TWI607750B - 茄紅素（ｌｙｃｏｐｅｎｅ）之新用途及基於此新用途之製劑 - Google Patents
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Description
本發明係關於以茄紅素製備增進動物體內活化型維生素B6製劑之用途。
維生素B6是泛指吡哆類物質的總稱，主要包含吡哆醛(pyridoxal)、吡哆醇(pyridoxine)、吡哆胺(pyridoxamine)。人體從食物或營養製品獲取維生素B6，在體內需轉化成磷酸砒哆醛(pyridoxal phosphate,PLP)或磷酸吡哆胺(pyridoxamine phosphate)等活性型式後始能發揮作用。特別是磷酸砒哆醛(pyridoxal phosphate,PLP)，它是維生素B6具有生物活性的最主要型式，扮演輔酶的角色參與體內許多重要的生化反應，包括色胺酸代謝、血紅素合成以及胺基酸代謝作用(各種轉胺酶與脫羧酶)[MCCORMICK DB等人，J.Biol.Chem.236：2076-2084,1961]。相關臨床、研究以及文獻均已具體的指出許多疾病是缺乏維生素B6或維生素B6代謝異常所引起，例如：哮喘[Reynolds RD等人，Am.J.Clin.Nutr.41：684-688,1985]，糖尿病[Hollenbeck CB等人，Am.J.Clin.Nutr.38：41-51,1983]，腎臟疾病[Stone WJ等人，Am.J.Clin.Nutr.28：950-957,1975]，酒精中毒[Lumeng L等人，J.Clin.Invest.53：693-704,1974]，心臟疾病[Serfontein WJ,Atherosclerosis,55：357-361,1985]，妊娠[Cleary RE等人，Am.J.Obstet.Gynecol.121：25-28,1975]，乳腺癌[Potera C等人，Am.J.Clin.Nutr.30：1677-1679,1977]，何杰金
氏淋巴瘤(Hodgkin's disease)[DeVita VT等人，Am.J.Clin.Nutr.24：835-840,1971]，和鐮狀細胞貧血症(sickle cell anemia)[Nelson MC等人，J.Pediatr.Hematol.Oncol.24：463-469,2002]，類風濕性關節炎[Roubenoff R等人，Arthritis Rheum.38：105-109,1995]，高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia)[James T.Wu,J Biomed Lab Sci,Vol19,No4,pp.107-112,2007]等，在這些病患的血漿中PLP濃度顯著低於健康人。另外，血漿低PLP濃度為罹患心血管疾病之獨立危險因子[Cheng CH等人，Nutrition 24：239-244,2008]。另外，Ishihara J等人的研究文獻指出，補充維生素B6可藉由減少細胞增生、減輕氧化壓力、抑制一氧化氮製造及血管生成來抑制大腸腫瘤[Ishihara J等人，J.Nutr.137：1808-1814,2007]。顯示在特定劑量下維生素B6尚有額外療效。
基於以上之論述可知，維持體內充足維生素B6對身體健康至關重要。先前之研究指出，高濃度的吡哆醇(PN)或吡哆醛(PL)能夠於活體外抑制實驗動物或人類之癌細胞生長，或對癌細胞具有毒殺作用[Shultz TD等人，Anticancer Res.,8：1313-1318,1988]。維生素B6-吡哆醇(pyridoxine,PN)亦被用來治療多種病症包括：高草酸鹽尿症(hyperoxaluria)[Fargue S等人，Biochim.Biophys.Acta,1832：1776-1783,2013]，妊娠糖尿病(gestational diabetes)[Bennink HJ等人，Br.Med.J.,3：13-15,1975]，糖尿病神經病變(diabetic Neuropathy)[Abbas ZG等人，East Afr.Med.J,74：803-808,1997]等，顯示在特定劑量上維生素B6有其治療功效。
維生素B6可藉由食物或營養品而獲取，動物食品是維生素B6的良好來源；植物中五穀根莖類、豆類及堅果類也是維生素B6的良好來源，蔬菜中的菠菜、青花菜、白花椰菜、蒜頭，水果中的香蕉、芒果、奇異果、
小番茄等也含有豐富的維生素B6。一般健康成人需要均衡攝取以上食物才能達到每日建議量1.3~1.6mg(依據衛生福利部國民健康署公佈國人膳食營養素參考攝取量修訂第7版(Dietary Reference Intakes,DRIs，中華民國100年修訂)。嚴重缺乏維生素B6的疾病患者，則需要口服外源性維生素B6。外源性維生素B6之吸收主要在小腸，當腸胃機能不良或空腹口服攝取時，外源性維生素B6快速通過腸胃或被胃酸分解，尚未吸收即被排出，吸收量和體內濃度難以控制。
本發明提出一種增加內源性維生素B6生成的方法，該方法可促進動物體內維生素B6之生成，增加體內(血漿或肝臟)內源性活化型維生素B6濃度，減少維生素B6降解產物，從而使動物體內維生素B6濃度不足或低下之問題通過增加內源性活化型維生素B6的方式而獲得改善或解決。
本發明所述之方法涉及茄紅素之新用途，亦即以茄紅素誘導動物體內源性活化型維生素B6生成。
本發明所述之方法是通過口服方式對動物投予有效劑量之茄紅素。
本發明茄紅素之新用途是以茄紅素(lycopene)製備增進動物體內源性活化型維生素B6製劑之用途。
本發明提供一種用於增加內源性活化型維生素B6之製劑，該製劑中唯一活性成分為茄紅素。該製劑為固體劑型或液體劑型，通過口服給予一動物體。所述之製劑包含藥品及機能性食品。
本發明提供一種用於增加內源性活化型維生素B6之組成物，該
組成物中主要包含有效劑量之茄紅素以及生理上可接受之載劑、輔料、賦形劑、添加劑、稀釋劑之擇一或全部或部分之組合。
以上所述之內源性活化型維生素B6特別是指磷酸砒哆醛(pyridoxal phosphate,PLP)及吡多醛((pyridoxal)。
先前文獻指出，補充茄紅素可降低鏈佐黴素(streptozotocin,STZ)誘發糖尿病導致腎損傷的氧化壓力，減緩腎發炎的發生[Guo Y,等人Food Funct.，6：1150-1156.2015]。補充番茄紅素在膠原蛋白誘導關節炎的大鼠中有效助其抗發炎[Renju GL等人，Immunopharmacol.Immunotoxicol.35：282-291,2013.]。然本發明強調茄紅素增進內源性活化型維生素B6與抗發炎機制並無相關，因為本發明在健康小鼠當中茄紅素補充可以顯著促進活化型維生素B6之濃度，顯示茄紅素促進維生素B6活化與其抗發炎機制無關。
此外，先前文獻指出茄紅素可作為化學預防劑，可抑制人結腸癌HT-29細胞的細胞增殖[Tang FY等人，Mol.Nutr.Food Res.,52：646-654,2008]，並抑制人類結腸癌HT-29細胞MMP-7的表達和瘦素介導的細胞侵襲[Lin MC等人，J.Agric.Food Chem.,59：11304-11318,2011]。在結腸癌的小鼠異種移植模型中，番茄紅素可預防腫瘤的生長和發展[Tang FY等人，Mol.Nutr.Food Res.56：1520-1531,2012]。然而，本發明係關於茄紅素用於增加內源性活化型維生素B6生成之用途，與先前茄紅素抑制人類結腸癌增生或癌細胞侵襲技術不同，因為本發明證實茄紅素於健康小鼠即具有增進活化型維生素B6之功效。顯示本發明茄紅素用於增加內源性活化型維生素B6生成之用途與其抗
腫瘤機制無關。
第一圖顯示給予健康小鼠補充茄紅素對於肝臟中磷酸吡哆醛及吡哆醛之影響。
第二圖顯示親代補充茄紅素對於子代小鼠血漿以及中肝臟中不同形式之維生素B6之影響。
第三圖顯示補充茄紅素對病鼠肝臟中磷酸吡哆醛、吡哆醛、及吡哆酸濃度之影響。
Study 1. 茄紅素補充對年輕健康鼠維生素B6增加之用途。
三週齡雄性小鼠共12隻。小鼠豢養於過濾飼養籠中，維持控溫(20~25℃)、控濕、並固定光照/黑暗週期(光照12h/黑暗12h)的條件下生長。以實驗用囓齒動物飼料配方餵予小鼠至四週齡後，根據體重將小鼠均勻分為對照組與試驗組。茄紅素以合乎人類攝取補充之生理劑量(0.06g/kg)混在飼料中打成錠狀餵予試驗組小鼠，四周後犧牲，測量肝臟中的磷酸吡哆醛及吡哆醛含量，評估茄紅素對於小鼠體內組織中活化型維生素B6濃度狀態之影響。組織以酸均質化萃取後，以含有semicarbazide與甘胺酸之衍生劑衍生過濾後以HPLC分析定量。結果列示於圖一。
圖一，相較於對照組(圖中標示CTL)，補充茄紅素之的小鼠(圖中標示LYC)其活化型式磷酸吡哆醛濃度明顯增加約107%，吡哆醛濃度顯著增加約59%。
Study 2. 親代孕期及哺乳期之母鼠接受茄紅素補充對子代年輕健康鼠維生素B6促進之用途。
三週齡小鼠雄性3隻及雌性4隻做為親代鼠。親代鼠飼養於過濾籠中，控溫(20~25℃)、控濕並固定光照/黑暗週期(光照12h/黑暗12h)的條件。親代鼠以標準實驗用囓齒動物飼料配方餵食至七週齡後，根據體重將公母小鼠分為對照組及試驗組。每次交配以1公鼠配2母鼠直至母鼠懷孕為止。將茄紅素以符合人類攝取營養補充品之生理劑量(0.06g/kg)混在親代試驗組飼料再將飼料打成錠狀供其自由進食。交配後生出子代至少公母數量均大於4隻為止。本實驗當中子代對照組共有4隻雄性以及4隻雌鼠，本實驗當中子代試驗組有4隻雄鼠及7隻雌鼠。子代離乳後，繼續給予試驗組子代茄紅素補充，八週後犧牲，以肝素做為抗凝血劑採集血液樣本。測量血漿中維生素B6磷酸吡哆醛及吡哆酸(pyridoxic acid，是维生素B6降解之終產物)濃度，並測量肝臟中的磷酸吡哆醛及吡哆醛含量，以評估茄紅素對於子代小鼠體內維生素B6濃度狀態之影響。組織以酸均質化萃取後，以含有semicarbazide與甘胺酸之衍生劑衍生過濾後以HPLC分析定量。結果列示於於圖二。
圖二，接受補充茄紅素之子代小鼠之血液樣本中發現血漿活化型式維生素B6磷酸吡哆醛濃度相較於對照組顯著增加約17%，吡哆酸濃度相較於對照組顯著降低約24%。長期給予親代補充茄紅素會增加子代小鼠血漿中活化型磷酸吡哆醛濃度，並降低血中吡哆酸之濃度，同時亦增加子代小鼠肝臟中磷酸吡哆醛及吡哆醛之濃度。此外，給予親代補充茄紅素其子代小鼠相較於其對照組之子代，其體內其活化型式肝臟中活化型式維生
素B6磷酸吡哆醛濃度明顯增加約24%。同時肝臟中運輸形式B6吡哆醛濃度顯著增加約540%。結果顯示補充茄紅素之動物肝臟中之維生素B6形式傾向於活化型，將有利於肝臟中所有維生素B6依賴之生化反應進行。吡哆醛濃度顯著增加易於提供肝外組織維生素B6，因為以吡哆醛形式維生素B6較易運輸至不同組織。
Study 3. 補充茄紅素對藥物誘發小鼠大腸癌病鼠之維生素B6之改善用途。
四週齡雄性小鼠共16隻。小鼠豢養於過濾飼養籠中，維持控溫(20~25℃)、控濕、並固定光照/黑暗週期(光照12h/黑暗12h)的條件下生長。以實驗用囓齒動物飼料配方餵予小鼠至六週齡後，根據體重將小鼠均勻分為對照組(n=4)與試驗組(n=12)。以0.9%食鹽之生理食鹽水給予對照組及10mg/kg之氧化偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)經腹腔注射方式給予試驗組小鼠誘發腸癌。一周後，在試驗組小鼠的飲水中加入2%葡聚糖硫酸鈉(dextran Sodium Sulfate,DSS)誘導腸發炎。一周後再將試驗組小鼠以體重均勻分為3組，分別為AOM組(n=4)，低劑量茄紅素(6mg/kg)組(n=4)，,以及高劑量茄紅素(12mg/kg)組(n=4)。六周後犧牲，測量肝臟中的磷酸吡哆醛及吡哆醛含量，評估茄紅素對於小鼠體內組織中活化型維生素B6濃度狀態之影響。組織以酸均質化萃取後，以含有semicarbazide與甘胺酸之衍生劑衍生過濾後以HPLC分析定量。結果列示於圖三。
圖三，AOM組為氧化偶氮甲烷誘發大腸癌的小鼠，AOM+LL組與AOM+HL分別表示藥物誘發大腸癌病鼠予以補充低劑量與高劑量茄紅素。實驗結果顯示，AOM組肝臟中活化型式B6磷酸吡哆醛濃度比對照
組(CTL)明顯降低約23%，肝臟中運輸形式B6吡哆醛濃度顯著降低約13%，吡哆酸(PA)濃度相較於對照組顯著增加約46%。病鼠補充高劑量的茄紅素後，其肝臟中活化型式磷酸吡哆醛濃度比AOM組明顯增加約21%，肝臟中運輸形式B6吡哆醛濃度顯著增加約22%，維生素B6降解之終產物吡哆酸濃度相較於AOM組降低約28%。病鼠補充低劑量的茄紅素後，其肝臟中活化型式B6磷酸吡哆醛濃度比AOM組明顯增加約19%，而肝臟中運輸形式B6吡哆醛濃度顯著增加25%，維生素B6降解之終產物吡哆酸濃度相較於AOM組降低約36%。以上結果顯示，給予AOM誘發大腸癌病鼠補充茄紅素有助於增加病鼠肝臟中活化型維生素B6磷酸吡哆醛及運輸型維生素B6吡哆醛之濃度，並降低肝臟中排出形式之維生素B6吡哆酸之濃度。
綜上所述，依據Study 1、2之實驗結果，健康小鼠茄紅素補充可以顯著促進活化型維生素B6磷酸吡哆醛、吡哆醛之濃度，顯示茄紅素促進維生素B6活化與茄紅素之抗發炎機制無關。
依據study 1,2,3之實驗結果，本發明以茄紅素增加內源性活化型維生素B6之生成，與先前茄紅素抑制人類結腸癌增生或癌細胞侵襲之機制無關，因為本發明證實茄紅素於健康小鼠即具有增進活化型維生素B6之功效，顯示本發明茄紅素用於增加內源性活化型維生素B6生成之用途與茄紅素之抗腫瘤機制無關。
依據study 1,2,3之實驗結果，證實茄紅素具有增進動物體內源性活化型維生素B6之用途，基於此，本發明可提供一種用於增加內源性活化型維生素B6之口服製劑或組成物，該製劑中唯一活性成分為茄紅素。更進
一步的，本發明提供一種以茄紅素為主要活性成分之藥物，該藥物係用於因缺乏維生素B6或維生素B6代謝異常所引起之一病理症狀之治療用途。
Claims (6)
- 一種茄紅素(lycopene)之新用途，是以茄紅素(lycopene)製備增加動物內源性磷酸砒哆醛(pyridoxal phosphate,PLP)及吡哆醛(pyridoxal)之製劑之用途。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該製劑係用於藉由降低動物內源性維生素B6之降解終產物吡哆酸濃度而增加動物內源性磷酸砒哆醛(pyridoxal phosphate,PLP)及吡哆醛(pyridoxal)。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該製劑係經口服投予一動物體。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該製劑係用以促進動物體內維生素B6之生成、增加體內維生素B6濃度或減少維生素B6降解產物產生。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該製劑的有效劑量為0.06g-12g/kg。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該製劑為一種用於增加內源性維生素B6之醫藥組成物，該醫藥組成物中包含有效劑量之茄紅素以及生理上可接受之載劑、輔料、賦形劑、添加劑、稀釋劑之擇一或全部或部分之組合。
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| TW104133104A TWI607750B (zh) | 2015-10-07 | 2015-10-07 | 茄紅素（ｌｙｃｏｐｅｎｅ）之新用途及基於此新用途之製劑 |
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Publications (2)
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| TW201713320A TW201713320A (zh) | 2017-04-16 |
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Country Status (1)
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|---|---|
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2015
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Journal of Experimental Botany, Vol. 53, No. 377, pp. 2039-2055, October 2002 Circulation. 2000;102:852-857 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201713320A (zh) | 2017-04-16 |
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