CN107921010A - 高血压和心血管疾病的预防 - Google Patents

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CN107921010A CN201680050577.0A CN201680050577A CN107921010A CN 107921010 A CN107921010 A CN 107921010A CN 201680050577 A CN201680050577 A CN 201680050577A CN 107921010 A CN107921010 A CN 107921010A
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C·梅斯
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Abstract

本发明公开了一种式1的化合物或其代谢物，其用于预防后代的高血压和/或心血管疾病，包括向怀孕和/或泌乳期雌性个体施用所述化合物，其中所述个体是超重或肥胖的。

Description

高血压和心血管疾病的预防
技术领域
本发明涉及用于预防心血管疾病的化合物。具体地讲，本发明涉及通过在孕前、孕期和/或泌乳期施用化合物来预防后代的心血管疾病和高血压。
背景技术
在世界范围内，育龄女性中存在高肥胖发生率。据一项1999-2008年期间的研究报道，在美国，35％的孕妇是肥胖的[Flegal,K.M.,et al.,Prevalence and trends inobesity among US adults,1999-2008.JAMA,2010.303(3):p.235-241(Flegal,K.M.等人，“1999-2008年期间美国成年人肥胖症的普遍性及趋势”，《美国医学会杂志》，2010年，第303卷第3期，第235-241页)]。据一项1989-2007年期间的研究报道，在英国，母体肥胖症的发生率是15.6％，母体超重的发生率高达26％[Heslehurst,N.,et al.,A NationallyRepresentative Study of Maternal Obesity in England,UK:Trends in Incidenceand Demographic Inequalities in 619323Births,1989-2007.Int J Obes.34(3):p.420-428(Heslehurst,N.等人，“英国英格兰母体肥胖症的全国性代表研究：1989-2007年期间619323例生育中的发生率趋势和人口统计不平衡性”，《国际肥胖症杂志》，第34卷第3期，第420-428页)]。流行病学证据表明，孕期母体肥胖症增加了其子女因心血管事件而导致的过早死亡和住院[Reynolds,R.M.,et al.,Maternal obesity during pregnancy andpremature mortality from cardiovascular event in adult offspring:follow-up of1323 275person years.Vol.347,2013(Reynolds,R.M.等人，孕期母体肥胖症和成年后代因心血管事件而导致的过早死亡率：1,323,275人年数的跟踪调查，第347卷，2013年)]。
多项研究均提供证据证明母体肥胖症对胚胎期、新生期和后续儿童发育的负面影响与健康之间存在密切联系。例如，母体肥胖症与死胎、先天性畸形、巨大胎儿的风险增大相关，此外，母体肥胖症是儿童肥胖症、糖尿病和心血管疾病发展的促进因素。
高血压通常被视为心血管疾病(诸如冠心病和中风)的发病率和死亡率中的最重要风险因素。因此认为血压的控制在预防心血管疾病中发挥主要作用[Izzo,J.L.Mechanisms and management of hypertensive heart disease:from leftventricular hypertrophy to heart failure,Med.Clin.N.Am.88(2004):1257-1271(Izzo,J.L.，“高血压心脏病的机制和管理：从左心室肥大到心衰竭”，《北美内科临床》，第88卷，2004年，第1257-1271页)]。根据世界卫生组织(WHO)，心血管疾病是过早死亡的主要起因。
白藜芦醇(3,5,4'-三羟基二苯乙烯)是天然植物多酚，它由某些植物(诸如日本紫菀、花生)产生并且也在葡萄、蓝莓和树莓的皮中产生。白藜芦醇以具有下式的两种双键异构体即顺式白藜芦醇和反式白藜芦醇的形式存在：
顺式白藜芦醇连同二氢白藜芦醇(双键为饱和的白藜芦醇的衍生物)也存在于红酒中：
二氢白藜芦醇是白藜芦醇的代谢物。根据文献中的描述，反式白藜芦醇和顺式白藜芦醇以及二氢白藜芦醇具有多种药理活性，包括抗氧化、抗癌、抗血小板和雌激素调节活性。白藜芦醇(尤其是反式异构体)表现出可改善人和动物模型的代谢结果。例如，已经提出白藜芦醇对肥胖症相关病症具有有益效果，包括血糖控制和预防瘦蛋白抗性。此外，已经证实，低剂量的白藜芦醇可逆转易肥胖大鼠的心脏受损[Louis,XL,et al,J.Nutr.Biochem,2012,Sep 23(9):1163-1169(Louis,XL等人，《营养生物化学杂志》，2012年9月，23(9)，第1163-1169页)]。一些临床前研究表明，白藜芦醇可降低高血压和代谢疾病的动物模型的血压[Zordoky,B.N.,I.M.Robertson,and J.R.Dyck,Preclinical and clinical evidencefor the role of resveratrol in the treatment of cardiovascular diseases,Biochim Biophys Acta,11/2014(Zordoky,B.N.、I.M.Robertson和J.R.Dyck，白藜芦醇在治疗心血管疾病方面作用的临床前和临床证据，《生物化学与生物物理学报》，2014年11月)]。
WO2009/003798公开了一种可用于控制血压的包含反式白藜芦醇的食物产品组合物。
白藜芦醇施用对由超重或肥胖个体产生的血压的影响至今受到很少关注或未受到关注。母体超重或肥胖对后代的产前和产后健康以及可能对儿童或成年人未来健康的负面影响都有据可查。因此，非常希望寻求尽快开始疗法的改善治疗，以便预防、降低风险或逆转母体超重或母体肥胖对发育中后代健康的潜在不利影响。
发明内容
我们惊讶地发现，白藜芦醇能够在超重或肥胖雌性的后代中发挥抗高血压效果。具体地讲，我们发现，当向孕期和/或泌乳期母亲施用时，白藜芦醇可预防或降低后代血压升高的风险。因此，我们发现，当补充给孕期和/或泌乳期或受孕之前的母亲时，可能使用白藜芦醇作为用于后代(例如用于胚胎期、新生期、婴儿和可能儿童阶段或以上的人类)心血管健康的程序试剂。
因此，在第一方面，本发明提供了一种式1的化合物：
或其代谢物，其用于预防后代的高血压和/或心血管疾病，包括向怀孕和/或泌乳期雌性个体(即后代的母亲)施用该化合物，其中该个体是超重或肥胖的。另选地或除此之外，可向孕前雌性个体施用该化合物。
应当理解，式1涵盖这样的化合物：其中波状键表示呈顺式构型(顺式白藜芦醇)或呈反式构型(反式白藜芦醇)的双键取代基。
在第二方面，本发明提供了一种式1的化合物：
或其代谢物，其在预防后代的高血压和/或心血管疾病中用作超重或肥胖雌性个体的孕前、孕期或泌乳期补充剂。
具体地讲，式1的化合物可为具有式1A的反式白藜芦醇：
本发明还提供了式1的化合物或其代谢物，其用于预防后代的高血压和/或心血管疾病，包括向怀孕雌性个体施用该化合物，其中个体是超重或肥胖的。
本发明还提供了式1的化合物或其代谢物，其用于预防后代的高血压和/或心血管疾病，包括向泌乳期雌性个体施用该化合物，其中个体是超重或肥胖的。
式1的化合物或其代谢物可以任何有效实现本发明目的的剂量施用。
如本文所用的术语“剂量”是指施用于个体的每日量。
可将对被施用个体(尤其超重或肥胖个体)的后代的血压具有积极(即抗高血压)效果的任何剂量视为有效剂量。通常，有效剂量可取决于个体的年龄、体型和健康状态、个体的生活方式以及个体的基因遗传。
对于包括猫、狗和人类在内的哺乳动物，尤其是人类，优选剂量可为0.1-3g或0.2-2g或0.3-1.5g或0.4-1.2g或0.4-1g。
如果剂量按照个体的体重计算，则对于包括猫、狗和人类在内的哺乳动物，尤其是人类，特别有用的剂量可为6-17mg/kg体重，具体地讲为6-10mg/kg体重，更具体地讲为7-9mg/kg体重，甚至更具体地讲为8-8.5mg/kg体重。
剂量可一次性施用，或者可在一天中分几次施用。
在另一方面，本发明提供了式1的化合物或其代谢物，其用于预防后代的高血压和/或心血管疾病，包括在孕期和泌乳期施用该化合物。
本发明的又一方面提供了式1的化合物或其代谢物，用于在子宫内预防后代的高血压和/或心血管疾病，包括向超重或肥胖怀孕雌性个体施用该化合物。
后代的高血压和/或心血管疾病可能与母体超重或母体肥胖症相关。
预防高血压和/或心血管疾病可包括降低收缩压和/或舒张压。具体地讲，预防高血压和/或心血管疾病可包括降低后代的收缩压，或者可包括预防后代发生高血压。高血压可能与母体超重或肥胖症相关，或者是母体超重或肥胖症导致的结果。预防高血压可降低或预防后代发展相关心血管疾病的风险。
心血管疾病可为与高血压相关或由高血压引起的疾病或障碍。心血管疾病可选自高血压心脏病以及心血管系统疾病。心血管疾病包括动脉硬化和相关疾病，包括心绞痛、心衰、外周动脉疾病、视网膜血管疾病、动脉瘤、高血压性肾功能损伤和肾衰竭、由于血液流通不畅造成的认知损害、短暂性脑缺血发作、缺血性心脏病、中风；冠状动脉疾病、心律失常、左心室肥大、心衰、血栓、心肌梗死和糖尿病性血管病。
在本发明的任何实施方案中，雌性个体的后代可为人类胎儿、新生儿、婴儿、儿童或成年人，或者可为其它动物(例如猫和狗)的胎儿、婴幼年或成年动物。具体地讲，预防人类的高血压或心血管疾病特别适用于胚胎期、新生期、婴儿或儿童阶段的后代或者新生期、婴儿或儿童阶段的后代。白藜芦醇预防后代的高血压或降低后代的高血压发作风险的效果也可对在婴幼儿以上的未来发育阶段(例如成年期)的高血压和/或心血管疾病具有预防效果。
白藜芦醇降低血压的效果也可在已施用白藜芦醇的雌性个体的后代中观察到，并且这一效果可在雄性和雌性后代二者尤其在雌性后代中观察到。
在本发明的任何实施方案中，已施用式1的化合物或其代谢物的雌性个体是肥胖的，如本文所定义。例如，对于人类，女性个体可能具有≥25kg/m2的孕前BMI，或者可具有≥30kg/m2的孕前BMI。
本发明还涵盖一种包含式1化合物或其代谢物的组合物：
，其作为活性剂用于如本文所述的任何方面或实施方案所述的用途。具体地讲，该组合物可包含式1A的化合物(即反式白藜芦醇)或其代谢物。
该组合物可选自药物组合物、食物产品、食物提取物、饮料、食品添加剂、宠物护理产品、营养品和营养补充剂，尤其母体补充剂。
根据本发明的任何实施方案，式1或1A的化合物或其代谢物可获自植物来源。例如，可使用选自下列的植物提取物：苹果、浆果类[优选巴西莓、越桔、黑莓、黑醋栗、蓝莓、樱桃、野樱莓、云莓、蔓越莓、岩高兰、葡萄(尤其是葡萄皮)、红豆越橘、桑椹、树莓、红醋栗、花楸浆果、欧洲越橘]、紫玉米、紫薯、可可豆、紫色胡萝卜、甘薯、红球甘蓝、茄子、葡萄、花生、石榴、开心果(阿月浑子)、大黄(波叶大黄)和啤酒花(蛇麻)、桉树和云杉树、蓼科(紫菀，例如日本紫菀)和葡萄科的植物及北美乔松、白藜芦(Veratrum album)、虎杖、总状花羊蹄甲或红葡萄酒/白葡萄酒提取物。
本发明还提供了一种用于预防后代的高血压的方法，包括向孕期和/或泌乳期雌性个体施用治疗活性量的式1的化合物或其代谢物，其中雌性个体是超重或肥胖的。
附图说明
图1A和1B：妊娠期为10天的对照怀孕雌鼠(Ctrl)和肥胖怀孕雌鼠(Ob)的收缩压和舒张压。
图2A和2B：妊娠期为10天的补充白藜芦醇的肥胖怀孕雌鼠(Ob+R)或未补充白藜芦醇的肥胖怀孕雌鼠(Ob)的收缩压和舒张压。
图3A和3B：出生90天的雄性后代(3A)和雌性后代(3B)的收缩压。OffCon：瘦雌鼠的后代；OffOb：肥胖雌鼠的后代。
图4：3月龄的雌性后代的收缩压(1周内每个昼夜周期平均12小时的平均值)，Con(n＝10)，Con+RES(n＝5)，Ob(n＝6)，Ob+RES(n＝4)。随机效应GLS回归分析；母体肥胖的主要效应(P＝0.008)，相互作用显著(P<0.05)，其中OffOb+RES的血压降低8mmHg(**P＝0.006)，对照个体则没有影响。
图5：3月龄的雄性后代的收缩压(1周内每个昼夜周期平均12小时的平均值)，Con(n＝12)，Con+RES(n＝5)，Ob(n＝5)，Ob+RES(n＝5)。随机效应GLS回归分析；母体肥胖的主要效应(P＝0.016)，与白藜芦醇的相互作用显著(P＝0.033)。白藜芦醇治疗使对照个体后代的血压显著升高5mmHg(*P＝0.017)，并且对于OffOb则没有显著降低效果。
具体实施方式
白藜芦醇
如本文所用，除非另外指明，否则提及“白藜芦醇”涵盖反式白藜芦醇和顺式白藜芦醇。具体地讲，术语“白藜芦醇”涵盖具有式1的化合物：
使得：当波形线表示反式双键时，式1表示反式白藜芦醇(即式1A)；当波形线表示顺式双键时，式1表示顺式白藜芦醇。在本公开的任何实施方案中，式1的化合物优选可为反式白藜芦醇。
如本文所用，提及式1化合物的代谢物包括式1化合物的任何有效代谢物(即反式白藜芦醇和顺式白藜芦醇的代谢物)，这些代谢物在施用于孕期和/或泌乳期超重或肥胖雌性个体时可有效预防后代的高血压和/或心血管疾病。根据本发明的任何方面或实施方案，式1化合物的优选代谢物包括二氢白藜芦醇、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4'-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4'-O-硫酸酯、白藜芦醇硫酸酯葡糖苷酸、白藜芦醇二硫酸酯、白皮杉醇(即3-羟基白藜芦醇或3,4',5-三羟基二苯乙烯)、astringin(白皮杉醇葡萄糖苷)，当存在双键时，代谢物可呈顺式或反式构型。在本发明的任何实施方案中，式1化合物的更优选代谢物可选自二氢白藜芦醇、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4'-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4'-O-硫酸酯、白藜芦醇硫酸酯葡糖苷酸和白藜芦醇二硫酸酯，当存在双键时，代谢物可呈顺式或反式构型。根据本发明的任何方面或实施方案，式1化合物的特别优选代谢物选自二氢白藜芦醇、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4'-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4'-O-硫酸酯、白藜芦醇硫酸酯葡糖苷酸和白藜芦醇二硫酸酯，其中当存在双键时，代谢物呈反式构型。
优选的是，在本发明的任何实施方案中，化合物选自顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇及其代谢物：二氢白藜芦醇、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4'-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4'-O-硫酸酯、白藜芦醇硫酸酯葡糖苷酸和白藜芦醇二硫酸酯(其中当代谢物中存在双键时，其可呈顺式或反式构型)。更优选的是，在本发明的任何实施方案中，化合物选自反式白藜芦醇及其代谢物：二氢白藜芦醇、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4'-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4'-O-硫酸酯、白藜芦醇硫酸酯葡糖苷酸和白藜芦醇二硫酸酯(其中当代谢物中存在双键时，其呈反式构型)。
或者，根据本发明的任何实施方案使用的化合物选自反式白藜芦醇、顺式白藜芦醇和二氢白藜芦醇，或者优选选自反式白藜芦醇或顺式白藜芦醇。
优选的是，在本发明的任何实施方案中，白藜芦醇是指具有式1A的反式白藜芦醇：
如本文所用，除非另外指明，否则术语“后代”涵盖雌性个体的处于发育任何阶段的后代，包括胎儿、新生儿、婴儿、儿童和成年人。优选的是，在本发明的任何实施方案中，涉及人类的术语“后代”是指新生儿、婴儿和儿童阶段，并且更优选地讲是指新生儿和婴儿阶段。优选的是，在本发明的任何实施方案中，涉及其它哺乳动物(例如猫和狗)的术语“后代”是指新生或婴幼年阶段。
如本文所用的术语“个体”是指怀孕的哺乳动物，并且更具体地为怀孕的猫、怀孕的狗或怀孕的人类。
心血管疾病
如本文所用，除非另外指明，否则提及心血管疾病包括与高血压相关、由高血压引起或导致的心血管疾病。具体地讲，心血管疾病是由高血压引起的。此类心血管疾病包括文献中众所周知的归因于长期或不受控高血压的那些，即动脉硬化、心绞痛、心衰、外周动脉疾病、视网膜血管疾病、动脉瘤、高血压性肾功能损伤和肾衰竭、由于血液流通不畅造成的认知损害、短暂性脑缺血发作、缺血性心脏病、脑溢血(中风)、冠状动脉疾病、心律失常、左心室肥大、血栓、心肌梗死和糖尿病性血管病。具体地讲，根据本发明可通过控制高血压来预防或减轻的心血管疾病可为动脉硬化、心绞痛、心衰、外周动脉疾病、动脉瘤、短暂性脑缺血发作、缺血性心脏病、脑溢血(中风)、冠状动脉疾病、心律失常、左心室肥大、心衰和心肌梗死。
高血压与收缩压和/或舒张压升高相关。具体地讲，高血压可至少与收缩压升高相关。
如本文所用，除非另外指明，否则“预防”是指预防疾病、以及降低发展疾病的风险或预防疾病发作。例如，预防高血压包括预防高血压(无论收缩压和/或舒张压)以及降低高血压(无论收缩压和/或舒张压)发展的风险。具体地讲，预防高血压包括预防高血压诸如高收缩压的发作或降低高血压诸如高收缩压发展的风险。
术语“预防”具体病症包括涉及降低发展病症的风险或预防病症的发作。例如，提及预防心血管疾病(CVD)(其中CVD与高血压相关或由高血压引起)包括降低或预防个体(如后代)由于高血压而发展CVD的风险。
肥胖和超重
体重指数(BMI)由体重(以千克计)除以身高(以厘米计)的平方而计算得出。
术语“肥胖”和“超重”是指这样的病症：哺乳动物积聚过量的体脂肪以致达到对健康产生负面影响的程度。例如，根据世界卫生组织(WHO)，如果BMI介于25kg/m2和30kg/m2之间，则认为成年人是超重的(肥胖前期)。如果BMI大于30kg/m2，则认为成年人是肥胖的。然而，应当理解，特定地理区域可能对超重和肥胖应用不同的定义。例如，日本肥胖症研究协会(JASSO)已修改WHO肥胖症分类：
应当理解，上表中列出的女性个体适用的超重和肥胖的所有定义均已涵盖。还应当理解，超重或肥胖的临床诊断可通过除BMI之外或代替BMI的方法来评估，诸如通过与标准体重、体格指数比较和确定皮下脂肪厚度来评估。例如，可将体重超过第85百分位的哺乳动物诊断为超重，可将体重超过第95百分位的哺乳动物诊断为肥胖。肥胖的其它确定参数包括腰围和腰臀比(腰周长除以臀周长)。例如，在欧洲，非孕妇中心性(腹部)肥胖被定义为腰围≥80cm。在美国，女性中心性肥胖被定义为腰围>88cm，或腰臀比>0.85(女性)。所有此类超重或肥胖定义均包括在内。保健医师能够容易地使用一种或多种既定标准来确定个体是否超重或肥胖。
然而，在本发明的任何实施方案中，人类肥胖或超重可能尤其是指个体的BMI≥25kg/m2。如上表所列出，术语肥胖包括个体具有≥25.0kg/m2的BMI(针对亚洲人群的JASSO定义)或个体具有≥30.0kg/m2的BMI(WHO定义)。因此，一般来讲，可认为术语肥胖涵盖I-III类WHO肥胖和1-4类JASSO肥胖。
在本发明的任何实施方案中，肥胖或超重可另选地指BMI≥30kg/m2，尤其≥35kg/m2或≥40kg/m2的个体，尤其是人类。
应当理解，涉及怀孕或泌乳期雌性动物尤其是人类时，超重和肥胖通常由怀孕之前的BMI、体重和/或其它指标确定，例如通过测定孕前BMI来确定。或者，在怀孕之前具有“正常”体重(WHO或JASSO分类)的女性个体孕期发生的过度体重增加可导致怀孕女性被分类/诊断为超重或肥胖。因此，提及怀孕女性个体超重和肥胖包括在怀孕之前超重或肥胖的个体以及由于孕期过度体重增加而变得超重或肥胖的个体。
在超重或肥胖是由于孕期过度体重增加的情况下，BMI或者超重或肥胖的其它指标可通过考虑预估胚胎、胎盘和羊水重量来确定。保健医师能够容易地对怀孕女性个体进行超重或肥胖评估。例如，下面是对人类孕期体重增加目标的建议值[Cunningham,F.G.,etal.,Prenatal care:William’s Obstetrics,21st Ed.,New York,Appleton and Lange:2001:232(Cunningham,F.G.等人，产前保健：威廉姆斯产科学，第21版，纽约，阿普尔顿-兰格：2001年，第232页)]：
BMI(kg/m2) 体重增加建议值(kg)
18.5-24.9(正常) 11.5-16
25.0-29.9(超重) 7-11.5
30.0-34.9(I类肥胖) 7
35.0-39.9(II类肥胖) 7
≥40.0(III类肥胖) 7
对于其它哺乳动物诸如猫和狗，考虑到一窝的数量，孕期肥胖或超重可定义为百分比范围超出具体品种的理想体重。例如，超重可定义为体重超出具体品种理想重量的10-20％或15-25％，并且肥胖可为或肥胖可定义为体重超出具体品种理想重量的25％或30％。应当理解，兽医医师能够容易地对除人类之外的怀孕哺乳动物(具体地讲猫和狗)进行超重或肥胖评估。
高血压
高血压可由临床医生或其它保健专业人士确定。例如，对于类似妊娠或受孕后年龄和体型的婴儿，如果收缩压高于血压的第95百分位，则可认为新生儿患高血压。如果在年龄、性别和身高三种独立情况中发现收缩压和/或舒张压高于第95百分位，则可诊断婴儿或儿童的高血压[Pediatrics(2004),114:555-557(《儿科》，2004年，114期：555-557页)]。
本文的数据表明，孕期母亲肥胖或超重使得后代的收缩压和舒张压均显著升高，这与母体超重或肥胖相关或者是母体超重或肥胖导致的后果。数据还表明，通过向孕期和/或泌乳期母亲施用式1的化合物可预防或减轻后代的这种高血压。因此，通过在发育早期阶段控制后代的血压，可降低后代发展高血压相关心血管疾病的风险。因此，本发明提供了一种用于预防后代的此类心血管疾病的方法。此外，白藜芦醇的保护效果可扩展至远超出后代发育的婴儿和儿童阶段。
血压可通过适于个体和环境的非侵入式或侵入式方法来确定。例如，非侵入式方法包括保健专业人士常规使用的听诊(诸如血压计或听诊器)或示波测量装置。侵入式方法通常通过将导管插入动脉中来测量动脉内血压，特别适用于胎儿的产前血压监测。
对于其它哺乳动物诸如猫和狗，兽医医师能够容易地测量血压并能够评估高血压(例如参见以下文献中的指导：S.Brown,et al.,J.Vet.Intern.Med.2007,21,542-558(S.Brown等人，《兽医内科学杂志》，2007年，第21卷，第542-558页))。
化合物施用
式1的化合物或其代谢物可仅在孕期施用、仅在泌乳期施用或在孕期和泌乳期同时施用。式1的化合物或其代谢物可另选地或除此之外在孕前施用。式1的化合物或其代谢物可例如在怀孕或希望怀孕前至少1个月、2个月、3个月或4个月内，例如向希望怀孕的妇女施用。孕前施用式1的化合物或其代谢物可影响子宫内环境，因此也可对被施用个体后代的血压产生抗高血压效果。
如本文所用，除非另外指明，否则提及孕期施用式1的化合物或其代谢物(即产前施用)具体是指在妊娠期的任何阶段或整个妊娠期内施用化合物。在本发明的任何实施方案中，可在受孕之后尽快开始施用式1的化合物或其代谢物直至至少胚胎形成期结束。例如，对于人类，胚胎形成期涵盖发育的前8周(10周妊娠期)。
式1的化合物或其代谢物可在妊娠期的大部分阶段施用。在本发明的任何实施方案中，式1的化合物或其代谢物可在妊娠第一周、前两周、第一个月、前三个月、中间三个月或末三个月内施用。具体地讲，可持续施用直至至少后代出生。因此，例如，在本发明的任何实施方案中，式1的化合物或其代谢物在孕期施用是指从受孕(如上文所定义)直至出生即在整个妊娠期期间尽快施用。对于人类，可从约1周至出生、约两2至出生、约4周至出生、约8周至出生、约12周至出生、约18周至出生的时间段施用。
在本发明的任何实施方案中，可在任何诊断出胎儿的高血压之前于产前开始向超重或肥胖怀孕雌性个体施用式1的化合物或其代谢物，从而预防由于母体超重或母体肥胖导致的胎儿高血压发作或降低由于母体超重或母体肥胖而导致胎儿高血压的风险和严重程度。
因此，对于超重或肥胖母亲，产前施用式1的化合物或其代谢物提供了一种用于在子宫内预防后代的高血压和/或心血管疾病的方法。
在本发明的任何实施方案中，另外可在孕前以及孕期和/或泌乳期向超重或肥胖雌性个体施用式1的化合物或其代谢物。
如本文所用，除非另外指明，否则提及在泌乳期施用式1的化合物或其代谢物尤其包括产后任意时刻(在此期间后代只摄入或部分摄入母乳(个体的母乳))施用化合物。例如，在泌乳期施用可持续从泌乳开始直至离乳过程结束(即后代停止摄入母乳)的时间段。在此期间，后代可只摄入母乳或部分摄入母乳。更具体地讲，在泌乳期施用式1的化合物或其代谢物可意指在开始泌乳后施用两周，此时后代只摄入母乳或部分摄入母乳。在泌乳期施用式1的化合物或其代谢物也可包括在开始泌乳之后施用1-24个月、2-20个月、3-18个月、6-12个月、4-12个月或4-8个月的时间段，在此期间后代只摄入母乳或部分摄入母乳。
也可在产后即不在孕期，而是从开始泌乳时开始向超重或肥胖雌性个体施用式1的化合物或其代谢物。在泌乳期施用式1的化合物或其代谢物也可包括在开始泌乳之后施用1-24个月、2-20个月、3-18个月、6-12个月、4-12个月或4-8个月的时间段，在此期间后代只摄入母乳或部分摄入母乳。可从泌乳开始直至离乳过程结束(即后代停止摄入母乳)时开始施用。
在本发明的任何实施方案中，式1的化合物或其代谢物可在产前(即从受孕至出生的任何时间段)以及产后泌乳期间(即从出生直至离乳过程结束(即当后代已停止摄入母乳时)的任何时间段)同时施用。另外，在本发明的任何实施方案中，式1的化合物或其代谢物可在产前施用持续如上文针对产前施用所定义的任何时间段以及在产后施用持续如上文针对泌乳期所定义的任何时间段，以及在上述这些时间段的任意组合施用。
优选的是，在本发明的任何实施方案中，后代不直接施用式1的化合物或其代谢物。因此，在产前向超重或肥胖怀孕雌性个体施用时，本发明的化合物例如经由胎盘或羊水间接传输至发育胚胎或胎儿。换句话讲，当向孕期母亲施用化合物时，使得后代在子宫内即暴露于式1的化合物或其代谢物中。
类似地，在产后向超重或肥胖泌乳期雌性动物施用时，式1的化合物或其代谢物通过摄入母乳间接传输至新生儿或婴儿，即仅仅通过母乳使后代暴露于化合物中。
在本发明的任何实施方案中，式1的化合物或其代谢物可用作超重或肥胖雌性个体孕前、孕期或泌乳期的膳食补充剂，用于预防后代或未来后代的高血压和/或心血管疾病。
优选的是，在本发明的任何方面或任何实施方案中，孕前补充或施用优选是指在怀孕之前约1-24个月、1-18个月、1-12个月、1-6个月或1-3个月施用。
我们已经确定，产前向孕妇施用化合物和/或产后向泌乳期母亲施用化合物能够使后代血压显著降低，同时对超重或肥胖母亲的血压具有不显著的影响。我们还已证明，在后代停止摄入母乳的时间段过去许久之后(即在后代不再暴露于化合物的时间段过去许久之后)，也观察到抗高血压效果。另外，当单独用作孕前补充剂或组合用作孕期和/或泌乳期补充剂时，这些化合物可为未来后代的心血管健康提供抗高血压效果。
组合物
本发明提供了一种包含式1化合物或其代谢物的组合物：
，其用于预防后代的高血压和/或心血管疾病，包括向怀孕和/或泌乳期雌性个体施用该化合物，其中个体是超重或肥胖的。
该组合物可选自药物组合物、食物产品、食物提取物、饮料、食品添加剂、宠物食物产品、营养品和营养或膳食补充剂，尤其母体补充剂。
该组合物还可包含维生素和矿物质。例如，政府机构(诸如USRDA)推荐在孕期或在泌乳期补充维生素和矿物质，例如钙、镁、磷、铁、锌、铜、碘、硒、维生素A或视黄醇活性等同物(RAE)(例如，β-胡萝卜素，或类胡萝卜素的混合物)、维生素C、维生素B1、烟酸、叶酸、生物素、维生素E、维生素B2、维生素B12、维生素B6和维生素D。
该组合物还可包含通常以该组合物被采用的形式来使用的其它成分，例如以营养补充剂或食物产品的形式来使用。这类成分的非限制性示例包括：其它营养物质，例如选自脂类(除DHA和ARA之外的任选脂类)、碳水化合物和蛋白质、微量营养素(除上文列出的那些之外)、药物活性剂、常规食品添加剂诸如抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、酸化剂、增稠剂、用于调节pH的缓冲液或试剂、螯合剂、着色剂、赋形剂、风味剂、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、糖、甜味剂、调质剂、乳化剂、水以及它们的任何组合。
式1的化合物或其代谢物可通过合成或半合成方法制备，或者式1的化合物或其代谢物是从植物提取的。包含式1的化合物和/或其代谢物的合适植物包括：苹果、浆果类(优选巴西莓、越桔、黑莓、黑醋栗、蓝莓、樱桃、野樱莓、云莓、蔓越莓、岩高兰、葡萄、红豆越橘、桑椹、树莓、红醋栗、花楸浆果、欧洲越橘)、紫玉米、紫薯、可可豆、紫色胡萝卜、甘薯、红球甘蓝、茄子、葡萄、花生、石榴、开心果)、大黄和啤酒花、桉树和云杉、日本蓼科(紫菀)和葡萄科的植物及北美乔松、白藜芦(Veratrum album)、虎杖或葡萄酒提取物。因此，式1的化合物或其代谢物可为包含富集浓度化合物的提取物(例如，通过加工植物源而得到的提取物)的形式。
本发明还涵盖一种用于预防后代的高血压和/或心血管疾病的方法，包括向孕期和/或泌乳期雌性个体施用治疗活性量的式1的化合物或其代谢物，其中雌性个体是超重或肥胖的。
以下实施例用于例示本发明的各种特征和实施方案。应当理解，这些实施例是非限制性的，并且本领域的技术人员将认识到，在不脱离本发明实质和范围的情况下，可对上述具体实施方式和以下实施例进行各种修改。
实施例
材料和方法
将雌性Sprague-Dawley大鼠分成两组：第一对照(“瘦母鼠”)组和第二(“肥胖母鼠”)组。
在交配之前六周，用对照饮食喂食瘦母鼠组。同时，在肥胖组中，肥胖症是通过喂食致胖饮食(自由采食高脂、高糖、增甜浓缩乳)在大鼠中产生的。在分配饮食之前，将遥测发射器植入每只大鼠的主动脉。在交配时，将瘦母鼠组分成两个小组。在第一小组(Con)中，瘦母鼠继续接受对照饮食并接受对照赋形剂，并且在第二小组(Con+Res)中，瘦母鼠继续接受对照饮食，但在孕期和泌乳期补充有白藜芦醇(反式白藜芦醇)。
将肥胖母鼠组分成两个小组，每个小组五只。第一小组(Ob)继续喂食致胖饮食并分配有赋形剂。第二小组(Ob+Res)继续喂食致胖饮食并分配有白藜芦醇。在孕期和泌乳期补充白藜芦醇明胶小丸(50mg/kg/d)。
因此，共有4个试验组：
·吃对照饮食的瘦母鼠，只接受赋形剂(即无白藜芦醇)(“Con”)
·吃对照饮食的瘦母鼠，从交配直至离乳(出生后21天)接受白藜芦醇(50mg/kg)(“Con+R”或“Con+Res”)
·吃致胖饮食的肥胖母鼠，只接受赋形剂(即无白藜芦醇)(Ob)
·吃致胖饮食的肥胖母鼠，从交配直至离乳(出生后21天)接受白藜芦醇(50mg/kg)(“Ob+R”或“Obs+Res”)
对于每组的5只母鼠，在妊娠期第10天时用遥测发射器测量收缩压和舒张压。
在出生时，将每窝仔标准化为8只幼崽(4只雄性幼崽和4只雌性幼崽)。
对于图4(雌性幼崽)，数目如下：
Con(n＝10)，Con+R(n＝5)，Ob(n＝6)，Ob+R(n＝4)。
对于图5(雄性幼崽)，数目如下：Con(n＝12)，Con+R(n＝5)，Ob(n＝5)，Ob+R(n＝5)。
从出生直至出生后21天，幼崽只食用母乳。在出生21天之后，将4组即(OffCon)、(OffCon+R)、Ob(OffOb)和Ob+R(Off Ob+R)的后代与母鼠分开，并使后代离乳，喂食实验室普通饲料饮食。
在90日龄时，将遥测发射器植入后代的腹部主动脉上，以便评估心血管功能。
结果
肥胖引起怀孕母鼠的收缩压和舒张压升高(图1A和1B)。令人惊讶的是，补充白藜芦醇(据文献中的报道，其具有抗高血压效果)对肥胖怀孕母鼠的血压没有影响(图2A和2B)。
本申请人的发现支持了母体肥胖对后代健康具有负面和潜在长期影响之间的众所周知的联系。例如，如图3A和3B中可见，母体肥胖对后代的血压具有显著影响(OffOb相对于OffCon)，这在出生后90天即妊娠期和泌乳期过去许久之后观察到。不受理论的约束，这可能有助于表观遗传编程机制。因此，由于母体肥胖产生的发育编程导致的后代高血压和相关心血管疾病风险可能持续到幼儿期，随后持续到成年期。此外，结果表明，母体肥胖对血压/高血压的影响可在雄性和雌性后代二者中观察到。
我们已经发现，向孕期和泌乳期怀孕肥胖母鼠施用白藜芦醇对所得后代的血压具有显著抗高血压效果(OffOb+Res相对于OffCon)(图3)。在肥胖母鼠的雄性和雌性后代二者中观察到这种效果(图4和图5)，其中在雌性后代中观察到更明显的效果(图4)。这些结果尤其令人惊讶，因为在施用白藜芦醇之后在肥胖怀孕母鼠自身中未观察到抗高血压效果(即血压降低)(图2A和2B)。此外，在90天时即在妊娠期和泌乳期(21天)之后很长时间时观察到后代的高血压的预防效果，在此期间内后代可能已通过其母亲而间接暴露于白藜芦醇。
因此，这些结果表明，孕期和/或泌乳期肥胖母亲补充白藜芦醇能够实现对后代血压的显著改善。因此，可以得出的结论是根据本发明施用白藜芦醇可逆转或预防由母体肥胖编程的高血压。

Claims (15)

1.式1的化合物：
或其代谢物，其用于预防后代的高血压和/或心血管疾病，包括向怀孕和/或泌乳期雌性个体施用所述化合物，其中所述个体是超重或肥胖的。
2.根据权利要求1所述使用的化合物，其中所述化合物选自：顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇或它们的代谢物，所述代谢物选自：二氢白藜芦醇、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4'-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4'-O-硫酸酯、白藜芦醇硫酸酯葡糖苷酸、白藜芦醇二硫酸酯、白皮杉醇或白皮杉醇葡萄糖苷，其中当存在双键时，所述代谢物可呈顺式或反式构型；或者其中所述化合物选自顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇或它们的代谢物，所述代谢物选自：二氢白藜芦醇、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4'-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4'-O-硫酸酯、白藜芦醇硫酸酯葡糖苷酸和白藜芦醇二硫酸酯，其中当存在双键时，所述代谢物可呈顺式或反式构型；或者其中所述化合物选自：顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇或它们的代谢物，所述代谢物选自：二氢白藜芦醇、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4'-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4'-O-硫酸酯、白藜芦醇硫酸酯葡糖苷酸和白藜芦醇二硫酸酯，其中当存在双键时，所述代谢物呈反式构型；或者其中所述化合物选自：顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇或它们的代谢物，所述代谢物选自：二氢白藜芦醇、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4'-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4'-O-硫酸酯、白藜芦醇硫酸酯葡糖苷酸和白藜芦醇二硫酸酯，其中当存在双键时，所述代谢物可呈顺式或反式构型；或者其中所述化合物选自：反式白藜芦醇、二氢白藜芦醇、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-4'-O-葡糖苷酸、白藜芦醇-3-O-硫酸酯、白藜芦醇-4'-O-硫酸酯、白藜芦醇硫酸酯葡糖苷酸和白藜芦醇二硫酸酯；或者其中所述化合物选自：反式白藜芦醇、顺式白藜芦醇和二氢白藜芦醇；或者其中所述化合物选自反式白藜芦醇或顺式白藜芦醇；或者其中所述化合物为反式白藜芦醇或其代谢物；或者其中所述化合物为具有式1A的反式白藜芦醇：
3.根据权利要求1或权利要求2所述在预防后代的高血压和/或心血管疾病中使用的化合物，包括向泌乳期雌性个体施用所述化合物，其中所述个体是超重或肥胖的。
4.根据权利要求1或权利要求2所述在预防后代的高血压和/或心血管疾病中使用的化合物，包括向孕期和泌乳期雌性个体施用所述化合物，其中所述个体是超重或肥胖的。
5.根据权利要求1或权利要求2所述在子宫内和/或产后预防后代的高血压和/或心血管疾病中使用的化合物，包括向超重或肥胖的孕期和/或泌乳期雌性个体施用所述化合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述使用的化合物，还包括孕前施用给所述雌性个体。
7.根据权利要求1或权利要求2中定义的式1或1A的化合物，其作为超重或肥胖雌性个体的孕前补充剂用于预防后代的高血压和/或心血管疾病。
8.根据权利要求1-7中任一项所述使用的化合物，其中所述后代的所述高血压和/或心血管疾病与母体超重或母体肥胖相关或者是母体超重或母体肥胖导致的后果。
9.根据权利要求1-8中任一项所述使用的化合物，其中所述预防高血压和/或心血管疾病包括预防高血压发作，其中所述高血压与所述后代的高收缩压和/或舒张压相关，并且优选地至少与所述后代的高收缩压相关。
10.根据权利要求1-9中任一项所述使用的化合物，其中所述心血管疾病与高血压相关或者由高血压引起，优选地其中所述心血管疾病选自动脉硬化、心绞痛、心衰、外周动脉疾病、视网膜血管疾病、动脉瘤、高血压性肾功能损伤和肾衰竭、由于血液流通不畅造成的认知损害、短暂性脑缺血发作、缺血性心脏病、脑溢血(中风)、冠状动脉疾病、心律失常、左心室肥大、血栓、心肌梗死和糖尿病性血管病。
11.根据权利要求1-10中任一项所述使用的化合物，其中所述后代是胎儿、新生儿、婴儿或儿童，优选地新生儿或婴儿，优选地其中所述后代是雌性后代。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中所述雌性个体是肥胖的，优选地其中所述雌性个体具有≥25kg/m2的孕前体重指数，并且更优选地≥30kg/m2的孕前体重指数。
13.包含根据权利要求1或权利要求2中定义的式1的化合物或其代谢物的组合物：
用于前述权利要求中任一项所述的用途。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述组合物选自药物组合物、食物产品、食物提取物、饮料、食品添加剂、宠物护理产品、营养品和营养补充剂，优选地其中式1或1A的所述化合物和/或其代谢物来自植物提取物，诸如苹果、浆果类(优选巴西莓、越桔、黑莓、黑醋栗、蓝莓、樱桃、野樱莓、云莓、蔓越莓、岩高兰、葡萄、红豆越橘、桑椹、树莓、红醋栗、花楸浆果、欧洲越橘)、紫玉米、紫薯、可可豆、紫色胡萝卜、甘薯、红球甘蓝、茄子、葡萄、花生、石榴、开心果、大黄和啤酒花、桉树和云杉、日本蓼科(紫菀)和葡萄科的植物及北美乔松、白藜芦(Veratrum album)、虎杖或葡萄酒提取物。
15.用于预防后代的高血压和/或心血管疾病的方法，包括向孕期和/或泌乳期雌性个体施用治疗活性量的式1的化合物或其代谢物，其中所述雌性个体是超重或肥胖的。
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