JP2017504808A - アルツハイマー病の早期診断のためのバイオマーカーおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)対象からの生体試料におけるADバイオマーカーのレベルまたは量を測定し;そして
b)そのバイオマーカーのレベルまたは量に基づいて、ADの存在または発症リスクを判定または診断する
ことを含み、
ADバイオマーカーは脳由来神経栄養因子(BDNF)、インスリン様増殖因子−1(IGF−1)、腫瘍増殖因子ベータ1(TGF−ベータ1)、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン18(IL−18)、および単球走化性タンパク質−1(MCP−1)から選択される少なくとも4つのバイオマーカーであり、第1態様において、それによりIL−18および/またはMCP−1の増加、および/またはBDNF、IGF−1、VEGFおよび/またはTGF−ベータ1の減少はADの存在または発症リスクの指標となる方法に関する。さらに、ホモシステインを診断の検証のためのさらなるバイオマーカーとして使用できる。AD患者において、ホモシステインのレベルまたは量は低減する。
a)対象からの生体試料におけるADバイオマーカーのレベルまたは量を測定し;そして
b)そのバイオマーカーのレベルまたは量に基づいて、ADの存在または状態を高特異度で判定する
ことを含み、
ADバイオマーカーは脳由来神経栄養因子(BDNF)、インスリン様増殖因子−1(IGF−1)、腫瘍増殖因子ベータ1(TGF−ベータ1)、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン18(IL−18)、および単球走化性タンパク質−1(MCP−1)から選択される少なくとも4つのバイオマーカーであり、それによりIL−18および/またはVEGFの増加、および/またはBDNF、IGF−1、MCP−1および/またはTGF−ベータ1の減少は重症ADの存在の指標となる方法を提供する。
a)対象の生体試料および場合により対照において、本発明によるADバイオマーカーのうち少なくとも4つの測定レベルまたは測定量のデータを取得し;
b)試料におけるバイオマーカーのレベルまたは量を、データベースから得られるかあるいはカットオフ対照の測定レベルまたは測定量として得られるカットオフ値と比較することにより、工程a)のデータをコンピューター処理し;
c)そのレベルまたは量がカットオフレベルを超えてまたはそれ未満に増加または減少しているバイオマーカーを同定する
工程を含む方法に関する。
本明細書中で用いる用語“抗体”は、生体分子の抗原性領域に特異的に結合する免疫グロブリンを意味する。本発明の目的に関して、抗体はバイオマーカーに特異的に結合するものであり、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、および組換え抗体を含む。さらに、本発明の抗体には、2つの全長軽鎖および2つの全長重鎖をもつ完全形態だけでなく、抗体分子の機能性フラグメントが含まれる。抗体分子の機能性フラグメントは、少なくとも抗原結合機能を保持するフラグメントを意味し、Fab、F(ab’)2、Fvなどのフラグメントを含む。
本明細書中で用いる用語“含む(compriseまたはcomprising)”および用語“含有する(containまたはcontaining)”には、“からなる(consistおよびconsisting of)”の態様が含まれる。
本明細書中で用いる用語“予測する”は、ある個体が生体疾患を発症する有意に高い確率をもつという知見を得ることを表わす。
本明細書中で用いる“基準値”は、絶対値、相対値、上限もしくは下限をもつ値、ある範囲の値、平均的な値(average value)、中央値(median value)、平均値(mean value)、または特定の対照値もしくはベースライン値と比較した値である可能性がある。基準値は個体の試料値、たとえば検査すべき個体からそれ以前の時点で得た試料から得られた値、または検査される個体以外のAD患者、もしくは正常個体、すなわちADを伴なうと診断されなかった個体からの試料から得られた値に基づくことができる。基準値は多数の試料、たとえばAD患者または正常個体からの試料に基づくことができ、あるいは検査すべき試料を含む試料のプールに基づくことができる。
本明細書中で用いる相違倍率(fold difference)は、ADバイオマーカーについての測定値と基準値の相違規模(magnitude difference)の数値表示を表わす。相違倍率は、測定数値を基準数値で割ることにより数学的に計算される。たとえば、ADバイオマーカーについての測定値が20ナノグラム/ミリリットル(ng/ml)であり、基準値が10ng/mlであれば、相違倍率は2である。あるいは、ADバイオマーカーについての測定値が10ng/mlであり、基準値が20ng/mlであれば、相違倍率は50%である。
a) BDNF、IGF−1、VEGFおよびTGF−ベータ1;
b) BDNF、IGF−1、VEGF、IL−18およびMCP−1;
c) BDNF、VEGF、TGF−ベータ1、IL−18およびMCP−1;
d) IGF−1、VEGF、TGF−ベータ1、IL−18、MCP−1。
e) BDNF、IGF−1、VEGFおよびMCP−1
f) BDNF、IGF−1、TGF−ベータ1、MCP−1
g) BDNF、IGF−1、VEGF、TGF−ベータ1、MCP−1。
前記のように、ある態様において、バイオマーカーIL−18,およびMCP−1ならびにホモシステインは、対照対象として用いた非疾患ヒトのグループにおけるそのバイオマーカーのレベルまたは量と比較して、特に疾患初期のAD患者の試料において、たとえばAD患者グループの血液において増加する。樹立した(重症)ADについては、バイオマーカーIL−18およびVEGFが増加する。
表1は、バイオマーカータンパク質、ならびに正常な健康対照グループおよび初期アルツハイマー病患者グループの血清試料におけるそのタンパク質の測定量を示す。
a)ADに罹患していない集団から得られた平均的なレベル;および/または
b)AD患者を含む個体のグループからの平均または中間レベル
である。特に、バイオマーカーのレベルまたは量がカットオフレベルをそれぞれ超えるかまたはそれ未満であるかを判定する。
さらに、本発明は本発明において定めるバイオマーカーのうち少なくとも4つを検出するための、たとえばそれらのバイオマーカーのうち少なくとも5つ、特に本発明において定めるバイオマーカーのうち少なくとも6つを検出するための検出手段を含む、アレイを提供する。
マイクロタイタープレートは、陽性対照、陰性対照および/またはカットオフ対照のレベルまたは量を決定すると共に、バイオマーカーのレベルまたは量を決定することができる。よって、そのアレイはそのバイオマーカーの増加または減少、特にそのバイオマーカーのカットオフレベル未満またはそれを超える増加または減少を決定し、そのバイオマーカーのレベルまたは量に基づいてADの存在または発症リスクを容易に判定または診断し、また重症ADの存在を判定することができる。図1に、適切なマイクロタイタープレートを示すスキームを提示する。定めたように、患者試料1〜5を、本発明による7つのバイオマーカーから選択される6つの被検体、すなわち被検体1〜6で試験する。それに加えて、陽性対照および陰性対照が備えられている。さらに、試料中のバイオマーカーのレベルまたは量がADを判定または診断できるのに適切であるかどうかを判定するために、カットオフ対照が備えられている。よって、同一アレイ上のこの対照により、測定したADバイオマーカーのレベルまたは量が診断に適切であるか否かを容易に判定できる。これは、コンピューター実装された方法またはシステムに特に有用である。
a)対象の生体試料および場合により対照において、本発明において定めるADバイオマーカー、すなわち脳由来神経栄養因子(BDNF)、インスリン様増殖因子−1(IGF−1)、腫瘍増殖因子ベータ1(TGF−ベータ1)、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン18(IL−18)、および単球走化性タンパク質−1(MCP−1)のうち少なくとも4つの測定レベルまたは測定量のデータを取得し;
b)試料におけるバイオマーカーのレベルまたは量を、データベースから得られるかあるいはカットオフ対照の測定レベルまたは測定量として得られるカットオフ値と比較することにより、工程a)のデータをコンピューター処理し;
c)そのレベルまたは量がカットオフレベルを超えてまたはそれ未満に増加または減少しているバイオマーカーを分析および同定する
工程を含む方法に関する。
最後に、本発明は、本発明による方法の工程を実施するためのコンピューター実行可能な指示を有する、コンピューター媒体またはコンピュータープログラムプロダクトに関する。
アルツハイマー病を伴なう患者および健康なヒト対象の対照グループからの血液試料を、患者の同意を得て、適用できる倫理ガイドラインに従って採集する。
それぞれの抗原のPBS,pH7.4中における標準希釈液1.0ml(1μg/ml)を調製する。それを室温に10分間保持し、穏やかに振とうする。
実施例3:アルツハイマー病患者および正常な健康対象からの試料の試験
96ウェル高結合型Stripwellイムノアッセイプレート(Corning Life Sciences,NY、またはBD Bioscience)を、濃度10μg/mlのそれぞれIL−18、TGF−ベータ1、VEGF、BDNF、MCP−1、およびIGF−1の抗体(特異的抗体の1:100希釈溶液20μl;抗体はB&D Biosciences、Genscript、Invitrogen、Genzyme、IBL international、Innogenetics、またはCalbiochemから購入)でプレコートし、そしてブロックする。PBSにより1:1、1:2、1:4、1:8、1:16および1:64の比率で希釈した血漿試料100μlを、プレコートした各ウェルに添加する。プレートを室温で2時間、700rpmで回転させながらインキュベートする。プレートをPBS中3%ウシ血清アルブミンにより4℃で一夜ブロックする。PBS/0.1% Tween 20で3回洗浄した後、BDNF、IGF−1、TGF−ベータ1、VEGF、IL−18およびMCP−1の特異的抗体100μlを各ウェルに適用し、4℃で一夜インキュベートする。一次抗体に対して特異的なHRP連結二次抗体50μlを添加し、室温で2時間、700rpmで回転させながらインキュベートする。プレートを0.1M PBS(炭酸水素ナトリウム緩衝液,Sigma,pH9.6)で3回洗浄して、結合していない抗体−酵素コンジュゲートを除去する。100μlのTMB(3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン)を添加すると、それはメタノール中3% H2O2溶液の存在下で前記の酵素によって黄色に変化する。100μlの3N硫酸の添加により反応を停止する。プレートのウェルの吸光度を450nmで測定して、抗原の存在および量を決定する。吸光度と濃度の相関性は被験試料についての標準(基準)曲線である。
Araki A. and Sako Y., J. Chromatogr. 422:43-52, 1987の方法に従って、ホモシステインを蛍光検出付き高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定する。
図2に、特異度に対する本発明において定める6つのバイオマーカーのうち少なくとも4つの組合わせの関連性を示す。立証されるように、少なくとも4つのマーカーを組み合わせた場合にのみ少なくとも90%の特異度が得られるが、少なくとも90%の特異度を得るにはこれで十分である。
Claims (20)
- 対象においてアルツハイマー病(AD)を診断するための、またはそれの発症リスクを判定するための方法であって、
a)対象からの生体試料におけるADバイオマーカーのレベルまたは量を測定し;そして
b)そのバイオマーカーのレベルまたは量に基づいて、ADの存在または発症リスクを高特異度で判定または診断する
ことを含み、
ADバイオマーカーは脳由来神経栄養因子(BDNF)、インスリン様増殖因子−1(IGF−1)、腫瘍増殖因子ベータ1(TGF−ベータ1)、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン18(IL−18)、および単球走化性タンパク質−1(MCP−1)から選択される少なくとも4つのバイオマーカーであり、それによりIL−18および/またはMCP−1の増加、および/またはBDNF、IGF−1、VEGFおよび/またはTGF−ベータ1の減少はADの存在または発症リスクの指標となる方法。 - 対象においてアルツハイマー病(AD)の状態を判定するための方法であって、
a)対象からの生体試料におけるADバイオマーカーのレベルまたは量を測定し;そして
b)そのバイオマーカーのレベルまたは量に基づいて、ADの存在または状態を高特異度で判定する
ことを含み、
ADバイオマーカーは脳由来神経栄養因子(BDNF)、インスリン様増殖因子−1(IGF−1)、腫瘍増殖因子ベータ1(TGF−ベータ1)、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン18(IL−18)、および単球走化性タンパク質−1(MCP−1)から選択される少なくとも4つのバイオマーカーであり、それによりIL−18および/またはVEGFの増加、および/またはBDNF、IGF−1、MCP−1および/またはTGF−ベータ1の減少は重症ADの存在の指標となる方法。 - さらに、対象から生体試料を得る工程を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 請求項1に定める少なくとも5つのADバイオマーカーのレベルまたは量を測定し、好ましくは請求項1に定める全部のバイオマーカーを測定する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- バイオマーカーがタンパク質またはペプチドの形態である、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- バイオマーカーの組合わせ
a) BDNF、IGF−1、VEGFおよびTGF−ベータ1;
b) BDNF、IGF−1、VEGF、IL−18およびMCP−1;
c) BDNF、VEGF、TGF−ベータ1、IL−18およびMCP−1;
d) IGF−1、VEGF、TGF−ベータ1、IL−18、MCP−1
e) BDNF、IGF−1、VEGFおよびMCP−1
f) BDNF、IGF−1、TGF−ベータ1、MCP−1
g) BDNF、IGF−1、VEGF、TGF−ベータ1、MCP−1
を測定する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。 - ADの診断またはそのリスクの予測および重症ADの存在の判定の特異度が、少なくとも90%、好ましくは少なくとも95%の正確度を有する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 生体試料が組織、または血液を含めた体液から選択され、好ましくは末梢血から、特に血清から選択される、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 測定が、イムノアッセイ、好ましくはELISA、RIA、多重イムノアッセイまたは免疫蛍光アッセイ、ウェスタンブロット法、ラインアッセイ、ドットブロットアッセイを用いて実施される、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 試料におけるADバイオマーカーのレベルまたは量をそのバイオマーカーの基準レベルまたは量と比較し、その基準レベルは
a)ADに罹患していない集団から得られた平均的なレベル;および/または
b)AD患者を含む個体のグループからの平均または中間レベル
であり、
前決定した相対または絶対カットオフレベルまたは量をそれぞれ超えるかまたはそれ未満であれば、そのバイオマーカーのレベルまたは量はADの存在もしくは発症リスクまたは重症ADの存在の指標となる、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 対象においてADを診断し、またはそれの発症リスクを判定し、または重症ADの存在を判定する際に使用するためのキットであって、脳由来神経栄養因子(BDNF)、インスリン様増殖因子−1(IGF−1)、腫瘍増殖因子ベータ1(TGF−ベータ1)、血管内皮増殖因子(VEGF)、インターロイキン18(IL−18)、および単球走化性タンパク質−1(MCP−1)から選択される少なくとも4つのバイオマーカーに対する検出手段を含み、場合により、ADの存在または発症リスクを診断するための、および重症ADの存在を判定するための請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法にそのキットを使用する方法についての指示を含むキット。
- ELISA、RIA、多重イムノアッセイまたは免疫蛍光アッセイ、ウェスタンブロット法、ラインアッセイ、ドットブロットアッセイである、請求項11に記載のキット。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法に使用するための、請求項11または12に記載のキット。
- 請求項1に定める少なくとも4つのバイオマーカー、好ましくは少なくとも5つのバイオマーカーを検出するための手段を含む、または請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法に使用するための、アレイ。
- 検出手段が、請求項1に定めるADバイオマーカーを特異的に指向する抗体、好ましくはモノクローナル抗体である、請求項11〜14のいずれか1項に記載のキットまたはアレイ。
- 個体の生体試料におけるバイオマーカーのレベルまたは量を決定し、そのADバイオマーカーの基準レベルまたは量と比較した少なくとも4つ、たとえば少なくとも5つのADバイオマーカーの増加または減少を決定することによりADの診断、リスク査定または療法コントロールに使用するための、請求項1に定める少なくとも4つ、たとえば5つのADバイオマーカーの組合わせの in vitro 使用;その際、基準レベルは
a)ADに罹患していない集団から得られた平均的なレベル;および/または
b)AD患者を含む個体のグループからの平均または中間レベル
であり、
前決定した相対または絶対カットオフレベルまたは量をそれぞれ超えるかまたはそれ未満であれば、そのバイオマーカーのレベルまたは量はADの存在または発症リスクの指標となる。 - ADを診断し、またはそれの発症リスクを判定する、コンピューター実装された方法であって、
a)対象の生体試料および場合により対照において、請求項1に定めるADバイオマーカーのうち少なくとも4つの測定レベルまたは測定量のデータを取得し;
b)試料におけるADバイオマーカーのレベルまたは量を、データベースから得られるかあるいはカットオフ対照の測定レベルまたは測定量として得られるカットオフ値と比較することにより、工程a)のデータをコンピューター処理し;
c)そのレベルまたは量がカットオフレベルを超えてまたはそれ未満に増加または減少しているADバイオマーカーを分析および同定する
工程を含む方法。 - 分析が主成分分析である、請求項17に記載のコンピューター実装された方法。
- さらに、
d)ADマーカーの分析および同定のデータを出力ユニット上に示す、特にADの診断またはリスクの結果を示す
工程を含む、請求項17または18に記載のコンピューター実装された方法。 - 請求項1〜10または請求項17〜19のいずれか1項に定める工程を実施するためのコンピューター実行可能な指示を有する、コンピューター可読媒体またはコンピュータープログラムプロダクト。
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