JP2020516864A - 個体における認知的加齢を特定及び軽減するためのオメガ−3脂肪酸、ホモシステイン及びビタミンdのレベル。 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)オメガ−3脂肪酸、及びビタミンD若しくはその代謝産物、
(b)オメガ−3脂肪酸、及びホモシステイン、
(c)ビタミンD若しくはその代謝産物、及びホモシステイン、又は
(d)オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及びホモシステイン
のレベルを測定することを含む、方法を提供する。
(a)対象から得られた1つ以上の試料において、独立して、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、又はホモシステインのうち2つ以上のレベルを測定することと、
(b)オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、又はホモシステインのうちの2つ以上のレベルを、2つ以上の基準値と比較することと、を含み、
2つ以上の基準値と比較したオメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、又ホモシステインの2つ以上のレベルは、対象における認知機能の低下の素因を示す。
(a)オメガ−3脂肪酸のレベルが測定され、基準値と比較した、対象由来の試料中のオメガ−3脂肪酸のレベルの減少が、認知機能の低下の素因を示す、
(b)ビタミンD若しくはその代謝産物のレベルが測定され、基準値と比較した、対象由来の試料中のビタミンD若しくはその代謝産物のレベルの減少が、認知機能の低下の素因を示す、及び/又は
(c)ホモシステインのレベルが測定され、基準値と比較した、対象由来の試料中のホモシステインのレベルの増加が、認知機能の低下の素因を示す。
(a)オメガ−3脂肪酸、及びビタミンD若しくはその代謝産物、
(b)オメガ−3脂肪酸、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、
(c)ビタミンD若しくはその代謝産物、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は
(d)オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤を、
対象に投与することを含む方法を提供する。
(a)オメガ−3脂肪酸、及びビタミンD若しくはその代謝産物、
(b)オメガ−3脂肪酸、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、
(c)ビタミンD若しくはその代謝産物、及び、血漿ホモシステインのレベルを低下させることができる薬剤、又は
(d)オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤を、
当該対象に投与することを含む、方法を提供する。
(b)オメガ−3脂肪酸、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、
(c)ビタミンD若しくはその代謝産物、及び、血漿ホモシステインのレベルを低下させることができる薬剤、又は
(d)オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤を、
対象に。
(a)オメガ−3脂肪酸、及びビタミンD若しくはその代謝産物、
(b)オメガ−3脂肪酸、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、
(c)ビタミンD若しくはその代謝産物、及び、血漿ホモシステインのレベルを低下させることができる薬剤、又は
(d)オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤を、
対象に投与することを含む、方法を提供する。
(a)本発明の方法に従い、対象に認知機能の低下の素因があるかどうかを判定することと、
(b)認知機能の低下を予防若しくは軽減すること、又は認知能力を改善することができる生活習慣の変更を必要としていると特定された対象において、このような変更を選択することと、を含む。
(a)オメガ−3脂肪酸、及びビタミンD若しくはその代謝産物、
(b)オメガ−3脂肪酸、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、
(c)ビタミンD若しくはその代謝産物、及び、血漿ホモシステインのレベルを低下させることができる薬剤、又は
(d)オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及び、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤を、
対象に投与することを含む。
本明細書で使用するとき、用語「認知機能」及び「認知能力」は、個人が理念を意識、知覚、又は理解することによる知的プロセスを意味し得る。認知能力は、認知することの質を包含し、これには知覚、認識、構想、感知、思考、推論、記憶及び想像の全ての態様を含む。認知能力の低下とは、新たな情報又は状況への対処又は反応が困難なことをいう。認知機能の低下又は障害は、例えば短期記憶の喪失、学習能力の低下、学習速度の低下、注意力の低下、運動能力の低下、及び/又は他の兆候の中でもとりわけ認知症のような多くの方法で顕在化し得る。加齢と共に低下する能力を含む具体的な認知領域の非限定的な例には、(i)注意:処理速度、並びに選択的及び分割的注意;(ii)学習及び記憶:遅延自由再生、情報源記憶、展望的記憶及びエピソード記憶;(iii)言語:発話流暢性、視覚性呼称及び喚語;(iv)視覚空間能力:視覚構築技能;並びに(v)遂行機能:計画、意思決定、推論、及び精神的柔軟性がある。
アルツハイマー病は、脳の領域の萎縮によって引き起こされる。萎縮を引き起こすものは既知ではないが、研究によりアルツハイマー病患者の脳にアミロイド斑、神経原線維変化及びアセチルコリンの不均衡が認められている。健常ニューロンを損傷する可能性のある、脳における血管損傷はまた、アルツハイマー患者において共通である。
血管性認知症は、脳への血流の減少により脳細胞が損傷することで生じる。血流の減少は多くの原因で発生し得、脳内の血管の狭窄(皮質下血管性認知症)、脳卒中(単一梗塞性認知症)及び多数の小規模脳卒中(多発梗塞性認知症)を含む。血流の減少は、アルツハイマー病、混合型認知症と呼ばれる組み合わせによって更に引き起こされる場合がある。
パーキンソン病は、黒質の神経細胞が漸進的に損傷される状態である。脳のこの領域の神経細胞は、体の動きを制御する脳部位及び神経系部位間のメッセンジャーとして作用するドーパミンを産生する。これらの神経細胞に対する損傷により、脳内で産生されるドーパミン量が減少し、動きを制御する脳部位の機能が低下するという影響が生じる。
試料中の個々のバイオマーカー種のレベルを、当該技術分野で知られている任意の好適な方法によって測定又は判定することができる。例えば、質量分析(MS)、抗体に基づく検出方法(例えば酵素結合免疫吸着アッセイ、ELISA)、非抗体タンパク質による足場に基づく方法(例えばフィブロネクチン足場)、放射免疫測定法(RIA)又はアプタマーに基づく方法を用いてもよい。他の分光法、クロマトグラフ法、標識技術、又は定量化学的な方法もまた用いることができる。
総25−ヒドロキシビタミンDのインビトロ測定には電気化学発光結合アッセイを利用することができる(例えば、市販のCobas8000(Roche)を使用)。例えば、総ビタミンDを定量することを意図して、ビタミンD結合タンパク質(VDBP)を使用して25−ヒドロキシビタミンD3及びD2の両方を捕捉することができる。簡潔に述べると、試料を前処理試薬とインキュベートして、試料中の天然VDBPを変性させて結合ビタミンDを放出できる。次いで、試料を、組換えルテニウム標識VDBPと更にインキュベートして、25−ヒドロキシビタミンD(25−OH−D)とルテニル化−VDBPとの複合体を形成できる。ビオチン化25−OH−Dの添加により、ルテニウム標識VDBP及びビオチン化25−OH−Dからなる複合体が生成される。複合体全体は、ビオチンとストレプトアビジンコーティングされた微小粒子との相互作用によって固相に結合でき、これは電極の表面上に捕捉できる。結合していない物質を除去した後、電極に電圧を加えることにより、光電子増倍器によって測定され得る化学発光放出が誘発される。結果は、機器固有の検量線によって判定することができる。
総血漿ホモシステインは、酵素サイクリングアッセイを用いて測定することができる。簡潔に述べると、酸化されたホモシステインを最初に還元し、次いで、ホモシステインS−メチルトランスフェラーゼの存在下でS−アデノシルメチオニンと反応させて、メチオニン及びS−アデノシルホモシステイン(SAH)を形成することができる。次いで、SAHを、SAH加水分解酵素によりアデノシン及びホモシステインに加水分解される共役酵素反応により評価してよい。ホモシステインは、検出シグナルを増幅するのに役立つホモシステイン変換反応に利用される。形成されたアデノシンは、イノシン及びアンモニアに加水分解でき、次いで、グルタミン酸デヒドロゲナーゼを使用してアンモニアと2−オキソグルタレート及びNADHとの反応を触媒して、NAD+を形成することができる。試料中のホモシステインの濃度は、NAD+に変換されたNADHの量に正比例し、これは、340nmの吸光度で分光法で測定することができる。
例えば、全脂肪酸の重量パーセントとして表されるEPA及びDHAなどのオメガ3脂肪酸は、水素炎イオン化検出器に連結されたガスクロマトグラフィーを使用して定量することができる。簡潔に述べると、遠心分離によって赤血球を血漿から分離し、洗浄し、酸性化した後に、ヘキサンとイソプロパノールとの混合物を含むFolch法による脂質抽出を行うことができる。マルガリン酸を、内部標準として添加してもよい。次いで、全脂質抽出物を鹸化及びメチル化し、脂肪酸メチルエステル(FAME)をペンタンで抽出し、ガスクロマトグラフィー(GC)により分析してもよい。例示的なプロトコルは、スプリットインジェクター、結合シリカキャピラリカラム(BPX70、60m×0.25mm;0.25μmの膜厚)を備えるガスクロマトグラフ及び水素炎イオン化検出器(キャリアガスとしてヘリウムを使用でき、カラム温度プログラムは150℃で開始し、220℃まで1.3℃/分で上昇させ、220℃で10分間保持しできる)を使用してよい。FAMEの特定は、脂肪酸標準から調製されたFAMEについて得られた保持時間に基づいてもよい。
本発明は、対象から得られた1つ以上の試料中の2つ以上のバイオマーカーのレベルを測定する工程を含む。
本方法は、試験試料中のオメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及び/又はホモシステインのレベルを、1つ以上の基準値又は対照値と比較する工程を含み得る。用語「基準値」は、「対照値」と同義であり、技術的データの正確な解釈を促すために当業者が使用するデータを広く含む。
(a)第1の基準値以下のオメガ−3脂肪酸のレベル、
(b)第2の基準値以下のビタミンD若しくはその代謝産物のレベル、及び/又は
(c)第3の基準値以上のホモシステインのレベルを有する対象に投与してよい。
(a)オメガ−3脂肪酸のレベルを測定し、第1の基準値以下である対象からのサンプル中のオメガ−3脂肪酸のレベルをスコアnとし、第1の基準値を超える対象からのサンプル中のオメガ−3脂肪酸のレベルをスコアゼロとする工程、
(b)ビタミンD若しくはその代謝産物のレベルを測定し、第2の基準値以下である対象からのサンプル中のビタミンD又はその代謝産物のレベルをスコアnとし、第2の基準値を超える対象からのサンプル中のビタミンD若しくはその代謝産物のレベルをスコアゼロとする工程、及び/又は
(c)ホモシステインのレベルを測定し、第3の基準値以上である対象からのサンプル中のホモシステインのレベルをスコアnとし、第3の基準値未満である対象からのサンプル中のホモシステインのレベルをスコアゼロとする工程を含み、
nは正の整数(例えば+1)であり、指数は、工程(a)、(b)及び/又は(c)から得られたスコアの合計として計算され、指数スコアが大きいほど認知機能の低下(リスク)の素因が大きいことを示す。
(a)オメガ−3脂肪酸のレベルを測定し、対象由来の試料中のオメガ−3脂肪酸のレベルが対照集団に由来する基準値の最低四分位内の値であると、スコアnとし、対象由来の試料中のオメガ−3脂肪酸のレベルが最低四分位外であると、スコアゼロとする工程、
(b)ビタミンD若しくはその代謝産物のレベルを測定し、対象由来の試料中のビタミンD若しくはその代謝産物のレベルが対照集団に由来する基準値の最低四分位内の値であると、スコアnとし、対象由来の試料中のビタミンD若しくはその代謝産物のレベルが最低四分位外であると、スコアゼロとする工程、及び/又は
(c)ホモシステインのレベルを測定し、対象由来の試料中のホモシステインのレベルが対照集団に由来する基準値の最大四分位値内の値であると、スコアnとし、対象由来の試料中のホモシステインのレベルが最大四分位外であると、スコアゼロとする工程を含み、
nは正の整数(例えば+1)であり、指数は、工程(a)、(b)及び/又は(c)から得られたスコアの合計として計算され、指数スコアが大きくなるほど認知機能の低下の素因が大きいことを示す。
オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及び/又は、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤を同時に、順次に、又は別々に投与してよい。
当業者は、過度の実験を行わずとも、本発明の薬剤の1つを対象に投与するのに適切な用量を容易に決定することができる。典型的には、医師は、個々の患者に最も好適である実際の投与量を、使用される特定の薬剤の活性、代謝安定性及びその薬剤の作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、規定食、投与方法及び投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、並びに治療を受けている個体を含む様々な因子をもとに決定する。当然ではあるが、より高い又はより低い投与量範囲が優れている個別の場合があり得、そのような場合も本発明の範囲内にある。
「対象」(又は「個体」)は、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを指す。非ヒト動物は、コンパニオンアニマルであってもよい。
本明細書で使用される用語「食事介入」は、対象に適用され、対象の食習慣に変化をもたらす外部因子を指す。
本発明の薬剤及び組成物は、老化プロセスによってもたらされるものなどの認知機能の低下を受けやすい個体又は認知機能の低下に苦しんでいる個体(例えば、認知症ではない個体)における認知機能を向上させることができる。本発明の薬剤及び組成物は、老化プロセスによってもたらされるものなどの認知機能の低下を受けやすい個体又は認知機能の低下に罹患している個体(例えば、認知症ではない個体)における認知機能の低下を予防、低減、又は先延ばしできる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、投与の前に、認知的加齢を有する又は認知的加齢のリスクを有する個体を特定することを含む。例えば、方法は、投与の前に、認知能力の改善を必要とする個体を特定することを含み得る。本発明の薬剤及び組成物は、脳萎縮及び神経炎症を減少させ、アミロイド−β食作用及びシナプス数を増加させ得る。
別の態様では、本発明は、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及び/又は、本発明の血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤を含む、キットを提供する。
70歳以上の成人における認知機能の低下速度の減少における、オメガ3栄養補助食品(1日当たりDHA800mg、EPA200)、マルチドメイン介入(栄養カウンセリング、運動、認知刺激)、又は栄養補助食品+マルチドメインの組み合わせの有効性を、プラセボに対し評価するよう、マルチドメインアルツハイマー予防実験(MAPT)を設計した。MAPT結果の事後解析は、ベースラインのオメガ3のステータスが低い対象の認知機能の低下はオメガ3の補給により予防されることを示唆している。VITACOG試験は、ホモシステインを低下させるビタミンB群が、70歳以上でMCI及び高ホモシステイン血症を有する対象において全脳萎縮を軽減できることを実証した。VITACOGからの2つの後続の事後報告により、ビタミンBの効果は、ベースラインのオメガ3の状態が上位三分位に含まれる対象の、脳萎縮及び認知機能の低下の合計に対し最も顕著であったことが実証された。ベースラインの栄養状態及び栄養素の相互作用は、将来の栄養介入を検討するための合理的な設計要素である。これらの新たな洞察から、「栄養リスク」にある対象を被験者とする次世代の臨床試験(臨床試験登録:NCT01953705)が導かれ、相乗作用のある代謝を利用する栄養素の組み合わせは、認知機能の低下を予防する能力がより高いことが証明され得る。これらの臨床試験設計要素(例えば、栄養強化及び/又はオーバーサンプリング)を実施するには、任意の臨床試験の費用及び操作負荷が増すことから、第1に、強力な科学的根拠が必要とされる。本発明者らは、MAPT試験データを使用して、血漿ホモシステイン、血清ビタミンD、及び赤血球オメガ3脂肪酸によって反映されるベースラインの栄養状態が、認知機能の低下に関してそれぞれ独立したリスク因子であるという仮説を試験したが、「栄養リスク指数」を使用して組み合わせたところリスクが悪化し、36ヶ月にわたって認知機能の低下速度が加速することが明らかとなった。
表1.MAPT分析サンプルのベースライン特性
各処理アームからのMAPT参加者の約25%に、ベースラインの栄養素バイオマーカーについての分析を行った。これにより、平均年齢が75.6歳(4.5)であり、平均MMSEが28である、712人の参加者の分析サンプルを得た。67.4%が女性であり、20.7%はAPOE4対立遺伝子を保有していた(表1)。人口統計学的特性及び臨床所見は、もとのMAPT参加者(n=1680)と同様であった(例えば、平均年齢75.3;平均MMSE28;64%女性;APOE4キャリア23%)。赤血球(RBC)EPA+DHAの25パーセンタイル、中央値及び75パーセンタイルはそれぞれ4.8、5.7及び6.7であった。血清ビタミンD25パーセンタイル、中央値及び75パーセンタイルはそれぞれ15、22、31ng/mLであり、血漿ホモシステインについては12.2、14.9、18.1umol/Lであった(図2及び3)。
表2.MAPTにおける栄養リスクについての被験者の割合#「不十分」カラムにおいて塗りつぶしがある場合、栄養状態が不十分であったことを示す。RBC EPA+DHAが不十分であった被験者の割合は26.4%(188/712名)であり、血清ビタミンDが不十分であった割合は45.2%(322/712名)であり、ホモシステインが不十分であった割合は62.7%(447/712名)である。
表3.調整した混合モデルにおける、栄養リスク指数のスコア及び3年にわたる認知機能低下率。
表4.別個の栄養リスク指数スコア、及び3年にわたる認知機能の変化率。
主観的記憶に懸念がある70歳以上の成人において、オメガ3脂肪酸、ビタミンD、及びホモシステインの定量的及び客観的な栄養リスク指数を展開し、栄養が関連する認知機能の低下についてのリスクを判定した。集団の80.4%で栄養不足状態であると特定され、そのうち40%超が少なくとも2つの栄養リスク因子を有していた。NRIは、3年にわたり認知機能の低下速度において観察される差違を説明する。各スコアが大きくなると、それに相関して認知機能はより急速に低下した。栄養状態が十分な参加者は、オメガ3多価不飽和脂肪酸、EPA及びDHA、ビタミンD及びホモシステインの濃度を最適化すると、試験期間中に、知機能低下を防ぐことができることを示唆する、有意な学習効果又は認知機能の向上を示した。
表5.集団ベースの栄養バイオマーカーの基準を用いたMAPTの参加者のベースライン特性。
表6.集団ベースの基準(n=712)を用いたMAPTにおける栄養リスクの割合。「不十分」のカラムにおける塗りつぶしは、集団の四分位値に基づく栄養リスクを示す。
表7.感度分析:集団ベースの基準を用いた栄養リスク指数に応じた認知複合Zスコアにおける変化率の平均差(n=712)。
表8.感度分析:集団ベースの基準を用いた栄養リスク指数で特定された、各別個の栄養リスクプロファイルに応じた認知複合Zスコアの変化率の平均差。
表9.感度分析:プラセボ群のみ(n=179)に限定された、栄養リスク指数に応じた認知複合Zスコアにおける変化率の平均差。
表10.感度分析:プラセボ及びマルチドメイングループのみ(n=355)に限定された、栄養リスク指数に応じた認知複合Zスコアにおける変化率の平均差。
試験集団
簡潔に述べると、マルチドメインアルツハイマー予防試験(MAPT)(Andrieu S et al.(2017) Lancet Neurol 16:377−389;Vellas B et al.(2014)J Prev Alzheimers Dis 1:13−22)は、プラセボにマルチドメイン(MD)介入を加えたもの、長鎖オメガ3多価不飽和脂肪酸(PUFA)補給、及びMDにオメガ3を加えたものという3つの活性物質アームを、プラセボのみの群と比較して試験する4つの平行群による、3年間の多施設無作為化プラセボ比較試験である。フランス及びモナコにまたがり13箇所の認知症治療施設(memory centers)で、認知機能の障害及び認知症の、診断及び管理の専門家により試験を実施した。その地域に在住する70歳以上の高齢者は、3つの基準:主治医に記憶障害が自然発症していると訴えたこと、手段的日常生活動作のうち1つが制限されていること、又は4メートルを歩く歩行速度が≦0.8m/秒若しくは>5秒であると記録されることのうちの少なくとも1つを満たした。ミニメンタルステート検査(MMSE)のスコアが24未満の参加者は認知症であると診断され、基本的な日常生活動作に支障をきたしている者と、ベースラインにおいてオメガ3PUFA補給剤を摂取している者とは除外した(Andrieu S et al.(2017) Lancet Neurol 16:377−389)。831人のMAPT参加志願者の全てで採血を行い、これらの試料を適宜保管した。各アームからの合計集団の約25%に栄養バイオマーカー分析を行ったところ(n=791名)、そのうち712名の参加者が一次分析を行うのに十分なデータを有していた。試験プロトコルは、トゥールーズに位置するフランスの倫理委員会(CPP SOOM II)によって承認され、フランスの保健機関によって認証された。当該研究プロトコルは、MAPT/DSAによって承認され、特定の研究目的を実行するために、組織及び既存のデータの利用を許可された。
MAPTにおける主要評価項目は、1)Free and Cued Selective Reminding Test(Grober E et al.(1988)Neurology 38:900−903)による、自由再生及び完全記憶能力、2)MMSE見当識の10項目、3)ウェクスラー成人知能検査−改定版(Wechsler D.Wechsler adult intelligence scale−revised.New York:Psychological Corp;1981)からのDigit Symbol Substitution Testスコア及び4)Category Naming Test[すなわち、動物名のカテゴリ流暢性について2分間])(Cardebat D et al.(1990)Acta Neurol Belg 90:207−217)を含む4つのタスクからなる認知複合Zスコアとした。
赤血球膜オメガ3脂肪酸.赤血球膜エイコサペンタエン酸(EPA、20:5n−3)及びドコサヘキサエン酸(DHA、22:6n−3)の濃度(%)を、火炎イオン化検出器と連結させたガスクロマトグラフィーを用いて定量した。簡潔に述べると、遠心分離によって赤血球を血漿から分離し、3回洗浄した後、酸性化し、ヘキサンとイソプロパノールとの混合物を含むFolch法による脂質抽出を行う。マルガリン酸(Sigma)を内部標準として添加する。全脂質抽出物を鹸化し、メチル化した。脂肪酸メチルエステルをペンタンで抽出し、スプリットインジェクター、結合型シリカキャピラリカラム(BPX70、60m×0.25mm;0.25μmの膜厚)及び水素炎イオン化検出器を取り付けたAgilent Technologies 6890Nガスクロマトグラフを使用して、ガスクロマトグラフィー(GC)で分析した。キャリアガスとしてヘリウムを使用し、カラム温度プログラムを150℃で開始し、220℃まで1.3℃/分で上昇させ、220℃で10分間保持した(Legrand P et al.(2010)Lipids 45:11−19)。FAMEの特定は、脂肪酸標準から調製されたFAMEに得られた保持時間に基づいた。曲線下面積を、ChemStationソフトウェア(Agilent)を使用して求めた。EPA及びDHA濃度は、内部標準を用いて計算し、μg/gの赤血球として表現した。FAメチルエステル(FAME)は、CP Wax 58CB 50−m溶融シリカキャピラリカラムを備えたGC2100ガスクロマトグラフ(Shimadzu)を使用するFAME分析を使用して、メチル基転移後に定量可能である。温度をプログラムした噴霧インジェクタ及び火炎イオン化検出器によりEPA及びDHAを計算し、RBC EPA+DHAとして標識された全脂肪酸の割合(%)として表した。
栄養リスク指数は、以下の基準:1)栄養及び代謝の定量的及び客観的尺度、2)十分に検証された生化学的分析アプローチ、3)認知機能の低下及び認知症における生物学的妥当性を有する栄養バイオマーカーを含むこと、4)食事摂取又は栄養補給によって変更可能であること、を用いて概念化した。これらの基準を満たす栄養バイオマーカーのうち、3つが選択された:1)オメガ3脂肪酸代謝及び/又は摂取を表す、赤血球膜エイコサペンタエン酸(20:5n−3)及びドコサヘキサエン酸(22:6n−3)(RBC EPA+DHA)(Bowman GL et al.(2013)Front Aging Neurosci 5:92)、2)25−OH−D2及び25−OH−D3の両方を包含する血清総25−OH−D、1α25−OH−Dに対する前駆体及びVDRによる遺伝子発現及び食事暴露の調節因子(regulator of VDR mediated gene expression and dietary exposure)(Feart C et al.(2017)Alzheimers Dement 13:1207−1216;Miller JW et al.(2015)JAMA Neurol 72:1295−1303;Goodwill AM et al.(2017)J Am Geriatr Soc 65:2161−2168)、3)1炭素代謝のマーカーとして及び特定のビタミンB(B6、B9、B12、ベタイン)摂取の指標としての血漿総ホモシステイン(Dayon L et al.(2017)Alzheimers Res Ther 9:43)。各参加者のNRIスコアは、不十分な状態に関する以下の定義:1)RBC EPA+DHA≦4.82(Andrieu S et al.(2017)Lancet Neurol 16:377−389;Tan ZS et al.(2012)Neurology 78:658−664;Hooper C et al.(2017)J Nutr Health Aging 21:988−993)、2)血清ビタミンD≦20ng/mL(Feart C et al.(2017)Alzheimers Dement 13:1207−1216;Ross AC et al.(2011)J Clin Endocrinol Metab 96:53−58)、及び3)血漿ホモシステイン≧14μmol/L(Seshadri S et al.(2002)N Engl J Med 346:476−483)を含む、入手可能な文献に基づくバイナリコード化した栄養バイオマーカーの合計とした。感度分析の一部として、MAPTコホートに観察された各栄養バイオマーカーの分布を用い栄養リスクを規定するため、「集団ベースの」アプローチを使用した。これにより、血清ビタミンDの最低四分位値(≦1515ng/mL)及び血漿ホモシステインの最大四分位値(≧18.1μmol/L)に関して不十分な基準が得られ、一方でRBC EPA+DHAの最低四分位値は変化しなかった。
記述統計.各対象の各栄養バイオマーカーに関する濃度が不十分な場合、バイナリコード化を用いてポイントを受けた。各栄養バイオマーカーにわたる個体群統計及び臨床医特性評価分布を比較し、潜在的な効果修飾因子を特定し、主要評価、認知複合Zスコアにわたり、潜在的な交絡因子を特定する。各栄養バイオマーカーの分布は、バイオマーカー濃度を表すx軸と、各濃度の頻度を表すy軸をもつヒストグラムとして表される。特定された効果修飾子による積み上げヒストグラムが表される(つまり、性別、APOE4遺伝子型)。
以下の非限定的な例は、本開示によって提供される実施形態において、認知症ではない個体における認知機能の老化を緩和するための組成物の例示である。
本発明は、以下の番号付けされた段落によって更に説明される。
2. 個体が高齢の成人である、段落1に記載の方法。
3. 個体が老齢のヒトである、段落1又は2に記載の方法。
4. 組成物が、少なくとも1ヶ月間毎日個体に経口投与される、段落1〜3のいずれかに記載の方法。
5. 組成物が、酸化窒素放出化合物を更に含む、段落1〜4のいずれかに記載の方法。
6. 一酸化窒素放出化合物がシトルリンを含む、段落5に記載の方法。
7. オメガ−3脂肪酸が、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される脂肪酸を含む、段落1〜6のいずれかに記載の方法。
8. 組成物が、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB5、ビタミンB7及びビタミンB12からなる群から選択される1種以上の追加のビタミンBを含む、段落1〜7のいずれかに記載の方法。
9. 組成物が、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、及びセレンからなる群から選択される1種以上の酸化防止剤を含む、段落1〜8のいずれかに記載の方法。
10. 個体が、ベースラインにおいて低DHA状態である、段落1〜9のいずれかに記載の方法。
11. 個体が、ベースラインで0.5の臨床的認知症尺度(CDR)を有する、段落1〜10のいずれかに記載の方法。
12. 個体が、ベースラインで少なくとも12μmol/Lの低血漿ホモシステインのレベルである、段落1〜11のいずれかに記載の方法。
13. 個体が、ベースラインで心臓血管リスク因子、加齢及び認知症(CAIDE)において10〜15のリスクスコアを有する、段落1〜12のいずれかに記載の方法。
14. 個体が、ベースラインでアミロイドのPETスキャンでアミロイド陽性である、段落1〜13のいずれかに記載の方法。
15. 個体が、認知機能の低下のリスクを示す遺伝子型を有する、段落1〜14のいずれかに記載の方法。
16. 組成物が、0.13mg/日〜130mg/日のビタミンB6、及び/又は0.004mg/日〜2.0mg/日のビタミンB9を提供する1日用量で個体に投与される、段落1〜15のいずれかに記載の方法。
17. 組成物が、1日当たり0.002mg〜0.4mgのビタミンB12、好ましくは1日当たり0.02〜0.07mgのビタミンB12、より好ましくは1日当たり0.03〜0.05mgのビタミンB12を提供する1日用量で個体に投与される、段落1〜16のいずれかに記載の方法。
18. 投与により、神経細胞の細胞膜流動性の改善、神経細胞の可塑性及び活性の刺激、抗炎症性の改善、認知能力の支持又は維持、脳の性能の支持又は維持、脳の老化の低下、活発な精神及び脳の適応度の支持、健康な脳の支持又は維持、記憶の強化、遂行機能の強化、注意の強化、認知健康の維持、脳細胞の健康の維持が提供される、段落1〜17のいずれかに記載の方法。
19. 認知的加齢の緩和、治療、又は予防を必要とする又はこれらのリスクのある、認知症ではない個体における、これらの軽減、治療、又は予防方法であって、治療有効量のオメガ−3脂肪酸、ビタミンB6、及びビタミンB9を含む組成物を個体に投与することを含む、方法。
20. 脳萎縮の減少、シナプスの数の増加又は維持、アミロイド−β食作用の増加又は維持、及び神経炎症の減少からなる群から選択される1つ以上の利益を必要とする、認知症ではない個体において、これらを達成する方法であって、オメガ−3脂肪酸、ビタミンB6、及びビタミンB12を含む治療有効量の組成物を個体に投与することを含む、方法。
21. オメガ−3脂肪酸、ビタミンB6及びビタミンB12の組み合わせを含む組成物、及び認知症ではない個体における認知的加齢を緩和するのに有効な量の組み合わせを含む組成物。
22. 組成物が、組成物の1〜50重量%の量のオメガ−3脂肪酸、1日当たり0.002mg〜0.4mgのビタミンB12、好ましくは1日当たり0.02〜0.07mgのビタミンB12を含む、段落21に記載の組成物。
23. 組成物が、タンパク質、炭水化物、脂肪、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を含む食品製品である、段落21又は22に記載の組成物。
24. 組成物が、製薬上許容できる担体、希釈剤、及び賦形剤からなる群から選択される成分を含む医薬組成物である、段落21又は22に記載の組成物。
25. 認知的加齢の緩和、治療、又は予防を必要とする、認知症ではない個体における、これらの緩和、治療、又は予防に使用するための、段落21〜24のいずれかに記載の組成物。
26. 神経細胞の細胞膜流動性の改善、神経細胞の可塑性及び活性の刺激、抗炎症性の改善、認知能力の支持又は維持、脳の性能の支持又は維持、脳の老化の低下、活発な精神及び脳の適応度の支持、健康な脳の支持又は維持、記憶の強化、遂行機能の強化、注意の強化、認知健康の維持、は脳細胞の健康の維持の改善に使用する、段落21〜25のいずれかに記載の組成物。
27. 認知症ではない個体における認知的加齢を緩和するための食品組成物の製造方法であって、有効量のオメガ−3脂肪酸、ビタミンB6及びビタミンB9の組み合わせを、タンパク質、炭水化物、及び脂肪からなる群から選択される少なくとも1つの成分に添加することを含む、方法。
28. 認知症ではない個体における認知的加齢を緩和するための医薬組成物の製造方法であって、有効量のオメガ−3脂肪酸、ビタミンB6及びビタミンB9の組み合わせを、製薬上許容できる担体、希釈剤及び賦形剤からなる群から選択される少なくとも1つの成分に添加することを含む、方法。
29. リスクのある個体における認知症を予防する方法であって、治療有効量のオメガ−3脂肪酸、ビタミンB6、及びビタミンB9を含む組成物を個体に投与することを含む、方法。
30. 予防される認知症が、アルツハイマー病、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭型認知症及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、段落29に記載の方法。
31. 認知症ではない個体における認知能力を改善する方法であって、治療有効量のオメガ−3脂肪酸、ビタミンB6、及びビタミンB9を含む組成物を個体に投与することを含む、方法。
Claims (21)
- 対象における認知機能の低下の素因を特定するための方法であって、前記対象から得られた1つ以上の試料において独立して、
(a)オメガ−3脂肪酸、及びビタミンD若しくはその代謝産物、
(b)オメガ−3脂肪酸、及びホモシステイン、
(c)ビタミンD若しくはその代謝産物、及びホモシステイン、又は
(d)オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及びホモシステイン
のレベルを測定することを含む、方法。 - オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及びホモシステインのレベルを測定することを含む、請求項1に記載の方法。
- (a)オメガ−3脂肪酸のレベルが測定され、基準値と比較した、前記対象からの前記試料中のオメガ−3脂肪酸の前記レベルの減少が、認知機能の低下の素因を示す、
(b)ビタミンD若しくはその代謝産物のレベルが測定され、基準値と比較した、前記対象からの前記試料中のビタミンD若しくはその代謝産物の前記レベルの減少が、認知機能の低下の素因を示す、及び/又は
(c)ホモシステインのレベルが測定され、基準値と比較した、前記対象からの前記試料中のホモシステインの前記レベルの増加が、認知機能の低下の素因を示す、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記1つ以上の試料が、血液試料、血漿試料、及び血清試料からなる群から独立して選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- オメガ−3脂肪酸の前記レベルが、血液試料、好ましくは赤血球試料において測定され、
ビタミンD若しくはその代謝産物の前記レベルが、血清試料において測定され、及び/又はホモシステインの前記レベルが、血漿試料において測定される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記オメガ−3脂肪酸が、エイコサペンタエン酸(EPA)及び/又はドコサヘキサエン酸(DHA)、好ましくは赤血球膜EPA及び/又は赤血球膜DHAである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ビタミンD若しくはその代謝産物が、ビタミンD3、ビタミンD2、25−ヒドロキシビタミンD3及び/又は25−ヒドロキシビタミンD2、好ましくは25−ヒドロキシビタミンD3及び25−ヒドロキシビタミンD2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト対象又はコンパニオンアニマル対象、好ましくは老化しているヒト対象、好ましくは50歳以上のヒト対象である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における認知機能の低下の軽減若しくは予防、又は認知能力の改善に使用するためのオメガ−3脂肪酸であって、ビタミンD若しくはその代謝産物、及び/又は、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤と同時に、順次に、又は別々に前記対象に投与される、オメガ−3脂肪酸。
- 対象における認知機能の低下の低減若しくは予防、又は認知能力の改善に使用するためのビタミンD若しくはその代謝産物であって、オメガ−3脂肪酸、及び/又は、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤と同時に、順次に、又は別々に前記対象に投与される、ビタミンD若しくはその代謝産物。
- 対象における認知機能の低下の軽減若しくは予防、又は認知能力の改善に使用するための、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤であって、オメガ−3脂肪酸及び/又はビタミンD若しくはその代謝産物と同時に、順次に、又は別々に前記対象に投与される、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤。
- 対象における認知機能の低下の軽減若しくは予防、又は認知能力の改善に使用するための(a)オメガ−3脂肪酸と、(b)ビタミンD若しくはその代謝産物と、(c)血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤との組み合わせであって、(a)、(b)及び(c)は、同時に、順次に、又は別々に前記対象に投与される、組み合わせ。
- 請求項9に記載の使用のためのオメガ−3脂肪酸、請求項10に記載の使用のためのビタミンD若しくはその代謝産物、請求項11に記載の使用のための血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は、請求項12に記載の使用のための組み合わせであって、前記対象が、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法によって認知機能の低下の素因があると特定された対象である、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は、組み合わせ。
- 請求項9又は13に記載の使用のためのオメガ−3脂肪酸、請求項10又は13に記載の使用のためのビタミンD若しくはその代謝産物、請求項11又は13に記載の使用のための血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は、請求項12又は13に記載の使用のための組み合わせであって、前記オメガ−3脂肪酸が、エイコサペンタエン酸(EPA)及び/又はドコサヘキサエン酸(DHA)である、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は、組み合わせ。
- 請求項9、13又は14のいずれか一項に記載の使用のためのオメガ−3脂肪酸、請求項10、13又は14のいずれか一項に記載の使用のためのビタミンD若しくはその代謝産物、請求項11、13又は14のいずれか一項に記載の使用のための血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は、請求項12〜14のいずれか一項に記載の使用のため組み合わせであって、前記ビタミンD若しくはその代謝産物が、ビタミンD3、ビタミンD2、25−ヒドロキシビタミンD3及び/又は25−ヒドロキシビタミンD2である、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は、組み合わせ。
- 請求項9又は13〜15のいずれか一項に記載の使用のためのオメガ−3脂肪酸、請求項10又は13〜15のいずれか一項に記載の使用のためのビタミンD若しくはその代謝産物、請求項11又は13〜15のいずれか一項に記載の使用のための血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は、請求項12〜15のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせであって、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる前記薬剤が、ビタミンB6及び/又はビタミンB9である、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は、組み合わせ。
- 請求項9又は13〜16のいずれか一項に記載の使用のためのオメガ−3脂肪酸、請求項10又は13〜16のいずれか一項に記載の使用のためのビタミンD若しくはその代謝産物、請求項11又は13〜16のいずれか一項に記載の使用のための血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は請求項12〜16のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせであって、前記対象が、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤及びビタミンB12を投与され、前記血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤が、ビタミンB6である、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は組み合わせ。
- 請求項9又は13〜17のいずれか一項に記載の使用のためのオメガ−3脂肪酸、請求項10又は13〜17のいずれか一項に記載の使用のためのビタミンD若しくはその代謝産物、請求項11又は13〜17のいずれか一項に記載の使用のための血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は請求項12〜17のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせであって、前記対象が、一酸化窒素放出化合物を投与されない、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は組み合わせ。
- 請求項9又は13〜18のいずれか一項に記載の使用のためのオメガ−3脂肪酸、請求項10又は13〜18のいずれか一項に記載の使用のためのビタミンD若しくはその代謝産物、請求項11又は13〜18のいずれか一項に記載の使用のための血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は請求項12〜18のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせであって、前記対象が、老化しているヒト対象、好ましくは50歳以上のヒト対象である、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は組み合わせ。
- 請求項9又は13〜19のいずれか一項に記載の使用のためのオメガ−3脂肪酸、請求項10又は13〜19のいずれか一項に記載の使用のためのビタミンD若しくはその代謝産物、請求項11又は13〜19のいずれか一項に記載の使用のための血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は請求項12〜19のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせであって、前記オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、及び/又は血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤が、ビタミンB12と同時に、順次に、又は別々に前記対象に投与され、前記ビタミンB12は、1日当たりビタミンB12のRDAの0.1〜40倍の用量、又は1日当たりビタミンB12のRDAの50〜500倍の用量で投与される、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は組み合わせ。
- 請求項9又は13〜20のいずれか一項に記載の使用のためのオメガ−3脂肪酸、請求項10又は13〜20のいずれか一項に記載の使用のためのビタミンD若しくはその代謝産物、請求項11又は13〜20のいずれか一項に記載の使用のための血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は請求項12〜20のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせであって、前記対象が、ヒト対象又はコンパニオンアニマル対象である、オメガ−3脂肪酸、ビタミンD若しくはその代謝産物、血漿ホモシステインのレベルを低減することができる薬剤、又は組み合わせ。
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