CN110475553A - 减轻未患痴呆的个体的认知衰老的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供减轻、治疗或预防未患有痴呆的个体的认知衰老的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω‑3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合物。该组合物以日剂量施用，该日剂量每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍和胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。任选地，该组合物中可包含维生素B6和/或维生素B9。该方法可实现以下中的一种或多种有益效果：在非痴呆个体中减少大脑萎缩、增加或维持突触的数量、增加淀粉样蛋白β吞噬作用、或减少或维持神经炎症。该方法可预防存在痴呆风险的个体例如老年人的痴呆。

Description

减轻未患痴呆的个体的认知衰老的组合物和方法
背景技术
本公开一般涉及减轻未患痴呆的个体的认知衰老的组合物和方法。更具体地讲，本公开涉及通过施用包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、一定量的维生素B12和胆碱的组合的组合物来减轻认知衰老。
人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于增加的寿命，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，由于减少的出生率，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个个体中有一个为至少60岁，并且在2000年底每十个人中有一个年龄为60岁或年龄更大。到2050年底，全世界60岁或以上的人的数量预计为每五人中有一人。
衰老或老化的个体经常罹患某种程度的认知损害，包括随着年龄而加重的认知功能下降；并且通常观察到大脑形态和脑血管功能的年龄相关的变化。在包括处理速度、注意力、情景记忆、空间能力和执行功能在内的一系列认知领域中，认知下降一致地被报告为衰老。脑部成像研究表明，这些正常年龄相关的认知下降与大脑中的灰质和白质体积的减少相关联，其中额叶纹状体系统受衰老影响最大。皮质体积的这种减少可归因于许多涉及正常衰老的有害细胞过程，诸如随时间推移自由基的损伤积聚导致氧化损伤、慢性低等级炎症、高半胱氨酸积聚(其在升高时是认知损害和痴呆的风险因素)以及减少的线粒体效率。除了直接的细胞损伤之外，大脑还间接因对微血管结构的侵害而受损。显然，衰老和痴呆的病理学涉及这些相互作用的因素的复杂性，这些相互作用的因素是关联在一起的。例如，线粒体功能障碍导致增加的氧化应激，并且氧化应激可触发炎症和血管侵害。
此外，认知下降是阿尔茨海默病病理学的早期预测因素，并且在痴呆发作之前开始。在这种情况下，认知复合评分代表评估痴呆前认知下降的可靠方法。相当多证据表明保持大脑健康和预防随着年龄增加认知下降，可预防或延缓痴呆由于阿尔茨海默病和其他衰老相关的神经病理学而发展。
营养、教育、体育锻炼和认知训练最近被证明为预防随衰老认知下降的可能干预。大量临床、流行病学和个体证据支持降低痴呆风险和年龄相关的神经变性的个体营养因素。然而，对营养干预的正式试验测试的结果参差不齐(Schmitt等人，Nutrition Reviews68：S2-S5(2010))。
一些长期研究未观察到使用B6、B12和叶酸的组合进行干预时有任何认知有益效果。McMahon等人((2006)N Engl J Med，354(26)，2764-2772)发现，服用含叶酸(1000μg)、维生素B12(500μg)和B6(10mg)的补充剂2年后对于65岁以上成人的认知没有影响。类似地，Hankey等人((2013)(stroke，44(8)，2232-2239)发现，对先前出现过中风或短暂性脑缺血发作的认知不受损患者每日补充叶酸(2000μg)、维生素B6(25mg)和维生素B12(500μg)，通过MMSE进行测量，在2.8年的中位期间，平均tHcy得到降低，但对认知损害或认知下降的发生率没有影响。
若干短期研究也未能显示B6、B12和叶酸的组合对改善认知功能的影响。Lewerin等人((2005)Am J Clin Nutr，81(5)，1155-1162发现，补充叶酸(800μg)、维生素B12(500μg)和维生素B6(3mg)4个月对中老年人(中位年龄76岁)的认知没有影响。
发明内容
不受理论的约束，本发明人相信，先前尝试降低痴呆风险和年龄相关的神经变性的营养干预集中于分离地施用营养物质，而不是智能地组合在一起以通过营养相互作用来显著提升效应。此外，研究组合成分对认知功能的效应的研究使用了均以相同机制为目标的组分的混合物(例如，以Hcy水平为目标的叶酸、B12、B6混合物的混合物，或以氧化损伤为目标的维生素C和E的混合物)，这可能是该证据与单一成分研究不一致的原因。因此，本公开整体涉及多干预方法，由此每种营养干预以与认知下降相关联的不同风险因素为目标。
因此，在一个一般实施方案中，本公开提供了减轻、治疗或预防对其有需要或存在认知衰老风险的非痴呆个体的认知衰老的方法。该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合物。该组合物优选以日剂量施用，该日剂量每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍和胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。
在一个更优选的实施方案中，日剂量每天提供维生素B12的RDA的约10、20、30或40倍，优选10至40，更优选10至30，或甚至更优选每天提供维生素B12的RDA的10至25倍，最优选维生素B12的RDA的约12至21倍。
在另一个优选的实施方案中，胆碱可以由选自以下的成分提供：氯化胆碱、酒石酸氢胆碱、胞磷胆碱(CDP-胆碱)、L-α-甘油磷酸胆碱(α-GPC)、卵磷脂、磷脂酰胆碱及其混合物，优选酒石酸氢胆碱。此外，可将组合物以提供5.5mg/天至5,500mg/天的胆碱，优选85mg/天至3,500mg/天的胆碱的日剂量施用于个体。如前所述，可将组合物以提供胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍，例如胆碱的RDA的0.15至6.0倍的日剂量施用于个体。就这一点而言，胆碱的RDA为550mg/天。
在一个实施方案中，个体是中老年人，例如老年人。
在一个实施方案中，个体在基线处具有低DHA状态。在一个实施方案中，个体在基线处具有0.5的临床痴呆评定(CDR)。在一个实施方案中，个体在基线处具有至少12μmol/L的血浆高半胱氨酸水平。在一个实施方案中，个体在基线处具有10至15的心血管风险因素、衰老和痴呆(CAIDE)风险评分。在一个实施方案中，个体在基线处对淀粉样蛋白PET扫描呈淀粉样蛋白阳性。在一个实施方案中，个体具有指示认知下降风险的基因型。
在一个实施方案中，将组合物每日口服施用于个体持续至少一个月。
在一个实施方案中，一氧化氮释放化合物包含瓜氨酸。
在一个实施方案中，ω-3脂肪酸包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸及其混合物。
在一个实施方案中，组合物包含一种或多种选自以下的另外的B族维生素：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7和维生素B9；优选至少维生素B6和/或维生素B9，更优选维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7和维生素B9中的全部。
在一个实施方案中，组合物除胆碱外还包含一种或多种选自以下的另外的抗氧化剂：维生素C、维生素D、维生素E、和硒。
在另一个实施方案中，本公开提供减轻、治疗或预防对其有需要或存在认知衰老风险的非痴呆个体的认知衰老的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合物，并且该组合物以日剂量施用，该日剂量每天提供约0.002mg至约0.4mg的维生素B12，优选每天提供0.02mg至0.07mg的维生素B12，更优选每天提供0.03mg至0.05mg维生素B12，和约5.5mg/天至5,500mg/天的胆碱。
在另一个实施方案中，本公开提供在对其有需要的非痴呆个体中实现选自以下的有益效果中的一种或多种的方法：减少大脑萎缩、增加或维持突触的数量、增加或维持淀粉样蛋白β吞噬作用、以及减少神经炎症。本公开还提供实现选自以下的有益效果中的一种或多种的方法：改善神经元流动性、刺激神经元可塑性和活性、改善抗炎潜力、降低反应性氧物质(ROS)和/或目标NO释放。本公开还提供实现选自以下的有益效果中的一种或多种的方法：支持或维持认知性能、支持或维持大脑性能、减慢大脑衰老、支持活跃的思维和大脑健康、支持或维持健康的大脑、增强记忆、增强执行功能、增强注意力、维持认知健康、维持大脑细胞健康等。此类有益效果中的任一个优选通过本文定义的方法实现，优选在对其有需要或存在认知衰老风险的非痴呆个体中减轻、治疗或预防认知衰老的方法。该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱、维生素B12和胆碱的组合物，优选该量如本文所述。组合物通常以日剂量施用，该日剂量每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍以及胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。日剂量可每天提供维生素B12的RDA的约10、20、30或40倍。优选地，日剂量每天提供维生素B12的RDA的10至40，更优选10至30，或甚至更优选10至25倍，最优选提供维生素B12的RDA的约12至21倍，如前文所定义。日剂量还可提供胆碱的推荐日需求(RDA)的约0.01至10.0倍，优选胆碱的RDA的0.15至6.0倍，如前文所定义。一氧化氮释放化合物可包含瓜氨酸，并且ω-3脂肪酸可包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸及其混合物。
在另一个实施方案中，本公开提供包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合的组合物。该组合物的日剂量每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍，如前文所定义，以及胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍，如前文所定义。该组合物包含有效减轻非痴呆个体的认知衰老的量的组合。该组合物可为包含选自以下的成分的食物产品：蛋白质、碳水化合物、脂肪及其组合。该组合物可以是包含选自以下的组分的药物组合物：药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
在另一个实施方案中，本公开提供了制备用于减轻非痴呆症个体的认知衰老的食物组合物的方法。该方法包括将有效量的ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合添加到选自以下的至少一种成分：蛋白质、碳水化合物和脂肪。该食物组合物的日剂量每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍，如本文前文所定义，以及胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍，如前文所定义。
在另一个实施方案中，本公开提供制备用于减轻非痴呆个体的认知衰老的药物组合物的方法，该方法包括将有效量的ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合添加到选自以下的至少一种组分：药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。该药物组合物的日剂量每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍，如本文前文所定义，以及胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍，如前文所定义。
在另一个实施方案中，本公开提供了预防存在痴呆风险的个体痴呆的方法。该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合物。该组合物以日剂量施用，该日剂量每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍，如本文前文所定义，以及胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍，如前文所定义。日剂量可每天提供维生素B12的RDA的约10、20、30或40倍。优选地，日剂量每天提供维生素B12的RDA的10至40，更优选10至30，或甚至更优选10至25倍，最优选每天提供维生素B12的RDA的约12至21倍。此外，组合物以日剂量施用，该日剂量提供胆碱的推荐日需求(RDA)的约0.01至10.0倍，如前文所定义，优选胆碱的RDA的0.15至6.0倍。预防的痴呆可选自阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆及其组合。
在另一个实施方案中，本公开提供了改善非痴呆个体(例如对其有需要的个体)的认知能力的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合物，并且该组合物以日剂量施用，该日剂量每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍，优选如本文前文所定义，以及胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍，如前文所定义。
本公开提供的一个或多个实施方案的优点是减轻非痴呆个体诸如老年人的认知衰老。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是使用ω-3脂肪酸(诸如二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA))以调节神经元膜流动性、刺激神经可塑性、提供抗神经炎性效应和/或降低大脑氧化应激，与B族维生素(诸如B12)组合以减少血浆中的高半胱氨酸水平，以及与一氧化氮释放化合物(诸如精氨酸或瓜氨酸)组合以保护信号转导路径。
本公开提供的一个或多个实施方案的又一个优点是相对于已知的用于认知衰老的营养干预，使用一定量的维生素B12以及胆碱和ω-3脂肪酸诸如二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。
本公开提供的一个或多个实施方案的另一个优点是在非痴呆个体中减少大脑萎缩和神经炎症，以及增加或维持淀粉样蛋白β吞噬作用和突触的数量。在这种情况下，由此实现的有益效果中的一种或多种选自：改善神经元流动性、刺激神经元可塑性和活性、改善抗炎潜力、降低反应性氧物质(ROS)(例如通过添加胆碱)和/或目标NO释放或选自如本文所述的其它有益效果。
另外的特征和优点在本文中有所描述，并且将从以下附图和具体实施方式中显而易见。
附图说明
图1示出了用不同化合物处理的人神经元的神经元功能的量化。x轴是进行测量时的时间点，y轴是尖峰数的平方根。
与其它处理和对照相比，T9处理在时间点1、4和24小时显示出显著更高的神经元活性。*＝p＜0.05。
图2示出了用如上所述的相应化合物治疗24小时的人星形胶质细胞的数据的定量。x轴是单独处理，并且y轴是化学发光。在左侧，存在处理对促炎分子IFNγ和VCAM-1的效应。
在处理24小时后，T9处理显著降低了IFNγ和VCAM-1的量。***＝p＜0.001。
具体实施方式
定义
下文提供了一些定义。然而，定义可位于下文的“实施方案”部分，并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“a，”“an”和“the”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
词语“包括”(“comprise，”“comprises”and“comprising”)都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包含”和“或”(“include，”“including”和“or”)都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。“基本上由......组成”的组合物包含至少50重量％的参考组分，优选至少75重量％的参考组分，更优选至少85重量％的参考组分，最优选至少95重量％的参考组分。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”，或者“X和Y”。在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅用于举例说明，而不应被视为排他性的或全面的。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
“预防”包括降低病症或障碍的风险和/或严重程度。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或减缓目标病理学病症或障碍的发展)也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、减慢、减轻诊断的确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和包括治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗有病或已经诊断为罹患疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。这些术语也指在未罹患疾病但可能易于发展不健康的状况的个体中进行的健康维持和/或促进。这些术语还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的防止性或治疗性措施。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或者防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。
术语“个体”是指可能罹患认知衰老并因此受益于本文所公开的方法中的一种或多种的任何动物，包括人。一般来讲，个体是人或鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物。“伴侣动物”是任何驯养的动物，包括但不限于猫、狗、兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、马、牛、山羊、绵羊、驴、猪等。优选地，个体是人或伴侣动物，诸如狗或猫，最优选地人。
在人的上下文中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年人”是指自出生起年龄为至少45岁、优选50岁以上、更优选55岁以上的年龄，并且包括老年个体。
对于其他动物，“中老年人”是指已超过其特定物种和/或物种内品种的平均寿命的50％。如果动物超过平均预期寿命的66％，则将其视为“老年”，优选超过平均预期寿命的75％，更优选超过平均预期寿命的80％。老年猫或狗自出生起的年龄为至少约7岁。
“认知衰老”是随年龄增长(例如，正在增加的老年年龄)而进展的认知能力下降，并且可包括大脑形态和/或脑血管功能的年龄相关的变化。认知衰老不包括由除衰老之外的潜在病症(诸如头部损伤或抑郁)引起的认知能力受损。
“认知能力”被定义为使个体察觉、感知或领会想法的智力过程。认知能力涵盖知晓的质量，知晓包括感知、识别、设想、感觉、思考、推理、记忆和想象的所有方面。认知能力的丧失是处理新信息或新情况或对其作出反应出现困难。认知损害可以许多方式表现出来，例如，短期记忆丧失、减弱的学习能力、减弱的学习速度、减弱的注意力、减弱的运动表现和/或痴呆等等。包括随年龄增长而减少的能力的特定认知领域的非限制性示例为：(i)注意力：处理速度、以及选择和划分的注意力；(ii)学习和记忆：延迟的自由回忆、源记忆、前瞻记忆和情景记忆；(iii)语言：言语流利、探视定名和词查找；(iv)视觉空间能力：视觉构造技能；以及(v)执行功能：规划、决策、推理和思维灵活性。
如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是降低症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学有益效果的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指本文所公开的组合物相对于缺乏一种或多种成分和/或具有不同量的一种或多种成分但以其他方式相同的组合物的效应。
实施方案
在本公开的一个方面，组合物包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、提供一定量维生素B12的B族维生素和胆碱的组合；并且优选地，组合物包含在非痴呆个体中有效减轻认知衰老和/或改善认知能力的量的组合。在另一方面，用于减轻非痴呆个体的认知衰老和/或改善认知能力的方法包括向个体施用(例如，口服)有效量的组合物。该组合物优选如本文所定义。
该组合物可在易受或罹患衰老过程带来的认知功能下降的非痴呆个体中增加认知功能。该组合物可预防、降低或延缓在易受或罹患衰老过程带来的认知功能下降的非痴呆个体中的认知功能下降。在一些实施方案中，这些方法包括在施用之前将个体识别为具有认知衰老或存在认知衰老风险。例如，该方法可包括，在施用之前，识别个体为需要改善认知能力。组合物可减少大脑萎缩和神经炎症，并且增加淀粉样蛋白β吞噬作用和突触的数量。
例如，本公开提供治疗对其有需要的非痴呆个体(例如，具有认知衰老)的认知衰老的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、一定量的维生素B12和胆碱的组合物，如本文所定义。又如，本公开提供预防存在认知衰老风险的非痴呆个体(例如，尚不具有认知衰老的中老年人或老年个体)的认知衰老的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、一定量的维生素B12和胆碱的组合物，如本文所定义。又如，本公开提供改善非痴呆个体(例如，对其有需要的个体)的认知能力的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、一定量的维生素B12和胆碱的组合物，如本文所定义。
“非痴呆”个体具有至多0.5的临床痴呆评定。CDR测量痴呆严重性，并且是由半结构化个体和知情者访谈评定的痴呆全球评定，评分范围从0至3(0、0.5、1、2和3)。(Hughes等人，Br.J.Psychiatry 140：566-72(1982))。临床医生基于六个领域来合成认知能力和功能能力，这六个领域包括记忆、取向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理。该量表具有良好的评判间一致性。
非痴呆个体不患有阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆或额颞叶痴呆中的任何一种。在一些实施方案中，非痴呆个体是健康的衰老的个体。在其他实施方案中，非痴呆个体具有与年龄相关的认知损害相关联的表型。例如，当与不具有表型的对照个体比较时，非痴呆个体可具有包括以下中的一者或多者的表型：减少的回忆能力、短期记忆丧失、降低的学习速度、减少的学习能力、减少的问题解决技能、减少的注意力跨度、减少的运动表现、或增加的意识模糊。
存在认知衰老风险的非痴呆个体的非限制性示例是具有自发记忆投诉但具有至少24的简明精神状态检查量表(MMSE)评分并且在基本日常活动中具有独立性(如至少4的日常生活活动(ADL)评分所示)的人。用于本发明目的的MMSE评分可为例如24至30，更优选26至30。
MMSE是非常简短、易于施用/执行的精神状态检查，已证明是检测和追踪与神经退化性疾病相关联的认知损害进展的高度可靠和有效的工具。MMSE是一个完全结构化的量表，由30个点组成，这些点分为七个类别：地点取向(州、县、镇、医院和楼层)、时间取向(年、季度、月、日和日期)、暂记(立即重复三个单词)、注意力和专注力(从100开始连续减去7，或者另选地反向拼写单词)、回忆(回忆之前重复的三个词)、语言(说出两个物品名字、重复短语、大声朗读并理解句子、写下句子、以及遵照三步骤命令)以及视觉构造(复制设计)。(Folstein等人，J.Psychiat.Res.12：189-198(1975))。
根据正确完成的项目的数量对MMSE进行评分，较低的评分表示较差的表现和更严重的认知损害。总评分在0至30的范围。
ADL是基于信息的日常生活活动量表，广泛用于测量以评估患有和未患AD的人的日常生活活动。该工具评估各种表现范围上的能力。ADL示出对与未受损对照体相比轻微受损的个体间的变化的敏感性，并且可捕获功能上的变化。(Galasko等人，AlzheimerDis.Assoc.Disord.11 Suppl.2：S33-9(1997))。
如前文所述，大量证据表明，保持大脑健康和预防认知随年龄增长而下降可预防或延缓痴呆的发展。因此，本文所公开的治疗或预防认知衰老的方法也可最终预防痴呆，诸如阿尔茨海默病。因此，本公开的另一个方面是预防存在痴呆风险的个体的痴呆的方法。该方法包括向个体施用治疗有效量的本文所公开的组合物。预防的痴呆可选自阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆及其组合。这些方法优选包括施用如本文所述的组合物。
在一个实施方案中，个体在基线处具有低DHA状态(红细胞ω-3指数＜4.8％)。在一个实施方案中，个体在基线处具有0.5的临床痴呆评定(CDR)。在一个实施方案中，个体在基线处具有高血浆高半胱氨酸水平。如本文所用，“高”血浆高半胱氨酸水平为至少12μmol/L的血浆高半胱氨酸。在另一个实施方案中，个体在基线处具有10-15的CAIDE(心血管风险因素、衰老和痴呆)风险评分。在另一个实施方案中，个体在基线处在淀粉样蛋白PET扫描上为淀粉样蛋白阳性。在另一个实施方案中，个体具有指示认知下降风险的基因型(例如，载脂蛋白E(APOE)基因型)。
该组合物的日剂量可每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍。此类剂量可优选地包括每天提供维生素B12的RDA的约10、20、30或40倍的日剂量。优选地，日剂量每天提供维生素B12的RDA的10至40，更优选10至30，或甚至更优选10至25倍，最优选每天提供维生素B12的RDA的约12至21倍。另外就这一点而言，维生素B12的美国RDA对于14岁及年龄更大的人为每日2.4微克，因此可对这些个体施用的组合物日剂量每天提供约0.002mg至约0.4mg的维生素B12，优选每天提供0.02mg至0.07mg的维生素B12，更优选每天提供0.03mg至0.05mg的维生素B12。
此外，可将组合物以提供5.5mg/天至5,500mg/天的胆碱，优选85mg/天至3,500mg/天的胆碱的日剂量施用于个体。如前所述，可将组合物以提供胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍，例如胆碱的RDA的0.15至6.0倍的日剂量施用于个体。就这一点而言，胆碱的RDA为550mg/天。
在各种实施方案中，ω-3脂肪酸为组合物的1重量％至50重量％，优选组合物的1重量％至30重量％，并且最优选组合物的1重量％至15重量％。优选地，ω-3脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)中的至少一种，并且更优选包含EPA和DHA两者，它们各自具有抗炎特性。组合物的日剂量优选每天提供0.5g至1.0g的DHA和/或每天提供0.5g至1.0g的EPA，更优选每天提供0.7g至1.0g的DHA和/或每天提供0.6mg至0.75g的EPA，并且最优选每天提供约770mg的DHA和/或每天提供约700mg的EPA。
ω-3脂肪酸可包含一种或多种ω-3脂肪酸来源的共混物，并且一种或多种ω-3脂肪酸来源中的每一种可以是天然的(例如，鱼油)或合成的(即通过人操纵的化学方法形成，而不是天然来源的那些)。术语“鱼油”是指从海洋个体获得的富含ω-3脂肪酸的粗制或纯化的脂肪或油性提取物，所述海洋个体优选为冷水鱼，诸如但不限于鲑鱼、金枪鱼、鲭鱼、鲱鱼、海鲈鱼、条纹鲈鱼、比目鱼、鲶鱼和沙丁鱼以及鲨鱼、虾和蛤、或其任何组合。
一氧化氮释放化合物是指引起或可能导致在个体内释放一氧化氮的任何一种或多种化合物。一氧化氮释放化合物优选包含精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸或含有这些氨基酸中的至少一种氨基酸的肽或蛋白质中的一种或多种，优选包含精氨酸和/或瓜氨酸，并且甚至更优选包含瓜氨酸，它们对心血管系统提供有益效果，尤其是在改善血流、内皮功能和血压方面。在各种实施方案中，一氧化氮释放化合物为组合物的1重量％至20重量％，优选为组合物的1重量％至15重量％，并且更优选为组合物的1重量％至10重量％。在一个实施方案中，组合物的日剂量每天提供0.5g至10.0g的一氧化氮释放化合物(例如，瓜氨酸)，优选每天提供1.0g至5.0g，更优选每天提供2.0g至4.0g，并且最优选每天提供约3.0g。
B族维生素还可包含除维生素B12之外的其他B族维生素，例如维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆素)和维生素B7(生物素)、和维生素B9(叶酸)中的一种或多种，或其具有B族维生素活性的盐、缀合物或衍生物。组合物可包含这些另外的B族维生素中的一种或多种维生素的RDA的0.1至40倍，优选RDA的1至20倍，并且更优选RDA的1至10倍。
在一个实施方案中，除维生素B12之外，B族维生素还至少包含维生素B6。在一个实施方案中，除维生素B12之外，B族维生素还至少包含维生素B9。在一个优选实施方案中，除维生素B12之外，B族维生素还至少包含维生素B6和维生素B9两者。在一个最优选的实施方案中，除维生素B12之外，B族维生素还包含维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆素)、维生素B7(生物素)和维生素B9(叶酸)中的全部。
组合物可包含维生素B6和/或维生素B9的RDA的0.1至40倍，优选RDA的1至20倍，并且更优选RDA的1至10倍。例如，组合物的日剂量可每天提供15mg至25mg的维生素B6，优选每天提供15mg至20mg的维生素B6，最优选每天提供约18mg的维生素B6。组合物的日剂量可每天提供0.1mg至1.0mg的维生素B9，优选每天提供0.3mg至0.8mg的维生素B9，最优选每天提供约0.4mg的维生素B9。维生素B6、B9和B12中的每一种具有减少血浆中的高半胱氨酸水平的能力。
在一些实施方案中，除胆碱外，组合物还可包含一种或多种抗氧化剂以防止氧化损伤和炎症引起的损伤。合适的抗氧化剂的非限制性示例包括维生素C、维生素D、维生素E、硒及其组合。组合物可包含0.0001重量％至25重量％的抗氧化剂(如果存在)；优选地0.0001重量％至约15重量％；更优选地0.001重量％至5重量％；并且最优选地0.001重量％至2重量％。
在一些实施方案中，组合物为人和/或宠物诸如伴侣个体的食物组合物。食物组合物可包含一种或多种另外的物质，诸如矿物质、另一种维生素、盐、或功能性添加剂，诸如调味剂、着色剂、乳化剂或抗微生物化合物或其他防腐剂。合适的矿物质的非限制性示例包括钙、磷、钾、钠、铁、氯、硼、铜、锌、镁、锰和碘。合适的另外的维生素的非限制性示例包括脂溶性维生素如维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。
在另一实施方案中，组合物为包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。一般来讲，通过将ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱(如本文中定义)与赋形剂、缓冲剂、粘合剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、压缩剂、润滑剂、风味剂或润湿剂中的一种或多种混合来制备药物组合物。
组合物可具有可在小于一个月内观察到的急性效应。除此之外或另选地，组合物可具有长期效应，并且因此各种实施方案包括将组合物施用给个体(例如口服)持续至少一个月的时间段；优选至少两个月，更优选至少三个月、四个月、五个月或六个月；最优选至少一年。在该时间段期间，可将组合物施用给个体每周至少一天；优选每周至少两天，更优选每周至少三天、四天、五天或六天；最优选每周七天。组合物可每天以单次剂量或每天以多种单独剂量施用。
如果不另外描述，如本文所定义的任何实施方案，特别是所述组合物的成分，可彼此组合。这也涉及本文所定义的采用此类组合物的方法和治疗的特征和有益效果。
实施例
实施例1
以下非限制性实施例是本公开提供的实施方案中的组合物的例证，这些组合物用于减轻非痴呆个体中的认知衰老。
实施例2-神经元功能的维持或增加
以下非限制性实施例是支持使用本文定义的组合物来维持培养的人诱导多能干细胞衍生神经元的神经元功能的实验性实施例。
神经元及分子试剂
人诱导多能干细胞衍生神经元和伴随的生长培养基购自Cellular DynamicsInternational。为测量神经元功能，我们使用Axion BioSystems的Maestro多电极阵列(MEA)技术，一种测量电活动的无创无标签平台。根据制造商的方案(Cellular DynamicsIntemational)在48孔MEA板(Axion BioSystems M768-KAP-48)上培养神经元。将神经元以100′000-120’000个细胞/孔的密度接种，其已根据制造商方案涂覆有PLO/层粘连蛋白并保持在培养箱中(37℃，5％CO2)。50％的保持培养基每周更换两次。
在接种后两周完全交换培养基并测量神经元活性15分钟(基线)。然后用以下物质强化培养基：DHA+EPA，(各1.5μM)；B6+B9，(20μM和10μM)；B12，(0.005μM)；瓜氨酸，(15μM)；胆碱，(30μM)；含有DHA+EPA+B6+B9+B12+瓜氨酸+胆碱的T9，(15μM，15μM，20μM，10μM，0.005μM，15μM，30μM)对照处理(仅培养基)。将施用后记录在1、2、4和24小时进行15分钟。
根据标准程序使用Axis软件(Axion BioSystems)进行数据分析。
数据以尖峰计数的平方根±SEM表示，图1中N＝6。依次使用双因素ANOVA随后Tukey多重比较检验来计算统计显著性。小于0.05的P被认为是显著的。
如在图1中可见，与其它处理和对照相比，T9处理在时间点1、4和24小时处表现出显著更高的神经元活性。*＝p＜0.05。
实施例3-炎性信号的减少
以下非限制性实施例是支持使用本发明组合物来降低培养的人诱导多能干细胞衍生星形胶质细胞中炎性信号的实验性实施例。
星形胶质细胞和分子试剂
人诱导多能干细胞衍生星形胶质细胞和伴随的生长培养基购自CellularDynamics International。根据制造商的方案(Cellular Dynamics International)培养星形胶质细胞。将星形胶质细胞以40’000-55’000个细胞/em2的密度接种在培养容器(6孔塑料孔，Greiner)中，其已根据制造商方案涂覆有PLO/层粘连蛋白并保持在培养箱中(37℃，5％CO2)。
接种一周，完全交换培养基并用以下物质强化的培养基替换：DHA+EPA，(各1.5μM)；B6+B9，(20μM和10μM)；B12，(0.005μM)；瓜氨酸，(15μM)；胆碱，(30μM)；含有DHA+EPA+B6+B9+B12+瓜氨酸+胆碱的T9，(15μM，15μM，20μM，10μM，0.005μM，15μM，30μM)对照处理(仅培养基)。
24小时后，收获细胞，并使用蛋白质组分析仪人XL细胞因子阵列试剂盒(R&Dsystems；ARY022B)处理细胞沉淀并且通过Licor系统测量化学发光。
数据以条形图+SEM表示。依次使用单因素ANOVA随后Tukey多重比较检验来计算统计显著性。小于0.05的P被认为是显著的。
图2示出了用如上所述的相应化合物治疗24小时的人星形胶质细胞的数据的定量。x轴是单独处理，并且y轴是化学发光。在左侧，存在处理对促炎分子IFNγ和VCAM-1的效应。
在处理24小时后，T9处理显著降低了IFNγ和VCAM-1的量。***＝p＜0.001。结果示于图2中。
应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (42)

1.减轻、治疗或预防对其有需要或存在认知衰老风险的非痴呆个体的认知衰老的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物以日剂量施用，所述日剂量每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍以及胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述日剂量每天提供所述维生素B12的RDA的约10至30倍，优选每天提供所述维生素B12的RDA的15至25倍。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述个体为中老年人。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述个体为老年人。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述个体为伴侣动物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中将所述组合物每日口服施用于所述个体持续至少一个月。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述一氧化氮释放化合物包含瓜氨酸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸及其混合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的另外的B族维生素：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7和维生素B9。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种另外的B族维生素至少包含维生素B6。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种另外的B族维生素至少包含维生素B9。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种另外的B族维生素至少包含维生素B6和维生素B9。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的另外的抗氧化剂：维生素C、维生素D、维生素E和硒。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有低DHA状态。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有0.5的临床痴呆评定(CDR)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有至少12μmol/L的低血浆高半胱氨酸水平。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有10至15的心血管风险因素、衰老和痴呆(CAIDE)风险评分。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处对淀粉样蛋白PET扫描呈淀粉样蛋白阳性。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述个体具有指示认知下降风险的基因型。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述施用导致改善神经元流动性、刺激神经元可塑性和活性、改善抗炎潜力、支持或维持认知性能、支持或维持大脑性能、减慢大脑衰老、支持活跃的思维和大脑健康、支持或维持健康的大脑、增强记忆、增强执行功能、增强注意力、维持认知健康、维持大脑细胞健康。
22.减轻、治疗或预防对其有需要或存在认知衰老风险的非痴呆个体的认知衰老的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述组合物以日剂量施用，所述日剂量每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍和所述胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。
24.在对其有需要的非痴呆个体中实现选自以下的有益效果中的一种或多种的方法：减少大脑萎缩、增加或维持突触的数量、增加或维持淀粉样蛋白β吞噬作用、以及减少神经炎症，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物以日剂量施用，所述日剂量每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍和所述胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述组合物以日剂量施用，所述日剂量每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的约10至50倍，更优选每天提供所述维生素B12的RDA的0.1至40倍，优选所述维生素B12的RDA的10至30倍，更优选每天提供所述维生素B12的RDA的10至25倍，最优选所述维生素B12的RDA的12至21倍。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述一氧化氮释放化合物包含瓜氨酸，并且所述ω-3脂肪酸包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸及其混合物。
28.组合物，所述组合物包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合，其中所述组合物包含有效减轻非痴呆个体的认知衰老的量的所述组合。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述组合物每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍和所述胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。
30.根据权利要求28或29所述的组合物，其中所述组合物为包含选自以下的成分的食物产品：蛋白质、碳水化合物、脂肪及其组合。
31.根据权利要求28或29所述的组合物，其中所述组合物为包含选自以下的组分的药物组合物：药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的组合物，其用于减轻、治疗或预防对其有需要或存在认知衰老风险的非痴呆个体的认知衰老。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的组合物，其用于改善神经元流动性、刺激神经元可塑性和活性、改善抗炎潜力、支持或维持认知性能、支持或维持大脑性能、减慢大脑衰老、支持活跃的思维和大脑健康、支持或维持健康的大脑、增强记忆、增强执行功能、增强注意力、维持认知健康、维持大脑细胞健康。
34.制备用于减轻非痴呆个体的认知衰老的食物组合物的方法，所述方法包括将有效量的ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合添加到选自以下的至少一种成分：蛋白质、碳水化合物和脂肪。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述组合物以日剂量施用，所述日剂量每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍和所述胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。
36.制备用于减轻非痴呆个体的认知衰老的药物组合物的方法，所述方法包括将有效量的ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合添加到选自以下的至少一种组分：药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述组合物以日剂量施用，所述日剂量每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至50倍，更优选每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍和所述胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。
38.预防存在痴呆风险的个体的痴呆的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述组合物以日剂量施用，所述日剂量每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍和所述胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述预防的痴呆选自阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆及其组合。
41.改善非痴呆个体的认知能力的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物、维生素B12和胆碱的组合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述组合物以日剂量施用，所述日剂量每天提供所述维生素B12的推荐日需求(RDA)的0.1至40倍和所述胆碱的推荐日需求(RDA)的0.01至10.0倍。
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