CN109689041A - 作为未患痴呆患者的神经保护剂的ω-3脂肪酸和胆碱 - Google Patents

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Abstract

一种减轻、治疗或预防未患痴呆的个体的认知衰老的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω‑3脂肪酸和胆碱的组合物。该方法可实现下列一个或多个有益效果：减少脑萎缩、增加或保持突触的数量、增加淀粉样蛋白β吞噬作用、或减少或保持非痴呆个体的神经炎症。该方法可预防存在风险的个体例如老年人的痴呆。可将组合物以提供5.5mg/天至5,500mg/天胆碱例如85mg/天至3,500mg/天胆碱的日剂量施用于个体。

Description

作为未患痴呆患者的神经保护剂的Ω-3脂肪酸和胆碱
背景技术
本公开整体涉及减轻未患痴呆的个体的认知衰老的组合物和方法。更具体地讲，本公开涉及通过施用包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合的组合物来减轻认知衰老。
人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于寿命延长，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，由于出生率下降，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个人中至少有一个为至少60岁，在2000年每十个人中至少有一个年龄为60岁或以上。到2050年底，全世界60岁或岁以上的人数预计为每五人中有一人。
年老或衰老的个体经常患有某种程度的认知损伤，包括随着年龄而加重的认知功能下降；并且通常观察到脑形态和脑血管功能的年龄相关变化。在包括处理速度、注意力、情景记忆、空间能力和执行功能在内的一系列认知领域中，认知下降一致地被报告为衰老。脑部成像研究表明，这些正常年龄相关的认知下降与脑中的灰色和白色物质体积的减少相关联，其中额叶纹状体系统受衰老影响最大。皮质体积的这种减少可归因于许多与正常衰老相关的有害细胞过程，诸如随时间推移自由基的损伤积聚导致氧化损伤、慢性低等级炎症、高半胱氨酸积聚(其在升高时是认知损害和痴呆的风险因素)以及降低的线粒体效率。除了直接的细胞损伤之外，脑还间接因对微血管结构的侵害而受损。显然，衰老和痴呆的病理学涉及这些相互作用的因素的复杂性，这些相互作用的因素是关联在一起的。例如，线粒体功能障碍导致氧化应激反应增加，并且氧化应激反应可触发炎症和血管侵害。
此外，认知下降是阿尔茨海默病的早期预测因素，并且在痴呆发作之前开始。在这种情况下，认知复合评分代表评估痴呆前认知下降的可靠方法。相当多证据表明保持脑健康和预防随着年龄增加认知衰退，可预防或延缓痴呆由于阿尔茨海默病和其他衰老相关神经病理学而加重。
营养、教育、体育锻炼和认知训练最近被证明为防止随衰老认知下降的可能干预。大量临床、流行病学和个体证据有利于减少痴呆风险和与年龄相关的神经变性的个体营养因素。然而，对营养干预的正式试验测试的结果参差不齐(Schmitt等人，NutritionReviews 68:S2–S5(2010)(《营养综述》，第68卷，S2-S5，2010年)。
一些长期研究未观察到使用B6、B12和叶酸的组合进行干预时有任何认知有益效果。McMahon等人((2006)N Engl J Med,354(26),2764-2772(2006年，《新英格兰医学期刊》，第354卷第26期，第2764-2772页))发现，服用含叶酸(1000μg)、维生素B12(500μg)和B6(10mg)的补充剂2年对于65岁以上成年人的认知没有影响。类似地，Hankey等人((2013)(stroke,44(8),2232-2239(2013年，《中风》，第44卷第8期，第2232-2239页))发现，对先前出现过中风或短暂性脑缺血发作的认知不受损患者每日补充叶酸(2000μg)、维生素B6(25mg)和维生素B12(500μg)，通过MMSE进行测量，在2.8年的中位期间，平均tHcy得到降低，但对认知损害或认知下降的发生率没有影响。
若干短期研究也未能显示B6、B12和叶酸的组合对改善认知功能的影响。Lewerin等人((2005)Am J Clin Nutr,81(5),1155-1162(2005年，《美国临床营养学杂志》，第81卷第5期，第1155-1162页))发现，补充叶酸(800μg)、维生素B12(500μg)和维生素B6(3mg)4个月对中老年人(中位年龄76岁)的认知没有影响。
发明内容
不受理论的约束，本发明人相信，先前尝试降低痴呆风险和年龄相关神经变性的营养干预集中于分离地施用营养物质，而不是智能地组合以通过营养相互作用来显著提升效果。此外，研究组合成分对认知功能的影响的研究使用了均以相同机制为目标的组分的混合物(例如，以Hcy水平为目标的叶酸、B12、B6的混合物，或以氧化损伤为目标的维生素C和E的混合物)，这可能是该证据与单一成分研究不一致的原因。因此，本公开整体涉及多干预方法，由此每种营养干预以与认知下降相关的不同风险因素为目标。
因此，在一个一般实施方案中，本公开提供了一种减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险非痴呆个体认知衰老的方法。该方法包括向个体施用治疗有效的量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。可将组合物以提供5.5mg/天至5,500mg/天胆碱的日剂量施用。
在一个实施方案中，个体是中老年人，例如老年人。
在一个实施方案中，个体在基线处具有低DHA状态。在一个实施方案中，个体在基线处具有0.5的临床痴呆评分(CDR)。在一个实施方案中，个体在基线处具有至少12μmol/L的血浆高半胱氨酸水平。在一个实施方案中，个体在基线处具有10至15的心血管风险因素、衰老和痴呆(CAIDE)风险评分。在一个实施方案中，个体在基线处对淀粉样蛋白PET扫描呈淀粉样蛋白阳性。在一个实施方案中，个体具有指示认知下降风险的基因型。
在一个实施方案中，组合物每日口服施用于所述个体至少一个月。
在一个实施方案中，组合物包含一氧化氮释放化合物，例如瓜氨酸。
在一个实施方案中，ω-3脂肪酸包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。
在一个实施方案中，胆碱由选自以下的成分提供：氯化胆硷、酒石酸氢胆碱、胞磷胆碱(CDP胆碱)、L-α-甘油磷酸胆碱(α-GPC)、卵磷脂、磷脂酰胆碱、以及它们的混合物。
在一个实施方案中，组合物包含一种或多种选自以下的B族维生素：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9和维生素B12；任选地包含维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9和维生素B12中的全部。
在一个实施方案中，组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：维生素C、维生素D、维生素E和硒。
在另一个实施方案中，本公开提供一种减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体的认知衰老的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。ω-3脂肪酸可包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。胆碱可由选自以下的成分提供：氯化胆硷、酒石酸氢胆碱、胞磷胆碱(CDP胆碱)、L-α-甘油磷酸胆碱(α-GPC)、卵磷脂、磷脂酰胆碱、以及它们的混合物。可将组合物以提供5.5mg/天至5,500mg/天胆碱的日剂量施用于个体。
在另一个实施方案中，本发明提供一种对其有需要的非痴呆个体实现一种或多种选自以下的有益效果的方法：减少脑萎缩、增加或保持突触数量、增加或保持淀粉样蛋白β吞噬作用、以及减少神经炎症。本公开还提供一种实现一种或多种选自以下的有益效果的方法：改善神经元流动性、刺激神经元可塑性和活性、改善抗炎潜力、减少反应性氧物质(ROS)和/或目标一氧化氮释放。本公开还提供实现一种或多种选自以下的有益效果的方法：支持或维持认知表现、支持或维持脑表现、减缓脑衰老、支持活跃思维和脑健康、支持或维持健康的脑、增强记忆、增强执行功能、增强注意力、维持认知健康、维持脑细胞健康等。此类有益效果优选地通过本文限定的方法实现，优选地为减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体的认知衰老。这些方法包括向个体施用治疗有效的量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。ω-3脂肪酸可包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。胆碱可由选自以下的成分提供：氯化胆硷、酒石酸氢胆碱、胞磷胆碱(CDP胆碱)、L-α-甘油磷酸胆碱(α-GPC)、卵磷脂、磷脂酰胆碱、以及它们的混合物。可将组合物以提供5.5mg/天至5,500mg/天胆碱的日剂量施用于个体。
在另一个实施方案中，本公开提供一种包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合的组合物。该组合物包含可有效减轻非痴呆个体的认知衰老的量的组合。该组合物可为包含选自以下成分的食物产品：蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的组合。该组合物可为包含选自以下的组分的药物组合物：药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。ω-3脂肪酸可包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。胆碱可由选自以下的成分提供：氯化胆硷、酒石酸氢胆碱、胞磷胆碱(CDP胆碱)、L-α-甘油磷酸胆碱(α-GPC)、卵磷脂、磷脂酰胆碱、以及它们的混合物。组合物的日剂量可提供5.5mg/天至5,500mg/天的胆碱。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种制备用于减轻非痴呆症个体认知衰老的食品组合物的方法。该方法包括添加将有效量的ω-3脂肪酸和胆碱的组合添加到至少一种选自以下的成分中：蛋白质、碳水化合物和脂肪。ω-3脂肪酸可包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。胆碱可由选自以下的成分提供：由氯化胆硷、酒石酸氢胆碱、胞磷胆碱(CDP胆碱)、L-α-甘油磷酸胆碱(α-GPC)、卵磷脂、磷脂酰胆碱、以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备用于减轻非痴呆个体的认知衰老的药物组合物的方法，该方法包括将有效量的ω-3脂肪酸和胆碱的组合添加到至少一种选自以下的组分中：药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。ω-3脂肪酸可包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。胆碱可由选自以下的成分提供：氯化胆硷、酒石酸氢胆碱、胞磷胆碱(CDP胆碱)、L-α-甘油磷酸胆碱(α-GPC)、卵磷脂、磷脂酰胆碱、以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，本公开提供一种预防存在风险的个体痴呆的方法。该方法包括向个体施用治疗有效的量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。预防的痴呆可选自阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆以及它们的组合。ω-3脂肪酸可包含选自以下的脂肪酸：由二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，本公开提供一种改善非痴呆个体(例如对其有需要的个体)的认知能力的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。ω-3脂肪酸可包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。胆碱可由选自以下的成分提供：氯化胆硷、酒石酸氢胆碱、胞磷胆碱(CDP胆碱)、L-α-甘油磷酸胆碱(α-GPC)、卵磷脂、磷脂酰胆碱、以及它们的混合物。
本公开提供的一个或多个实施方案的优点是减轻非痴呆个体诸如老年人的认知衰老。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是使用ω-3脂肪酸(诸如二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA))以调节神经元膜流动性、刺激神经可塑性、提供抗神经炎性效应和/或减少脑氧化应激，与胆碱组合使用以降低血浆中的高半胱氨酸水平，以及任选地与一氧化氮释放化合物(诸如精氨酸或瓜氨酸)组合使用以保护信号转导路径。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是相对于用于认知衰老的已知营养干预使用更大量的胆碱。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是减少非痴呆个体的脑萎缩和神经炎症，以及增加或保持淀粉样蛋白β吞噬作用和突触数目。在这种情况下，由此实现的一种或多种有益效果选自改善神经元流动性、刺激神经元可塑性和活性、改善抗炎潜力、减少反应性氧物质(ROS)和/或目标一氧化氮释放或选自本文所述的其他有益效果。
其他特征和优点在本文中有所描述，并且从以下附图和具体实施方式中将显而易见。
附图说明
图1是列出了在本文所公开的实验性实施例中使用的治疗的表。
图2是示出由本文所公开的实验性实施例中的神经元+星形胶质细胞所得到的结果的图(T3＝DHA+EPA+胆碱)。
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
本文中表示的所有百分数均以占组合物总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％以内，更优选该所提及数字的-1％至+1％以内，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％以内。本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数值或数值子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“部件”包括两个或更多个部件。
词语“包括”、“包含”和“含有”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包括”、“包含”和“或”都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。“基本上由所指明的组分组成”的组合物包含至少50重量％的参考组分，优选至少75重量％的参考组分，更优选至少85重量％的参考组分，最优选至少95重量％的参考组分。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(特别是当随后是术语列表时)仅仅是示例性和说明性的，并且不应被视为是排他性或全面性的。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(例如，人类)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由下列要素组成：本文所述的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何其他或可选的成分、组分或要素。
“防止”包括降低病症或障碍的风险和/或严重程度。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展)也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、延缓、减轻诊断的确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；并且包括治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗有病或已经诊断为罹患疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。这些术语也指在未患疾病但可能易于发展不健康状况的个体中进行的健康维持和/或促进。这些术语还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或预防或用于防止疾病或病症的膳食管理。治疗可与患者或医生相关。
术语“个体”是指可能患有认知衰老并因此受益于本文所公开的一种或多种方法的任何动物，包括人类。一般来讲，个体是人类、鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物。“伴侣动物”是任何驯养的动物，包括但不限于猫、狗、兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、马、牛、山羊、绵羊、驴、猪等。优选地，个体是人类或伴侣动物，诸如狗或猫。
在人类环境下，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，最优选70岁以上。在人类环境下，术语“中老年”是指自出生起为至少45岁、优选50岁以上、更优选55岁以上的年龄，并且包括老年个体。
对于其他动物，“中老年”是指已超过其特定物种和/或物种内品种的平均寿命的50％。如果动物超过平均预期寿命的66％，则将其视为“老年”，优选地超过平均预期寿命的75％，更优选地超过平均预期寿命的80％。老年猫或狗自出生起的年龄为至少约7岁。
“认知衰老”是随年龄增长(例如，正在增长的老年年龄)而进展的认知能力下降，可包括脑形态和/或脑血管功能的年龄相关变化。认知衰老不包括由除衰老之外的潜在病症(诸如头部损伤或抑郁症)引起的认知能力受损。
“认知能力”被定义为使人察觉、感知或领会想法的智力过程。认知能力涵盖知晓的质量，知晓包括感知、识别、设想、感觉、思考、推理、记忆和想象的所有方面。认知能力的丧失是处理新信息或新情况或对其作出反应出现困难。认知损害可在许多方面表现出来，例如，短期记忆丧失、学习能力下降、学习速度降低、注意力减弱、运动表现下降和/或痴呆等等。包括随年龄增长而下降的能力的特定认知领域的非限制性示例为：(i)注意力：处理速度、以及选择和划分的注意力；(ii)学习和记忆：延迟的自由回忆、源记忆、前瞻记忆和情景记忆；(iii)语言：语言流利、探视定名和词查找；(iv)视觉空间能力：视觉构造技能；以及(v)执行功能：规划、决策、推理和思维灵活性。
如本文所用，“有效量”是在个体中防止缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是减轻症状、管理其疾病进展或向其提供营养、生理或医疗益处的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指本文所公开的组合物相对于缺乏一种或多种成分和/或具有不同量的一种或多种成分但以其他方式相同的组合物的效果。
实施方案
在本公开的一个方面，组合物包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合；并且优选地，组合物包含有效降低认知衰老和/或改善非痴呆个体的认知能力的量的组合。在另一方面，用于减轻非痴呆个体的认知衰老和/或改善认知能力的方法包括给个体施用(例如，口服)有效量的组合物。
在一个实施方案中，将组合物以提供0.01至10.0倍每日建议量(RDA)的胆碱、例如0.15至6.0倍RDA胆碱的日剂量施用于个体。就这一点而言，胆碱的RDA为550mg/天，因此该组合物能够以提供5.5mg/天至5,500mg/天胆碱(例如85mg/天至3,500mg/天胆碱)的日剂量施用。但本公开不限于特定的胆碱日剂量。
该组合物能够在易受或经受衰老过程带来的认知功能下降的非痴呆个体中提升认知功能。该组合物可预防、减少或延缓在易受或患有衰老过程带来的认知功能下降的非痴呆个体中的认知功能下降。在一些实施方案中，这些方法包括在施用之前将个体识别为具有认知衰老或存在认知衰老风险的个体。例如，该方法可包括，在施用之前，确定个体需要改善认知能力。组合物可减少脑萎缩和神经炎症，并且增加淀粉样蛋白β吞噬作用和突触的数目。
例如，本公开提供一种治疗对其有需要的非痴呆个体(例如，具有认知衰老)的认知衰老的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。又如，本公开提供一种预防存在风险的非痴呆个体(例如，尚不具有认知衰老的中老年或老年个体)的认知衰老的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。又如，本公开提供一种改善非痴呆个体(例如对其有需要的个体)的认知能力的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。
“非痴呆”个体具有至多0.5的临床痴呆评分。CDR测量痴呆严重性，并且是由半结构化受检者和知情者访谈评定的痴呆全球评分，分数范围从0至3(0、0.5、1、2和3)(Hughes等人，Br.J.Psychiatry 140:566-72(1982)(《英国精神病学杂志》，第140卷，第566-572页，1982年))。临床医生基于六个领域来合成认知能力和功能能力，这六个领域包括记忆、取向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理。该量表具有良好的评分者内部一致性。
非痴呆个体没有阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆或额颞叶痴呆中的任何一种。在一些实施方案中，非痴呆个体是健康的衰老个体。在其他实施方案中，非痴呆个体具有与年龄有关的认知障碍相关的表型。例如，当与不具有表型的对照个体比较时，非痴呆个体可具有包括下列的一者或多者的表型：回忆能力下降、短期记忆丧失、学习速度降低、学习能力下降、问题解决技能降低、注意力广度减小、运动表现下降或意识混乱增强。
存在认知衰老风险的非痴呆个体的非限制性示例是具有自发记忆抱怨但具有至少24的简明精神状态检查量表(MMSE)分数并且在基本日常活动中具有独立性(如至少4的日常生活活动(ADL)评分所示)的人类。用于本用途的MMSE评分可为例如24至30，更优选地为26至30。
MMSE是一种非常简短、易于管理/执行的精神状态检查，已证明是检测和追踪与神经退化性疾病相关的认知损伤进展的高度可靠和有效的工具。MMSE是一个完全结构化的量表，由30个点组成，这些点分为七个类别：地点取向(州、县、镇、医院和楼层)、时间取向(年、季度、月、日和日期)、暂记(立即重复三个单词)、注意力和专注力(从100开始连续减去7，或者反向拼写单词)、回忆(回忆之前重复的三个词)、语言(说出两个物品名字、重复短语、大声朗读并理解句子、写下句子、以及遵照三步骤命令)以及视觉构造(复制设计)(Folstein等人，J.Psychiat.Res.12:189-198(1975)(《精神病学研究杂志》，第12卷，第189-198页，1975年))。
根据正确完成的项目数对MMSE进行评分，较低的评分表示较差的表现和更严重的认知损伤。总分范围可为0至30。
ADL是一种基于信息的日常生活活动量表，广泛用于评估患有和未患AD的人的日常生活活动。该工具评估各种表现上的能力。ADL示出敏感度轻微受损的个体和未受损对照体相比对于变化的敏感性，并且可确定功能上的变化(Galasko等人，AlzheimerDis.Assoc.Disord.11Suppl.2:S33-9(1997)(《阿尔茨海默病相关疾病》，第11卷增补2期，S33-39页，1997年))。
如前文所述，大量证据表明，保持脑健康和防止认知随年龄增长而下降可预防或延缓痴呆的发展。因此，本文所公开的治疗或预防认知衰老的方法也可最终防止痴呆，诸如阿尔茨海默病。因此，本公开的另一个方面是预防存在风险的个体痴呆的方法。该方法包括向个体施用治疗有效量的本文所公开的组合物。预防的痴呆可选自：阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆以及它们的组合。这些方法优选包括施用如本文所述的组合物。
在一个实施方案中，个体在基线处具有低DHA状态(红细胞ω-3指数<4.8％)。在一个实施方案中，个体在基线处具有0.5的临床痴呆评分(CDR)。在一个实施方案中，个体在基线处具有高血浆高半胱氨酸水平。如本文所用，“高”血浆高半胱氨酸水平为至少12μmol/L的血浆高半胱氨酸。在另一个实施方案中，个体在基线处具有10-15的CAIDE(心血管风险因素、衰老和痴呆)风险分数。在另一个实施方案中，个体在基线处对淀粉样蛋白PET扫描呈淀粉样蛋白阳性。在另一个实施方案中，个体具有指示认知下降风险的基因型(例如，脑蛋白E(APOE)基因型)。
在各种实施方案中，ω-3脂肪酸占组合物的1至50重量％，优选地组合物的1至30重量％，并且最优选地组合物的1至15重量％。优选地，ω-3脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)中的至少一种，并且更优选包含EPA和DHA，它们各自具有抗炎特性。组合物的日剂量优选地提供每天0.5g至1.0g的DHA和/或每天0.5g至1.0g的EPA，更优选地每天0.7g至1.0g的DHA和/或每天0.6mg至0.75g的EPA，并且最优选每天约770mg的DHA和/或每天约700mg的EPA。
ω-3脂肪酸可包含一种或多种ω-3脂肪酸来源的共混物，并且一种或多种ω-3脂肪酸来源中的每一种可以是天然的(例如，鱼油)或合成的(即通过人操纵的化学方法形成，而不是天然来源的那些)。术语“鱼油”是指从海洋个体获得的富含ω-3脂肪酸的粗制或纯化的脂肪或油性提取物，所述海洋个体优选地为例如冷水鱼，诸如但不限于鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼、鲱鱼、海鲈鱼、条纹鲈鱼、比目鱼、鲶鱼、沙丁鱼、鲨鱼、虾和蛤，或它们的任何组合。
可用于组合物中的胆碱的合适来源的非限制性示例包括胆碱氯化物、酒石酸氢胆碱、胞磷胆碱(CDP胆碱)，L-α-甘油磷酸胆碱(α-GPC)，卵磷脂、磷脂酰胆碱、以及它们的混合物。
在一个实施方案中，组合物可任选地包含一氧化氮释放化合物。一氧化氮释放化合物是指引起或可能导致在个体内释放一氧化氮的任何化合物。一氧化氮释放化合物优选地包含精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸或包含这些氨基酸中至少一种的肽或蛋白质中的一种或多种，更优选地包含精氨酸和/或瓜氨酸，甚至更优选地包含瓜氨酸，它们对心血管系统提供有益效果，尤其是在改善血流、内皮功能和血压方面。在各种实施方案中，一氧化氮释放化合物为组合物的1重量％至20重量％，优选地为组合物的1重量％至15重量％，更优选地为组合物的1重量％至10重量％。在一个实施方案中，组合物的日剂量每天提供0.5g至10.0g的一氧化氮释放化合物(例如，瓜氨酸)，优选地每天提供1.0g至5.0g，更优选地每天提供2.0g至4.0g，最优选地每天提供约3.0g。
组合物还可包含至少一种B族维生素，例如维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆素)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)、维生素B12(钴胺素)中的一种或多种，或具有B族维生素活性的盐、轭合物或衍生物。组合物可包含0.1至40倍RDA的一种或多种这些另外的B族维生素，优选1至20倍RDA，更优选1至10倍RDA。在一个实施方案中，组合物还包含维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆素)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)、维生素B12(钴胺素)中的全部。
在这种情况下，组合物可例如进一步包含至少一种选自以下的B族维生素：维生素B6、维生素B9和/或维生素B12，其中组合物优选地以一定日剂量施用于个体，该日剂量每天提供至少0.01至100倍每日建议量(RDA)的维生素B6，例如10至80倍RDA的维生素B6，和/或每天提供0.01至5.0倍RDA的维生素B9，例如1.0至2.5倍RDA的维生素B9，和/或每天提供0.1至40倍每日建议量(RDA)的维生素B12。
通常，本发明组合物中每天的维生素B12的量为每天维生素B12的RDA的0.1至40倍，优选10至40倍，更优选10至30倍，或甚至更优选10至25倍，最优选每天约维生素12的RDA的12至21倍。就这一点而言，维生素B12的美国RDA对于14岁及以上的人类为每天2.4微克，使得可对个体施用的组合物日剂量每天提供约0.002mg至约0.4mg的维生素B12，优选地每天提供0.02mg至0.07mg的维生素B12，更优选地每天提供0.03mg至0.05mg的维生素B12。此外，维生素B6的RDA为1.3mg/天，维生素B9的RDA为0.4mg/天。
组合物还可包含40至500倍、例如40至50倍或甚至50至500倍RDA的维生素B12。该日剂量可因此每天提供约200倍RDA的维生素B12，例如每天提供100至300倍或优选地150至250倍每日建议量(RDA)的维生素B12。在这种情况下，可对个体施用的组合物日剂量每天提供0.1mg至1.5mg的维生素B12，优选地每天提供0.2mg至1.2mg的维生素B12，更优选地每天提供0.4mg至1.0mg的维生素B12，最优选地每天提供约0.5mg的维生素B12。
在一些实施方案中，组合物还可包含一种或多种抗氧化剂以防止氧化损伤和炎症引起的损伤。合适的抗氧化剂的非限制性示例包括维生素C、维生素D、维生素E、硒、以及它们的组合。组合物可包含0.0001重量％至25重量％的抗氧化剂(如果存在)；优选地0.0001重量％至约15重量％；更优选地0.001重量％至5重量％；最优选地0.001重量％至2重量％。
在一些实施方案中，组合物为人类和/或宠物诸如伴侣个体的食品组合物。食物组合物可包含一种或多种附加物质，诸如矿物质、另一种维生素、盐、或功能性添加剂，诸如调味剂、着色剂、乳化剂或抗微生物化合物或其他防腐剂。合适的矿物质的非限制性示例包括钙、磷、钾、钠、铁、氯、硼、铜、锌、镁、锰、碘。合适的另外维生素的非限制性示例包括脂溶性维生素A、D、E和K。
在其他实施方案中，组合物为包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。一般来讲，通过将ω-3脂肪酸和胆碱与赋形剂、缓冲剂、粘合剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、压缩剂、润滑剂、风味剂或润湿剂中的一种或多种混合来制备药物组合物。
组合物可具有可在不到一个月内观察到的急性效应。除此之外或另选地，组合物可具有长期效应，因此各种实施方案包括将组合物施用于个体(例如口服)至少一个月的时间段；优选地至少两个月，更优选至少三个月、四个月、五个月或六个月；最优选地至少一年。在该时间段期间，可将组合物每周至少一天施用于个体；优选每周至少两天，更优选每周至少三天、四天、五天或六天；最优选每周七天。组合物可每天以单次剂量或每天以多种单独剂量施用。
如果不另外描述，本文所定义的任何实施方案，尤其是所述组合物的成分，可彼此组合。这也涉及本文所定义的采用此类组合物的方法和治疗的特征和有益效果。
实施例
实施例1
以下非限制性实施例是实验性实施例，证明本公开提供的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物的实施方案可减轻非痴呆个体中的认知衰老。
具体地讲，该实验性研究比较了选定成分单独使用和组合使用对人类iPSC衍生的神经元培养物+星形胶质细胞中突触形成的影响。细胞生长两周(神经元+星形胶质细胞)，然后用定制的培养基替换培养基。处理48小时(n＝8)，然后进行免疫细胞化学+高含量成像+图像分析。图1提供示出处理的表。如图2所示，在高浓度下组合DHA+EPA和胆碱(T3)显著增加了突触数目。
实施例2
以下非限制性实施例是本公开提供的实施方案中的组合物的例证，这些组合物用于减轻非痴呆个体中的认知衰老。
成分 剂量/天
DHA 770mg
EPA 700mg
维生素B1(硫胺素) 50mg
维生素B2(核黄素) 15mg
维生素B3(烟酸) 25mg
维生素B5(泛酸) 23mg
维生素B6(吡哆素) 18mg
维生素B7(生物素) 0.15mg
维生素B9(无水叶酸) 0.4mg
维生素B12(钴胺素) 约12至21倍RDA的维生素B12
维生素C 500mg
维生素D 0.015mg
维生素E 82.6mg
硒 0.08mg
瓜氨酸 3000mg
酒石酸氢胆碱 85mg
实施例3
将执行一项研究，主要目标是展示用实施例2中列出的组合物进行4年干预的功效，以防止通过神经心理评估的综合评分测得的认知下降。总研究群体将由具有主观记忆问题的70岁以上的非痴呆成人组成，其中研究群体的子组由基线处低DHA状态(红细胞ω-3指数<4.8％)和在基线处具有0.5的临床痴呆评分(CDR)的研究群体的另一个子组限定。
试验设计将为安慰剂受控、双盲、随机、多中心、2平行组研究。受试者将随机分配给两个治疗组中的一个(安慰剂和BPB)。
使受试者随机服用研究产品中的一个：实施例2的代表性组合物或安慰剂产品。有效研究产品和安慰剂研究产品由包含待在冷水中重构的粉末状饮料混合物的一个小袋和两种软凝胶胶囊组成。
在实施例2的代表性组合物中，软凝胶胶囊提供DHA和EPA。粉末状饮料包含剩余的有效成分与辅助成分(蔗糖、风味剂和甜味剂)。
在安慰剂产品中，软凝胶胶囊包含不含DHA和EPA但在脂肪酸中具有与在活性胶囊中相似特征的植物油混合物。粉末状饮料不包含任何有效成分，并且与有效粉末状饮料的碳水化合物含量相匹配。它是由蔗糖/淀粉、聚葡萄糖、蛋白质、风味剂、天然着色剂和甜味剂构成，以尽可能接近有效粉末饮料的味道、质地和外观。
每天服用一次调查产品：一天中同一时刻服用一种粉末状饮料和两个胶囊。
在研究期间，不允许参与者服用包含B族维生素(硫胺素(B1)、核黄素(B2)、烟酸(B3)、泛酸(B5)、吡哆素(B6)、生物素(B7)、叶酸(B9)、钴胺素(B12)、DHA、EPA)的另外饮食补充剂。
主要端值将是4年认知评估综合分数的变化。综合分数结合以下神经心理测试中的分数：学习测试、取向分数、数字符号替换测试、类别命名测试。将分3组查看主要结果(总研究群体；基线处低DHA状态、0.5的CDR)。
还将研究支持主要目标的次要端值，特别是
(i)对与BPB干预相关的血浆营养物质水平和生物标记物(例如，高半胱氨酸、红血球(RBC)DHA状态)的治疗效果；
(ii)通过复合分数中使用的测试结果的单独分析以及另外的神经心理测试评分测量的治疗效果：MMSE总分数；
(iii)连线测验、逻辑记忆测验、文字流畅性、斯特鲁测验和数字广度；
(iv)通过CDR-SOB(临床性痴呆评分-盒总和)分数变化测量的治疗效果；以及到轻度认知损伤(MCI)和痴呆的转换率；
(v)对参与者报告的功能和生活质量结果的治疗效果：认知功能工具；EQ-5D-5L；以及应用的认知能力工具；
(vi)在以下受试者特征所定义的子组中的治疗效果：基线处的高血浆高半胱氨酸水平(血浆高半胱氨酸≥12μmol/L)、基线处CAIDE(心血管风险因素、衰老和痴呆)风险分数、基线处对淀粉样蛋白PET扫描呈淀粉样蛋白阳性和基因型。
此外，就这一点而言，将测量生物标记物，具体为(i)MRI衍生的总脑和海马萎缩、以及总白色物质高信号积聚、动脉自旋标记成像、代表性研究群体性子组中的静止状态fMRI(每臂至多500个受试者)；(ii)代表性研究群体子组中的淀粉样蛋白/Tau PET(每臂至多500个受试者)；和(iii)血浆标记物，即血浆BDNF、血浆Aβ40-42和Tau蛋白、不对称二甲基精氨酸、高半胱氨酸、血浆炎性标记物(sCAM、E-选择素、TNFα、IL1、IL6、IL10、CRP)和氧化应激反应的血浆标记物(氧化低密度脂蛋白(oxLDL)、F2-异前列烷)。
次要探索性端值将包括身体功能(SPPB)、虚弱(Fried)、焦虑和抑郁症(老年病抑郁症量表(GDS)、神经精神科问卷(NPI Q))，收集和存储血液和脱氧核糖核酸(DNA)以供将来研究之用；以及通过遗传(单核苷酸多态性，例如ApoE-ε4、MTHFR、CBS、FAD1/2、通过新型科学发现确定的其他特异基因)或医疗(疾病状态，例如糖尿病、心血管疾病、高血压)进行的效应修正。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不削弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，这些变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (32)

1.一种减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体的认知衰老的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体为中老年人。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述个体为老年人。
4.根据权利要求1至3所述的方法，其中所述组合物每日口服施用于所述个体至少一个月。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含一氧化氮释放化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述一氧化氮释放化合物包含瓜氨酸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述胆碱由选自以下的组合物成分提供：氯化胆碱、酒石酸氢胆碱、胞磷胆碱、L-α-甘油磷酸胆碱、卵磷脂、磷脂酰胆碱以及它们的混合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的B族维生素：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9和维生素B12。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：维生素C、维生素D、维生素E和硒。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有低DHA状态。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有0.5的临床痴呆评分(CDR)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有至少12μmol/L的低血浆高半胱氨酸水平。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有10至15的心血管风险因素、衰老和痴呆(CAIDE)风险评分。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处对淀粉样蛋白PET扫描呈淀粉样蛋白阳性。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述个体具有指示认知下降风险的基因型。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述组合物以提供5.5mg/天至5,500mg/天所述胆碱的日剂量施用于所述个体。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合物以一定日剂量施用于所述个体，所述日剂量每天提供0.002mg至0.4mg的维生素B12，优选地每天提供0.02mg至0.07mg的维生素B12，更优选地每天提供0.03mg至0.05mg的维生素B12。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述施用导致改善神经元流动性、刺激神经元可塑性和活性、改善抗炎潜力、支持或维持认知表现、支持或维持脑表现、减缓脑衰老、支持活跃思维和脑健康、支持或维持健康的脑、增强记忆、增强执行功能、增强注意力、维持认知健康、维持脑细胞健康。
20.一种减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体的认知衰老的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。
21.一种对对其有需要的非痴呆个体实现一种或多种选自以下的有益效果的方法：减少脑萎缩、增加或保持突触数量、增加或保持淀粉样蛋白β吞噬作用以及减少神经炎症，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。
22.一种包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合的组合物；并且所述组合物包含有效减轻非痴呆个体的认知衰老的量的所述组合。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物包含量为1重量％至50重量％所述组合物的ω-3脂肪酸和量为5.5mg/天至5,500mg/天的胆碱。
24.根据权利要求22或23所述的组合物，其中所述组合物为包含选自以下成分的食物产品：蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的组合。
25.根据权利要求22或23所述的组合物，其中所述组合物为包含选自以下组分的药物组合物：药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的组合物，所述组合物用于减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体的认知衰老。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的组合物，所述组合物用于改善神经元流动性、刺激神经元可塑性和活性、改善抗炎潜力、支持或维持认知表现、支持或维持脑表现、减慢脑衰老、支持活跃思维和脑健康、支持或维持健康的脑、增强记忆、增强执行功能、增强注意力、维持认知健康、维持脑细胞健康。
28.一种制备用于减轻非痴呆个体的认知衰老的食品组合物的方法，所述方法包括将有效量的ω-3脂肪酸和胆碱的组合添加到至少一种选自以下的成分中：蛋白质、碳水化合物和脂肪。
29.一种制备用于减轻非痴呆个体的认知衰老的药物组合物的方法，所述方法包括将有效量的ω-3脂肪酸和胆碱的组合添加到至少一种选自以下的组分中：药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
30.一种预防存在风险的个体痴呆的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中预防的所述痴呆选自阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆以及它们的组合。
32.一种改善非痴呆个体的认知能力的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸和胆碱的组合物。
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