方法，通过向需要所述减少的人施用能降低嗜酸性粒细胞趋化因子的有效量的25-OH D3。所产生的嗜酸性粒细胞聚集的减少会导致可观察到的哮喘症状的减少，特别是支气管限制的放松。本发明的另一个方面是25-OH D3在制备哮喘药物的方法中的用途。
25-OH D3可以用于已知的哮喘药物和/或治疗方法的辅助或联合治疗。
过敏性鼻炎和鼻窦炎
已发现，嗜酸性粒细胞趋化因子存在于患有过敏性鼻炎和鼻窦炎的个体的鼻腔的上皮细胞和炎症细胞中(详见Fiest等2006J Allergy Clin Immunol 118：536-8，其通过引用结合到本文)。因此，嗜酸性粒细胞趋化因子是减少这些病症的目标。特应性哮喘是指诸如花粉热和敏感性皮肤炎的过敏性疾病。已观察到在这些病症中，嗜酸性粒细胞趋化因子的表达也增加。
因此，本发明的另一个方面是一种用于减少过敏性鼻炎或鼻窦炎的症状的方法，通过向需要所述减少的个体施用能降低嗜酸性粒细胞趋化因子的有效量的25-OH D3。所产生的嗜酸性粒细胞聚集的减少会导致可观察到的鼻炎或鼻窦炎的症状的减少，包括肿胀和炎症的减少。本发明的另一个方面是25-OH D3在制备适用于鼻炎或鼻窦炎药物的方法中的用途。
25-OH D3可以用于已知的鼻炎或鼻窦炎药物和/或治疗方法的辅助或联合治疗。
鼻息肉
鼻子和鼻窦的慢性炎症性疾病可以导致鼻息肉的形成，这涉及嗜酸性粒细胞趋化因子的增量调节(参见Rankin等2000Molecular Medicine Today 6：20-27，其通过引用结合到本文)。根据本发明，施用25-OH D3和/或维生素D3将减少嗜酸性粒细胞趋化因子的水平，从而改善、预防或治疗鼻息肉的形成和生长。25-OH D3也可以用于已知的鼻息肉药物和/或治疗方法的辅助或联合治疗。
胃部疾病
通常情况下，在食管粘膜中未发现嗜酸性粒细胞，但在某些疾病状态下，它们可以在那里积累，具有促炎作用。有一些胃部疾病涉及嗜酸性粒细胞的存在及肠道中增加的嗜酸性粒细胞趋化因子：
嗜酸性粒细胞性食管炎(Eosinophilic esophagitis)
通常情况下，在食管粘膜中未发现嗜酸性粒细胞，但在嗜酸性粒细胞性食管炎下，它们可以在那里积累，具有促炎作用。症状包括吞咽困难、胸痛和食物嵌塞。在儿童中，它可以包括恶心、呕吐、消瘦、贫血和发育停滞。患者往往有过敏史，包括对高蛋白质的食物(如牛奶、鸡蛋、大豆、小麦、鸡肉和坚果)的食物过敏。食管黏膜中的嗜酸性粒细胞释放主要碱性蛋白，引起平滑肌收缩，这被认为与哮喘中观察到的支气管收缩机制相似。因此，减少嗜酸性粒细胞趋化因子的量将改善嗜酸性粒细胞性食管炎的症状。
本发明的另一个方面是一种用于减少嗜酸性粒细胞性食管炎的症状的方法，通过向需要所述减少的个体施用能降低嗜酸性粒细胞趋化因子的有效量的25-OH D3。所产生的嗜酸性粒细胞聚集的减少会导致可观察到的嗜酸性粒细胞性食管炎的症状的减少，包括减少平滑肌收缩、吞咽困难、胸痛、食物嵌塞、恶心和呕吐。本发明的另一个方面是25-OH D3在制备适用于嗜酸性粒细胞性食管炎药物的方法中的用途。
25-OH D3可以用于已知的嗜酸性粒细胞性食管炎药物的辅助或联合治疗。
炎症性肠病(IBS)、克罗恩病(Crohn′s Disease)和溃疡性结肠炎
嗜酸性粒细胞受到IBA的发病机制的牵连(参见Wedemeyer等2008Best Practice&Res Clin Gastroenterol 22(3)：537-549，其通过引用结合到本文)。活动性炎症与炎症处增多的嗜酸性粒细胞有关。它们的蛋白质(包括嗜酸性粒细胞阳离子蛋白)的释放可引起组织损伤。因此，嗜酸性粒细胞趋化因子水平降低将导致嗜酸性粒细胞聚集减少，导致IBA的症状(包括炎症)减少。
本发明的另一个方面是一种用于减少肠易激综合征的症状的方法，通过向需要所述减少的个体施用能降低嗜酸性粒细胞趋化因子的有效量的25-OH D3。所产生的嗜酸性粒细胞聚集的减少会导致可观察到的IBA的症状的减少，包括炎症的减少。本发明的另一个方面是25-OH D3在制备适用于IBA药物的方法中的用途。
25-OH D3可以用于已知的IBA治疗方法的辅助或联合治疗。
克罗恩病和溃疡性结肠炎是慢性炎性疾病，但现在已经证实无特定病原体。像IBS一样，它们的特点是嗜酸性粒细胞水平的增高。已表明，与野生型小鼠相比，嗜酸性粒细胞趋化因子缺陷型小鼠在结肠中具有减少量的嗜酸性粒细胞，并且表现出显著减弱的结肠炎。
因此，本发明的另一个方面是一种用于减少克罗恩病和溃疡性结肠炎的症状的方法，通过向需要所述减少的个体施用能降低嗜酸性粒细胞趋化因子的有效量的25-OH D3。所产生的嗜酸性粒细胞聚集的减少会导致可观察到的克罗恩病和溃疡性结肠炎的症状的减少，包括肿胀和炎症的减少。本发明的另一个方面是25-OH D3在制备适用于克罗恩病或溃疡性结肠炎的药物的方法中的用途。
25-OH D3可以用于已知的克罗恩病或溃疡性结肠炎治疗方法的辅助或联合治疗。
其他胃肠道病症
Hogan等在2004 Aliment Pharmacol Ther 20：1231-1240(通过引用结合到本文)提出，嗜酸性粒细胞的减少将有利于其他胃肠道病症，包括食物过敏、寄生虫感染、胃食管反流。
剂量
食物剂量：RDA是食物出售时推荐掺入食物中的维生素D3+25-OH D3的组合的最大剂量。通常，维生素D3的RDA为：
400IU，适用于婴儿(0-12个月)
600IU，适用于儿童(+1year)(遍及青少年)和成年人(70years)
800IU，适用于成年人(+71years)
600IU，适用于怀孕或哺乳期妇女
上限为4000IU。
对于25-OH D3单独来说，没有通用的RDA，因为在一些国家，规定不允许向人类食物添加25-OH D3；然而，认为25-OH D3的活性大约是维生素D3的三倍。因而，对于食物应用来说，其应该存在于食物中的最大剂量是维生素D3的RDA的三分之一。要指出的是，通常维生素D3的剂量用IU表示，而25-OH D3的剂量用μg表示。这些量之间易于转换，1IU维生素D3等于40μg。
药物、食物补充剂和营养食品的剂量：
每日。其中两种活性成分要独自施用的根据本发明的组合物以从约1μg到约50μg、优选地约5μg和约25μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者，具有维生素D和25-OH D3二者的单一每日剂量以从约1μg到约50μg、优选地约5μg和25μg的用量含有每种活性成分。
维生素D与25-OH D3的剂量比例可以从约50∶1到约1∶50，更优选地从约25∶1到约1∶25，甚至更优选地从约6∶1到约1∶6。
可以在单一试剂盒(或容器)中包装多个单独的剂量。例如，试剂盒可由单独(即60个单独剂量)或组合(即含有两种活性成分的30个剂量)的两种活性剂的三十个单独的每日剂量组成。试剂盒中可包括对人施用剂量的说明书。
每周。单周剂量以从约7μg到约350μg、优选地从约35μg到175μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者，单周剂量可含有维生素D和25-OH D3二者，每种的用量从约7μg到约350μg，优选地从约35μg到175μg。维生素D与25-OH D3的剂量比可以从约50∶1到约1∶50，更优选地从约25∶1到约1∶25，进一步更优选地从约6∶1到约1∶6。
每月。单月剂量以从约30μg到约1500μg、优选地约75μg到约500μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者，单月剂量可含有维生素D和25-OH D3二者，每种的用量从约30μg到约1500μg，优选地约75μg到约500μg。试剂盒可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个每周或每月剂量。
维生素D与25-OH D3的剂量比例可以从约50∶1到约1∶50，更优选地从约25∶1到约1∶25，进一步更优选地从约6∶1到约1∶6。
大丸剂：单大丸剂剂量以从约30μg到约7500μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者，单大丸剂剂量可含有维生素D和25-OH D3二者，每种的用量从约100μg到约7500μg，优选地约100μg到约3750μg。
维生素D与25-OH D3的剂量比例可以从约50∶1到约1∶50，更优选地从约25∶1到约1∶25，进一步更优选地从约6∶1到约1∶6。
大丸剂剂量可以在如上所述的每日或每周或每月的方案之后进行。
与口服施用的维生素D3相比，口服施用的25-羟基维生素D3及其导致的人全身浓度之间关系的数据缺乏。迄今为止对维生素D3和25-羟基维生素D3动理学数据的最全面的分析是由Barger-Lux等进行的(Osteoperosis8：222-230，1998)。在八周的时间段中对健康男性施用高达1250μg/天的维生素D3，在四周的时间段中施用高达50μg/天的25-羟基维生素D3。展示了维生素D3和血浆25-羟基维生素D3关系的曲线动理学，并且提出这可能归因于肝中羟化酶活性的饱和。这得到以下内容的支持：未报道过用25-羟基维生素D3给药产生曲线动理学(Barger-Lux等，1998)。尽管关于25-羟基维生素D3的数据不显示曲线动理学，但是只有在剂量扩大超过被认为导致最大生理益处的水平时才是明显的，这可能表明在非常高剂量下被压倒的内稳态机制的活性。在生理学范围内，该关系显示为线性的，并且可与Barger-Lux等比较。这些数据表明最大健康益处需要10μg和60μg25-羟基维生素D之间的每日剂量。
在口服施用经喷雾干燥的25-羟基维生素D3、经喷雾干燥的维生素D3或二者的人中开始药物代谢动理学研究，来研究它们的生理学相互作用。具体地，感兴趣的是它们的剂量-应答曲线(随设定时间过程指出维生素D3和25-羟基维生素D3的循环浓度，并非简单地是平均浓度或达到的最大浓度)的形状和稳态动理学。就前一观点而言，研究暴露于维生素D3和25-羟基维生素D3二者时剂量-应答曲线形状的改变是重要的。就后一观点而言，在给药比每日给药更不频繁时，研究其稳态动理学也是必需的，因为对每日使用补充剂可能具有低顺应性的人群(如老年人)而言这是优选的方案。
提供以下非限制性实施例来更好地阐述本发明。
实施例
实施例1
临床试验
临床试验
受试者
使用知情同意书募集健康的绝经后女性(年龄50到70岁)，并使用以下标准筛选：血清25-羟基维生素D3在20nmol/L和50nmol/L之间，身体质量指数在18kg/m2和27kg/m2之间，血压低于146/95mm Hg，血清钙低于2.6nmol/L，空腹葡萄糖低于100mg/dl，一周不超过三次高强度运动，未治疗高血压，不使用高剂量的维生素D或钙补充剂或影响骨代谢的药物(例如双磷酸酯(biphosphonate)、降钙素、雌激素受体调节剂、激素替代疗法、甲状旁腺激素)，并且在研究期间不访问“阳光充足”的地方。
将受试者随机分配至七个治疗组之一(即每日、每周、作为单一剂量大丸剂，和作为组合剂量的大丸剂)。每组包括五个受试者。冬季期间，在瑞士Zürich对她们随访4个月。
设计
目标是研究并比较施用到人体的维生素D3和25-OH D3的药物代谢动力学特征。研究了等摩尔量的两种物质。给药方案以20μg/天(或以每周为基础的其等同物)的25-OH D3为基础。为了比较的目的，必须施用等摩尔量的维生素D3或25-OH D3。就维生素D3的施用而言，该剂量被认为足以克服背景变化并对参与者提供有效的剂量。
每日：120次施用
1.25-OH D3 20μg
2.维生素D3 20μg(800IU)
每周：16次施用
3.25-OH D3 140μg
4.维生素D3 140μg(5600IU)
大丸剂：单次施用
5.25-OH D3 140μg
6.维生素D3 140μg(5600IU)
大丸剂：组合施用(combo administration)
7.D3和25(OH)D3 140μg(5600IU)+140μg
包装在瓶中的硬凝胶胶囊在每粒胶囊中含有20μg或140μg的经喷雾干燥的维生素D3或25-OH D3。每个剂量在早餐时口服消耗。对于“每日”和“每周”组而言，研究的持续时间为四个月。“大丸剂”组中募集的受试者在第二次研究访问时口服消耗单一剂量。
通过在摄入剂量后多个时间从受试者获得样品来测定25-OH D3的血浆浓度(例如峰状态和稳态)。为了筛选的目的和为了建立基线值，在进入研究之前获得血样和临床实验室测量的血清中维生素D3、25-OH D3、钙、肌酸酐、白蛋白和空腹葡萄糖。在该研究第1周的周一，在24小时内评价血清维生素D3、25-OH D3和1，25-二羟基维生素D3；血清标记物(即维生素D3、25-OH D3、钙、肌酸酐、白蛋白、PTH、GOT、GPT、ALP、甘油三酯、HDL、LDL、总胆固醇、bALP和空腹葡萄糖)；和尿标记物(即钙、肌酸酐和DPD)的药物代谢动力学。在第1周剩余日期和第2周的周一采集每日样品，来评价血清维生素D3和25-OH D3、血清标记物(即钙、肌酸酐、白蛋白)和尿标记物(即钙、肌酸酐)。在第3、5、7、9、11、13和15周的周一继续评价。在第16周的周一采样，来评价血清维生素D3、25-OH D3和1，25-二羟基维生素D3；血清标记物(即维生素D3、25-OH D3、钙、肌酸酐、白蛋白、PTH、GOT、GPT、ALP、甘油三酯、HDL、LDL、总胆固醇、bALP、和空腹葡萄糖)和尿标记物(即钙、肌酸酐和DPD)。
结果：
25-羟基维生素D3选择性降低嗜酸性粒细胞趋化因子的血浆水平
在这项研究中，招收了20名25-羟基维生素D3水平低于25ng/ml且平均年龄为61.5岁(SD±7.2)的健康的绝经后女性。以双盲方式将参与者随机分配为每天口服20μg 25-羟基维生素D3或20μg维生素D3。在4个月的14次访问中，对25(OH)D水平和7个炎症标志(嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-8、IL-12、IP-10、MCP-1、MIP-IB、RANTES)进行测量。所有分析均针对基线、年龄和身体质量指数进行调整。
在25-羟基维生素D3组(未示出)中，平均25(OH)D水平从13.7ng/ml增大到69.5ng/ml。对于维生素D3组来说，25(OH)D水平随时间缓慢地从13.5ng/ml增大到31.0ng/ml。在基线和随访期结束时测定炎症标志的水平。对于大多数标准来说，基线水平在健康人群中有很大的不同(参见例如Campell等Human Immunology vol 62，p.668-678，2001)。不过，在感染或健康恶化期间它们增大。例如，在哮喘或过敏发作期，嗜酸性粒细胞趋化因子水平在个体中显著增大(Campell等International Immunology vol.14，p.1255-1262，2002)。虽然这两种类型的维生素D补充有助于使7个炎症标志减少为5个，但在干预阶段结束时，与维生素D3相比，嗜酸性粒细胞趋化因子水平仅仅通过25-羟基维生素D3能显著降低(p＝0.003)。应当指出，不同的炎症标志的相对变化应该被认为是反映对健康产生积极的影响，而不是绝对的水平，因为这些依赖于所用分析方法的灵敏度。
结果表明，25-羟基维生素D3对炎症标志一嗜酸性粒细胞趋化因子的水平的选择性作用。

Claims (6)

1.25-OH D3或25-OH D3与维生素D3的组合在制造能维持嗜酸性粒细胞趋化因子的健康水平或使有特征为嗜酸性粒细胞趋化因子水平增高的疾病或病症的症状的危险或正经历所述症状的人体内嗜酸性粒细胞趋化因子水平降低至健康水平的药物、食物或营养食品中的用途，其中所述疾病或病症选自由下列组成的组：哮喘，过敏性鼻炎，鼻窦炎，鼻息肉，嗜酸性粒细胞性食管炎，炎症性肠病，克罗恩病，由食物过敏、胃部寄生虫感染和胃食管反流引起的胃部病症。
2.根据权利要求1的用途，其中所述用途是在药物制造中的用途。
3.根据权利要求1的用途，其中所述用途是在食物或营养食品制造中的用途。
4.根据权利要求1的用途，其中所述疾病是过敏性疾病、炎症疾病、非过敏性炎症和恶性肿瘤。
5.根据权利要求1-4中任意一项的用途，其中维生素D3与25-OH D3的剂量比为6∶1至1∶6。
6.根据权利要求1-5中任意一项的用途，其中，剂量是每周剂量或每月剂量。
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