JP6847114B2 - ３’−ｏ−メチル−４’−ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物及びかかる組成物の治療的使用 - Google Patents

Description

[0001]本開示は、一般に、カテキン代謝物を含む組成物に関する。より具体的には、本開示は、カテキン代謝物３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキン（sulfate epicatechin）を含む組成物に関し、更に、かかる組成物を投与することを含む方法に関する。

[0002]高血圧は、一部の個体に悪影響を及ぼす状態である。血圧は、心臓が血液を送り出すときに血液が動脈壁を押す力である。高血圧は、心臓血管疾患の高い危険性と関連し、例えば、冠動脈心疾患、心不全、脳卒中、腎不全及び他の健康問題につながり得る、重篤な状態である。

[0003]高血圧症は、持続的な高血圧によって引き起こされる状態である。高血圧症は、全身動脈血圧が正常範囲外である、心臓の慢性的症状である。高血圧症は、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上、又は拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上である状態を一般に指す。高血圧症は、原発性又は二次性のいずれかとして分類される。高血圧症の症例の約９０〜９５％は原発性高血圧症であり、これは、医学的原因が見つかっていない高血圧を指す。症例の残りの５〜１０％は、二次性高血圧症であり、これは、腎臓、動脈、心臓又は内分泌系に影響を与える他の状態によって引き起こされる高血圧を指す。

[0004]高血圧症の発症率は世界中で増加している。加えて、高血圧症は、外部症状を示していない軽症又は軽度の患者の間でさえ、脳卒中発作、心不全及び冠動脈疾患等の致死的な合併症を引き起こす可能性がある。

[0005]高血圧症は、一般に、完全には効果的ではない治療介入で対処されるので、改良された方法及び組成物から利益を得ることができる。高血圧及び高血圧症は、妊娠中に問題となる場合もある。

[0006]理論に束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンは、一酸化窒素濃度を調節して血管の拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増加を得るのに有効であると考えている。更に、血管の拡張及び／又は血流送達の増加は、血圧を低下させ、タンパク質合成を刺激し、血液循環を改善し（例えば、脳の血液循環の改善）、増殖因子の放出を増加させ、免疫機能を増強し、及び／又はインスリン感受性、耐糖能、気分、記憶若しくは認知のうちの１つ以上を改善することができる。

[0007]したがって、一般的な一実施形態では、本開示は、血管の拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増加のための方法を提供する。本方法は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を個体に投与することを含む。

[0008]一実施形態では、本組成物は、食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが存在する食品製品として個体に経口投与される。

[0009]一実施形態では、組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与される。

[0010]一実施形態では、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンは化学的に合成される。

[0011]一実施形態では、個体は高血圧を有する、又は高血圧の危険性がある。

[0012]一実施形態では、個体は心臓血管疾患を有する、又は心臓血管疾患の危険性がある。一実施形態では、組成物は、子癇前症及び／又はＩＵＧＲを予防するために投与される。

[0013]一実施形態では、本組成物は、血圧の低下、血液循環の改善（例えば、脳の血液循環の改善）、内皮機能不全の軽減、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出増加、免疫機能の増強、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成するのに有効な量で個体に投与され、かかる方法は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を個体に投与することを含む。例えば、組成物は、血圧の低下、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出増加、免疫機能の増強、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成するのに有効な量で個体に投与され得るものであり、方法は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を個体に投与することを含む。

[0014]一実施形態では、組成物は、インスリン抵抗性、耐糖能及びこれらの組み合わせからなる群から選択される特性を改善する量で個体に投与される。個体は、早産児（infant born preterm）、子宮内胎児発育遅延を経験した乳児、妊婦、妊娠性糖尿病（gestational diabetes）に罹患している妊婦又は妊娠性糖尿病（gestationaldiabetes mellitus）（ＧＤＭ）に罹患する危険性のある妊婦、インスリン抵抗性を有するヒト、耐糖能障害に罹患しているヒト、及びＩＩ型糖尿病に罹患しているヒトからなる群から選択され得る。

[0015]一実施形態では、組成物は、認知能力、認知、気分又は記憶の１つ以上を改善する量で個体に投与される。個体は、認知機能の低下、認知加齢、軽度認知障害、認知症、気分障害、記憶喪失及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有し得る。例えば、個体は認知加齢を有する高齢者であり得る。

[0016]一実施形態では、組成物は個体に注射される。

[0017]別の実施形態では、体重維持又は体重減量のための方法が提供される。本方法は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を個体に投与することを含む。本組成物は、食品製品として個体に経口投与され得るものであり、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンは、食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で存在し、及び／又は少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。一実施形態では、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンは化学的に合成される。組成物は、個体に注入され得る。

[0018]一実施形態では、組成物は、体重維持又は体重減量を促進するのに有効な量で追加成分を更に含む。

[0019]一実施形態では、本組成物は、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪の酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を増加させる量の３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを提供するよう投与される。

[0020]一実施形態では、個体は肥満症又は過体重を有する、又はこれらの危険性がある。

[0021]一実施形態では、個体は、低脂肪食、低炭水化物食、低カロリー食、超低カロリー食、耐久トレーニング、筋力トレーニング及びこれらの組み合わせからなる群から選択される体重減量プログラムに参加している。

[0022]別の実施形態では、本開示は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を、内皮機能不全を治療又は予防する必要のある個体に投与することを含む、内皮機能不全の治療又は予防するための方法を提供する。本組成物は、食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが存在する食品製品として個体に経口投与することができる。胃の損傷を防ぐために特別な形で摂取され得る。組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。

[0023]本開示の利点は、容易に消費される化合物を使用することである。

[0024]本開示の別の利点は、忍容可能な副作用しか与えない又は副作用を与えない一方で、血管の拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増加を達成することである。

[0025]本開示の更に別の利点は、カプサイシンと比較して、消化管における容認性の増加、刺激性の低減及び忍容性の改善を有する化合物を使用するというものである。

[0026]本開示の更に別の利点は、高血圧を治療又は予防するというものである。

[0027]本開示の更なる利点は、心臓血管疾患を治療又は予防するというものである。

[0028]更なる特徴及び利点を本明細書に記載する。これらは、以下の発明を実施するための形態及び図面から明らかとなろう。
[0029]

３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンの構造を示す。

[0030]本明細書に記載するすべてのパーセンテージは、別途記載のない限り組成物の総重量によるものである。ｐＨについての参照がなされるとき、値は標準的な装置により２５℃にて測定されるｐＨに相当する。本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」）には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。本明細書において使用するとき、「約」とは、ある数値範囲内の数、例えば、参照する数の−１０％〜＋１０％、好ましくは参照する数の−５％〜＋５％、より好ましくは参照する数の−１％〜＋１％、最も好ましくは参照する数の−０．１％〜＋０．１％を指すものと理解される。更に、本明細書におけるすべての数値範囲は、その範囲内のすべての整数又は分数を含むと理解されるべきである。本明細書に開示される組成物には、本明細書にて具体的に開示されない任意の要素が存在しない場合がある。したがって、「を備える（comprising）」という用語を用いた実施形態の開示は、特定されている構成成分「から本質的になる（consisting essentially of）」及び「からなる（consistingof）」実施形態の開示を含む。

[0031]「予防」は、状態又は疾患の危険性及び／又は重症度を低減させることを含む。「治療（treatment）」、「治療する（treat）」及び「緩和すること（to alleviate）」という用語は、（標的とする病的状態又は疾患の発症を予防する及び／又は遅らせる）予防用の（prophylactic）又は予防的な（preventive）治療の両方、及び診断された病的状態又は疾患を治癒させる、遅らせる、その症状を減弱する、かつ／又はその進行を止める治療手段を含む、治癒的、治療的又は疾患修飾性治療；及び疾患にかかる危険性のある、又は疾患にかかったと推測される患者に加えて病気である、又は疾患若しくは医学的状態に罹患していると診断された患者の治療を含む。この用語は、対象が完治するまで治療されることを必ずしも意味するものではない。「治療」及び「治療する」という用語はまた、疾患に罹患してはいないが不健康な状態を発症しやすい個体の健康を維持及び／又は促進することも指す。用語「治療」、「治療する」及び「緩和すること」はまた、１つ以上の主たる予防又は治療手段の相乗作用、又は別の増進作用を含むことも意図している。用語「治療」、「治療する」及び「緩和すること」は更に、疾患若しくは状態の食事管理、又は疾患若しくは状態の予防（prophylaxis）若しくは予防（prevention）のための食事管理を含むことも意図している。治療は患者に関連するものであってもよく、又は医師に関連するものであってもよい。

[0032]成人に対し、「高血圧」は、１４０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧である、及び／又は９０ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧である。高血圧は、一次及び二次高血圧症の両方を含む。高血圧の「危険性がある」個体の非限定的な例には、６０歳以上のヒト、過体重又は肥満の個体、１日に少なくとも１回は喫煙する個体、毎日少なくとも２．４ｇのナトリウムを摂取するヒト、毎日４．７ｇ未満のカリウムを摂取するヒト、週３日未満の有酸素運動を行う個体、１日に３単位超のアルコールを摂取する男性、１日に２単位超のアルコールを摂取する女性、高血圧の母親又は父親を持つ個体、並びに（ｉ）１２０〜１３９ｍｍＨｇの収縮期血圧及び４０〜８０ｍｍＨｇの拡張期血圧又は（ｉｉ）７０〜１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧及び８０〜８９ｍｍＨｇの拡張期血圧のいずれかを有する個体が挙げられる。

[0033]心臓血管疾患は、高血圧に関連した疾患である。心臓血管疾患の非限定的な例としては、冠動脈心疾患、心不全、末梢動脈疾患、高血圧性網膜症、高血圧性脳症、脳卒中、腎不全、妊娠高血圧症、子癇前症、子癇、及びこれらの組み合わせが挙げられる。心臓血管疾患の「危険性がある」個体の非限定的な例としては、高血圧の個体、高血圧の危険性がある個体、及び高血圧コレステロール（例えば、２４０ｍｇ／ｄＬ以上の総コレステロール及び／又は１６０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ（低密度リポタンパク質））を有する個体、糖尿病、並びに過体重又は肥満症が挙げられる。集団ベースでは、拡張期血圧の２ｍｍＨｇの低下は、脳卒中の危険性が１５％低下し、冠動脈心疾患の危険性が６％低下すると推定される。

[0034]本明細書で使用するとき、「有効量」とは、欠乏を予防する、個体の疾患又は医学的状態を治療する、又はより一般的には、症状を減少させる、疾患の進行を管理する、若しくは個体に対して栄養学的、生理学的若しくは医学的利益を提供する、量である。相対語「改善された」、「増加された」、及び「増強された」等は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキン（本明細書において開示）を含む組成物の効果を、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含まないこと以外は同一である組成物と比較して指すものである。

[0035]「動物」としては、齧歯類、水生哺乳動物、イヌ及びネコ等の飼育動物、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマ等の家畜、並びにヒトを含むがこれらに限定されない哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。「動物」、「哺乳動物」、又はこれらの複数形が用いられる場合、これらの用語には、本節の文脈により効果が示され得る、又は示されるように意図され得るあらゆる動物が当てはまる。本明細書で使用するとき、用語「患者」は、本明細書において定義されるとおりの治療を受ける又は治療を受けることが意図される動物、特に哺乳動物、及び更にはヒトを含むものと理解される。本明細書で使用するとき、用語「個体」及び「患者」は、多くの場合、ヒトを指して使用されるが、本開示はヒトに限定されはしない。したがって、「個体」及び「患者」という用語は、治療が有益となり得る任意の動物、哺乳動物又はヒトを指す。かかる個体は、妊娠を予定する個体、又は妊娠中の個体及び／若しくは授乳中の個体であり得る。

[0036]「過体重」は、ＢＭＩが２５〜３０であるヒトと定義される。「肥満」とは、ＢＭＩが３０を超えるヒトと定義される。「体重減量」は、全体重の減少である。体重減量は、例えば、体力、健康、及び／又は外観を改善するための取組みにおける全体重の減少を表し得る。「体重管理」又は「体重維持」は、全体重の維持を指す。例えば、体重管理は、正常とみなされる１８．５〜２５の範囲にＢＭＩを維持することに関し得る。

[0037]本明細書で使用するとき、用語「ＧＤＭ」は、妊娠中に発症する又は最初に認められる、ある程度の耐糖能障害を指す。本明細書で使用するとき、用語「子癇前症」は、高血圧及び妊娠２０週後の以下の合併症、すなわち、尿中のタンパク質、低血小板数、肝機能障害、尿中タンパク質以外の腎臓病の徴候、肺内の液体（肺水腫）、視力障害、新規（発症）頭痛、の１つ以上によって診断される妊婦の状態を指す。用語「ＩＵＧＲ」は、個体の胎児／乳児の成長が子宮内で損なわれかつ制限されており、その結果、この胎児／乳児が胎内発育遅延にある状態である。ＩＵＧＲは、この胎児／乳児を低出生体重児にする可能性がある。

[0038]上述のとおり、本発明者らは、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンは、一酸化窒素（ＮＯ）レベルを調節する方法に使用され得るものと考えている。ＮＯは、血管の弛緩及び体内の組織への血流の送達にとって重要である。血流の改善により、血液中の栄養素及び他の化合物は、より効率的に骨格筋組織に送達され得る。更に、ＮＯは、同化シグナルであるだけでなく、ポリアミンなどの増殖因子のタンパク質合成及び放出の刺激の促進剤でもある。ＮＯはまた、インスリン及びＩＧＦ−１の放出をもたらし、同化による基質の取り込みの増加及び基質の生体利用をもたらす。ＮＯは、Ｔ細胞刺激による免疫機能にも関与する。子宮及び／又は胎盤における異常なＮＯ合成及び／又は血流が、子癇前症及びＩＵＧＲに見られる病態生理学的変化に関与し得ることが示唆されている。子癇前症は、世界中の妊産婦死の主要な原因であり、乳児の罹患率及び死亡率の有意な原因である。更に、子癇前症は、当該女性には、以降の人生で高血圧症、冠動脈疾患、脳卒中及び２型糖尿病の危険性が増加している恐れがあるという、健康管理上の含意を有する。ＩＵＧＲは、周産期死亡率及び罹患率並びに新生児死亡率及び罹患率の主な原因であり、胎児／乳児のその後の人生におけるいくつかの健康問題の危険性の増加、例えば心臓血管疾患及びＩＩ型糖尿病の危険性の増加と関係がある。

[0039]したがって、本開示の一態様は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を個体に投与することを含む、血管の拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増加のための方法である。組成物は、少なくとも１週間にわたって、好ましくは少なくとも１ヶ月にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。組成物は、妊娠前に投与することができ、妊娠中の個体の場合は、組成物は、妊娠の任意の期間にわたって投与することができる。

[0040]組成物は、高血圧及び／又は心臓血管疾患及び／又は子癇前症及び／又はＩＵＧＲを有する、又はこれらの危険性がある個体に投与することができる。一実施形態において、本組成物は、血圧の低下、タンパク質合成の刺激、脳の血液循環の改善、増殖因子の放出増加、免疫機能の増強、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成する量の３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを提供するべく個体に投与され、かかる方法は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を個体に投与することを含む。一部の実施形態において、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンによる血流増加を利用することで、勃起不全、又は胎盤機能不全及び／又はこれらに関連する状態を治療又は予防することができる。胎盤機能不全に関連する状態の非限定的な例としては、最適ではない胎児発育、並びに特に妊娠２０週以降の先天性欠損が挙げられる。一部の実施形態では、妊婦に３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンによる血流増加を利用することで、かかる妊婦において発育中の胎児に最適な栄養の供給を確実にする、又は出産後、授乳中の女性に使用して、授乳中の子に最適な栄養の供給を確実にすることができる。子癇前症及び／又はＩＵＧＲに関して、組成物は、妊娠の任意の期間又は当該女性が妊娠しようとしている場合には妊娠前の任意の期間に投与され得る。子癇前症は妊娠の第３三半期に最も起こりやすいので、組成物を妊娠の第３三半期に投与することが効果的な場合がある。

[0041]一実施形態では、組成物は、インスリン抵抗性、耐糖能、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される特性を改善する量の３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを提供するべく個体に投与される。これにより組成物は血糖症を軽減することができる。このような実施形態において、個体は、早産した乳児（１２ヶ月齢以下の小児）、及び／又は子宮内胎児発育遅延（ＩＵＧＲ）、妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）に罹患している又は妊娠性糖尿病に罹患する危険性がある妊婦、又は授乳中の女性；又はインスリン抵抗性及び／又はＩＩ型糖尿病に罹患している小児（１２歳齢まで）、青年（１２歳齢〜１８歳齢）、又は成人（１８歳齢超）などのヒトをはじめとする動物であり得る。一実施形態では、方法は、インスリン感受性及び／又は耐糖能の改善を必要とする個体を識別することを含み得る。妊娠性糖尿病（ＧＤＭ）は妊婦に特に影響を与える状態であり、巨大児、出生時外傷、肩甲難産、早期分娩及び帝王切開による分娩を含めたいくつかの母体−胎児の状態の危険性を増加させ得る状態である。ＧＤＭに罹患している母親は、妊娠の直後及び以後の人生でＩＩ型糖尿病を発症する危険性も増加している。また、ＧＤＭに罹患している母親の胎児／乳児は、耐糖能障害を発症する並びに／又は過剰体重／脂肪症及び付随する代謝障害、例えば、ＩＩ型糖尿病及び肥満症に罹患する危険性が増加している。ＧＤＭに関しては、組成物は、妊娠の任意の期間にわたって、又は当該女性が妊娠しようとしている場合には妊娠前に投与することができる。ＧＤＭは第２及び第３三半期に最も起こりやすいので、組成物が妊娠の第２及び／又は第３三半期に投与される場合に効果的であり得る。

[0042]耐糖能と気分、記憶と認知の間には直接繋がりがある。例えば、参加者に経口ブドウ糖負荷試験及び認知試験を行った研究では、高齢のグループにおいて、耐糖能が低い参加者は一層多くの言葉を忘れたり、ものごとを決めるのに時間がかかったりした。そして、耐糖能が低い参加者では、血糖が基準値を下回ると、気分がよくなり、かつ作業記憶が早くなる傾向があった。したがって、理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンは、インスリン感受性及び／又は耐糖能を増強するよう血流を調節することができ、ひいては、気分、記憶、又は認知のうちの１つ以上を改善することができるものと考える。

[0043]したがって、一実施形態では、本組成物は、個体における認知能力、認知、気分、又は記憶のうちの１つ以上を改善する量の３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを提供するよう投与され得る。組成物は、認知機能の低下、軽度認知障害、認知症、気分障害、又は記憶喪失の状態の１つ以上を有する又はその危険性のある個体において、これら状態の１つ又は複数を治療又は予防することができる。方法は、例えば、組成物の最初の投与の前に、認知機能の低下、軽度認知障害、認知症、気分障害又は記憶喪失の１つ以上を有するとして個体を識別することを含むことができる。方法は、例えば、組成物の最初の投与の前に、認知能力、認知、気分又は記憶の１つ以上の改善を必要としているとして個体を識別することを含むことができる。

[0044]組成物は乳児（１２ヶ月齢以下の子供）、小児（１２歳齢まで）、青年（１２〜１８歳齢）、成人（１８歳齢以上）、又は高齢者（出生国における平均寿命のうち出生から３分の２を過ぎた、好ましくは出生国における平均寿命のうち出生から４分の３を過ぎた人であり、高齢者は６５歳又はそれ以上の暦年齢の人である）に投与することができる。組成物は認知加齢に対して特に有効であり得、したがって、かかる方法の本実施形態は、好ましくは高齢者への投与を含む。

[0045]認知能力は学習能力及び学習速度、知的問題の解決能力及び解決速度、記憶を形成し思い出す能力、反応時間等で表されてよい。認知は理解、推論、意思決定、計画、学習、記憶、連想、概念形成、言語、注意力、知覚、行動、問題解決、及び心像等の精神的プロセスとして理解される。認知機能の低下は、記憶の低下；物忘れ；単語若しくは名前を思い出せない問題：並びに／又は記憶力、集中力、計画したり、若しくは整理したりする能力、複雑な作業を行う能力、及び／若しくは認知能力の低下；として現れる場合があり、年齢、ストレス、疾患、又は他の原因に起因する場合がある。認知障害は短期記憶喪失、学習能力の低下、学習速度の低下、又は注意力の低下の１つ以上として現れる場合がある。

[0046]用語「気分」とは、特定の時点における、感情の状態又は質（情動状態）を意味する。気分は、さほど具体的でない、さほど激しくない、及び特定の刺激又は出来事によりさほど誘発されないという点で、単純な情動とは異なる。気分は、一般的に、ポジティブ又はネガティブのいずれかの感情価を有する。気分の改善は、不安レベルの低下、ストレスレベルの低下、感知するエネルギーレベルの増加、又は一層ポジティブな情動状態の１つ又は複数を含んでよい。

[0047]本開示の別の態様では、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物は、体重管理を支援する又は体重の減量を促進する方法に使用することができる。例えば、組成物は、哺乳動物などの、体重管理している、又は体重減量プログラムに参加している個体に投与され得る。体重減量プログラムには、例えば、減量食（例えば、一食に含まれる脂肪由来のカロリーが２０％未満である、好ましくは脂肪由来のカロリーが１５％未満である低脂肪食；例えば、一食に含まれる炭水化物由来のカロリーが２０％未満である低炭水化物食；例えば、ダイエット前に個体が摂取していたものと比較して１日あたりのカロリーが少ない食事、又は同様の体型の平均的な人物と比較して１日あたりのカロリーが少ない食事である、低カロリー食；又は超低カロリー食、例えば、１日あたり８００ｋｃａｌ（３，３００ｋＪ）以下である食事）、のうちの１つ以上の減量食が含まれ得る。更に又は代替的に、体重減量プログラムには、減量トレーニング計画（例えば、耐久トレーニング及び／又は筋力トレーニング）も含まれ得る。

[0048]個体は、過体重であっても、肥満であっても、これらの危険性があってもよい。組成物は、追加の体重減量成分も含むことができる。方法は、例えば、組成物の最初の投与の前に、体重管理若しくは体重減量を必要としているとして個体を識別すること及び／又は肥満若しくは過体重として個体を識別することを含むことができる。本組成物は、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪の酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を増加させる量の３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを提供するよう投与され得る。

[0049]本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、本組成物は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを富化した抽出物を含み得る。

[0050]本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、本組成物は、医療用食品、栄養組成物、医薬品、食品組成物又はペットフード組成物であってよい。

[0051]本明細書に開示される方法のいずれかにおいて、組成物は、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、個体に投与され得る。

[0052]本明細書で開示される方法のいずれかにおいて、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを化学的に合成してもよい。

[0053]一実施形態では、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンは化学的に合成される。例えば、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンは、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１３（Ｍｉｎｇｂａｏ Ｚｈａｎｇ，Ｇ．Ｅｒｉｋ Ｊａｇｄｍａｎｎ，Ｊｒ．，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｖａｎ Ｚａｎｄｔ，Ｒｙａｎ Ｓｈｅｅｌｅｒ，Ｐａｕｌ Ｂｅｃｋｅｔｔ ａｎｄ Ｈａｇｅｎ Ｓｃｈｒｏｅｔｅｒ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆａｔｅｓ：Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，７６，１５７−１６９（２０１３））において開示されるとおりに合成され得る。

[0054]３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンは、国際公開第２０１４／０８３１７２号に開示されるとおり、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンの生物学的利用能を向上させるためにポリフェノールと併用投与され得る。例えば、本組成物は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンと、フラボノール、フラボン、イソフラボン、フラバノン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのポリフェノール化合物とを含み得る。好ましい実施形態では、フラボン及び／又はフラバノンは、イソラムネチン、ケンペロール（kaempfernol）、ジオスメチン、ネバデンシン、クリシン、ヘスペリチン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。

[0055]３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物は、薬剤、食品製品、医療用食品、機能性食品、経口栄養補給剤、栄養組成物、経口美容品、又は食品製品に対する栄養補助剤であってもよく、好ましくは経口投与される。医療用食品製品は、特別に配合される製品であり、疾患又は医学的状態（例えば、疾患又は望ましくない医学的状態の予防又は治療）の食事による管理を目的とする。医療用食品製品は、臨床栄養を提供し、例えば、医学的状態を有する患者又はその他の固有の栄養必要量を有するヒトの固有の栄養必要量を満足し得る。医療用食品製品は、完全な食事、食事の一部、食品製品添加物、又は溶解用粉末の形態をとることができる。組成物は、出産前、妊娠中及び／又は授乳中に母体に使用され得るものであり、特に、妊娠第２０週の間、及びそれ以降に使用され得る。

[0056]一実施形態では、本組成物は、食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇ、好ましくは食品製品の少なくとも０．１ｍｇ／ｇ、より好ましくは食品製品の少なくとも１ｍｇ／ｇ、更により好ましくは食品製品の少なくとも１０ｍｇ／ｇ、あるいはそれ以上の濃度で、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが存在する、食品製品として経口投与される。

[0057]「食品」、「医療用食品」、又は「栄養組成物」は、例えば１種以上のタンパク質、炭水化物、脂肪、ビタミン、ミネラル、酸味料、増粘剤、ｐＨ調節用緩衝液若しくはｐＨ調節剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、賦形剤、香料、ミネラル、浸透剤、医薬的に許容され得る担体、防腐剤、安定剤、糖、甘味料、調質剤、及び／又はビタミン類などの従来の食品添加物を含む、任意の数の任意の添加成分を含むと理解される。任意の成分を、任意の好適な量で添加し得る。

[0058]食品製品、医療用食品、又は栄養組成物は、例えば、健康飲料など、市販飲料など、任意選択的に、ジュース、ミルクセーキ、ヨーグルトドリンク、スムージー又は大豆ベース飲料等のソフトドリンクなど、バーなど、といった任意の経口栄養形態であることができ、又は任意の種類の食品製品、例えば、焼成製品、シリアルバー、乳製品バー、スナック食品製品、スープ、朝食用シリアル、ミューズリー、キャンディ、タブレット（ｔａｂｓ）、クッキー、ビスケット、クラッカー（ライスクラッカー等）、及び乳製品等に分散されてもよい。

[0059]栄養補助剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、又は液体の形態であってもよい。栄養補助剤は、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、フィルム形成剤、封入剤／材、隔壁／シェル材、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、担体、充填剤、補助化合物（co−compound）、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、矯味剤、増量剤、ゼリー化剤、及びゲル形成剤を更に含有してもよい。栄養補助剤は、従来の医薬品添加物及び補助剤、賦形剤及び希釈剤も含有してもよく、限定するものではないが、例としては、水、任意の由来のゼラチン、植物ガム、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖類、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、着香料、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝液、潤滑剤、着色剤、湿潤剤、充填剤等が挙げられる。栄養補助剤は、例えば、妊娠しようとしている個体のその妊娠前に、及び／又は、個体の妊娠中に、及び／又は、授乳中に、個体に投与するための母体用栄養補助剤でもよい。

[0060]栄養補助剤は、消費者に許容可能な製品に、摂取可能なキャリア又は支持体として加えることができる。このようなキャリア又は支持体の非限定的な例は、医薬組成物、食品組成物及びペットフード組成物である。食品及びペットフード組成物の非限定的な例は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、発酵シリアルベースの製品、乳ベースの粉末、ヒトの乳、早産児用調製粉乳、乳児用調製粉乳、経口栄養補給剤、及び経管栄養である。

[0061]一部の実施形態では、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物は、注入可能な形態であり、本明細書に開示される方法は、個体に組成物を注入することを含み得る。
[0062]

[0063]以下の非限定的な例は、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンはＴＲＰＡ１のアゴニストとして機能するという概念を展開及び支持する科学的データを示す。

[0064]いくつかのエピカテキン代謝物をｉｎ ｖｉｔｒｏにて試験を行い、それらの化合物のいずれかがＴＲＰＡ１のカチオンチャネルのアゴニストであるかどうかを評価した。具体的には、ｈ−ＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞の活性化を、Ｒｉｅｒａ ｅｔ ａｌ．に記載のカルシウムイメージング法により試験した（Ｒｉｅｒａ，Ｃ．Ｅ．，Ｖｏｇｅｌ，Ｈ．，Ｓｉｍｏｎ，Ｓ．Ａ．，Ｄａｍａｋ，Ｓ．，＆ｌｅ Ｃｏｕｔｒｅ，Ｊ．Ｓｅｎｓｏｒｙ ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｔａｓｔｉｎｇ ｄｉｖａｌｅｎｔ ｓａｌｔｓ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＴＲＰＭ５ ａｎｄ ＴＲＰＶ１ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２９，２６５４−２６６２（２００９））。

[0065]エピカテキン代謝物を試験し、結果の概要を以下表１に示す。

[0066]本発明の更なる態様及び実施形態を、以下の文字を付した各段落において説明する：
Ａ． ３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を個体に投与することを含む、血管の拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増加のための方法。
Ｂ． かかる個体が、高血圧又は心臓血管疾患を有する又はその危険性がある、段落Ａに記載の方法。
Ｃ． かかる組成物が、血圧の低下、血液循環の改善、脳の血液循環の改善、内皮機能不全の軽減、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出増加、免疫機能の増強、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成する量で個体に投与される、段落Ａ又はＢに記載の方法。
Ｄ． かかる組成物が、インスリン抵抗性、耐糖能及びこれらの組み合わせからなる群から選択される特性を改善する量で前記個体に投与される、段落Ａに記載の方法。
Ｅ． かかる個体が、早産児、子宮内胎児発育遅延を経験した乳児、妊娠性糖尿病に罹患している妊婦、妊娠高血圧症、子癇前症、子癇、及び／又は胎盤機能不全、インスリン抵抗性を有するヒト、耐糖能障害に罹患しているヒト、及びＩＩ型糖尿病に罹患しているヒトからなる群から選択される、段落Ｄに記載の方法。
Ｆ． かかる組成物が、認知能力、認知、気分、又は記憶のうち１つ以上を改善する量で個体に投与される、段落Ａに記載の方法。
Ｇ． かかる個体が、認知機能の低下、軽度認知障害、認知症、気分障害、記憶喪失、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する、段落Ｆに記載の方法。
Ｈ． かかる個体が、認知加齢を有する高齢者である、段落Ｆ又はＧに記載の方法。
Ｉ． ３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を個体に投与することを含む、体重維持又は体重減量のための方法。
Ｊ． かかる組成物が、体重維持又は体重減量を促進するのに有効な量で追加成分を更に含む、段落Ｉに記載の方法。
Ｋ． かかる組成物が、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪の酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を増加させる量の３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを提供するよう投与される、段落Ｉ又はＪに記載の方法。
Ｌ． かかる個体が肥満症又は過体重を有する、又はこれらの危険性がある、段落Ｉ〜Ｋのいずれか一段落に記載の方法。
Ｍ． ３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を、内皮機能不全の治療若しくは予防を必要としている又はこれらの危険性のある個体に投与することを含む、内皮機能不全を治療又は予防するための方法。
Ｎ． ３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を、子癇前症及び／又はＩＵＧＲの治療若しくは予防を必要としている又はこれらの危険性のある個体に投与することを含む、子癇前症及び／又はＩＵＧＲを治療又は予防するための方法。
Ｏ． ３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを含む組成物を、妊娠性糖尿病の治療若しくは予防を必要としている又はこれらの危険性のある個体に投与することを含む、妊娠性糖尿病を治療又は予防するための方法。
Ｐ． 妊娠しようとしている個体のその妊娠前に、及び／又は、個体の妊娠中に、及び／又は、授乳中に、個体にかかる組成物を投与する、段落Ｎ又はＯに記載の方法。
Ｑ． かかる組成物がかかる個体に注入される、段落Ａ〜Ｐのいずれか一段落に記載の方法。
Ｒ． 本組成物が、食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが存在する食品製品として個体に経口投与される、段落Ａ〜Ｐのいずれか一段落に記載の方法。
Ｓ． 本組成物が、前記組成物の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが存在する母体用栄養補助剤として個体に経口投与される、段落Ｎ〜Ｐのいずれか一段落に記載の方法。

[0067]本明細書に記載された、本発明の好ましい実施形態に対する様々な変更及び修正が、当業者には明らかであることを理解されたい。このような変更及び修正は、本発明の主題の主旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なうことなく、行うことができる。したがって、このような変更及び修正は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (33)

1. 個体における血管の拡張及び／又は体内の組織への血流送達の増加のための組成物を製造するための３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンの使用。
2. 前記組成物が、食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で前記３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが存在する前記食品製品として前記個体に経口投与されるものである、請求項１に記載の使用。
3. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与されるものである、請求項１に記載の使用。
4. 前記３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが化学的に合成されるものである、請求項１に記載の使用。
5. 前記個体が高血圧を有する、又は高血圧の危険性がある、請求項１に記載の使用。
6. 前記個体が心臓血管疾患を有する、又は心臓血管疾患の危険性がある、請求項１に記載の使用。
7. 前記組成物が、血圧の低下、血液循環の改善、脳の血液循環の改善、内皮機能不全の軽減、タンパク質合成の刺激、増殖因子の放出増加、免疫機能の増強、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される治療効果を達成する量で前記個体に投与されものである、請求項１に記載の使用。
8. 前記組成物が、インスリン抵抗性、耐糖能及びこれらの組み合わせからなる群から選択される特性を改善する量で前記個体に投与されるものである、請求項１に記載の使用。
9. 前記個体が、早産児、子宮内胎児発育遅延を経験した乳児、妊娠性糖尿病に罹患している妊婦、妊娠高血圧症、子癇前症、子癇、及び／又は胎盤機能不全、インスリン抵抗性を有するヒト、耐糖能障害に罹患しているヒト、及びＩＩ型糖尿病に罹患しているヒトからなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
10. 前記組成物が、認知能力、認知、気分又は記憶の１つ以上を改善する量で前記個体に投与されるものである、請求項１に記載の使用。
11. 前記個体が、認知機能の低下、軽度認知障害、認知症、気分障害、記憶喪失及びこれらの組み合わせからなる群から選択される状態を有する、請求項１０に記載の使用。
12. 前記個体が認知加齢を有する高齢者である、請求項１０に記載の使用。
13. 前記組成物が、前記個体に注入されるものである、請求項１に記載の使用。
14. 個体の体重維持又は体重減量のための組成物を製造するための３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンの使用。
15. 前記組成物が、食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で前記３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが存在する前記食品製品として前記個体に経口投与されるものである、請求項１４に記載の使用。
16. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与されるものである、請求項１４に記載の使用。
17. 前記３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが化学的に合成されるものである、請求項１４に記載の使用。
18. 前記組成物が体重維持又は体重減量を促進するのに有効な量で追加成分を更に含む、請求項１４に記載の使用。
19. 前記組成物が、エネルギー消費、交感神経系活性、及び脂肪の酸化からなる群から選択される少なくとも１つの特性を増加させる量の３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを提供するよう投与されるものである、請求項１４に記載の使用。
20. 前記個体が肥満症又は過体重を有する、又はこれらの危険性がある、請求項１４に記載の使用。
21. 前記個体が低脂肪食、低炭水化物食、低カロリー食、超低カロリー食、耐久トレーニング、筋力トレーニング及びこれらの組み合わせからなる群から選択される体重減量プログラムに参加している、請求項１４に記載の使用。
22. 前記組成物が、前記個体に注入されるものである、請求項１４に記載の使用。
23. 内皮機能不全の治療若しくは予防を必要としている又はこれらの危険性のある個体を対象とした内皮機能不全を治療又は予防するための組成物を製造するための３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンの使用。
24. 前記組成物が、食品製品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で前記３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが存在する前記食品製品として前記個体に経口投与されるものである、請求項２３に記載の使用。
25. 前記組成物が、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１日１回、前記個体に投与されるものである、請求項２３に記載の使用。
26. 子癇前症及び／又はＩＵＧＲの治療若しくは予防を必要としている又はこれらの危険性のある個体を対象とした子癇前症及び／又はＩＵＧＲを治療又は予防するための組成物を製造するための３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンの使用。
27. 前記組成物が、前記組成物の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で前記３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが存在する母体用栄養補助剤として前記個体に経口投与されるものである、請求項２６に記載の使用。
28. 前記組成物が、妊娠しようとしている前記個体のその妊娠前に、及び／又は、前記個体の妊娠中に、前記個体に投与されるものである、請求項２６又は２７に記載の使用。
29. 妊娠性糖尿病の治療若しくは予防を必要としている又はこれらの危険性のある個体を対象とした妊娠性糖尿病を治療又は予防するための組成物を製造するための３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンの使用。
30. 前記組成物が、前記組成物の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇの濃度で前記３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンが存在する母体用栄養補助剤として前記個体に経口投与されるものである、請求項２９に記載の使用。
31. 前記組成物が、妊娠しようとしている前記個体のその妊娠前に、及び／又は、前記個体の妊娠中に、及び／又は、授乳中に、前記個体に投与されるものである、請求項２９又は３０に記載の使用。
32. 前記組成物が、３’−Ｏ−メチル−４’−Ｏ−サルフェートエピカテキンを富化した抽出物の形態である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の使用。
33. 前記組成物が、医療用食品、栄養組成物、医薬品、食品組成物、又はペットフード組成物である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の使用。

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